JPH072697B2

JPH072697B2 - 新規なオキサニル酸誘導体

Info

Publication number: JPH072697B2
Application number: JP60112885A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 正義辻; 敏治溝田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1985-05-24
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: JPS61271265A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は免疫調整作用及び抗アレルギー作用を有するオ
キサニル酸誘導体に関するものである。

（ロ）従来の技術従来よりオキサニル酸誘導体には、顕著な抗アレルギー
作用を有する化合物が多く、今なお活発に研究がなされ
ている。

特に特開昭53-63342号公報、同53-63325号公報、同53-6
2835号公報、同53-103435号公報、同49-135929号公報又
はジャーナルオブメディシナルケミストリィ（Jo
urnal of Medicinal Chemistry）VoL21,No9.P930-935
（1978）、等の公知文献にはオキサミック酸誘導体が顕
著な抗アレルギー作用を有することを記載している。

しかしながら、これら公知文献にも免疫調整作用に関す
る報告は少なく、わずかに特開昭57-64651号公報、同57
-64652号公報及び同57-165354号公報等においてオキサ
ニル酸誘導体が免疫機能調整作用を有することが記載さ
れている。

（ハ）発明が解決しようとする問題点本発明者らはオキサニル酸誘導体の免疫調整作用に注目
し、文献未載の新規なオキサニル酸誘導体を合成すべく
鋭意研究を行なった。

本発明の目的は新規なオキサニル酸誘導体を提供するこ
とであり、又、他の目的は免疫調整作用及び抗アレルギ
ー作用を有するオキサニル酸誘導体を見い出すことにあ
る。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明は、一般式（１） A-NHCOCOOR （１）（式中のＲは、水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ａは、次式のいずれかのものを示す。

ただし、R₁およびR₂は、各々、水素原子又は炭素数１〜
４の低級アルキル基を、R₂は、水素原子、炭素数１〜４
の低級アルキル基もしくは低級アルケニル基、ベンジル
基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基により置換され
た置換ベンジル基を、X₁およびX₂は、各々独立してハロ
ゲン原子を示す。）で表わされるオキサニル酸誘導体を提供する。

上記一般式（１）におけるＲ及びＡについて詳細に説明
すると、まず、Ｒは水素原子又はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル等の直鎖又は分岐状の低級アルキル基を示
す。そしてＡがの場合には、R₁は水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、te
rt−ブチル等の低級アルキル基を示し、Ａが、の場合には、R₂は、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、te
rt−ブチル等の低級アルキル基、エチニル、プロペニ
ル、ブテニル等のアルケニル基、ベンジル基、あるいは
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、tert−ブトキシ等
の低級アルコキシ基が任意の位置に１〜３個置換した置
換ベンジル基を示す。又、X₁及びX₂は弗素、塩素、臭素
等のハロゲン原子を示す。

さらに、Ａがの場合には、R₃は、R₁と同様に、水素原子、又はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基を
示す。

次に本発明の製造法について説明するが、これらは一例
にすぎず当然他の化学的類似方法によっても製造できる
ものである。

製造法（式中、Ｚはハロゲン原子を、Ａ及びＲは前記と同じ意
味を有する）一般式（II）の芳香族アミン類と一般式（III）の活性
ハロゲン原子を有するオキサニル誘導体をピリジン，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，塩化メ
チレン，ベンゼン，トルエン，キシレン等の不活性溶媒
中、塩基性触媒（例えば、トリエチルアミン，ピリジ
ン，ジメチルアニリン，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリ
ウム等）の存在下又は不存在下において、冷却又は室温
又は加熱下（300℃以下）のもとで約１〜20時間余り反
応させることにより、一般式（Ｉ）で示される目的生成
物を収率よく得ることができる。

尚、生成物は適当な有機溶媒による再結晶又はシリカゲ
ル又はアルミナ等の充填剤を使用したカラムクロマトグ
ラフィー等の精製手段を用いることにより、高純度の目
的生成物となすことができる。

又、本発明の化合物は必要に応じて塩を形成させること
ができる。つまり、それは薬理学的に許容される塩を包
含するものであり、かかる塩としては、ナトリウム，カ
リウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土
類金属塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、又はア
ンモニウム塩，トリメチルアミン，トリエチルアミン，
アルギニン，リジン等の有機塩基が挙げられる。

（ホ）作用本発明の化合物は、ラットを用いたアジュバント関節炎
に対する実験において顕著な抑制作用を示し、又、ラッ
トを用いたアルサス反応試験において、抗原・抗体反応
により生じる透過性亢進の抑制作用を示す。

又、マウスを用いた抗体産生増強作用実験において、抗
体産生を著しく増強する傾向が見られる。

しかも、ラットにおけるホモロガス受身皮膚反応（PCA
反応）に対し、顕著な抑制作用を示し、モルモット肺切
片からのヒスタミン遊離試験に対しても顕著な抑制作用
を示す。

たとえば以下に、本発明の化合物における薬理試験の結
果を示すことができる。

〔試験例〕ラットでの受身Arthus反応に対する作用体重135〜155gのウイスター系雄ラットを１群５〜７匹
用いて、Denk et alの方法〔Z.Immun;taetsforsch,138,
169（1969）〕を応用して試験した。すなわち、18時間
の絶食を施したラットに抗BSAウサギ血清（沈降抗体価3
2倍）の10％溶液0.3mlを尾静脈より注射して感作した。
感作30分後、0.025％牛血清アルブミン（BSA）溶液を0.
1ml/個体右後肢足蹠に皮下注射し誘発を行なった。誘発
３時間後に、藤平らの方法〔応用薬理5,169（1971）〕
で足容積を測定し、下記の式に従い浮腫抑制率を算出し
た。試験化合物はいずれも0.5％トラガントガム水溶液
に懸濁し、それぞれ100mg/kg及び5mg/kgをBSA誘発１時
間前に経口投与した。

また、対照群には溶媒を投与した。

結果を次表に示す。

以上の如く、本発明の化合物は各種動物実験において優
れた薬理作用を示し、医薬品としての有用性が示唆され
た。

（ヘ）実施例以下実施例により、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸3.2gを
トリエチルアミン2.1gを加えた乾燥テトラヒドロフラン
100ml中に加える。次にエチルオキサニルクロリド2.7g
を乾燥テトラヒドロフラン20mlで稀釈した混合溶液を室
温下に徐々に滴下する。滴下終了後、室温にて８時間攪
拌する。反応終了後、反応溶液を減圧下に留去し、残渣
に水を加えて抽出する。抽出液を脱水後、濃縮し、シリ
カゲルを充填したカラムクロマトに吸着させ、酢酸エチ
ルを展開溶媒として用い分離精製すると無色針状晶の下
記構造式を有するトランス−４（エチルオキサモイル）
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸3.8gを得た。

化学構造式融点 117〜118℃ マススペクトル M⁺257 元素分析値 C₁₂H₁₉NO₅ 理論値 C:56.02 H:7.44 N:5.44 実測値 C:55.96 H:7.39 N:5.38 実施例２４−アミノサリチル酸3.1gを乾燥テトラヒドロフラン10
0mlに加え、次にトリエチルアミン2.1gを加える。氷浴
にて冷却下、乾燥テトラヒドロフラン20mlで稀釈したエ
チルオキサニルクロリド2.7gを徐々に攪拌下のもとに滴
下する。滴下終了後、室温に戻し10時間攪拌する。反応
終了後、反応溶液を減圧下に留去し、残渣に水を加え、
析出した結晶を濾取、乾燥後、エタノールより再結晶す
ると無色プリズム晶の下記構造式を有する４−（エチル
オキサモイル）アミノ−サリチル酸3.9gを得た。

化学構造式融点 260〜262℃ マススペクトル M⁺253 元素分析値 C₁₁H₁₁NO₆ 理論値 C:52.17 H:4.38 N:5.53 実測値 C:52.11 H:4.32 N:5.46 実施例３実施例１〜２の方法に準じて下記構造式を有する化合物
を合成した。

化学構造式融点 168〜170℃ 形状無色プリズム状結晶再結晶溶媒メタノール実施例４実施例１〜３の方法に準じて下記構造式を有する化合物
を合成した。

化学構造式融点 114〜115℃ 形状淡黄色プリズム状結晶再結晶溶媒メタノール−イソフロピルエーテル実施例５実施例１〜４の方法に準じて下記構造式を有する化合物
を合成した。

化学構造式融点 248〜249℃ 形状無色プリズム状結晶再結晶溶媒メタノール（ト）発明の効果本発明の化合物は、前記作用の項で詳述した如く、アジ
ュバント関節炎抑制作用，アルサス反応抑制作用，抗体
産生増強作用,PCA反応抑制作用及び抗SRBC抗体産生能抑
制作用を有し、関節リウマチ、腎炎、自己免疫疾患、喘
息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎に対する治療剤、又は
免疫促進剤、制癌剤、等々の医薬品として有用な化合物
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/195 9454−4Ｃ 31/215 9454−4Ｃ 31/22 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/24 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式 A-NHCOCOOR （１）（式中のＲは、水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ａは、次式のいずれかのものを示す。ただし、R₁およびR₃は、各々、水素原子又は炭素数１〜
４の低級アルキル基を、R₂は、水素原子、炭素数１〜４
の低級アルキル基もしくは低級アルケニル基、ベンジル
基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基により置換され
た置換ベンジル基を、X₁およびX₂は、各々独立してハロ
ゲン原子を示す。）で表わされるオキサニル酸誘導体。