JPH0656837A - β−ラクタム誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔ＩＩ〕 【化１９】 〔但し、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基；Ｒ² はエステル残基等；Ｒ³ は低級アル
キル基等；Ｘは低級アルキル基で置換されていてもよい
メチレン基等；Ｙはハロゲン原子；Ｚは酸素原子または
硫黄原子を表す。〕で示されるビシクロアルカン化合物
を基Ｙ及び−ＺＲ³ の脱離反応に付して二重結合を形成
させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２０】 〔但し記号は前記と同一意味を表す。〕で示されるβ−
ラクタム誘導体の製法。 【効果】 種々のβ−ラクタム抗菌剤の合成中間
体として有用なβ−ラクタム誘導体〔Ｉ〕を簡便な操作
で効率よく取得することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性医薬品の合成中
間体として有用なβ−ラクタム誘導体の新規製法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタム型抗菌剤としては、ペネム
またはカルバペネム系誘導体や、セフェム、カルバセフ
ェムまたはオキサセフェム系誘導体等種々のものが知ら
れている。

【０００３】これら化合物の合成方法としては、例えば
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、ケミ
カル・コミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）１８５頁及び１０８４頁
（１９８０年）には、４−アリルアゼチジノン誘導体を
対応するホスホラン化合物とした後閉環して、７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン
−２−カーボキシレートを製し、次いでチオール化合物
と反応させてカルバペネム系誘導体を製造する方法が報
告されている。

【０００４】また、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソ
サエティー、パーキン・トランサクション １（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）２
２６８頁（１９７９年）には、４−アリルオキシアゼチ
ジノン誘導体をオゾン酸化した後対応するホスホラン化
合物とし、閉環して１−オキサ−１−デチアセフ−３−
エム−４−カーボキシレートを製し、次いで加水分解し
てオキサセフェム系誘導体を製造する方法が報告されて
いる。

【０００５】更に、上記ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティー、ケミカル・コミュニケーション
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）１８５頁（１９８０年）には、３位にハロゲン原
子を有する１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン型
化合物を１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−５−エン（ＤＢＵ）で処理して、対応する１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン型化合物を製
造する方法が記載されている。

【０００６】しかしながら、従来、２位及び３位にそれ
ぞれアラルキルオキシ基（又はアラルキルチオ基）及び
ハロゲン原子を置換基として有する１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン型化合物から、対応する１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン型化合物を
製造する方法は知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、β−ラクタ
ム型抗菌剤の合成中間体として有用なβ−ラクタム誘導
体の新規製法を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕

【０００９】

【化９】

【００１０】（但し、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒド
ロキシ置換低級アルキル基；Ｒ² は水素原子またはエス
テル残基；Ｘは低級アルキル基で置換されていてもよい
メチレン基または式：−Ａ−ＣＨ₂ −で示される基；Ａ
は硫黄原子、酸素原子またはメチレン基を表す。）で示
されるβ−ラクタム誘導体またはその塩は、一般式〔Ｉ
Ｉ〕

【００１１】

【化１０】

【００１２】（但し、Ｒ³ は低級アルキル基または置換
もしくは非置換アリール基；Ｙはハロゲン原子；Ｚは酸
素原子または硫黄原子を表し、他の記号は前記と同一意
味を表す。）で示されるビシクロアルカン化合物または
その塩を、基Ｙ及び−ＺＲ³ の脱離反応に付して二重結
合を形成させ、要すれば生成物をその塩とすることによ
り製造することができる。

【００１３】本発明において、基Ｒ¹ の具体例として
は、保護されていてもよい１−ヒドロキシエチル基が好
適にあげられる。ヒドロキシ基の保護基としては、加水
分解、酸処理、還元などの常法により容易に除去できる
基をいずれも用いることができる。このようなヒドロキ
シ基の保護基としては、例えば低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換もし
くは非置換フェニル低級アルキル基（例えば、ニトロ基
または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンジ
ル基）、トリ低級アルキルシリル基、置換もしくは非置
換フェニル低級アルコキシカルボニル基（例えば、ニト
ロ基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基）等があげられる。

【００１４】Ｒ² で示されるエステル残基の例として
は、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基
か、或いはカルボキシル基の保護基となりうるエステル
残基があげられる。

【００１５】生体内で代謝を受け加水分解されるエステ
ル残基としては、例えば式−Ｑ−ＯＣＯＲ、−Ｑ−ＯＣ
Ｏ₂ Ｒまたは−Ｑ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｑは低級アルキレン
基、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基を表す。）で示される基
があげられる。

【００１６】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、例えばメチル基、エチル基等の
低級アルキル基、アリル基等の低級アルケニル基、トリ
フルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基、ニトロ
ベンジル基、ｐ−メトキシベンズヒドリル基等の低級ア
ルコキシベンズヒドリル基があげられる。

【００１７】Ｒ³ としてはメチル基、エチル基等の低級
アルキル基、又はフェニル基等の置換もしくは非置換ア
リール基が好適にあげられる。

【００１８】また基Ｘの具体例としてはメチレン基、エ
チリデン基、プロピリデン基等の低級アルキル基で置換
されていてもよいメチレン基または式−Ａ−ＣＨ₂ −で
示される基であって、Ａが硫黄原子、酸素原子またはメ
チレン基があげられ、とりわけメチレン基、エチリデン
基が好適にあげられる。

【００１９】更に、Ｙの具体例としては、臭素原子を好
適にあげることができる。

【００２０】また、上記反応において、化合物〔ＩＩ〕
は塩の形でも使用することができ、かかる塩の具体例と
しては、ナトリウム塩の如きアルカリ金属塩または４級
アンモニウム塩等があげられる。

【００２１】本発明方法において、化合物〔ＩＩ〕を基
Ｙ及び−ＺＲ³ の脱離反応に付して二重結合を形成させ
る反応（以下、単に二重結合形成反応という）は、Ｚの
種類に応じて実施できる。

【００２２】例えば、一般式〔ＩＩ〕において、Ｚが酸
素原子である化合物、即ち〔ＩＩ−ａ〕

【００２３】

【化１１】

【００２４】（但し、Ｒ³¹は低級アルキル基または置換
もしくは非置換アリール基を表し、他の記号は前記と同
一意味を表す。）で示される化合物の二重結合形成反応
は、アシル化剤の存在下で好適に実施できる。

【００２５】化合物〔ＩＩ−ａ〕において、基Ｒ³¹とし
ては、前記Ｒ³ の説明であげた基をいずれも用いること
ができるが、とりわけ低級アルキル基を好適にあげるこ
とができる。

【００２６】アシル化剤の具体例としては、酢酸、プロ
ピオン酸、ピバル酸（２，２−ジメチルプロパン酸）な
どの炭素数１〜６の低級脂肪族カルボン酸のハライド、
又は安息香酸などの芳香族カルボン酸のハライドを、好
ましくはこれらカルボン酸のヨウジドをあげることがで
き、とりわけ酢酸ヨウジドを好適にあげることができ
る。これらアシル化剤は反応系外で製造したものを反応
系に添加してもよいが、反応系内で生成させて用いるこ
ともできる。例えばアシル化剤としてカルボン酸ヨウジ
ドを用いる場合は、対応のカルボン酸クロリドもしくは
カルボン酸ブロミドとヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カ
リウム等のヨウ化アルカリ金属を系内で反応させ、対応
するカルボン酸ヨウジドを生成させて用いることができ
る。

【００２７】アシル化剤の使用量は、化合物〔ＩＩ−
ａ〕に対して１〜１０モル等量、好ましくは、１〜３モ
ル等量用いるのがよい。一方、例えば反応系内でカルボ
ン酸ヨウジドを生成させて反応する場合は、カルボン酸
クロリドもしくはカルボン酸ブロミドを化合物〔ＩＩ−
ａ〕に対して１〜１０モル等量、好ましくは１〜３モル
等量、ヨウ化アルカリ金属を１〜１０モル等量、とりわ
け１〜３モル等量用いるのが好ましい。

【００２８】本反応は冷却下〜溶媒の還流温度、とりわ
け０℃〜２５℃で実施するのが好ましい。

【００２９】一方、一般式〔ＩＩ〕において、Ｚが硫黄
原子である化合物、即ち一般式〔ＩＩ−ｂ〕

【００３０】

【化１２】

【００３１】（但し、Ｒ³²は低級アルキル基または置換
もしくは非置換アリール基を表し、他の記号は前記と同
一意味を表す。）で示される化合物の二重結合形成反応
は、酸化剤の存在下で好適に実施できる。

【００３２】化合物〔ＩＩ−ｂ〕において、基Ｒ³²とし
ては、前記Ｒ³ の説明であげた基をいずれも用いること
ができるが、とりわけ置換もしくは非置換アリール基を
好適にあげることができる。

【００３３】酸化剤としては、過酸化水素、過ギ酸、過
酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸及び
二酸化マンガン、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム等の金属
塩をあげることができ、とりわけ、過安息香酸またはメ
タクロロ過安息香酸をあげることができる。

【００３４】酸化剤の使用量は化合物〔ＩＩ−ｂ〕に対
し１〜５モル等量好ましくは１〜２モル等量用いるのが
よい。

【００３５】本反応は冷却下〜溶媒の還流温度、とりわ
け０℃〜２５℃で実施するのが好ましい。

【００３６】上記二重結合形成反応は溶媒中で好適に実
施できる。溶媒としては、これらの反応に不活性な溶媒
であればいずれも使用でき、例えばトルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等を用いることがで
きる。

【００３７】かくして得られる化合物〔Ｉ〕は、それ自
体公知の方法により適宜ペネム系及びセフェム系抗菌剤
に変換することができる。例えば、ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカルソサエティー、ケミカル・コミュニケーシ
ョン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）１８５頁（１９８０年）に記載の方法に準じ、化
合物〔Ｉ〕又はその塩と一般式〔Ｖ〕

【００３８】

【化１３】

【００３９】（但し、Ｒ⁴ は有機基を表す。）で示され
るチオール化合物と反応させ、得られる生成物を酸化剤
（例えばヨウ化ベンゼンジクロライド）と反応させた
後、塩基（例えば１，５−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカ−５−エン）で処理し、Ｒ¹ が保護された
ヒドロキシ置換低級アルキル基であるか、又は／及びＲ
² がエステル残基である場合には所望により当該ヒドロ
キシ置換低級アルキル基の保護基又は／及びエステル残
基を除去するなどの公知方法により、一般式〔ＶＩ〕

【００４０】

【化１４】

【００４１】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるβ−ラクタム型抗菌剤に変換することができ
る。化合物〔ＶＩ〕において、Ｒ⁴ で示される有機基と
しては、既知カルバペネム或いはセフェム系抗菌剤で使
用される基を用いることができる。

【００４２】本発明で用いる原料化合物〔ＩＩ〕のう
ち、Ｚが酸素原子である化合物〔ＩＩ−ａ〕は、一般式
〔ＩＩＩ〕

【００４３】

【化１５】

【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアゼチジノン化合物又はその塩を、溶媒中、
ハロゲン化剤の存在下、分子内閉環させて製造すること
ができる。ハロゲン化剤としては、ハロゲン又はＮ−ハ
ロゲノスクシンイミド、とりわけ臭素又はＮ−ブロモス
クシンイミドを好適にあげることができる。ハロゲン化
剤としてＮ−ハロゲノスクシンイミドを用いる場合は、
アゼチジノン化合物〔ＩＩＩ〕に対して１〜５モル等
量、好ましくは１〜１．５モル等量用いるのがよい。一
方、ハロゲンを用いるときは、アゼチジノン化合物〔Ｉ
ＩＩ〕に対して１〜５モル等量、好ましくは１〜１．５
モル等量用いるのがよい。また、ハロゲンを用いる場合
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウムの如き炭酸水素アルカリ金属あるいは炭酸アルカリ
金属の存在下に反応を実施するのが好ましい。これらの
炭酸水素アルカリ金属または炭酸アルカリ金属はアゼチ
ジノン化合物〔ＩＩＩ〕に対して１〜５モル等量、好ま
しくは１〜２モル等量用いるのがよい。

【００４５】溶媒としては，アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンま
たはクロロホルム等の慣用の不活性な溶媒を用いること
ができる。本反応は冷却下〜溶媒の還流温度、とりわけ
−１０℃〜２５℃で実施するのが好ましい。

【００４６】一方、原料〔ＩＩ〕のうち、Ｚが硫黄原子
である化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、上記で得られた化合物
〔ＩＩ−ａ〕を溶媒中、ルイス酸の存在下、一般式〔Ｉ
Ｖ〕

【００４７】

【化１６】

【００４８】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるメルカプタン化合物と反応させることにより
製造することができる。

【００４９】ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化
スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体などをあげることが
でき、その使用量は、化合物〔ＩＩ−ａ〕に対し、１〜
５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いるのがよ
い。溶媒としてはジクロロメタン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフランなどの慣用の不活性な溶媒をいずれも
使用することができる。本反応は冷却下〜室温、とりわ
け−７８℃〜２０℃で好適に進行する。

【００５０】本発明方法において原料化合物〔ＩＩ〕又
は〔ＩＩＩ〕にはその不斉炭素に基づく光学異性体が存
在しうるが、原料として光学活性な化合物を用いた場
合、反応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化
することなく化合物〔Ｉ〕又は〔ＩＩ〕へそれぞれ変換
することもできる。

【００５１】なお、上記で用いる出発原料化合物〔ＩＩ
Ｉ〕は常法に従い、例えば、次のようにして製造するこ
とができる。即ち、一般式〔ＶＩＩ〕

【００５２】

【化１７】

【００５３】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアゼチジノンカルボン酸誘導体を溶媒中（ア
セトニトリル、ジクロロメタン等）で、縮合剤（カルボ
ニルジイミダゾール等）の存在下、エチルメルカプタン
と反応させて、エチルチオエステルとした後、β−ラク
タム中のアミドを適当な保護基（例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル基）で保護する。その後、トリエチルシラン
存在下、溶媒中（ジクロロメタン等）、パラジウム−炭
素で接触還元してアルデヒドとし、一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００５４】

【化１８】

【００５５】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム、
ｎ−ブチルリチウム等）の存在下に、溶媒中（エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等）で反応させ、最後にアミドの保護基を除去すること
によりアゼチジノン化合物〔ＩＩＩ〕を製造することが
できる。

【００５６】なお、本明細書において、低級アルキル
基、低級アルキレン基、低級アルケニル基及び低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜６のものがあげられ、低
級アルカノイル基としては炭素数２〜８のものが、更に
低級アルケノイル基としては炭素数３〜８のものがあげ
られる。

【００５７】

【実施例】

実施例１ （１）水素化ナトリウム（２６％）３８ｍｇのテトラヒ
ドロフラン１ｍｌ懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ
エトキシ酢酸エチルエステル０．２４ｇのテトラヒドロ
フラン１ｍｌ溶液を加える。室温で１時間攪拌後氷冷
し、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−エチルチオカルボニル
エチル〕−２−アゼチジノン０．４５ｇから参考例２及
び３記載の製法に従って得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）
−１−ホルミルエチル〕−２−アゼチジノンのテトラヒ
ドロフラン５ｍｌ溶液を加える。同温で２時間攪拌後、
酢酸で中和する。反応液を濃縮し、残査に酢酸エチルを
加える。得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル）−１−ブテン−３−イル〕−２−ア
ゼチジノン０．３７ｇを得る。

【００５８】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：１７４５，１７
２５，１６５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．
０９（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．２１
（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，
９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．
２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３０（ｔ，６
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６，２．２Ｈｚ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），
３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２
Ｈ），３．７−４．０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１５＋６．１３（ｄ＋ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ⁺ −１５）、４５６
（Ｍ⁺ −５７） （２）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル）−１−ブテン−３−イル〕−２−ア
ゼチジノン１．４５ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
に氷冷下、酢酸３ｍｌ及びテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）２．８ｍｌ
を加える。

【００５９】室温で１４時間攪拌後、反応液をジクロロ
メタンで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル）−１−ブテン−３−
イル〕−２−アゼチジノン０．９３ｇを得る。

【００６０】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３１００，１７
６１，１７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０１（ｓ，６Ｈ），０．
８０（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１
９−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１
Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），３．６−４．０
（ｍ，２Ｈ），４．０−４．３（ｍ，３Ｈ），５．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．９５（ｂｓ，１
Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ⁺ −５７） （３） （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−
（１−エトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−ブテ
ン−３−イル〕−２−アゼチジノン２ｇのアセトニトリ
ル２０ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド
９８０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌する。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
３−エトキシ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸エチルエステル２．０２ｇを得る。

【００６１】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：１７８２，１７
７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．
８８（ｓ，９Ｈ），１．１−１．４（ｍ，１２Ｈ），
２．６−２．８（ｍ，１Ｈ），３．１３＋３．２０（ｄ
ｄ＋ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ＋Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ），３．６８＋４．１１（ｄ＋ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
３Ｈｚ＋１０．８Ｈｚ），３．８−４．４（ｍ，５Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ⁺ ＋２−５７），４２
０（Ｍ⁺ −５７） （４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−３−エトキシ−１−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸エチルエステル５００ｍｇ及びチオフェノール
０．１０７ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に窒素気
流下、−７０℃で四塩化チタン０．１１５ｍｌを加え
る。３時間同温で攪拌した後、飽和重曹水に注ぐ。有機
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチル−３−フェ
ニルチオカルバペナム−３−カルボン酸エチルエステル
０．３ｇを得る。

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０５（ｓ，
６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９
−３．２（ｍ，２Ｈ），３．８−４．３（ｍ，４Ｈ），
４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．２−
７．４（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２６，４８４ （５） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−メチル−３−フェニルチオカルバペナム−３
−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇのジクロロメタ
ン５ｍｌ溶液に、氷冷下、過安息香酸３２ｍｇを加え、
同温で１０分間攪拌する。反応液に飽和重曹水５ｍｌを
加え室温で２．５時間攪拌後、有機層を分離する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残査を分
取用薄層クロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得る。

【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．００（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９
Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２−
１．６（ｍ，６Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），
４．１−４．４（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺ ） 実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−エ
トキシ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン酸エチ
ルエステル１０８ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に、
氷冷下、ヨウ化ナトリウム７５ｍｇ及び塩化アセチル３
４ｍｇを加え、同温で２時間攪拌する。

【００６４】反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を分取用薄層クロマトグラ
フィーで精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エチ
ルエステル５１ｍｇを得る。

【００６５】この生成物は実施例１の生成物と同一の物
性値を示す。

【００６６】実施例３ （１）ジエチルホスホノエトキシ酢酸アリルエステル
２．３ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウムウム（６０％）３４９ｍｇを加え
る。同温で１時間攪拌後、−１０℃に冷却し、（３Ｓ，
４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（１Ｒ）−１−ホルミルエチル〕−２−アゼチジ
ノン３．４８ｇを加える。−１０℃で３０分間攪拌した
のち、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−アリルオキシカルボニル
−１−エトキシ）−１−ブテン−３−イル〕−２−アゼ
チジノン１．８８ｇを得る。

【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ，
３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），
０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ），３．１３−３．
２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５，４．２Ｈｚ），３．７５−４．１４（ｍ，３Ｈ），
４．５８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ），
５．２２−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．８４−６．０４
（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ⁺ ＋１），５１０（Ｍ
⁺ −１５），４６８（Ｍ⁺ −５７） （２）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−アリルオキシカル
ボニル−１−エトキシ）−１−ブテン−３−イル〕−２
−アゼチジノン１．７４ｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ
溶液に、氷冷下、酢酸５ｍｌ及びテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）３．
６ｍｌを加える。室温で５時間攪拌後、反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−アリル
オキシカルボニル−１−エトキシ）−１−ブテン−３−
イル〕−２−アゼチジノン１．１７ｇを得る。

【００６８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１５０，３０９
０，１７５９，１７１５，１６５０ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９
Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１
２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８４−３．００（ｍ，２
Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈ
ｚ），３．７６−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．１１−４．
２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
７，１．３Ｈｚ），５．２３−５．３９（ｍ，２Ｈ），
５．８５−６．０４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ⁺ −１５），３５４，
３４２，２２８，１５９，１１３，７３ 元素分析 計算値（％） Ｃ，６１．２６；Ｈ，９．
０８；Ｎ，３．４０ 実測値（％） Ｃ，６１．２７；Ｈ，９．１９；Ｎ，
３．５５ （３）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−
アリルオキシカルボニル−１−エトキシ）−１−ブテン
−３−イル〕−２−アゼチジノン０．５０ｇのアセトニ
トリル０．５ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシン
イミド３２８ｍｇを加える。同温で１時間攪拌後、チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−エ
トキシ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン酸アリ
ルエステル５２１ｍｇを得る。

【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ，
３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９
Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３−２．８０（ｍ，１
Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．８
０−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１１．４Ｈｚ），４．１５−４．３１（ｍ，１Ｈ），
４．６１−４．８６（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．４２
（ｍ，２Ｈ），５．８６−６．０２（ｍ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７６，４７４，４３４，４３２ （４）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
３−エトキシ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸アリルエステル３００ｍｇ及びチオフェノール０．１
９ｍｌのジクロロメタン７ｍｌ溶液に、氷冷、窒素気流
下で、四塩化チタン０．２ｍｌを加える。

【００７０】同温で２時間攪拌した後、冷蔵庫内で一晩
放置する。飽和重曹水を加え、セライト５０３（片山科
学社製の商品名）上でろ過する。ろ液の有機層を水洗、
乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−ブロモ−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−１−メチル−３−フェニルチオカ
ルバペナム−３−カルボン酸アリルエステル２０３ｍｇ
を得る。

【００７１】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３０６０，１７
７７，１７４０，１４７２，１２５０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３
Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．９７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３−
４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．１Ｈｚ），４．６４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，
１．３Ｈｚ），５．１４−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．
７０−５．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．６３
（ｍ，５Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５５６，５５４，４９８，４９
７，４４６，４４４，４０２，４００，３５６，３５
４，２８８，２８６ （５）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
１−メチル−３−フェニルチオカルバペナム−３−カル
ボン酸アリルエステル５０ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ
溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸１６ｍｇを加え
同温で３０分間攪拌する。反応液に飽和重曹水３ｍｌを
加え、室温で１時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水
洗、乾燥し、溶媒を留去する。残査を分取用薄層クロマ
トグラフィーで精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステルを得る。

【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．００（ｓ，
３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），３．１２−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８−
４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．８０（ｍ，２
Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．８６−
６．０５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ −１５），３４０，
３０８（Ｍ⁺ −５７） 実施例４ （１） ジエチルホスホノエトキシ酢酸２．４ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−４０℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１４ｍｌを加
える。−２０℃まで昇温して再び−５０℃に冷却する。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−ホルミルエチル〕−２−ア
ゼチジノン２．１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液
を加え、０℃まで昇温した後、酢酸エチル−クエン酸水
溶液に注ぐ。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
層を乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）
−（１−カルボキシル−１−エトキシ）−１−ブテン−
３−イル〕−２−アゼチジノン２．１ｇを得る。

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０−０．３
（ｍ，１２Ｈ），０．９−１．１（ｍ，１８Ｈ），１．
２−１．５（ｍ，９Ｈ），２．９−４．３（ｍ，７
Ｈ），５．２−６．４（ｍ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ⁺ −５７） （２）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−カルボキシル−１
−エトキシ）−１−ブテン−３−イル〕−２−アゼチジ
ノン１００ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、酢
酸０．２ｍｌ及びテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．３ｍｌを加え、
室温で１４時間攪拌後、反応液を濃縮する。残査に酢酸
エチルを加え、得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３
Ｒ）−（１−カルボキシル−１−エトキシ）−１−ブテ
ン−３−イル〕−２−アゼチジノン４０ｍｇを得る。

【００７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０１（ｓ，
６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．０−１．４（ｍ，
９Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４−４．２
（ｍ，５Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ⁺ −５７） （３）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−（１−
カルボキシル−１−エトキシ）−１−ブテン−３−イ
ル〕−２−アゼチジノン２０ｍｇのアセトニトリル０．
５ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０ｍｇを加
え、室温で１５分間攪拌する。溶媒を留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−エトキ
シ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン酸７ｍｇを
得る。

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ，
３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９
Ｈ），１．１−１．４（ｍ，９Ｈ），２．４−３．１
（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．７−
４．３（ｍ，６Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ⁺ −５７） （４）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
３−エトキシ−１−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸を実施例２と同様に処理することにより、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸を得る。

【００７６】参考例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−カルボキ
シルエチル〕−２−アゼチジノン５０ｇのアセトニトリ
ル６００ｍｌ溶液に、窒素気流下、室温で、カルボニル
ジイミダゾール２８．２ｇを加え、３０分間攪拌する。
その後エチルメルカプタン１２．３ｍｌを加え、室温で
一晩攪拌する。反応液を濃縮し、残査に酢酸エチルを加
え、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をｎ
−ヘキサンで洗浄、乾燥して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−エチルチオカルボニルエチ
ル〕−２−アゼチジノン５３ｇを得る。

【００７７】ｍ．ｐ．：１２２−１２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１３０，３０６０，１７５
８，１６８７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．
７２（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２
６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７−２．９
（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈ
ｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，２．２Ｈ
ｚ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１
Ｈ） 参考例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−エチ
ルチオカルボニルエチル〕−２−アゼチジノン３．０ｇ
及び２，６−ルチジン１．２５ｍｌのジクロロメタン３
０ｍｌ溶液に氷冷下ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート２．５ｍｌを加える。室温で２
時間攪拌した後、反応液を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−エチルチオカルボニ
ルエチル〕−２−アゼチジノン３．７ｇを得る。

【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０５（ｓ，
３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３
Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），
１．２０−１．２７（ｍ，９Ｈ），２．８８（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２，２．４Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．８，２．６Ｈｚ），４．００（ｑｕｉｎｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 参考例３ （３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−エチルチオカルボニルエチ
ル〕−２−アゼチジノン０．５ｇ、１０％パラジウム−
炭素０．２５ｇ及びジクロロメタン５ｍｌの混合物に、
氷冷下、トリエチルシラン０．５３ｍｌを加える。同温
で３０分間攪拌した後、触媒をろ去し、ろ液を濃縮す
る。残査に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水洗、
乾燥後、溶媒を留去して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
ホルミルエチル〕−２−アゼチジノン０．７９ｇ（過剰
のトリエチルシランを含む。）を得る。

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ，
３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３
Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），
０．１０（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ），３．８１（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、ペネム系及びセフェム
系抗菌剤等の合成中間体として有用なβ−ラクタム誘導
体〔Ｉ〕が、常法により容易に得られる４−アリルアゼ
チジノン型原料化合物〔ＩＩＩ〕から２〜３工程で効率
良く得られる。また、従来、４−アリルアゼチジノン誘
導体または４−アリルオキシアゼチジノン誘導体からペ
ネム系及びセフェム系β−ラクタム誘導体を合成するに
は、アリル基をオゾン酸化してアルデヒドとした後、分
子内でＷｉｔｔｉｇ反応する必要があったが、本発明に
よれば、このような有害で危険性があるオゾンを使用す
る必要がないため、本発明方法はペネム系及びセフェム
系β−ラクタム抗菌剤の合成中間体の工業的に優れた製
法となりうるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/04 9284−4Ｃ 501/08 9284−4Ｃ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基；Ｒ² は水素原子またはエステル残基；Ｒ
   ³ は低級アルキル基または置換もしくは非置換アリール
   基；Ｘは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
   ン基または式：−Ａ−ＣＨ₂ −で示される基；Ａは硫黄
   原子、酸素原子またはメチレン基；Ｙはハロゲン原子；
   Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す。）で示されるビシ
   クロアルカン化合物またはその塩を、基Ｙ及び−ＺＲ³
   の脱離反応に付して二重結合を形成させ、要すれば生成
   物をその塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２】 （但し、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるβ
   −ラクタム誘導体またはその塩の製法。
2. 【請求項２】 一般式〔ＩＩ〕においてＺが酸素原子
   である場合はアシル化剤の存在下で、Ｚが硫黄原子であ
   る場合は酸化剤の存在下で、基Ｙ及び−ＺＲ³ の脱離反
   応を行なうことを特徴とする請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基；Ｒ² は水素原子またはエステル残基；Ｒ
   ³¹は低級アルキル基または置換もしくは非置換アリール
   基；Ｘは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
   ン基または式：−Ａ−ＣＨ₂ −で示される基；Ａは硫黄
   原子、酸素原子またはメチレン基を表す。）で示される
   化合物またはその塩を、ハロゲン化剤の存在下、分子内
   閉環させ、得られる一般式〔ＩＩ−ａ〕 【化４】 （但し、Ｙはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
   一意味を表す。）で示されるビシクロアルカン化合物ま
   たはその塩を、アシル化剤の存在下で基Ｙ及び−ＯＲ³¹
   の脱離反応を行うことを特徴とする請求項２記載の製
   法。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化５】 （但し、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基；Ｒ² は水素原子またはエステル残基；Ｒ
   ³¹は低級アルキル基または置換もしくは非置換アリール
   基；Ｘは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
   ン基または式：−Ａ−ＣＨ₂ −で示される基；Ａは硫黄
   原子、酸素原子またはメチレン基を表す。）で示される
   化合物またはその塩を、ハロゲン化剤の存在下、分子内
   閉環させ、得られる一般式〔ＩＩ−ａ〕 【化６】 （但し、Ｙはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
   一意味を表す。）で示されるビシクロアルカン化合物ま
   たはその塩を、一般式〔ＩＶ〕 【化７】 （但し、Ｒ³²は低級アルキル基または置換もしくは非置
   換アリール基を表す。）で示されるチオール化合物と反
   応させて一般式〔ＩＩ−ｂ〕 【化８】 （但し、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるス
   ルフィド化合物を製し、該化合物〔ＩＩ−ｂ〕を酸化剤
   の存在下で基Ｙ及び−ＳＲ³²の脱離反応を行うことを特
   徴とする請求項２記載の製法。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が保護されていてもよい１−ヒド
   ロキシエチル基であり、Ｘがエチリデン基である請求項
   １、２、３、または４記載の製法。