JPH06770B2 - アミド化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌作用を有するβ−ラクタム化合物の合成
中間体である一般式 を有する化合物の製法に関するものである。

一般式(1)におけるＲ¹はアミノ基の保護基（たとえば、
アリル、４−メトキシフェニル、2,４−ジメトキシフェ
ニル、3,４−ジメトキシフェニル、４−メトキシベンジ
ル、もしくは2,４−ジメトキシベンジルなどである）で
あり、Ｒ³は置換基を有してもよいアリール基〔たとえ
ば、フェニル、もしくはナフチル基であって、その置換
基は、低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、もしくはイソプロピルなど、ベンジル基、低級ア
ルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、もしくはプ
ロポキシなど）、ハロゲン原子（たとえば塩素、もしく
は臭素原子など）、シアノ、もしくはニトロ基であっ
て、これらの同一もしくは異なる置換基を１〜３個有し
てもよい。〕 一般式(1)を有する化合物は、一般式 を有する化合物をホルマリン、もしくはアシルオキシメ
チルハライドを反応せしめ、一般式 を有する化合物へ導き、これにアリールスルフィン酸を
反応せしめることにより得られる。一般式(2)および(3)
におけるＲ¹は前述したものと同意義を、Ｒ²は水素原
子、もしくはアシル基-COR⁴〔式中、Ｒ⁴は低級アルキル
基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、もしくはｔ−ブチルなど）、置換低級アル
キル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、もしくはｔ−ブチル基であって、その置換基
は、塩素、弗素、メトキシ、もしくはエトキシカルボニ
ルなどであってこれらの同一もしくは異なる置換基を１
〜３個有してもよい。）または置換基を有してもよいア
リール基（たとえば、フェニル、もしくはナフチル基で
あって、その置換基は、メチル、メトキシ、シアノ、塩
素、もしくはニトロ基などであって、これらの同一もし
くは異なる置換基を１〜３個有してもよい。）であ
る。〕である。

一般式(1)，(2)および(3)を有する化合物は種々の立体
異性体が考えられるが、これらの式は単一物もしくは異
性体の混合物を示す。

一般式(1)を有する化合物は、特開昭57-163362号、特願
昭58-127143号および特開昭59-51286号に示す方法によ
り抗菌活性を有するカルバペネム誘導体へ導くことので
きる重要中間体である。一般式(1)を有する化合物は特
開昭57-163362号に開示された方法によっても合成する
ことができるが開示された方法で用いられるクロロメチ
ルフェニルサルファイド及び過酸が高価でありかつ過酸
の種類によっては爆発性の危険をともなう。本発明者等
はかかる欠点を解決しかつ高収率で目的物(1)が得られ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。

なお一般式(3)を有する化合物および(1)を有する化合物
のうちＲ¹がアリール基である化合物を除く一般式(1)を
有する化合物は新規化合物である。以下に本発明を詳述
する。

一般式(1)を有する化合物は以下に示す方法により得る
ことができる。

これらの式中Ｒ¹，Ｒ³およびＲ⁴は、前述したものと同
意義を、Ｘは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子を示す。

化合物(4)の製法 一般式(2)を有する化合物をホルマリン水溶液に溶解
し、これを塩基（たとえば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、
ピコリン、ジブチルアミン、もしくはジプロピルアミン
などの有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リ、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ、もし
くは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基などである。）
または塩類（たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリ、塩
化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリ、沃化ナトリウ
ム、沃化カリ、塩化マグネシウム、もしくは塩化カルシ
ウムなどである。）の存在下、０°〜100℃で３０分〜
２４時間反応せしめる、反応終了後、目的化合物は常法
に従って採取する事ができる、例えば反応液を酢酸エチ
ルのような有機溶媒で抽出し、酸性亜硫酸ソーダ水溶液
で洗浄し、乾燥後、有機溶媒を留去する事により得るこ
とが出来、必要ならばカラムクロマトで精製する事が出
来る。

化合物(4)から化合物(1)の製法 化合物(4)を溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエン、酢
酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ヘキサン、シク
ロヘキサン、もしくはジイソプロピルエーテル、または
これらの混合溶媒などである。）に溶かし、この溶液に
１〜３当量の置換基を有してもよいアリールスルフィン
酸を加え０°〜100℃に３０分〜２４時間反応せしめ
る。なお本反応にはモレキュラシーブを共存下に行うこ
とも可能である。反応液から目的物を採集するには溶媒
を留去して得られる結晶を再結晶するかもしくは溶媒留
去後残渣をカラムクロマトに付す。

化合物(4)から化合物(5)の製法 化合物(4)を溶媒（たとえば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセト
ン、ベンゼン、もしくはトルエンなど）に溶かし、塩基
（たとえば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンジルアミン、もしくはＮ，Ｎ−ジエチ
ルベンジルアミンなど）の存在下、１〜３当量の酸ハラ
イドR⁴COXもしくは酸無水物(R⁴CO)₂O（式中、Ｒ⁴および
Ｘは、前述したものと同意義を示す。）を−５０℃〜10
0℃で３０分〜２４時間反応させるか、または化合物(4)
を溶媒（前述したものと同意義を示す。）に溶かし、１
〜３当量の縮合剤（たとえば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなど）の存在下、１〜３当量のカルボン酸R⁴CO
₂H（式中Ｒ⁴は、前述したものと同意義を示す。）を０
°〜100℃で３０分〜４８時間反応せしめる。反応液を
常法に従って処理すると化合物(5)がえられる。

化合物(2)から化合物(5)の製法 Ａ法： 化合物(2)と１〜５当量のアシルオキシメチルハライド
を無溶媒、もしくは溶媒（たとえば、ヘキサン、ベンゼ
ン、もしくはシクロヘキサンなどの炭化水素、ジクロロ
メタン、もしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしく
はジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、もしくは酢
酸ブチルなどのエステル、アセトン、もしくはメチルエ
チルケトンなどのケトン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミドなどである）に溶かし、塩基〔たとえば、リチ
ウム化合物（たとえばメチルリチウム、ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、もしくはフェニルリチウムな
ど）、アルカリ金属アミド（たとえば、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、もしくはカリウムア
ミドなど）、水素化アルカリ金属（たとえば、水素化ナ
トリウム、もしくは水素化カリウム）、アルカリ金属水
酸化物（たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、もしくは水酸化カリウムなど）、アミン類（たとえ
ば、トリエチルアミン、1,５ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン、もしくは1,８−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデク−７−エンなど）、または四級アンモニウ
ムハイドロキシド類（たとえば、テトラブチルアンモニ
ウムハイドロキシドなど）などである〕の存在下−５０
°〜100℃で３０分〜２４時間反応せしめる。目的化合
物は常法に従って単離することができる。

Ｂ法： 化合物(2)と１〜５当量のアシルオキシメチルハイラド
を溶媒（たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、もしくは1,２−ジクロロエタンなど）に溶か
し、相間移動触媒（たとえば、ベンジルトリメチルアン
モニウムヨーダイド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロリド、もしくはテトラブチルアンモニウムブロマイ
ドなど）の存在下水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウムの水溶液と−５０℃〜100℃で３０分〜２４時間攪
拌する。または化合物(2)と１〜３当量のアシルオキシ
メチルハライドをテトラヒドロフランに溶かし、相間移
動触媒（前述したものと同意義を示す。）の存在下、水
酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムを懸濁し−５
０℃〜６７°で３０分〜２４時間攪拌する。反応液を常
法に従って処理することにより目的物が単離される。

化合物(5)から化合物(1)の製法 化合物(5)と１〜３当量のアリールスルフィン酸を溶媒
（たとえば、ヘキサン、ベンゼン、シクロヘキサン、も
しくはトルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、もしくはジオキサンなどのエー
テル、酢酸エチル、もしくは酢酸ブチルなどのエステ
ル、アセトン、もしくはメチルエチルケトンなどのケト
ン、など）に溶かし、無触媒、もしくは触媒（たとえ
ば、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化アルミ、もしくは四
塩化チタンなど）の存在下−５０℃〜100℃で３０分〜
２４時間反応せしる。反応終了後目的化合物は、通常の
方法に従って採取する事ができる。本反応目的化合物は
良結晶性の場合が多く、反応後析出した結晶を集する
か、又は溶媒を留去し、残留物に目的化合物が難溶性の
溶媒を加えて、結晶化せしめ集すればよく、または必
要に応じて再結晶法、又はクロマトグラフィーにより精
製することができる。

本発明の出発化合物(2)は次式に従ってスレオニン(6)を
原料として合成することができる。

式中、Ｒ¹およびＸは、前述したものと同意義をＫはナ
トリウム、もしくはカリウムを示す。化合物(8)はスレ
オニン(6)から島崎等の方法（日本化学雑誌８７ 459(1
966)）により合成できる。得られたβ−メチルグリシド
酸の塩(8)にアミンR¹NH₂（式中、Ｒ¹は前述したものと
同意義を示す。）の塩酸塩を縮合剤（たとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、もしくはオキシ塩化リン−ピ
リジンなど）の存在下に反応せしめるか、もしくは化合
物(8)にオキザリルクロライドを反応せしめて得られる
β−メチルグリシド酸クロリド(9)とアミンR¹NH₂（式
中、Ｒ¹は前述したものと同意義を示す。）を反応せし
めると化合物(2)が得られる。

以下に実施例および参考例をあげ本発明を説明する。

実施例１． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（Ｐ−メ
トキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド ３７％ホルマリン５mlにパラホルムアルデヒド（水溶
性）３ｇおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベ
ンジル）−2,３−エポキシブチルアミド１ｇ、臭化ナト
リウム１ｇを加え、浴温100℃で１時間加熱攪拌する。
ついで冷却し、不溶の結晶を過し、酢酸エチルで洗浄
する、液の酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を合し、５％酸性亜硫酸
ソーダ水溶液で洗浄し、無水芒硝で乾燥、溶媒を留去
し、残留した油状物をシリカゲルクロマトに付し（溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル（１：１））精製すると、目
的物が油状物として得られた。収量870mg（収率７７
％） ＮＭＲ(CDCl₃)δ_ppm： 1.25(3H,d,J=6Hz)， 3.28(1H,quintet,J=5Hz)， 3.6〜3.85(4H,br,s)， 4.45〜5.3(4H,m)， 6.65〜7.40(4H,m) 実施例２． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−ヒドロキシメチル−2,３−エポキシブチルアミド 実施例１の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジ
ル）−2,３−エポキシブチルアミドの代りに（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エポ
キシブチルアミドを用い、同様に反応せしめ、処理する
と、目的物が油状物として得られた。

ＮＭＲ(CDCl₃)δ_ppm： 1.27(3H,d,J=6Hz)， 3.28(1H,quintet,J=5Hz)， 3.68(1H,d,J=5Hz)， 3.77(3H,s)， 3.78(3H,s)， 4.40〜5.23(4H,m)， 6.30〜7.37(3H,m)， 実施例３． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アセトキシメチル−Ｎ−（Ｐ−メ
トキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（Ｐ−メ
トキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド530mg
をジクロロメタン６mlに溶解し、−２０℃に冷却し攪拌
しながらトリエチルアミン0.26mlを加え、ついでアセチ
ルクロライド0.12mlをジクロロメタン３mlにとかした溶
液を１０分を要して滴加する。その後１０分攪拌し、酢
酸エチル３０mlを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精
製する。ベンゼン：酢酸エチル（１：１）溶出部分より
目的物が油状物として得られた。（収量500mg，収率85.
3％）。

NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.27(3H,d,J=6Hz)， 2.42(3H,s)， 3.30(1H,quintet,J=5Hz)， 3.65〜3.85(4H,br,s)， 4.60(2H,s)， 5.18〜5.62(2H,m)， 6.74〜7.27(4H,m) 実施例４． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アセトキシメチル−Ｎ−（2,４−
ジメトキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド 実施例３で用いた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシメチ
ル−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−2,３エポキシブチ
ルアミドの代りに（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシメチ
ル−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エポキ
シブチルアミド593mgを用い、同様に反応せしめ、処理
すると目的物が油状物として得られた。（収量490mg，
収率７２％） NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.23(3H,d,J=6Hz)， 2.0(3H,s)， 3.27(1H,quintet,J=5Hz)， 3.72(1H,d,J=5Hz)， 3.77(6H,s)， 4.60(2H,s)， 5.21〜5.73(2H,m)， 6.28〜7.37(3H,m) 実施例５． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−クロロアセトキシメチル−Ｎ−
（Ｐ−メトキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミ
ド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（Ｐ−メ
トキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド５ｇを
ジクロロメタン５０mlに溶解せしめ、−３０℃に冷却
し、トリエチルアミン3.6ml、ついでモノクロロアセチ
ルクロライド1.74mlをジクロロメタン１０mlにとかした
溶液を滴加する（１０分）。ついで１５分攪拌し、酢酸
エチル200mlを加え、水洗し溶媒留去、残留物をシリカ
ゲルクロマトに付し、（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル
（５：１））目的物を油状物として4.4ｇが得られた
（収率６８％）。

NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.27(3H,d,J=6Hz)， 3.30(1H,quintet,J=5Hz)， 〜3.8(4H,br.,OCH₃と重複し不鮮明）、 3.97(2H,s)， 4.60(2H,s)， 5.25〜5.83(2H,m)， 6.67〜7.37(4H,m) 実施例６． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アセトキシメチル−Ｎ−（Ｐ−メ
トキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミド 水素化ナトリウム0.89ｇ（含有量５５％）にヘキサン約
３０mlを加え、攪拌し、静置、ヘキサン層をデカントし
て除き、乾燥ジメチルホルムアミド１８mlを加え、氷冷
下、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−
2,３−エポキシブチルアミド3.0ｇを少量ずつ加える。
２０分攪拌し、（発泡しなくなるまで）−３０℃に冷却
し、アセトキシメチルクロライド1.76ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン１８mlにとかした溶液を滴加する。ついで３
０分攪拌し、酢酸エチル150mlを加え、２％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチル５０mlで
抽出し、酢酸エチル溶液を合し、溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ベンゼン：酢
酸エチル（６：１）の混合溶媒で溶出し目的物3.7ｇが
油状物として得られた（収率９３％）。

本物質の物理定数は実施例３で得られた化合物のそれら
と同一であった。

実施例７． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−
（Ｐ−メトキシベンジル）−2,３−エポキシブチルアミ
ド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−2,３
−エポキシブチルアミド３ｇ(13.6mM)をテトラヒドロフ
ラン６０mlに溶解し、氷冷下、粉末にした苛性カリ2.23
ｇおよび相間触媒テトラブチルアンモニウムブロマイド
0.45ｇ、ピバロイルオキシメチルクロライド3.9mlを加
え、ついで室温で３０分攪拌する。酢酸エチル200mlを
加え、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を合し、溶媒を留
去、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（６：１）の混合溶媒で溶出し目的物4.
4ｇが油状物として得られた。（収率96.5％） NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.17(9H,s)， 1.28(3H,d,J=6Hz)， 3.29(1H,quintet,J=5Hz)， 3.7〜3.8(4H,br,OCH₃と重複し不鮮明）， 4.58(2H,s)， 5.16〜5.57(2H,m)， 6.68〜7.26(4H,m) 実施例８． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−
（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エポキシブチル
アミド 水素化ナトリウム（含有量５５％）1.3ｇにヘキサン３
０mlを加え、よくかきまぜ、デカントにより除き、ジメ
チルホルムアミド２５mlを加え、氷冷下、（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エポ
キシブチルアミド5.0ｇを少量ずつ加え、ついで２０分
間攪拌し、−３０℃に冷却し、ピバロイルオキシメチル
クロライド3.5mlをテトラヒドロフラン５０mlにとかし
た溶液を滴加し、ついで３０分攪拌し、実施例６と同様
に処理すると目的物6.72ｇが油状物として得られた（収
率92.3％） NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.15(9H,s)， 1.23(3H,d,J=6Hz)， 3.27(1H,quintet,J=5Hz)， 3.70(1H,d,J=5Hz)， 3.75(3H,s)， 4.57(2H,s)， 5.13〜5.63(2H,m)， 6.22〜7.23(3H,m) 実施例９． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルオキシメチル−Ｎ−
（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エポキシブチル
アミド 実施例８のピバロイルオキシメチルクロライドの代りに
ベンゾイルオキシメチルクロライドを用い、同様に反応
せしめ処理すると目的化合物が油状物として得られた。
（収率９８％）。

NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.25(3H,d,J=6Hz)， 3.28(1H,quintet,J=5Hz)， 3.6〜3.9(7H,br.,OCH₃と重複し不鮮明）， 4.7(2H,s)， 5.45〜6.03(2H,m)， 6.38〜8.1(8H,m) 実施例１０． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）
メチル−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−2,３−エ
ポキシブチルアミド 実施例９のベンゾイルオキシメチルクラロライドの代り
にＰ−ニトロベンゾイルオキシメチルクロライドを用
い、同様に反応せしめ、処理すると目的物が油状物とし
て得られた（収率９１％） NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.25(3H,d,J=6Hz)， 3.30(1H,quintet,J=5Hz)， 3.4〜3.93(7H,br,OCH₃と重複し不鮮明）、 4.7(2H,br.s)， 5.5〜6.13(2H,m)， 6.23〜7.43(3H,m)， 7.9〜8.4(4H,m) 実施例１１． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−ピバロイルオキシメ
チル−2,３−エポキシブチルアミド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−2,３−エポキシブチルア
ミド1.27ｇ(9.01mmole)，ピバロイルオキシメチルクロ
リド2.70ｇ(18mmole)，テトラブチルアンモニウムブロ
ミド290mg(0.90mmole)をテトラヒドロフランに溶かし、
０℃で粉状の苛性カリ1.26ｇ(22.5mmole)を加え攪拌す
る。１０分後室温に戻し３時間攪拌を続ける。酢酸エチ
ルを加えて希釈し、水洗する。乾燥後溶媒を留去し、得
られる残留物4.0ｇをシリカゲル４０ｇを用いるカラム
クロマトグラフィーに付す。ベンゼン：酢酸エチル
（２：１〜１：１）で溶出して得られる粗生成物2.76ｇ
をLobarカラムＢを用いて精製する。ベンゼン：酢酸エ
チル（２：１〜１：１）混合溶媒で溶出して目的物1.95
ｇ（収率８５％）を油状物として得た。

：1729，1681 NMR(CDCl₃)δ_ppm 1.23(9H,s)， 1.29(3H,d,J=5Hz)， 3.28(1H,quintet,J=5Hz)， 3.75(1H,d,J=5Hz)， 4.03(2H,br.d,J=5.5Hz)， 4.9〜6.1(3H,m)， 5.41(2H,s) 実施例１２． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシブチル
アミド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−ヒドロキシメチル−2,３−エポキシブチルアミド61
1mg(2.2mM)にイソプロピルエーテル0.6ml、及びモレキ
ュラーシーブ４Ａを0.6ｇ、ベンゼンスルフィン酸615mg
(4.3mM)を加え、４０℃に４０分間加熱攪拌する。つい
で冷却し、酢酸エチルを加え不溶物を去し、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ベン
ゼン：酢酸エチル（１：４）の混合溶媒で溶出し目的物
352mgが得られた。放置すると結晶化する。

融点：112〜113℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 0.97(3H,d,J=6Hz)， 2.93〜3.40(1H,br,quintet,J=5Hz)， 3.68(1H,d,J=5Hz)， 3.76(3H,s)， 3.78(3H,s)， 4.03〜5.60(4H,m)， 6.20〜7.28(3H,m)， 7.30〜8.07(5H,m) 実施例１３． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシブチルアミ
ド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
アセトキシメチル−2,３−エポキシブチルアミド1.18ｇ
(4.02mM)に酢酸エチル１２mlを加えてとかし、氷水浴
中、ベンゼンスルフィン酸686mg(4.8mM)及び少量の塩化
亜鉛を加え、同温度で６時間攪拌する。イソプロピルエ
ーテル６０mlを加え放置すると目的物が結晶化する。約
１時間後集し、液を濃縮し、残留した油状物をシリ
カゲルクロマトに付し、ベンゼン：酢酸エチル（５：
１）の混合溶媒による溶出部分から、更に少量の目的物
が得られた（収量1.18ｇ，収率７８％）。

融点：110〜112℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.06(3H,d,J=6Hz)， 2.98〜3.37(1H,br,quintet,J=5Hz)， 3.55(1H,d,J=5Hz)， 3.78(3H,s)， 4.1〜5.45(4H,m)， 6.70〜8.10(9H,m) 実施例１４． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシブチル
アミド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−ピバロイルオキシメチル−2,３−エポキシブチルア
ミド1.5ｇに酢酸エチル１５mlを加えてとかし、氷水浴
中、攪拌しつゝベンゼンスルフィン酸0.7ｇおよび少量
（６０mg）の塩化亜鉛を加え同温度で６時間攪拌する。
ついでイソプロピルエーテルを加え放置すると目的物が
結晶化して析出する。これを集し、液を濃縮し、残
留物をシリカゲルクロマトで分離精製し更に少量の結晶
が得られた（収量1.5ｇ，収率90.3％）。

本物質の物理定数は実施例１２で得られた化合物のそれ
と同一であった。

実施例１５． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシブチルアミ
ド 実施例６で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキ
シベンジル）−Ｎ−クロロアセトキシメチル−2,３−エ
ポキシブチルアミド1.91ｇを酢酸エチル２０mlにとか
し、ベンゼンスルフイン酸１ｇを加え、実施例１４と同
様に反応せしめ、処理すると目的物1.94ｇが結晶として
得られた（収率88.7％）。

本物質の物理定数は実施例１３で得られた化合物のそれ
と同一であった。

実施例１６． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシブチルアミ
ド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
ピバロイルオキシメチル−2,３−エポキシブチルアミド
2.0ｇを酢酸２０mlにとかし、ベンゼンスルフィン酸1.0
2ｇ及び少量の塩化亜鉛を加え、実施例１４と同様に反
応せしめ、処理すると目的物が結晶として得られた（収
量2.1ｇ，収率９４％）。

本物質の物理定数は実施例１３で得られた化合物のそれ
と同一であった。

実施例１７． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルスルホニル
メチル−2,３−エポキシブチルアミド （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−ピバロイルオキシメ
チル−2,３−エポキシブチルアミド2.25ｇ(8.82mmole)
を酢酸エチル２５mlに溶かし、ベンゼンスルフィン酸2.
00ｇ(14.1mmole)と塩化亜鉛２０mg(0.88mmole)を加えて
攪拌する。約１５分後に結晶化析出し始める。３０分後
に多量のクロロホルムを加えて結晶を溶かし、重曹水で
洗う。溶媒を留去して得られる結晶を酢酸エチル：ヘキ
サン（２：１）混合溶媒で洗浄してmp133〜134℃の結晶
を1.71ｇ得た。母液を濃縮し再結晶をおこない二次結晶
0.61ｇ(mp131〜132℃)を得た。母液をさらにシリカゲル
６ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付しベンゼ
ン：酢酸エチル（２：１〜１：１）混合溶媒で溶出して
さらに目的物結晶９０mgを得た。合計収量2.41ｇ（収率
92.6％）。酢酸エチルから再結晶してmp138〜138.5℃を
有する針状晶を純品として得た。

比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼+52.4゜(c=0.46,CHCl₃) ：1682，1660(sh。) NMR(CDCl₃)δ_ppm：（回転異性体２種の３：１平衡混合
物）、主異性体の吸収： 1.02(3H,d,J=5Hz)， 3.2(1H,m)， 3.46(1H,d,J=4Hz)， 4.35(2H,br。d,J=5Hz)， 4.62(1H,d,J=14Hz)， 5.02(1H,d,J=14Hz)， 5.0〜6.1(3H,m)， 7.3〜8.1(5H,m)； 少量異性体の主な吸収：1.19(3H,d,J=5Hz) 参考例１． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
2,３−エポキシブチルアミド （２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルグリシド酸カリウム塩4.53
ｇ(32.3mM)を乾燥ジクロロメタン４５mlに懸濁し、−６
０℃に冷却する。これにオキザリルクロライド2.82mlを
ジクロロメタン１０mlにとかした溶液を攪拌しながら滴
加する。ついでトリエチルアミン4.95mlをジクロロメタ
ン１０mlにとかした溶液を加え、次に2,４−ジメトキシ
ベンジルアミン5.37ｇをジクロロメタン２０mlにとかし
た溶液を加え、−６０℃で３０分攪拌する。ジクロロメ
タンを減圧で留去し、残留物に酢酸エチル100mlを加
え、２回水洗する。溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製すると目的物5.5ｇが得られ
た。放置すると結晶化する。融点：６９〜７１℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.18(3H,d,J=6.0Hz)， 3.16(1H,quintet,J=5Hz)， 3.40(1H,d,J=5Hz)， 3.73(3H,s)， 3.77(3H,s)， 4.30(2H,d,J=6.0)， 6.20〜7.20(4H,m) 参考例２． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジメトキシベンジル）−
2,３−エポキシブチルアミド （２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルグリシド酸カリ20.5ｇにジ
クロロメタン400ml、および2,４−ジメトキシベンジル
アミン塩酸塩２９ｇを加え、室温で１時間攪拌する。つ
いでこれを１０〜１２℃に冷却し、オキシ塩化リン14.6
mlとピリジン２３mlを氷冷下ジクロロメタン275ml中で
混合した溶液を３０分かかって加える。同室温で３０分
攪拌後、溶媒を減圧で留去し、これに酢酸エチル600ml
を加え、２回水洗し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去す
ると目的物は結晶化する。これに少量のイソプロピルエ
ーテルを加え、結晶を集し、母液を更に濃縮し、イソ
プロピルエーテルを加えると少量の結晶が析出しこれを
集する（収量33.2ｇ）。本物質の物理定数は参考例１
で得られた目的物の物理定数と同一であった。

参考例３． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−2,３
−エポキシブチルアミド Ｐ−メトキシベンジルアミン塩酸塩12.4ｇ、及び（２
Ｒ，３Ｒ）−β−メチルグリシド酸カリ１０ｇにジクロ
ロメタン200mlを加え、室温で１時間攪拌する。ついで
これを１０〜１５℃に冷却し、これにオキシ塩化リン７
mlとピリジン２３mlを氷冷下ジクロロメタン100ml中で
混合した溶液を３０分かかって加える。次いで室温で１
時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル
200mlを加え、２回水洗し、酢酸エチル層を減圧濃縮す
ると、目的物が結晶化する。少量のジイソプロピルエー
テルを加えて集する。母液を更に減圧濃縮し、ジイソ
プロピルエーテルを加えると少量の結晶が析出するこれ
を集する）収量14.5ｇ，収率９２％）。

融点：７４〜７６℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.25(3H,d,J=6Hz)， 3.21(1H,quintet,J=5Hz)， 3.47(1H,d,J=5Hz)， 3.86(3H,s)， 4,36(2H,d,J=7Hz)， 6.2〜6.7(1H,br.)， 6.75〜7.3(4H,m) 参考例４． （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−2,３−エポキシブチルア
ミド アリルアミン666mg(11.7mmole)を酢酸エチル８mlに溶か
し、冷却下6.4％(W/V)塩化水素のジイソプロピルエーテ
ル溶液6.67ml(11.7mmole)を加える。ついで（２Ｒ，３
Ｒ）−β−メチルグリシド酸カリウム塩1.80ｇ(12.9mmo
le)を加えて室温下１時間攪拌する。この懸濁液にオキ
シ塩化リン1.79ｇ(11.7mmole)とピリジン3.79ｇ(46.8mm
ole)を氷冷下ジクロロメタン３６ml中で混合した溶液を
２０℃で攪拌しながら加えさらに３０分間攪拌する。飽
和食塩水で洗浄したのち乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲル３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で溶出して
目的物1.54ｇ（収率９３％）を油状物として得た。

：3430，1670，1529 NMR(CDCl₃)δ_ppm 1.34(3H,d,J=5Hz)， 3.26(1H,quintet,J=5Hz)， 3.48(1H,d,J=5Hz)， 3.90(2H,br.t,J=5Hz)， 4.9〜5.4(2H,m)， 5.83(1H,ddt,J=17.5,6,5Hz)， 6.5(1H,br.) 参考例５． （３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｐ−メトキシベンジル）−３−
（(R)−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホ
ニル−２−アゼチジノン ヘキサメチルジシラザン107mgを乾燥テトラヒドロフラ
ン0.7mlにとかし、ブチルリチウムヘキサン溶液(1.65mM
/ml)0.4mlを加えて調製した。Ｎ−リチウムヘキサメチ
ルジシラザン溶液に氷冷下（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−
メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルスルホニルメチル−
2,３−エポキシブチルアミド124mgを乾燥テトラヒドロ
フラン２mlにとかした溶液を加え、ついでヘキサメチル
ホスホルアミド0.4mlを加え、同温度で３０分間攪拌す
る。ついでこれに塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出
される部分より目的化合物９１mgが得られた。放置する
と結晶化する。（収率８５％）融点：129〜131℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.02(3H,d,J=6Hz)， 2.50(1H,br.s)， 3.20〜3.40(1H,m)， 3.72(3H,s)， 3.80〜4.40(2H,m)， 4.50,4.66(2H,AB-q,J=14Hz)， 6.55〜7.10(4H,m)， 7.40〜7.90(5H,m) 参考例６． （３Ｓ，４Ｒ）−１−（2,４−ジメトキシベンジル）−
３−（(R)−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルス
ルホニル−２−アゼチジノン 参考例５の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−フェニルスルホニルメチル−2,３−エポキシ
ブチルアミドの代りに（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（2,４−ジ
メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルスルホニルメチル−
2,３−エポキシブチルアミドを用い同様に反応せしめ、
処理すると目的化合物が得られた。融点：６０〜６２℃ NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.03(3H,d,J=6Hz)， 2.72(1H,br.s)， 3.18〜3.45(1H,m)， 3.68(3H,s)， 3.73(3H,s)， 3.80〜4.20(2H,m)， 4.54,4.68(2H,AB-q,J=14Hz)， 6.05〜7.0(3H,m)， 7.30〜8.05(5H,m) 参考例７． （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジノン ペルオキソ二硫酸カリウム900mgと水４mlの混合物に
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｐ−メトキシベンジル）−３−
（(R)−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホ
ニル−２−アゼチジノン100mgをアセトン４mlにとかし
た溶液を添加する。混合物をアルゴン雰囲気下５０℃に
６時間攪拌する。ついで冷却し、酢酸エチルを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄後、溶媒を留
去し、残留物を分取用薄層クロマトを用いシクロヘキサ
ン：酢酸エチル（３：７）で展開し、目的物の部分を酢
酸エチルで溶出、溶媒留去すると目的化合物４６mgが得
られた。融点：151〜152℃ 比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼-5.6゜(c=0.39,CHCl₃) ：3360，1775 NMR(アセトン-d₆)δ_ppm： 1.13(3H,d,J=6Hz)， 2.70(1H,br.s)， 3.45(1H,dd,J=4,2Hz)， 3.9〜4.4(2H,m)， 4.92(1H,d,J=2Hz)， 7.6〜8.2(5H,m) 参考例８． （３Ｓ，４Ｒ）−３−（(R)−１−ヒドロキシエチル）
−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジノン 参考例７のＰ−メトキシベンジル体の代りに2,４−ジメ
トキシベンジル体105mgを用い同様に反応せしめ、処理
すると目的化合物５５mgが得られた。

本物質の物理定数は参考例７の目的化合物のそれと同一
であった。

参考例９． （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリル−３−（(R)−１−ヒドロ
キシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジ
ノン リチウムジシクロヘキシルアミドのテトラヒドロフラン
溶液〔ジシクロヘキシルアミン７６mg(0.42mmole)と１
５％ブチルリチウム0.29ml(0.42mmole)をテトラヒドロ
フラン0.8ml中０℃で混合して調製〕に、実施例１７で
得られる（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルス
ルホニルメチル−2,３−エポキシブチルアミド９４mg
(0.32mmole)をヘキサメチルホスホルアミド0.3mlとテト
ラヒドロフラン1.5mlの混合溶媒に加温して溶かした溶
液を０℃で加える。５分間攪拌した後、１６℃の水浴に
つけてさらに５分間攪拌する。氷冷下酢酸２滴を加えて
酢酸エチルで反応液を希釈し、水、重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、融点133〜134℃を有する針状晶
４２mgを得た。母液から溶媒を留去し残留物をシリカゲ
ルの分取用薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：ベンゼ
ン−酢酸エチル（３：２）〕で精製して４１mgの目的物
を得た。これを再結晶してさらに35mgの結晶を得た。結
晶合計７５mg（収率８２％）。

元素分析値 C₁₄H₁₇NO₂Sとして 計算値：Ｃ，56.93；Ｈ，5.80；Ｎ，4.74；Ｓ，10.85 実測値：Ｃ，56.94；Ｈ，5.97；Ｎ，4.75；Ｓ，10.63 比旋光度〔α〕▲²⁵ _D▼+6.5゜(c=0.43,CHCl₃) ：3400，1768 NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.08(3H,d,J=6.5Hz)， 2.47(1H,br.d,J=4Hz)， 3.30(1H,dd,J=3.5,2Hz)， 3.3〜3.7(1H,m)， 3.9〜4.4(2H,m)， 4.78(1H,d,J=2Hz)， 4.8〜5.2(2H,m)， 5.3〜6.0(1H,m)， 7.3〜8.1(5H,m) 参考例１０． （３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−プロペニル）−３−（(R)
−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホニル−
２−アゼチジノン （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリル−３−（(R)−１−ヒドロ
キシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジ
ノン707mg、塩化ロジウム(III)3.5mgをエタノール5.3ml
に溶かし、１時間加熱還流する。減圧下エタノールを留
去し残留物をシリカゲル１５ｇを用いるカラムクロマト
グラフィーに付す。ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で
溶出して得られる目的物694mg（収率９８％）を酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて融点124.5〜125.5℃を
有する結晶（Ｅ−異性体）454mgを得た。母液からさら
にＥ−異性体の二次結晶７５mgを得た。残りの油状物16
5mgはそのＮＭＲからＥ：Ｚ＝２：１の混合物である。

元素分析（Ｅ−異性体）C₁₄H₁₇NO₂Sとして 計算値：Ｃ，56.93；Ｈ，5.80；Ｎ，4.74；Ｓ，10.85 実測値：Ｃ，56.70；Ｈ，5.83；Ｎ，4.68；Ｓ，10.92 比旋光度（Ｅ−異性体）〔α〕▲^２５ _Ｄ▼−１７４゜ (c=0.74,CHCl₃) （Ｅ−異性体）：3400，1765，1668 NMR(CDCl₃)δ_ppm：（Ｅ−異性体） 1.12(3H,d,J=6.5Hz)， 1.59(3H,dd,J=6,1Hz)， 2.55(1H,br.)， 3.23(1H,dd,J=3.5,2Hz)， 4.15(1H,m)， 4.92(1H,d,J=2Hz)， 5.46(1H,dq,J=14,6.5Hz)， 6.02(1H,dq,J=14,1Hz)， 7.3〜8.0(5H,m)， （Ｚ−異性体） 1.18(3H,d,J=6.5Hz)， 1.64(3H,dd,J=6,1Hz)， 3.35(1H,dd,J=4,2.5Hz)， 4.87(1H,d,J=2.5Hz) 参考例１１． （３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−プロペニル）−３−（(R)
−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホニル−
２−アゼチジノン （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリル−３−（(R)−１−ヒドロ
キシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジ
ノン100mg、塩化パラジウム(II)1.5mgをエタノール１ml
に溶かし、１時間加熱還流する。エタノールを減圧下留
去し、残留物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフ
イー〔展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（３：２）〕で
精製して目的物７７mg（収率７７％）を得た。ＮＭＲス
ペクトルよりＥ，Ｚ異性体の混合物でその比は約５：１
である。スペクトルデータは参考例１０に記載。

参考例１２． （３Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−３−（(R)−１−ヒド
ロキシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−アゼチ
ジノン （３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−プロペニル）−３−（(R)
−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホニル−
２−アゼチジノン３７mgをジクロロメタン１０mlに溶か
し、−７８℃でオゾンを３分間吹き込む。１５分間同温
度に保ったのち窒素ガスを１５分間通して過剰のオゾン
を除く。ジメチルスルフイド約100mgを加え反応液を室
温に戻す。水洗後溶媒を留去して目的物３６mg〔（収率
〜１００％）少量のジメチルスルホキシドを含む（ＮＭ
Ｒ）〕を油状物として得た。

：3400，1817，1715 NMR(CDCl₃)δ_ppm： 1.25(3H,d,J=6Hz)， 2.8(1H,br.)， 3.82(1H,t,J=3Hz)， 4.31(1H,qd,J=6,3Hz)， 5.26(1H,d,J=3Hz)， 7.3〜8.0(5H,m)， 8.50(1H,s) 参考例１３． （３Ｓ，４Ｒ）−３−（(R)−１−ヒドロキシエチル）
−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジノン 参考例１２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−３−
（(R)−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルスルホ
ニル−２−アゼチジノン３３mgをメタノール0.9mlに溶
かし、シリカゲル150mgを加えて室温で３０分間攪拌す
る。反応液に酢酸エチル５mlを加えて過し液から溶
媒を留去し得られる結晶性残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して融点151〜152℃を有する針状晶１７mg
を得た。母液を濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー
〔展開溶媒；クロロホルム−メタノール（２０：１）〕
で精製してさらに目的物８mgを得た。合計収量２５mg
（収率８４％）。

本物質の物理定数は参考例７で得られた目的化合物と同
一であった。

参考例１４． （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジノン （３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−プロペニル）−３−〔(R)
−１−ヒドロキシエチル〕−４−フェニルスルホニル−
２−アゼチジノン５０mg(0.17mmole)をテトラヒドロフ
ラン１mlに溶かし、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
−水和物２５mg(0.185mmole)、四塩化オスミウム１mg
(0.004mmole)を加え、３時間半室温で攪拌した。反応液
にメタノール１mlを加えさらに３０分間攪拌した。酢酸
エチル１０mlを加え飽和食塩水で洗浄した後乾燥し溶媒
を留去した。得られた残留物をシリカゲル分取用薄層ク
ロマトグラフィー〔展開溶媒；酢酸エチル−ベンゼン
（３：１）〕で精製し２６mg（収率６０％）の固体を得
た。ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは参考例７で記述した
化合物のものと一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 登 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 老田 貞夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 武田 憲子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基を示す。）を有する化
   合物にホルマリン、またはアシルオキシメチルハライド
   を反応せしめ、一般式 （式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基を、Ｒ²は水素原子、ま
   たはアシル基を示す。）を有する化合物としこれにアリ
   ールスルフイン酸を反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基を、Ｒ³は置換基を有し
   てもよいアリール基を示す。）を有する化合物の製法。