JPH0794443B2 - 中間体化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアリールピペリジンエス
テルを製造する新規な化学的方法に用いられる新規な中
間体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】英国特許第１４２２２６３号及び米国特
許第４００７１９６号は式Ａ，化１３

【０００３】

【化１３】

【０００４】（式中Ｒ¹ は水素、トリフルオロ（Ｃ₁ 〜
₄ ）アルキル，アルキル又はアルキニルでありＲ² は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルキニル基で
あるか又はＣ₁ 〜₄ アルキル，アルキルチオ，アルコキ
シ，ハロゲン，ニトロ，アシルアミノ，メチルスルホニ
ル又はメチレンジオキシにより置換されていてもよいフ
ェニル基であるか又はテトラヒドロナフチルを表しそし
てＸは水素であるか又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであるか又はアルコキシ，トリフルオロアルキ
ル，ヒドロキシ，ハロゲン，メチルチオ又はアルアルキ
ルオキシを表す）

【０００５】の化合物を開示している。

【０００６】式Ａの化合物はそれを抗うつ剤として有用
にする薬理学上の性質を有するものとして開示されてい
る。

【０００７】特に有用であることが分かった一つの化合
物は（−）−トランス配置にあるパロキセチン（Ｒ¹ ＝
Ｈ，Ｒ² ＝５−（１，３−ベンズジオキシリル），Ｘ＝
４−Ｆ）である。

【０００８】上述の特許において式Ａの化合物は式Ｂ，
化１４

【０００９】

【化１４】

【００１０】（式中Ｒ¹ 及びＸは前記同様である。）

【００１１】の中間体を用いて製造される。

【００１２】式Ｂのピペリジンカルビノールは式Ｃ，化
１５

【００１３】

【化１５】

【００１４】のエステルをコンプレックス金属水素化物
還元剤により還元することにより製造される。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】式Ｃの化合物はアレコ
リン（Ｒ¹ ＝メチルのとき）又はアレコリン同族体とフ
ェニル（又は置換されたフェニル）マグネシウムブロミ
ドとを反応させることにより得られる。この方法はアレ
コリンが強力な刺激剤でありそして式Ｃのエステルがシ
ス及びトランス配置の化合物の混合物として得られる不
利益を有する。

【００１６】本発明者は有利にアレコリンの使用を避け
そして良好な全収率で選択的にシス異性体を生成するピ
ペリジンカルビノールエステルの新しい製法を見いだし
た。本発明はその方法に用いられる新規な中間体及びそ
の製造方法を提供する。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、式（Ｉ
ＩＩａ），化１８

【００１８】

【化１８】

【００１９】（式中Ｒ⁴ はアルキルである）

【００２０】の化合物であり、又、式（Ｖａ），化１９

【００２１】

【化１９】

【００２２】（式中Ｒ⁴ は式（ＩＩＩａ）で規定した通
りでありＲ⁵ はアルキル又はアリールである）

【００２３】の化合物を芳香族化しそして脱保護化を行
うことを特徴とする式（ＩＩＩａ）の化合物を製造する
方法である。

【００２４】前記ピペリジンカルビノールエステルを製
造する方法は、式（Ｉ），化１８

【００２５】

【化１８】

【００２６】（式中Ａｒはアリール又は置換アリール基
を表しそしてＲ³ 及びＲ⁴ はそれぞれアルキル基を表
す）

【００２７】の化合物を製造する方法において式（Ｉ
Ｉ），化１９

【００２８】

【化１９】

【００２９】（式中Ａｒ、Ｒ³ 及びＲ⁴ は式（Ｉ）につ
いて規定した通りでありそしてＨａｌはハロゲン原子を
表す）

【００３０】の化合物を水素化する方法である。

【００３１】式（Ｉ）及び（ＩＩ）においてＡｒは式，
化２０

【００３２】

【化２０】

【００３３】（式中Ｘは式Ａについて規定した通りであ
る）

【００３４】の基であってもよい。

【００３５】好ましくはＸは弗素又は水素でありそして
Ｒ³ はメチルである。ハロゲンＨａｌは好ましくは塩素
又は臭素である。

【００３６】水素化は例えば酸化白金触媒を用いる接触
的水素化として好都合に行われよう。

【００３７】式（Ｉ）の化合物はシス配置で得られるが
鏡像異性体の混合物としてである。化合物は従来の方法
例えば光学的に活性な酸を用いることによりそれらの鏡
像異性体の形に分解されよう。

【００３８】式（Ｉ）の化合物は不活性溶媒例えばトル
エン中で塩基例えばナトリウムメトキシドによる処理に
よりトランス配置へ任意に転換されよう。

【００３９】式（Ｉ）のエステルは従来の還元例えば金
属水素化物例えばリチウムアルミニウム水素化物を用い
ることにより対応するカルビノールへ転換されよう。シ
スエステルはシスカルビノールを与えそしてトランスエ
ステルはトランスカルビノールを与える。

【００４０】式（Ｉ）の化合物から得られるカルビノー
ルは英国特許第１４２２２６３号又は米国特許第４００
７１９６号に示された方法を利用して式Ａの化合物の製
造における中間体として使用されよう。

【００４１】例えばパロキセチンを製造するのに（＋）
−シス又は（−）−トランス配置のＡｒが式，化２１

【００４２】

【化２１】

【００４３】の基でありそしてＲ³ がＭｅであるカルビ
ノールを塩化チオニル又はベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ次にナトリウム３，４−メチレンジオキシフ
エノキシドと反応させられる。

【００４４】次にＮ−メチル基がフェニルクロロホルメ
ートとの反応次にＫＯＨによる脱アシル化により置換さ
れてＲ³ ＝Ｈを得る。

【００４５】本発明は、新規な化合物として式（ＩＩ）
の中間体を提供する。好ましい置換基は式（Ｉ）につい
て例示されているのと同じである。

【００４６】式（ＩＩ）の四級化ピリジンは式（ＩＩ
Ｉ），化２２

【００４７】

【化２２】

【００４８】のアリールピリジンから式Ｒ³ −Ｈａｌの
アルキルハライドとの従来の条件下の四級化により製造
されよう。

【００４９】式（ＩＩＩ）のアリールピリジンはアルキ
ル好ましくはメチルニコチネート（式ＩＶ）とクロロホ
ルメートエステル例えばエチルまたはフェニルクロロホ
ルメート及びアリールマグネシウムハライドとを反応さ
せて式（Ｖ）のジヒドロピリジンを得ることにより製造
されよう。ジヒドロピリジン（式（Ｖ））は次に芳香族
化されそして窒素原子は従来の方法例えばデカリン中の
硫黄との加熱により脱保護基されて式（ＩＩＩ）の化合
物を生ずる。方法は下記の反応式，化２３において示さ
れその中でＡｒ，Ｒ⁴ 及びＨａｌは前記同様でありＲ⁵
はアルキル又はアリール基である。

【００５０】

【化２３】

【００５１】前述の中間体の或るものは新規でありそし
て前述のそれらの製法とともにそれらは本発明を構成す
る。

【００５２】本発明は式（ＩＩＩ）の化合物（式中Ａｒ
＝４−フルオロ−フェニルでありＲ⁴ ＝メチルである）
及び式（Ｖ）の化合物（式中Ａｒ＝４−フルオロフェニ
ルであり、Ｒ⁴ ＝メチルであり、Ｒ⁵ ＝エチルである）
を新規な化合物として提供する。

【００５３】本明細書で用いられるとき用語アルキル，
アルコキシ，アルアルキルオキシ及びアリールはアルキ
ル部分が存在するときそれは１〜６個の炭素原子より詳
しくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基でありそしてアリール部分は存在するときフェ
ニルである基を含みそしてそれに限定されない。

【００５４】

【実施例】下記の実施例は本発明の新規な化合物の製造
（実施例１）及びこれから最終的にピペリジンカルビノ
ールエステルを製造する方法〔参考例１（ａ）及び１
（ｂ）〕を示す。

【００５５】実施例１

【００５６】４−（４′−フルオロフェニル）−３−メ
トキシカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド

【００５７】エチルクロロホルメート（３．５ｍｌ）を
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の塩
化第一銅（０．３３ｇ）の攪拌した懸濁液へ加えた。０
℃に冷却後テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル
ニコチネート（５．０ｇ）の溶液を徐々に加え次に４−
フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液〔テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−フルオロベン
ゼン（４．４ｍｌ）及びマグネシウム（０．９３ｇ）よ
り〕を加えた。２０分間攪拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム／アンモニア溶液
（１：１，１００ｍｌ）の添加により分解した。有機相
を希酸及び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムに
より乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった固体
（１０．３７ｇ，９３％）として１，４−ジヒドロ−１
−エトキシカルボニル−４−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンを得た。酢酸エ
チルから結晶化させたサンプルの融点は８３〜８５°で
あった。

【００５８】粗ジヒドロピリジン（１０．３７ｇ）を加
温デカリン（２５ｍｌ）に溶解しそして硫黄（１．０４
ｇ）を加えた。混合物を１６時間窒素下で還流し次に冷
却しそして酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈しそし
て希塩酸（４×２５ｍｌ，２Ｍ）により抽出した。水性
の酸抽出物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により洗い、２０
％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジクロロ
メタン（５０ｍｌ及び３×２５ｍｌ）により抽出した。

【００５９】有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）し蒸発さ
せて急速に結晶化する油（５．９８ｇ，７６％）として
４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化したサンプ
ルの融点は９４〜９５°であった。

【００６０】粗ピリジン（５．９５ｇ）をアセトン（２
５ｍｌ）中の臭化メチル（２．２ｍｌ）により処理し
た。６０時間５３°でシールした容器中で加熱し次に０
°に冷却した後表面ピリジニウム塩を濾過により集め、
アセトンにより洗いそして乾燥した（７．４ｇ，８８
％）。融点１６５〜１７０°（分解）。データを表１に
示す。

【００６１】

【表１】 ¹ Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝３．８４（ｓ，３Ｈ） ４．８６（ｓ，３Ｈ） ７．２３（ｍ，２Ｈ） ７．４４（ｍ，２Ｈ） ８．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ） ９．５８（ｓ，１Ｈ） ９．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）

【００６２】参考例１

【００６３】（ａ）（±）−シス−４−（４′−フルオ
ロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−
ピペリジン

【００６４】エタノール（２５０ｍｌ）中の実施例１で
得られた４−（４′−フルオロフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−１−メチルピリジニウムブロミド（１
５．９０８ｇ）を酸化白金（０．５ｇ）の存在下２４時
間大気圧下４５°で水素化した。触媒除去後濾液を蒸発
させると濃色の油が得られそれを１０％炭酸ナトリウム
溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との
間に分配した。分離後水性相をジクロロメタン（３×２
０ｍｌ）により抽出し有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）
し蒸発させて黄色がかった固体（１２．１ｇ）を得た。
酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶（８．３２ｇ，
７２％）として表題化合物を得た。融点８８〜８９
°）。データを表２に示す。

【００６５】

【表２】 ¹ Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝１．７５−３．３０（ｍ，８Ｈ） ２．２７（ｓ，３Ｈ） ３．５０（ｓ，３Ｈ） ６．７５−７．４０（ｍ，４Ｈ）

【００６６】（ｂ）（±）−トランス−４−（４′−フ
ルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチ
ルピペリジンへの異性化

【００６７】乾燥トルエン中の実施例２（ａ）で得られ
た（±）−シス−４−（４′−フルオロフェニル）−３
−メトキシカルボニル−１−メチル−ピペリジン（２．
０ｇ）をトルエン中のナトリウムメトキシドへ加えそし
て７時間還流した。０°に冷却後蒸発させると油（１．
９７ｇ，９９％）として表題化合物を得た。純度８５〜
９０％。データを表３に示す。

【００６８】

【表３】 ¹ Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝１．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） ２．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ） ３．４０（ｓ，３Ｈ） ６．８０−７．３０（ｍ，４Ｈ）

【００６９】

【発明の効果】ピペリジンカルビノールエステルを製造
する方法に用いられる中間体及びその製造方法を提供す
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩＩａ），化７ 【化７】 （式中Ｒ⁴ はアルキルである）の化合物。
2. 【請求項２】 化合物が４−（４′−フルオロフェニ
   ル）−３−メトキシカルボニルピリジンである請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（ＩＩＩａ），化８ 【化８】 （式中Ｒ⁴ はアルキルである）の化合物を製造する方法
   において式（Ｖａ），化９ 【化９】 （式中Ｒ⁴ は（ＩＩＩａ）で規定した通りでありＲ⁵ は
   アルキル又はアリールである）の化合物を芳香族化しそ
   して脱保護化を行うことを特徴とする式（ＩＩＩａ）の
   化合物を製造する方法。