JPH08151373A - 生理活性物質ｅｉ−１５１１類およびｅｉ−１６２５−２ - Google Patents
生理活性物質ｅｉ−１５１１類およびｅｉ−１６２５−２Info
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- JPH08151373A JPH08151373A JP7062799A JP6279995A JPH08151373A JP H08151373 A JPH08151373 A JP H08151373A JP 7062799 A JP7062799 A JP 7062799A JP 6279995 A JP6279995 A JP 6279995A JP H08151373 A JPH08151373 A JP H08151373A
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- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れたＩＬ−１産生阻害作用および抗菌作用
を有する新規生理活性物質を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒは、４−メチル−１−ペンテニル、３−メチ
ル−１−ペンテニルまたは１−メチルペンテルを表す｝
で表される生理活性物質ＥＩ−１５１１類またはＥＩ−
１６２５−２。
を有する新規生理活性物質を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒは、４−メチル−１−ペンテニル、３−メチ
ル−１−ペンテニルまたは１−メチルペンテルを表す｝
で表される生理活性物質ＥＩ−１５１１類またはＥＩ−
１６２５−２。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ストレプトマイセス属
に属する微生物により生産され、インターロイキン−１
産生阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、痛風、変形性
関節症、骨粗鬆症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、
慢性腎炎、活動性慢性肝炎、敗血症、エンドトキシン性
ショック、アテローム硬化症、感染症に関わる発熱など
の症状、全身性強皮症などの治療剤および抗菌剤として
有用な新規生理活性物質ＥＩ−１５１１類およびＥＩ−
１６２５−２に関する。
に属する微生物により生産され、インターロイキン−１
産生阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、痛風、変形性
関節症、骨粗鬆症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、
慢性腎炎、活動性慢性肝炎、敗血症、エンドトキシン性
ショック、アテローム硬化症、感染症に関わる発熱など
の症状、全身性強皮症などの治療剤および抗菌剤として
有用な新規生理活性物質ＥＩ−１５１１類およびＥＩ−
１６２５−２に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１（以下、単にＩＬ
−１と称する）は、体内の多彩な細胞、例えばマクロフ
ァージや単球をはじめとし、好中球、線維芽細胞、皮膚
ケラチノサイト、肝臓クッパー細胞、腎糸球体メサンギ
ウム細胞、脳の星状細胞・グリア細胞、血管内皮細胞な
どから産生される分子量17.5kDaの蛋白質で等電点pIが
５のα型とpIが７のβ型がある。現在のところα型とβ
型は同じ作用をすることがわかっている。
−１と称する）は、体内の多彩な細胞、例えばマクロフ
ァージや単球をはじめとし、好中球、線維芽細胞、皮膚
ケラチノサイト、肝臓クッパー細胞、腎糸球体メサンギ
ウム細胞、脳の星状細胞・グリア細胞、血管内皮細胞な
どから産生される分子量17.5kDaの蛋白質で等電点pIが
５のα型とpIが７のβ型がある。現在のところα型とβ
型は同じ作用をすることがわかっている。
【０００３】ＩＬ−１は多種多様の生物活性を有するこ
とが知られている。すなわち、ＩＬ−１はリンパ球の分
裂増殖に対する反応性の増強因子として働くほか、Ｂ細
胞の増殖や抗体産生増強の補助因子として働くとされて
いる。また、ＩＬ−１は視床下部の温度中枢においてア
ラキドン酸カスケードに作用し、プロスタグランジンＥ
2合成を高めることで発熱に関与していると考えられて
いる。さらに、ＩＬ−１は敗血症、クーロン病などの患
者血清や、関節リウマチ患者の関節腔においてその活性
が有意に上昇していることが示されており、これらの疾
病の発症、進展へのＩＬ−１の関与が示唆されている。
こうしたＩＬ−１で仲介される症状の軽減にはＩＬ−１
産生の抑制が有効と考えられる。
とが知られている。すなわち、ＩＬ−１はリンパ球の分
裂増殖に対する反応性の増強因子として働くほか、Ｂ細
胞の増殖や抗体産生増強の補助因子として働くとされて
いる。また、ＩＬ−１は視床下部の温度中枢においてア
ラキドン酸カスケードに作用し、プロスタグランジンＥ
2合成を高めることで発熱に関与していると考えられて
いる。さらに、ＩＬ−１は敗血症、クーロン病などの患
者血清や、関節リウマチ患者の関節腔においてその活性
が有意に上昇していることが示されており、これらの疾
病の発症、進展へのＩＬ−１の関与が示唆されている。
こうしたＩＬ−１で仲介される症状の軽減にはＩＬ−１
産生の抑制が有効と考えられる。
【０００４】ＩＬ−１産生抑制作用を有する物質として
は、ナフタレン誘導体（特開平４−５９７４３号公
報）、３−アリールイソチアゾール誘導体（特開平４−
７４１２１号公報）、ジンゲロール誘導体（特開平４−
２０２１２７号公報）などの合成化合物が知られてい
る。 式
は、ナフタレン誘導体（特開平４−５９７４３号公
報）、３−アリールイソチアゾール誘導体（特開平４−
７４１２１号公報）、ジンゲロール誘導体（特開平４−
２０２１２７号公報）などの合成化合物が知られてい
る。 式
【０００５】
【化２】
【０００６】で表されるマニュマイシン(Manumycin) 類
[ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス
(J. Antibiotics),40,1530-1554(1987)、ザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Che
m.),58,6583-6587(1993)、ザ・ジャーナル・オブ・アン
ティバイオティックス (J. Antibiotics),47,324-333(1
994)] 、式
[ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス
(J. Antibiotics),40,1530-1554(1987)、ザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Che
m.),58,6583-6587(1993)、ザ・ジャーナル・オブ・アン
ティバイオティックス (J. Antibiotics),47,324-333(1
994)] 、式
【０００７】
【化３】
【０００８】で表されるＵ−５６４０７ [ザ・ジャーナ
ル・オブ・アンティバイオティックス(J. Antibiotic
s), 36,950-956(1983)] 、式
ル・オブ・アンティバイオティックス(J. Antibiotic
s), 36,950-956(1983)] 、式
【０００９】
【化４】
【００１０】で表されるアリサマイシン(Alisamycin)[
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス(J.
Antibiotics), 46,1027-1030(199０] などの抗菌活性を
有する化合物が知られているが、ＩＬ−１産生抑制作用
に関する報告はない。
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス(J.
Antibiotics), 46,1027-1030(199０] などの抗菌活性を
有する化合物が知られているが、ＩＬ−１産生抑制作用
に関する報告はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
ＩＬ−１産生阻害作用および抗菌作用を有する新規生理
活性物質を提供することにある。
ＩＬ−１産生阻害作用および抗菌作用を有する新規生理
活性物質を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【００１３】
【化５】
【００１４】｛式中、Ｒは、４−メチル−１−ペンテニ
ル、３−メチル−１−ペンテニルまたは１−メチルペン
テルを表す｝で表される生理活性物質ＥＩ−１５１１類
またはＥＩ−１６２５−２〔以下、化合物（Ｉ）とい
う〕を提供することができる。
ル、３−メチル−１−ペンテニルまたは１−メチルペン
テルを表す｝で表される生理活性物質ＥＩ−１５１１類
またはＥＩ−１６２５−２〔以下、化合物（Ｉ）とい
う〕を提供することができる。
【００１５】該化合物はストレプトマイセス属に属する
微生物を培養することにより得ることができる。以下に
本発明を詳細に説明する。化合物（Ｉ）において、Ｒが
４−メチル−１−ペンテニルで表される化合物をＥＩ−
１５１１−３、Ｒが３−メチル−１−ペンテニルで表さ
れる化合物をＥＩ−１５１１−５、Ｒが１−メチルペン
テルで表される化合物をＥＩ−１６２５−２とそれぞれ
命名し、その構造式および理化学的性質を以下に示す。 (i) ＥＩ−１５１１−３
微生物を培養することにより得ることができる。以下に
本発明を詳細に説明する。化合物（Ｉ）において、Ｒが
４−メチル−１−ペンテニルで表される化合物をＥＩ−
１５１１−３、Ｒが３−メチル−１−ペンテニルで表さ
れる化合物をＥＩ−１５１１−５、Ｒが１−メチルペン
テルで表される化合物をＥＩ−１６２５−２とそれぞれ
命名し、その構造式および理化学的性質を以下に示す。 (i) ＥＩ−１５１１−３
【００１６】
【化６】
【００１７】性状：黄色粉末 融点：165 〜 168℃ 比旋光度：[α]D 27 = + 231°(c=0.225, CH3OH) FABMS スペクトル：m/z amu 495 (M+H)+
【００１８】高分解能 FABMSスペクトル：m/z amu 495.2124 (M+H)+, Δ - 0.7 mmu C27H31N2O7 UVスペクトル（CH3OH)：λmax nm (ε) 314 (42,600),
278 (58,600) ． CDスペクトル（CH3OH)：λmax nm (Δε)314 (+14.1
7), 280 (-19.93). IRスペクトル（KBr）：νmax cm-1 3379, 1684, 167
2, 1616, 1523, 1367, 1001．
278 (58,600) ． CDスペクトル（CH3OH)：λmax nm (Δε)314 (+14.1
7), 280 (-19.93). IRスペクトル（KBr）：νmax cm-1 3379, 1684, 167
2, 1616, 1523, 1367, 1001．
【００１９】1H-NMRスペクトル（CDCl3）：δppm（積
分, 多重度, 結合定数） 13.50 (1H, br.s), 7.56 (1H, br.s), 7.55 (1H, br.
s), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1
4.8, 11.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 14.8, 10.1 Hz),
6.59 (2H, m), 6.42 (1H, m), 6.15 (2H, m), 6.05 (1
H, d, J = 14.8 Hz),5.87 (1H, m), 5.84 (1H, d, J =
14.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 3.8, 2.7 Hz), 3.65 (1
H, d, J = 3.8 Hz), 3.00 (1H, br.s), 2.61 (2H, m),
2.53 (2H, m),2.07 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 1.72
(1H, m), 0.91 (6H, d, J = 6.7 Hz).
分, 多重度, 結合定数） 13.50 (1H, br.s), 7.56 (1H, br.s), 7.55 (1H, br.
s), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1
4.8, 11.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 14.8, 10.1 Hz),
6.59 (2H, m), 6.42 (1H, m), 6.15 (2H, m), 6.05 (1
H, d, J = 14.8 Hz),5.87 (1H, m), 5.84 (1H, d, J =
14.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 3.8, 2.7 Hz), 3.65 (1
H, d, J = 3.8 Hz), 3.00 (1H, br.s), 2.61 (2H, m),
2.53 (2H, m),2.07 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 1.72
(1H, m), 0.91 (6H, d, J = 6.7 Hz).
【００２０】13C-NMR スペクトル（CDCl3）：δppm（多
重度） 197.26 (s), 188.62 (s), 173.82 (s), 165.43 (s), 16
5.17 (s), 144.28 (d), 143.75 (d), 143.56 (d), 139.
62 (d), 136.24 (d), 131.76 (d), 131.65 (d), 129.11
(d), 128.16 (s), 126.29 (d), 121.55 (d), 120.94
(d), 114.93 (s), 71.25 (s), 57.46 (d), 53.02 (d),
42.41 (t), 32.14 (t), 28.33 (d), 25.64 (t), 22.37
(q), 22.37 (q). 溶解性：ジメチルスルホキシド、アセトンに易溶、メタ
ノールに可溶 呈色反応：ヨウ素、硫酸に陽性
重度） 197.26 (s), 188.62 (s), 173.82 (s), 165.43 (s), 16
5.17 (s), 144.28 (d), 143.75 (d), 143.56 (d), 139.
62 (d), 136.24 (d), 131.76 (d), 131.65 (d), 129.11
(d), 128.16 (s), 126.29 (d), 121.55 (d), 120.94
(d), 114.93 (s), 71.25 (s), 57.46 (d), 53.02 (d),
42.41 (t), 32.14 (t), 28.33 (d), 25.64 (t), 22.37
(q), 22.37 (q). 溶解性：ジメチルスルホキシド、アセトンに易溶、メタ
ノールに可溶 呈色反応：ヨウ素、硫酸に陽性
【００２１】(ii) ＥＩ−１５１１−５
【００２２】
【化７】
【００２３】性状：黄色粉末 融点：194 〜 197℃ 比旋光度：[α]D 26 = + 325°(c=0.147, CH3OH)
【００２４】FABMS スペクトル：m/z amu 521 (M+H)+ 高分解能 FABMSスペクトル：m/z amu 521.2289 (M+H)+, Δ+ 0.2 mmu C29H33N2O7 UVスペクトル（CH3OH)：λmax nm (ε) 309 (50,300) CDスペクトル（CH3OH)：λmax nm (Δε) 342 (+38.7
4), 300 (-52.86). IRスペクトル（KBr）：νmax cm-1 3313, 1687, 165
3, 1620, 1608, 1539, 1527, 1371, 1001.
4), 300 (-52.86). IRスペクトル（KBr）：νmax cm-1 3313, 1687, 165
3, 1620, 1608, 1539, 1527, 1371, 1001.
【００２５】1H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ ppm（積
分, 多重度, 結合定数） 13.51 (1H, br.s), 7.56 (2H, br.s), 7.41 (1H, d, J
= 2.7 Hz), 7.33 (1H,dd, J = 14.7, 11.3 Hz), 7.29
(1H, dd, J = 15.0, 11.3 Hz), 6.59 (2H, m),6.56 (1
H, dd, J = 15.0, 10.5 Hz), 6.42 (1H, m), 6.23 (1H,
dd, J = 15.0,11.3 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 15.2, 1
0.5 Hz), 6.05 (1H, d, J = 14.7 Hz),5.89 (1H, d, J
= 15.0 Hz), 5.86 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 15.2,
7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 3.8, 2.7 Hz), 3.65 (1H,
d, J = 3.8 Hz), 3.01 (1H, br.s), 2.61 (2H, m), 2.
53 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.36 (2H, dq, J = 7.3,
7.3 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, t, J
= 7.3 Hz).
分, 多重度, 結合定数） 13.51 (1H, br.s), 7.56 (2H, br.s), 7.41 (1H, d, J
= 2.7 Hz), 7.33 (1H,dd, J = 14.7, 11.3 Hz), 7.29
(1H, dd, J = 15.0, 11.3 Hz), 6.59 (2H, m),6.56 (1
H, dd, J = 15.0, 10.5 Hz), 6.42 (1H, m), 6.23 (1H,
dd, J = 15.0,11.3 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 15.2, 1
0.5 Hz), 6.05 (1H, d, J = 14.7 Hz),5.89 (1H, d, J
= 15.0 Hz), 5.86 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 15.2,
7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 3.8, 2.7 Hz), 3.65 (1H,
d, J = 3.8 Hz), 3.01 (1H, br.s), 2.61 (2H, m), 2.
53 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.36 (2H, dq, J = 7.3,
7.3 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, t, J
= 7.3 Hz).
【００２６】13C-NMR スペクトル（CDCl3）：δ ppm
（多重度） 197.29 (s), 188.63 (s), 173.84 (s), 165.43 (s), 16
5.07 (s), 146.67 (d), 143.67 (d), 143.56 (d), 142.
08 (d), 139.62 (d), 136.27 (d), 131.77 (d), 131.66
(d), 128.22 (d), 128.18 (s), 127.49 (d), 126.31
(d), 121.56 (d), 121.56 (d), 114.96 (s), 71.26
(s), 57.47 (d), 53.02 (d), 38.83 (d), 32.18 (t), 2
9.54 (t), 25.67 (t), 19.73 (q), 11.74 (q). 溶解性：ジメチルスルホキシド、アセトンに易溶、メタ
ノールに可溶 呈色反応：ヨウ素、硫酸に陽性
（多重度） 197.29 (s), 188.63 (s), 173.84 (s), 165.43 (s), 16
5.07 (s), 146.67 (d), 143.67 (d), 143.56 (d), 142.
08 (d), 139.62 (d), 136.27 (d), 131.77 (d), 131.66
(d), 128.22 (d), 128.18 (s), 127.49 (d), 126.31
(d), 121.56 (d), 121.56 (d), 114.96 (s), 71.26
(s), 57.47 (d), 53.02 (d), 38.83 (d), 32.18 (t), 2
9.54 (t), 25.67 (t), 19.73 (q), 11.74 (q). 溶解性：ジメチルスルホキシド、アセトンに易溶、メタ
ノールに可溶 呈色反応：ヨウ素、硫酸に陽性
【００２７】(iii)ＥＩ−１６２５−２
【００２８】
【化８】
【００２９】性状：黄色粉末 融点：105 〜107 ℃ 比旋光度：[α]D 29 = - 17.0°(c=0.1, CHCl3) 分子式 C27H32N2O7
【００３０】FABMSスペクトル：m/z amu 497 (M+H) + 高分解能 FABMSスペクトル：計算値 C27H33N2O7 : 497.
2288,実測値 497.2277 UVスペクトル(CH3OH) ：λmax nm (ε) 321(37,600), 2
81(32,400), 265(31,000). CDスペクトル(CH3OH) ：λext nm (Δε) 322(-3.7), 2
77(+9.9). IRスペクトル(KBr)：νmax cm-1 3317, 2925, 1674,
1624, 1522, 1367, 1005.
2288,実測値 497.2277 UVスペクトル(CH3OH) ：λmax nm (ε) 321(37,600), 2
81(32,400), 265(31,000). CDスペクトル(CH3OH) ：λext nm (Δε) 322(-3.7), 2
77(+9.9). IRスペクトル(KBr)：νmax cm-1 3317, 2925, 1674,
1624, 1522, 1367, 1005.
【００３１】1H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ ppm (積
分, 多重度, 結合定数) 13.57(1H, br.s), 7.70(1H, s), 7.56 (1H, s), 7.40
(1H, d, J=2.5Hz), 7.32(1H, dd, J=11.0, 14.6Hz), 6.
82 (1H, dd, J=8.1, 15.4Hz), 6.59(2H, m), 6.41(1H,
m), 6.08(1H, d, J=14.6Hz), 5.85(1H, m), 5.81(1H,
d, J=15.4 Hz),3.70(1H, dd, J=2.5, 3.7Hz), 3.64(1H,
d, J= 3.7Hz), 3.32(1H, br.s), 2.59(2H, br.s), 2.5
4(2H, br.s), 2.30(1H, m), 1.40-1.31(2H, m), 1.30-
1.19(4H,m), 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 0.88(3H, t, J=6.
8Hz).
分, 多重度, 結合定数) 13.57(1H, br.s), 7.70(1H, s), 7.56 (1H, s), 7.40
(1H, d, J=2.5Hz), 7.32(1H, dd, J=11.0, 14.6Hz), 6.
82 (1H, dd, J=8.1, 15.4Hz), 6.59(2H, m), 6.41(1H,
m), 6.08(1H, d, J=14.6Hz), 5.85(1H, m), 5.81(1H,
d, J=15.4 Hz),3.70(1H, dd, J=2.5, 3.7Hz), 3.64(1H,
d, J= 3.7Hz), 3.32(1H, br.s), 2.59(2H, br.s), 2.5
4(2H, br.s), 2.30(1H, m), 1.40-1.31(2H, m), 1.30-
1.19(4H,m), 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 0.88(3H, t, J=6.
8Hz).
【００３２】13C-NMRスペクトル (CDCl3)：δ ppm (多
重度) 197.4(s), 188.7(s), 174.1(s), 165.5(s), 165.0(s),
153.4(d), 143.5(d), 139.6(d), 136.3(d), 131.8(d),
131.6(d), 128.0(s), 126.7(d), 121.6(d), 121.5(d),
115.0(s), 71.2(s), 57.4(d), 53.0(d), 36.6(d), 35.8
(t), 32.2(t), 29.4(t), 25.7(t), 22.7(t), 19.5(q),
14.0(q). 以下に下記条件による化合物（Ｉ）の薄層クロマトグラ
フィーのＲｆ値を示す。
重度) 197.4(s), 188.7(s), 174.1(s), 165.5(s), 165.0(s),
153.4(d), 143.5(d), 139.6(d), 136.3(d), 131.8(d),
131.6(d), 128.0(s), 126.7(d), 121.6(d), 121.5(d),
115.0(s), 71.2(s), 57.4(d), 53.0(d), 36.6(d), 35.8
(t), 32.2(t), 29.4(t), 25.7(t), 22.7(t), 19.5(q),
14.0(q). 以下に下記条件による化合物（Ｉ）の薄層クロマトグラ
フィーのＲｆ値を示す。
【００３３】Ｒｆ値 ＥＩ−１５１１−３：０.５７ ＥＩ−１５１１−５：０.６０ ＥＩ−１６２５−２：０.５７ 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−酢酸（９０：１
０：１） 薄層：HPTLC Fertigplatten kieselgel 60 F254（メル
ク社） 展開方法：室温、上昇法、２０〜４０分 検出：２５３.６ｎｍの紫外線照射法 以上のデータより本発明の化合物（Ｉ）は新規化合物で
あることが判明した。
０：１） 薄層：HPTLC Fertigplatten kieselgel 60 F254（メル
ク社） 展開方法：室温、上昇法、２０〜４０分 検出：２５３.６ｎｍの紫外線照射法 以上のデータより本発明の化合物（Ｉ）は新規化合物で
あることが判明した。
【００３４】なお以上のデータは下記の機器により測定
した。 ・融点 :柳本微量融点測定器 ・比旋光度 : JASCO DIP-370型デジタル旋光計 ・赤外吸収スペクトル : JEOL JIR-RFX3001型赤外吸収
分光計 ・紫外吸収スペクトル : SHIMADZU UV-2200型紫外吸収
分光計 ・円二色性スペクトル : JASCO J-500A型 円二色性分光
計 ・マススペクトル : JEOL HX110A 型質量分析装置 ・核磁気共鳴スペクトル : JEOL α400型核磁気共鳴装
置
した。 ・融点 :柳本微量融点測定器 ・比旋光度 : JASCO DIP-370型デジタル旋光計 ・赤外吸収スペクトル : JEOL JIR-RFX3001型赤外吸収
分光計 ・紫外吸収スペクトル : SHIMADZU UV-2200型紫外吸収
分光計 ・円二色性スペクトル : JASCO J-500A型 円二色性分光
計 ・マススペクトル : JEOL HX110A 型質量分析装置 ・核磁気共鳴スペクトル : JEOL α400型核磁気共鳴装
置
【００３５】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は、ストレプトマイセス属に属し、化
合物（Ｉ）の生産能を有する微生物を培地に培養し、培
養物中に化合物（Ｉ）を生成蓄積させ、該培養物から化
合物（Ｉ）を採取することによって製造される。化合物
（Ｉ）の生産能を有する微生物としては、ストレプトマ
イセス属に属し、化合物（Ｉ）生産能を有する菌株であ
ればいずれの菌株でも用いることができる。また、これ
らの菌株を人工的変異法、たとえば紫外線照射、Ｘ線照
射、変異誘起剤処理などによって変異させた変異株ある
いは自然的に変異した変異株などでも化合物（Ｉ）の生
産能を有するものであれば本発明に用いることができ
る。
る。化合物（Ｉ）は、ストレプトマイセス属に属し、化
合物（Ｉ）の生産能を有する微生物を培地に培養し、培
養物中に化合物（Ｉ）を生成蓄積させ、該培養物から化
合物（Ｉ）を採取することによって製造される。化合物
（Ｉ）の生産能を有する微生物としては、ストレプトマ
イセス属に属し、化合物（Ｉ）生産能を有する菌株であ
ればいずれの菌株でも用いることができる。また、これ
らの菌株を人工的変異法、たとえば紫外線照射、Ｘ線照
射、変異誘起剤処理などによって変異させた変異株ある
いは自然的に変異した変異株などでも化合物（Ｉ）の生
産能を有するものであれば本発明に用いることができ
る。
【００３６】具体的に好適な例として、ストレプトマイ
セス・スピーシーズ(Streptomycessp.)Ｅ−１５１１株
およびストレプトマイセス・スピーシーズ(Streptomyce
s sp.)Ｅ−１６２５株があげられる。ストレプトマイセ
ス・スピーシーズ(Streptomyces sp.)Ｅ−１５１１株の
菌学的性質は次のとおりである。 1.形態的性質 1)菌糸： 気菌糸形成；有 気菌糸の分断および運動性；無 基生菌糸の分断および運動性；無
セス・スピーシーズ(Streptomycessp.)Ｅ−１５１１株
およびストレプトマイセス・スピーシーズ(Streptomyce
s sp.)Ｅ−１６２５株があげられる。ストレプトマイセ
ス・スピーシーズ(Streptomyces sp.)Ｅ−１５１１株の
菌学的性質は次のとおりである。 1.形態的性質 1)菌糸： 気菌糸形成；有 気菌糸の分断および運動性；無 基生菌糸の分断および運動性；無
【００３７】2)胞子： 胞子の形成の有無および着生位置；気菌糸に形成 胞子嚢の形成の有無および着生位置；無 胞子柄上で連鎖する胞子の数；１０個以上 多数の胞子が連鎖する場合の形状；曲状または螺旋状胞子の特徴 表面構造；平滑 形状および大きさ；短桿形、約0.6〜0.8μm × 0.7〜0.
9μm 運動性および鞭毛の存在；無
9μm 運動性および鞭毛の存在；無
【００３８】3)その他： 厚膜胞子；無 集束菌糸；無 疑似胞子嚢；無 菌糸の分裂様式；単純分枝
【００３９】2.培養的性質 E-1511株は、一般に使用されている合成および天然培地
で、普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は茶色か
ら茶灰色系を示す。培地により茶色系統の可溶性色素が
産生されることもある。各種培地上での28℃、14日間培
養したときの生育および色の特徴を下記に示す。なお、
色の表示はカラー・ハーモニー・マニュアル（コンティ
ナー・コーポレイション・オブ・アメリカ）［ Color H
armony Manual (Container Corporationof America)］
第４版(1958)による色の分類に従った。
で、普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は茶色か
ら茶灰色系を示す。培地により茶色系統の可溶性色素が
産生されることもある。各種培地上での28℃、14日間培
養したときの生育および色の特徴を下記に示す。なお、
色の表示はカラー・ハーモニー・マニュアル（コンティ
ナー・コーポレイション・オブ・アメリカ）［ Color H
armony Manual (Container Corporationof America)］
第４版(1958)による色の分類に従った。
【００４０】1)シュクロース・硝酸塩寒天培地 生育状態；普通 基生菌糸の色調；オリーブグレー(1 1/2ig) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ベージュグレー(3
ih) 可溶性色素；無
ih) 可溶性色素；無
【００４１】2)グルコース・アスパラギン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；マスタードタン(2lg)〜マスタードブ
ラウン(2ni) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、シルバーグレー(3
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
ラウン(2ni) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、シルバーグレー(3
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００４２】3)グリセリン・アスパラギン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；クローブブラウン(3ni) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、シルバーグレー(3
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００４３】4)スターチ・無機塩寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；マスタードブラウン(2pl) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、シルバーグレー(3
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００４４】5)チロシン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；マスタードブラウン(2pi)〜クローブ
ブラウン(3ni) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、カバートグレー(2
fe) 可溶性色素；わずかに産生（茶色）
ブラウン(3ni) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、カバートグレー(2
fe) 可溶性色素；わずかに産生（茶色）
【００４５】6)栄養寒天培地 生育状態；普通 基生菌糸の色調；マスタードブラウン(2pi) 気菌糸の着生状態とその色調；貧弱、カバートグレー(2
fe) 可溶性色素；無
fe) 可溶性色素；無
【００４６】7)イースト・麦芽寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；クローブブラウン(3pl) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、シルバーグレー(3
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００４７】8)オートミール寒天培地 生育状態；普通 基生菌糸の色調；ゴールデンブラウン(3pi)〜クローブ
ブラウン(3pl) 気菌糸の着生状態とその色調；普通、アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（茶色）
ブラウン(3pl) 気菌糸の着生状態とその色調；普通、アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００４８】3.生理学的性質 生育温度範囲は10日後、その他は28℃で培養2〜3週間後
の結果を示す。 1)生育温度範囲；6.0〜8.0℃ 2)ゼラチンの液化；有 3)スターチの加水分解；有 4)脱脂粉乳の凝固およびペプトン化；ペプトン化する 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地；無 (ii)チロシン寒天培地；わずかに生成する 6)炭素源の利用性（基礎培地：プリードハム・ゴトリー
ブ寒天培地） 以下、＋は利用することを、−は利用しないことを、W
は利用するか否か疑わしいことを示す。
の結果を示す。 1)生育温度範囲；6.0〜8.0℃ 2)ゼラチンの液化；有 3)スターチの加水分解；有 4)脱脂粉乳の凝固およびペプトン化；ペプトン化する 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地；無 (ii)チロシン寒天培地；わずかに生成する 6)炭素源の利用性（基礎培地：プリードハム・ゴトリー
ブ寒天培地） 以下、＋は利用することを、−は利用しないことを、W
は利用するか否か疑わしいことを示す。
【００４９】L-アラビノース ；− D-キシロース ；＋ D-グルコース ；＋ シュークロース ；W ラフィノース ；＋ D-フルクトース ；W L-ラムノース ；＋ イノシトール ；W D-マンニトール ；W
【００５０】4.化学分類的性質 菌体中のジアミノピメリン酸の光学異性体；LL型 以上、形態的には気中菌糸に胞子鎖が形成されること、
化学分類的には細胞壁が I型（LL−ジアミノピメリン
酸、グリシン）であることから、本菌株は放線菌の中で
ストレプトマイセス属に分類される。
化学分類的には細胞壁が I型（LL−ジアミノピメリン
酸、グリシン）であることから、本菌株は放線菌の中で
ストレプトマイセス属に分類される。
【００５１】本菌株は、ストレプトマイセス・エスピー
(Streptomyces sp.)E-1511と命名され、ブダペスト条約
に基づいて平成６年９月１日付けで工業技術院生命工学
工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４７９２として寄託
してある。
(Streptomyces sp.)E-1511と命名され、ブダペスト条約
に基づいて平成６年９月１日付けで工業技術院生命工学
工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４７９２として寄託
してある。
【００５２】ストレプトマイセス・スピーシーズ(Strep
tomyces sp.)Ｅ−１６２５株の菌学的性質は次のとおり
である。 1.形態的性質 1)菌糸： 気菌糸形成；有 気菌糸の分断および運動性；無 基生菌糸の分断および運動性；無
tomyces sp.)Ｅ−１６２５株の菌学的性質は次のとおり
である。 1.形態的性質 1)菌糸： 気菌糸形成；有 気菌糸の分断および運動性；無 基生菌糸の分断および運動性；無
【００５３】2)胞子： 胞子の形成の有無および着生位置；気菌糸に形成 胞子嚢の形成の有無および着生位置；無 胞子柄上で連鎖する胞子の数；１０個以上 多数の胞子が連鎖する場合の形状；曲状または螺旋状胞子の特徴 表面構造；平滑 形状および大きさ；桿形、約0.6〜0.7μm × 0.7〜0.9
μm 運動性および鞭毛の存在；無
μm 運動性および鞭毛の存在；無
【００５４】3)その他： 厚膜胞子；無 集束菌糸；無 疑似胞子嚢；無 菌糸の分裂様式；単純分枝
【００５５】2.培養的性質 E-1625株は、一般に使用されている合成および天然培地
で普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は黄色から
赤色系を示す。培地により茶色系統の可溶性色素が産生
されることもある。各種培地上での28℃、14日間培養し
た時の生育および色の特徴を下記に示す。なお、色の表
示は Color Harmony Manual (Container Corporation o
f America)による色の分類に従った。
で普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は黄色から
赤色系を示す。培地により茶色系統の可溶性色素が産生
されることもある。各種培地上での28℃、14日間培養し
た時の生育および色の特徴を下記に示す。なお、色の表
示は Color Harmony Manual (Container Corporation o
f America)による色の分類に従った。
【００５６】1)シュクロース・硝酸塩寒天培地 生育状態；普通 基生菌糸の色調；サンド(5cb) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、プシウィロウグレ
ー(5dc)〜アシェス(5fe) 可溶性色素；わずかに産生（茶褐色）
ー(5dc)〜アシェス(5fe) 可溶性色素；わずかに産生（茶褐色）
【００５７】2)グルコース・アスパラギン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；ダスティイエロー(1 1/2gc)〜ラスト
タン(5le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ナチュラル(3dc)
〜アシェス(5fe） 可溶性色素；産生（黄色）
タン(5le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ナチュラル(3dc)
〜アシェス(5fe） 可溶性色素；産生（黄色）
【００５８】3)グリセリン・アスパラギン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；ダスティイエロー(1 1/2gc)〜ラスト
タン(5le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、クリーム(1 1/2c
a)〜アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（黄土色）
タン(5le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、クリーム(1 1/2c
a)〜アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（黄土色）
【００５９】4)スターチ・無機塩寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；パウダーローズ(6ec)〜レッドウッド
(6le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ライトグレー(d)
〜アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（茶色）
(6le) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ライトグレー(d)
〜アシェス(5fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００６０】5)チロシン寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；オリーブ(1 1/2ni)〜コーラルローズ
(6 1/2ic) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ホワイト(a)〜グ
レー(e) 可溶性色素；無
(6 1/2ic) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ホワイト(a)〜グ
レー(e) 可溶性色素；無
【００６１】6)栄養寒天培地 生育状態；普通 基生菌糸の色調；ライトブラウン(4ng)〜オークブラウ
ン(4pi) 気菌糸の着生状態とその色調；ほとんど着生しない 可溶性色素；無
ン(4pi) 気菌糸の着生状態とその色調；ほとんど着生しない 可溶性色素；無
【００６２】7)イースト・麦芽寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；タイルレッド(5ne)〜ブリックレッド
(5ng) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ホワイト(a)〜シ
ルバーグレー(3fe) 可溶性色素；産生（茶色）
(5ng) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、ホワイト(a)〜シ
ルバーグレー(3fe) 可溶性色素；産生（茶色）
【００６３】8)オートミール寒天培地 生育状態；旺盛 基生菌糸の色調；ラストタン(5le)〜ブリックレッド(5n
g) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、グレー(g) 可溶性色素；産生（茶色）
g) 気菌糸の着生状態とその色調；旺盛、グレー(g) 可溶性色素；産生（茶色）
【００６４】3.生理学的性質 生育温度範囲は14日後、その他は28℃で培養2〜3週間後
の結果を示す。 1)生育温度範囲；5.5 〜46.5℃ 2)ゼラチンの液化；無 3)スターチの加水分解；無 4)脱脂粉乳の凝固およびペプトン化；無 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地；無 (ii)チロシン寒天培地；無 6)炭素源の利用性（基礎培地：プリードハム・ゴトリー
ブ寒天培地） 以下、＋は利用することを、−は利用しないことを示
す。
の結果を示す。 1)生育温度範囲；5.5 〜46.5℃ 2)ゼラチンの液化；無 3)スターチの加水分解；無 4)脱脂粉乳の凝固およびペプトン化；無 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地；無 (ii)チロシン寒天培地；無 6)炭素源の利用性（基礎培地：プリードハム・ゴトリー
ブ寒天培地） 以下、＋は利用することを、−は利用しないことを示
す。
【００６５】L-アラビノース ；＋ D-キシロース ；＋ D-グルコース ；＋ シュークロース ；− ラフィノース ；− D-フルクトース ；＋ L-ラムノース ；＋ イノシトール ；＋ D-マンニトール ；＋
【００６６】4.化学分類的性質 菌体中のジアミノピメリン酸の光学異性体；LL型 以上、形態的には気中菌糸に胞子鎖が形成されること、
化学分類的には細胞壁が I型（LL−ジアミノピメリン
酸、グリシン）であることから、本菌株は放線菌の中で
ストレプトマイセス属に分類される。
化学分類的には細胞壁が I型（LL−ジアミノピメリン
酸、グリシン）であることから、本菌株は放線菌の中で
ストレプトマイセス属に分類される。
【００６７】本菌株は、ストレプトマイセス・エスピー
(Streptomyces sp.)E-1625と命名され、ブダペスト条約
に基づいて平成７年１月１０日付けで工業技術院生命工
学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４９６５として寄
託してある。
(Streptomyces sp.)E-1625と命名され、ブダペスト条約
に基づいて平成７年１月１０日付けで工業技術院生命工
学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４９６５として寄
託してある。
【００６８】本発明の化合物（Ｉ）生産菌の培養に際し
ては、放線菌の培養に用いられる通常の培養方法が適用
される。用いられる培地は微生物の資化し得る炭素源、
窒素源、無機物などを程よく含有する培地であれば天然
培地、合成培地いずれでも用い得る。
ては、放線菌の培養に用いられる通常の培養方法が適用
される。用いられる培地は微生物の資化し得る炭素源、
窒素源、無機物などを程よく含有する培地であれば天然
培地、合成培地いずれでも用い得る。
【００６９】炭素源としては、グルコース、フラクトー
ス、シュークロース、スタビロース、澱粉、デキストリ
ン、マンノース、マルトース、糖蜜などの炭水化物、ク
エン酸、リンゴ酸、酢酸、フマール酸などの有機酸、メ
タノール、エタノールなどのアルコール、メタン、エタ
ン、プロパン、ｎ-パラフィンなどの炭化水素、グルタ
ミン酸などのアミノ酸あるいはグリセロールなどが用い
られる。
ス、シュークロース、スタビロース、澱粉、デキストリ
ン、マンノース、マルトース、糖蜜などの炭水化物、ク
エン酸、リンゴ酸、酢酸、フマール酸などの有機酸、メ
タノール、エタノールなどのアルコール、メタン、エタ
ン、プロパン、ｎ-パラフィンなどの炭化水素、グルタ
ミン酸などのアミノ酸あるいはグリセロールなどが用い
られる。
【００７０】窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム
などのアンモニウム塩、アスパラギン酸、グルタミン、
シスチン、アラニンなどのアミノ酸、尿素、ペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチープ・
リカー、大豆粉、綿実粕、大豆カゼイン、カザミノ酸、
ファーマメディアなどが用いられる。
アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム
などのアンモニウム塩、アスパラギン酸、グルタミン、
シスチン、アラニンなどのアミノ酸、尿素、ペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチープ・
リカー、大豆粉、綿実粕、大豆カゼイン、カザミノ酸、
ファーマメディアなどが用いられる。
【００７１】無機物としては、リン酸一水素カリウム、
リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン
酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸
マンガン、硫酸銅、硫酸コバルト、硫酸亜鉛、硫酸ニッ
ケル、パントテン酸カルシウム、モリブデン酸アンモニ
ウム、硫酸アルミニウムカリウム、炭酸バリウム、炭酸
カルシウム、塩化コバルト、食塩などが用いられる。
リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン
酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸
マンガン、硫酸銅、硫酸コバルト、硫酸亜鉛、硫酸ニッ
ケル、パントテン酸カルシウム、モリブデン酸アンモニ
ウム、硫酸アルミニウムカリウム、炭酸バリウム、炭酸
カルシウム、塩化コバルト、食塩などが用いられる。
【００７２】その他必要に応じて、培地にビタミン、た
とえばサイアミンなどの菌体の増殖あるいは化合物
（Ｉ）の生産を促進する物質を加える。また、用いる微
生物が特定の物質を要求する場合は、該物質を加える。
培養は、振盪培養法、通気撹拌培養法などにより、２０
〜４０℃の温度で中性付近のｐＨで行われる。通常３〜
７日の培養によって、化合物（Ｉ）の蓄積が最大に達
し、培養は完了する。
とえばサイアミンなどの菌体の増殖あるいは化合物
（Ｉ）の生産を促進する物質を加える。また、用いる微
生物が特定の物質を要求する場合は、該物質を加える。
培養は、振盪培養法、通気撹拌培養法などにより、２０
〜４０℃の温度で中性付近のｐＨで行われる。通常３〜
７日の培養によって、化合物（Ｉ）の蓄積が最大に達
し、培養は完了する。
【００７３】培養物中に蓄積した化合物（Ｉ）を培養物
から単離採取するに際しては、培養物から生理活性物質
を採取する通常の方法が適用される。すなわち、アセト
ン、メタノールなどの溶剤による菌体成分の抽出、ろ
過、遠心分離などによる菌体除去、吸着樹脂、シリカゲ
ル、シラナイズドシリカゲル、逆相シリカゲル、アルミ
ニウム、セルロース、ケイ藻土、ケイ酸マグネシウム、
ゲルろ過剤、イオン交換樹脂などを用いるカラムクロマ
トグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィーによる活
性物質の吸脱着処理、もしくは適当な溶媒系による分配
などによって化合物（Ｉ）は単離される。
から単離採取するに際しては、培養物から生理活性物質
を採取する通常の方法が適用される。すなわち、アセト
ン、メタノールなどの溶剤による菌体成分の抽出、ろ
過、遠心分離などによる菌体除去、吸着樹脂、シリカゲ
ル、シラナイズドシリカゲル、逆相シリカゲル、アルミ
ニウム、セルロース、ケイ藻土、ケイ酸マグネシウム、
ゲルろ過剤、イオン交換樹脂などを用いるカラムクロマ
トグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィーによる活
性物質の吸脱着処理、もしくは適当な溶媒系による分配
などによって化合物（Ｉ）は単離される。
【００７４】上記精製工程中の化合物（Ｉ）の検出は、
シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ素発色
することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外線照射
法により行うことができる。次に化合物（Ｉ）の生物活
性について試験例で説明する。 試験例１：ＩＬ−１産生に対する阻害作用 本発明の化合物（Ｉ）について、ヒト単球系由来株化細
胞ＴＨＰ−１細胞(ATCC No.TIB 202)からのＩＬ−１β
の産生阻害作用を調べた。ＩＬ−１β量はＥＬＩＳＡ法
により測定した。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ素発色
することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外線照射
法により行うことができる。次に化合物（Ｉ）の生物活
性について試験例で説明する。 試験例１：ＩＬ−１産生に対する阻害作用 本発明の化合物（Ｉ）について、ヒト単球系由来株化細
胞ＴＨＰ−１細胞(ATCC No.TIB 202)からのＩＬ−１β
の産生阻害作用を調べた。ＩＬ−１β量はＥＬＩＳＡ法
により測定した。
【００７５】ＴＨＰ−１細胞を１０％非働化ウシ胎児血
清含有 RPMI 1640培養液に1x105個/mlの濃度で浮遊懸濁
した。これを24穴プレートに1ml/穴の容量で分注し、Ｐ
ＭＡ（ホルボール12−ミリステート13−アセテート、和
光純薬工業）（最終濃度：30nM）を加えて、37℃、5% C
O2/95% airで65時間培養し、細胞をマクロファージ様に
分化させた。
清含有 RPMI 1640培養液に1x105個/mlの濃度で浮遊懸濁
した。これを24穴プレートに1ml/穴の容量で分注し、Ｐ
ＭＡ（ホルボール12−ミリステート13−アセテート、和
光純薬工業）（最終濃度：30nM）を加えて、37℃、5% C
O2/95% airで65時間培養し、細胞をマクロファージ様に
分化させた。
【００７６】血清無添加の RPMI 1640培養液で培養プレ
ートを緩やかに洗浄して非付着細胞を除去した後、ＬＰ
Ｓ（リポポリサッカライド、Difco 社）（最終濃度：25
μg/ml）と被験化合物とを同時添加した血清無添加の R
PMI 1640培養液（1ml/穴）で４時間培養した。培養後、
培養上清中に遊離したＩＬ−１β量をＩＬ−１β測定キ
ット（アマシャム社）を用いて測定した。
ートを緩やかに洗浄して非付着細胞を除去した後、ＬＰ
Ｓ（リポポリサッカライド、Difco 社）（最終濃度：25
μg/ml）と被験化合物とを同時添加した血清無添加の R
PMI 1640培養液（1ml/穴）で４時間培養した。培養後、
培養上清中に遊離したＩＬ−１β量をＩＬ−１β測定キ
ット（アマシャム社）を用いて測定した。
【００７７】ＩＬ−１産生阻害率は次式により算出しＩ
Ｃ50（50％阻害濃度）を求めた。
Ｃ50（50％阻害濃度）を求めた。
【００７８】
【数１】
【００７９】結果を第１表に示す。
【００８０】
【表１】
【００８１】上記の結果より本発明の化合物（Ｉ）はＩ
Ｌ−１産生阻害作用を有することが明らかである。 試験例２：各種細菌に対する抗菌作用 各種細菌に対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を第２表
に示す。
Ｌ−１産生阻害作用を有することが明らかである。 試験例２：各種細菌に対する抗菌作用 各種細菌に対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を第２表
に示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】抗菌活性は、バクトトリプトン（Difco 社
製）3g/L, 肉エキス 3g/L,酵母エキス 1g/L,グルコース
1g/L,寒天 16g/Lの組成からなる培地（pH 7.0）を用い
て寒天希釈法により測定した。
製）3g/L, 肉エキス 3g/L,酵母エキス 1g/L,グルコース
1g/L,寒天 16g/Lの組成からなる培地（pH 7.0）を用い
て寒天希釈法により測定した。
【００８４】インターロイキン−１産生阻害剤として本
発明に用いる化合物は、そのままあるいは各種の医薬組
成物として経口的または非経口的に投与することができ
る。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、
点眼剤などがあげられる。上記剤形の製剤化には、通常
知られた方法が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸
収促進剤などを含有していてもよい。
発明に用いる化合物は、そのままあるいは各種の医薬組
成物として経口的または非経口的に投与することができ
る。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、
点眼剤などがあげられる。上記剤形の製剤化には、通常
知られた方法が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸
収促進剤などを含有していてもよい。
【００８５】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ンスターチ、ポテトスターチ、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどがあ
げられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ンスターチ、ポテトスターチ、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどがあ
げられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
【００８６】上記目的のために用いるインターロイキン
−１産生阻害剤の投与量は、目的とする治療効果、投与
方法、投与期間、年齢、体重などにより決められるが、
経口もしくは非経口（例えば、注射、点滴、座剤による
直腸投与、または皮膚貼付など）的投与方法により、通
常成人１日当り０.０１〜２mg/kgである。以下に本発明
の実施例および製剤例を示す。
−１産生阻害剤の投与量は、目的とする治療効果、投与
方法、投与期間、年齢、体重などにより決められるが、
経口もしくは非経口（例えば、注射、点滴、座剤による
直腸投与、または皮膚貼付など）的投与方法により、通
常成人１日当り０.０１〜２mg/kgである。以下に本発明
の実施例および製剤例を示す。
【００８７】
実施例１：種菌として、ストレプトマイセス・スピーシ
ーズＥ−１５１１株(FERM BP-4729)を用い、第一種培地
として、グルコース１０ｇ/リットル、可溶性デンプン
１０ｇ/リットル、ビーフエキストラクト（極東製薬工
業社製）３ｇ/リットル、粉末酵母エキスＳ（日本製薬
社製）５ｇ/リットル、バクトトリプトン５ｇ/リット
ル、リン酸二水素カリウム１ｇ/リットル、硫酸マグネ
シウム７水和物０.５ｇ/リットル、リン酸マグネシウム
８水和物０.５ｇ/リットルを組成とする培地(pH7.0)を
用いた。
ーズＥ−１５１１株(FERM BP-4729)を用い、第一種培地
として、グルコース１０ｇ/リットル、可溶性デンプン
１０ｇ/リットル、ビーフエキストラクト（極東製薬工
業社製）３ｇ/リットル、粉末酵母エキスＳ（日本製薬
社製）５ｇ/リットル、バクトトリプトン５ｇ/リット
ル、リン酸二水素カリウム１ｇ/リットル、硫酸マグネ
シウム７水和物０.５ｇ/リットル、リン酸マグネシウム
８水和物０.５ｇ/リットルを組成とする培地(pH7.0)を
用いた。
【００８８】種菌一白金耳を、５０ｍｌ太型試験管に入
れた第一種培地１０ｍｌに植菌し、試験管２本（合計培
地量２０ｍｌ）を２８℃で３日間振盪培養した。この第
一種培養液２０ｍｌを３００ｍｌ容エルレンマイヤーフ
ラスコに入った５０ｍｌの第二種培地に５ｍｌづつ（合
計フラスコ３本、１５０ｍｌ）植菌した。第二種培地の
組成は第一種培地の組成と同じである。第二種培養は２
８℃で２日間振盪培養により行った。
れた第一種培地１０ｍｌに植菌し、試験管２本（合計培
地量２０ｍｌ）を２８℃で３日間振盪培養した。この第
一種培養液２０ｍｌを３００ｍｌ容エルレンマイヤーフ
ラスコに入った５０ｍｌの第二種培地に５ｍｌづつ（合
計フラスコ３本、１５０ｍｌ）植菌した。第二種培地の
組成は第一種培地の組成と同じである。第二種培養は２
８℃で２日間振盪培養により行った。
【００８９】得られた第二種培養液１５０ｍｌを２リッ
トル容エルレンマイヤーフラスコに入った第三種培地５
００ｍｌに５０ｍｌづつ（合計フラスコ３本、１.５リ
ットル）植菌した。第三種培地の組成は第二種培地の組
成と同じである。第三種培養は２８℃で２日間振盪培養
により行った。得られた第三種培養液１.５リットルを
３０リットル容ステンレス製ジャーファーメンター中の
主発酵培地１７リットルに植菌した。主発酵培地として
は、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）１０（v/
v)％、可溶性デンプン４０ｇ/リットル、大豆粉１０ｇ/
リットル、コーン・スチープ・リカー５ｇ/リットル、
乾燥酵母５ｇ/リットル、リン酸二水素カリウム０.５ｇ
/リットル、リン酸マグネシウム８水和物０.５ｇ/リッ
トル、硫酸亜鉛７水和物１０μｇ/リットル、塩化コバ
ルト６水和物１μｇ/リットル、硫酸ニッケル１μｇ/リ
ットルを組成とする培地(pH 7.0)を用いた。主発酵培養
は２８℃で６日間通気撹拌培養（回転数：３００ｒｐ
ｍ、通気量：１８リットル/分）により行った。
トル容エルレンマイヤーフラスコに入った第三種培地５
００ｍｌに５０ｍｌづつ（合計フラスコ３本、１.５リ
ットル）植菌した。第三種培地の組成は第二種培地の組
成と同じである。第三種培養は２８℃で２日間振盪培養
により行った。得られた第三種培養液１.５リットルを
３０リットル容ステンレス製ジャーファーメンター中の
主発酵培地１７リットルに植菌した。主発酵培地として
は、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）１０（v/
v)％、可溶性デンプン４０ｇ/リットル、大豆粉１０ｇ/
リットル、コーン・スチープ・リカー５ｇ/リットル、
乾燥酵母５ｇ/リットル、リン酸二水素カリウム０.５ｇ
/リットル、リン酸マグネシウム８水和物０.５ｇ/リッ
トル、硫酸亜鉛７水和物１０μｇ/リットル、塩化コバ
ルト６水和物１μｇ/リットル、硫酸ニッケル１μｇ/リ
ットルを組成とする培地(pH 7.0)を用いた。主発酵培養
は２８℃で６日間通気撹拌培養（回転数：３００ｒｐ
ｍ、通気量：１８リットル/分）により行った。
【００９０】得られた主発酵培養液１７リットルを１５
０μｍのふるいでろ過し、ダイヤイオンＨＰ−２０を分
離した。得られたダイヤイオンＨＰ−２０をダイヤイオ
ンＨＰ−２０カラム（１リットル）に重層し、水６リッ
トルで洗浄後、メタノール：アセトン（７：３）の混合
溶媒で溶出した。ＥＩ−１５１１類を含む画分を集め、
減圧下で濃縮乾固後、メタノール２リットルに溶解し
た。このうち、１リットルにＯＤＳ（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ
５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）１０ｇを添加
した後、乾固し、ＯＤＳ（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５０、ＹＭ
Ｃ社製、φ３０×５００ｍｍ）４００ｍｌを充填したカ
ラムに重層して、３０％メタノール、０.１％酢酸の溶
媒で洗浄後、８０％メタノール、０.１％酢酸の溶媒で
溶出した。ＥＩ−１５１１類を含む画分を集め、水で
１.５倍に希釈した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）４００ｍｌ
に通塔、吸着させた後、６５％アセトン、０.１％酢酸
の溶媒で溶出した。
０μｍのふるいでろ過し、ダイヤイオンＨＰ−２０を分
離した。得られたダイヤイオンＨＰ−２０をダイヤイオ
ンＨＰ−２０カラム（１リットル）に重層し、水６リッ
トルで洗浄後、メタノール：アセトン（７：３）の混合
溶媒で溶出した。ＥＩ−１５１１類を含む画分を集め、
減圧下で濃縮乾固後、メタノール２リットルに溶解し
た。このうち、１リットルにＯＤＳ（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ
５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）１０ｇを添加
した後、乾固し、ＯＤＳ（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５０、ＹＭ
Ｃ社製、φ３０×５００ｍｍ）４００ｍｌを充填したカ
ラムに重層して、３０％メタノール、０.１％酢酸の溶
媒で洗浄後、８０％メタノール、０.１％酢酸の溶媒で
溶出した。ＥＩ−１５１１類を含む画分を集め、水で
１.５倍に希釈した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）４００ｍｌ
に通塔、吸着させた後、６５％アセトン、０.１％酢酸
の溶媒で溶出した。
【００９１】ＥＩ−１５１１類を含む画分を集め、水で
１.５倍に希釈した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸
着させた後、６５％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶
出し、ＥＩ−１５１１−３を含む画分およびＥＩ−１５
１１−５を含む画分を分離した。
１.５倍に希釈した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸
着させた後、６５％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶
出し、ＥＩ−１５１１−３を含む画分およびＥＩ−１５
１１−５を含む画分を分離した。
【００９２】ＥＩ−１５１１−３を含む画分は、水で
１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５
０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着さ
せた後、６０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶出
し、ＥＩ−１５１１−３を含む画分を集めた後、再度、
水で１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸
着させた後、６０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶
出することにより、ＥＩ−１５１１−３を 90mg得た。
１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５
０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着さ
せた後、６０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶出
し、ＥＩ−１５１１−３を含む画分を集めた後、再度、
水で１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−
Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸
着させた後、６０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶
出することにより、ＥＩ−１５１１−３を 90mg得た。
【００９３】ＥＩ−１５１１−５を含む画分は、水で
１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−Ｔ、野村化
学製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、６
０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶出し、ＥＩ−１
５１１−５を含む画分を集めた後、再度、水で１.５倍
に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−Ｔ、野村化学製、φ
３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、６０％アセ
トン、０.１％酢酸の溶媒で溶出することにより、ＥＩ
−１５１１−５を15mg得た。
１.５倍に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−Ｔ、野村化
学製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、６
０％アセトン、０.１％酢酸の溶媒で溶出し、ＥＩ−１
５１１−５を含む画分を集めた後、再度、水で１.５倍
に希釈後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−Ｔ、野村化学製、φ
３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、６０％アセ
トン、０.１％酢酸の溶媒で溶出することにより、ＥＩ
−１５１１−５を15mg得た。
【００９４】なお、上記工程中のＥＩ−１５１１類の検
出は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ
素発色することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外
線照射法により行った。
出は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ
素発色することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外
線照射法により行った。
【００９５】実施例２：種菌として、ストレプトマイセ
ス・スピーシーズＥ−１６２５株(FERM BP-4965)を用
い、第一種培地としてグルコース１０ｇ/リットル、可
溶性デンプン１０ｇ/リットル、ビーフエキストラクト
（極東製薬工業社製）３ｇ/リットル、粉末酵母エキス
Ｓ（日本製薬社製）５ｇ/リットル、バクトトリプトン
５ｇ/リットル、リン酸二水素カリウム１ｇ/リットル、
硫酸マグネシウム７水和物０.５ｇ/リットル、リン酸マ
グネシウム８水和物０.５ｇ/リットルを組成とする培地
（pH 7.0) を用いた。
ス・スピーシーズＥ−１６２５株(FERM BP-4965)を用
い、第一種培地としてグルコース１０ｇ/リットル、可
溶性デンプン１０ｇ/リットル、ビーフエキストラクト
（極東製薬工業社製）３ｇ/リットル、粉末酵母エキス
Ｓ（日本製薬社製）５ｇ/リットル、バクトトリプトン
５ｇ/リットル、リン酸二水素カリウム１ｇ/リットル、
硫酸マグネシウム７水和物０.５ｇ/リットル、リン酸マ
グネシウム８水和物０.５ｇ/リットルを組成とする培地
（pH 7.0) を用いた。
【００９６】種菌一白金耳を、５０ｍｌ太型試験管に入
れた第一種培地１０ｍｌに植菌し、試験管２本（合計培
地量２０ｍｌ）を２８℃で２日間振盪培養した。この第
一種培養液２０ｍｌを３００ｍｌ容エルレンマイヤーフ
ラスコに入った５０ｍｌの第二種培地に５ｍｌづつ（合
計フラスコ４本、２００ｍｌ）植菌した。第二種培地の
組成は第一種培地の組成と同じである。第二種培養は２
８℃で２日間振盪培養により行った。
れた第一種培地１０ｍｌに植菌し、試験管２本（合計培
地量２０ｍｌ）を２８℃で２日間振盪培養した。この第
一種培養液２０ｍｌを３００ｍｌ容エルレンマイヤーフ
ラスコに入った５０ｍｌの第二種培地に５ｍｌづつ（合
計フラスコ４本、２００ｍｌ）植菌した。第二種培地の
組成は第一種培地の組成と同じである。第二種培養は２
８℃で２日間振盪培養により行った。
【００９７】得られた第二種培養液２００ｍｌを３００
ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコに入った主発酵培地５
０ｍｌに５ｍｌづつ（合計フラスコ４０本、２リット
ル）植菌した。主発酵培地としては、ダイヤイオンＨＰ
−２０（三菱化成社製）１０(v/v) ％、可溶性デンプン
４０ｇ/リットル、大豆粉１０ｇ/リットル、コーン・ス
チープ・リカー５ｇ/リットル、乾燥酵母５ｇ/リット
ル、リン酸二水素カリウム０.５ｇ/リットル、リン酸マ
グネシウム８水和物０.５ｇ/リットル、硫酸亜鉛７水和
物１０μｇ/リットル、塩化コバルト６水和物１μｇ/リ
ットル、硫酸ニッケル１μｇ/リットルを組成とする培
地(pH 7.0)を用いた。主発酵培養は２８℃で６日間振盪
培養により行った。
ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコに入った主発酵培地５
０ｍｌに５ｍｌづつ（合計フラスコ４０本、２リット
ル）植菌した。主発酵培地としては、ダイヤイオンＨＰ
−２０（三菱化成社製）１０(v/v) ％、可溶性デンプン
４０ｇ/リットル、大豆粉１０ｇ/リットル、コーン・ス
チープ・リカー５ｇ/リットル、乾燥酵母５ｇ/リット
ル、リン酸二水素カリウム０.５ｇ/リットル、リン酸マ
グネシウム８水和物０.５ｇ/リットル、硫酸亜鉛７水和
物１０μｇ/リットル、塩化コバルト６水和物１μｇ/リ
ットル、硫酸ニッケル１μｇ/リットルを組成とする培
地(pH 7.0)を用いた。主発酵培養は２８℃で６日間振盪
培養により行った。
【００９８】得られた主発酵培養液２リットルを遠心分
離して菌体を分別し、菌体にメタノール２リットルを添
加し撹拌後、ろ過した。ろ液を水で５倍に希釈した後、
ダイヤイオンＨＰ−２０カラム（４００ｍｌ）に通塔、
吸着させた後、２０％メタノール１.６リットルで洗浄
後、メタノール：アセトン（７：３）の混合溶媒で溶出
した。
離して菌体を分別し、菌体にメタノール２リットルを添
加し撹拌後、ろ過した。ろ液を水で５倍に希釈した後、
ダイヤイオンＨＰ−２０カラム（４００ｍｌ）に通塔、
吸着させた後、２０％メタノール１.６リットルで洗浄
後、メタノール：アセトン（７：３）の混合溶媒で溶出
した。
【００９９】ＥＩ−１６２５−２を含む画分を集め、減
圧下で濃縮してアセトンを除去した後、水を加えて２０
％メタノールとした。これを２回に分け、ダイヤイオン
ＨＰ−２０ＳＳカラム（三菱化成社製）に通塔、吸着さ
せた後、０.１％酢酸−メタノール（２０％−１００
％）の直線状濃度勾配で溶出した。
圧下で濃縮してアセトンを除去した後、水を加えて２０
％メタノールとした。これを２回に分け、ダイヤイオン
ＨＰ−２０ＳＳカラム（三菱化成社製）に通塔、吸着さ
せた後、０.１％酢酸−メタノール（２０％−１００
％）の直線状濃度勾配で溶出した。
【０１００】それぞれのＥＩ−１６２５−２を含む画分
を合わせ、水で２倍に希釈したものを２回に分けて、Ｏ
ＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３
０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、７５％メタノ
ール、０.１％酢酸の溶液で溶出した。
を合わせ、水で２倍に希釈したものを２回に分けて、Ｏ
ＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５０、ＹＭＣ社製、φ３
０×５００ｍｍ）に通塔、吸着させた後、７５％メタノ
ール、０.１％酢酸の溶液で溶出した。
【０１０１】それぞれＥＩ−１６２５−２を含む画分を
集め、減圧下で濃縮乾固したものを７５％メタノール５
ｍｌに溶解した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５
０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着さ
せた後、７５％メタノール、０.１％酢酸の溶液で溶出
することにより、ＥＩ−１６２５−２を２０mg得た。
集め、減圧下で濃縮乾固したものを７５％メタノール５
ｍｌに溶解した後、ＯＤＳカラム（ＯＤＳ−ＡＱ−Ｓ５
０、ＹＭＣ社製、φ３０×５００ｍｍ）に通塔、吸着さ
せた後、７５％メタノール、０.１％酢酸の溶液で溶出
することにより、ＥＩ−１６２５−２を２０mg得た。
【０１０２】なお上記工程中のＥＩ−１６２５−２の検
出は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ
素発色することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外
線照射法により行った。
出は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、ついでヨウ
素発色することにより、または、２５３.６ｎｍの紫外
線照射法により行った。
【０１０３】製剤例１：錠剤 ＥＩ−１５１１−３ １００ｇ ラクトース ４０ｇ コーンスターチ １８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ 上記混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液
４２mlを加えて練合する。この練合液を1.0mmのバスケ
ットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステアリン
酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法により１
錠剤(170mg）あたりＥＩ−１５１１−３を100mg含む8mm
径の錠剤を調製する。
４２mlを加えて練合する。この練合液を1.0mmのバスケ
ットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステアリン
酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法により１
錠剤(170mg）あたりＥＩ−１５１１−３を100mg含む8mm
径の錠剤を調製する。
【０１０４】製剤例２：錠剤 ＥＩ−１５１１−５ １００ｇ ラクトース ４０ｇ コーンスターチ １８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ 上記混合物を用いて製剤例１の方法に準じて、１錠剤(1
70mg）あたりＥＩ−１５１１−５を100mg含む8mm径の錠
剤を調製する。
70mg）あたりＥＩ−１５１１−５を100mg含む8mm径の錠
剤を調製する。
【０１０５】製剤例３：錠剤 ＥＩ−１６２５−２ １００ｇ ラクトース ４０ｇ コーンスターチ １８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ 上記混合物を用いて製剤例１の方法に準じて、１錠剤(1
70mg）あたりＥＩ−１６２５−２を100mg含む8mm径の錠
剤を調製する。
70mg）あたりＥＩ−１６２５−２を100mg含む8mm径の錠
剤を調製する。
【０１０６】製剤例４：カプセル剤 ＥＩ−１５１１−３ ５０ｇ ラクトース ８０ｇ ポテトスターチ ３８ｇ 上記混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液４２mlを加えて練合する。製剤例１の方法に準じて造
粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カ
プセル(170mg）あたりＥＩ−１５１１−３を50mg含むカ
プセル剤を調製する。
液４２mlを加えて練合する。製剤例１の方法に準じて造
粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カ
プセル(170mg）あたりＥＩ−１５１１−３を50mg含むカ
プセル剤を調製する。
【０１０７】製剤例５：カプセル剤 ＥＩ−１５１１−５ ５０ｇ ラクトース ８０ｇ ポテトスターチ ３８ｇ 上記混合物を用いて製剤例４の方法に準じて、１カプセ
ル(170mg）あたりＥＩ−１５１１−５を50mg含むカプセ
ル剤を調製する。
ル(170mg）あたりＥＩ−１５１１−５を50mg含むカプセ
ル剤を調製する。
【０１０８】製剤例６：カプセル剤 ＥＩ−１６２５−２ ５０ｇ ラクトース ８０ｇ ポテトスターチ ３８ｇ 上記混合物を用いて製剤例４の方法に準じて、１カプセ
ル(170mg）あたりＥＩ−１６２５−２を50mg含むカプセ
ル剤を調製する。
ル(170mg）あたりＥＩ−１６２５−２を50mg含むカプセ
ル剤を調製する。
【０１０９】製剤例７：ソフトカプセル剤 １０ｇのＥＩ−１５１１−３を１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１５１１−３を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１５１１−３を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
【０１１０】製剤例８：ソフトカプセル剤 １０ｇのＥＩ−１５１１−５を１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１５１１−５を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１５１１−５を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
【０１１１】製剤例９：ソフトカプセル剤 １０ｇのＥＩ−１６２５−２を１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１６２５−２を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入し、１カ
プセルあたりＥＩ−１６２５−２を10mg含むソフトカプ
セル剤を調製する。
【０１１２】
【発明の効果】本発明によれば、ＩＬ−１産生阻害作用
を有する生理活性物質ＥＩ−１５１１類およびＥＩ−１
６２５−２を提供することができる。
を有する生理活性物質ＥＩ−１５１１類およびＥＩ−１
６２５−２を提供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年３月３０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】で表されるアリサマイシン(Alisamycin)[
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス(J.
Antibiotics), 46,1027-1030(1993)] などの抗菌活性を
有する化合物が知られているが、ＩＬ−１産生抑制作用
に関する報告はない。
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス(J.
Antibiotics), 46,1027-1030(1993)] などの抗菌活性を
有する化合物が知られているが、ＩＬ−１産生抑制作用
に関する報告はない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＣＪ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＭ ＡＤＺ ＡＥＤ // Ｃ１２Ｐ 17/02 7432−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 宇於崎 洋一 東京都町田市中町３−９−11 (72)発明者 斎藤 裕 東京都町田市中町３−９−13 (72)発明者 松田 譲 東京都小金井市貫井南町１−22−７ (72)発明者 小泉 文人 東京都町田市旭町３−６−６ (72)発明者 我妻 勉 東京都町田市旭町３−６−６
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒは、４−メチル−１−ペンテニル、３−メチ
ル−１−ペンテニルまたは１−メチルペンテルを表す｝
で表される生理活性物質ＥＩ−１５１１類またはＥＩ−
１６２５−２。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7062799A JPH08151373A (ja) | 1994-09-30 | 1995-03-22 | 生理活性物質ｅｉ−１５１１類およびｅｉ−１６２５−２ |
| US08/534,852 US5804599A (en) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | Interleukin-1 production inhibiting compound |
| CA002159257A CA2159257A1 (en) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | Interleukin-1 production inhibiting compound |
| EP95306883A EP0705827B1 (en) | 1994-09-30 | 1995-09-29 | Interleukin-1 inhibiting manumycin derivatives and streptomyces strains for their production |
| DE69508687T DE69508687T2 (de) | 1994-09-30 | 1995-09-29 | Interleukin-1-bildungshemmende Manumycinderivate und Streptomyces-Stämme für ihre Produktion |
| ES95306883T ES2131772T3 (es) | 1994-09-30 | 1995-09-29 | Derivados de manumicina que inhiben la produccion de interleucina 1 y cepas de streptomyces para la produccion de los mismos. |
| AT95306883T ATE178325T1 (de) | 1994-09-30 | 1995-09-29 | Interleukin-1-bildungshemmende manumycinderivate und streptomyces-stämme für ihre produktion |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-237227 | 1994-09-30 | ||
| JP23722794 | 1994-09-30 | ||
| JP7062799A JPH08151373A (ja) | 1994-09-30 | 1995-03-22 | 生理活性物質ｅｉ−１５１１類およびｅｉ−１６２５−２ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08151373A true JPH08151373A (ja) | 1996-06-11 |
Family
ID=26403855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7062799A Withdrawn JPH08151373A (ja) | 1994-09-30 | 1995-03-22 | 生理活性物質ｅｉ−１５１１類およびｅｉ−１６２５−２ |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804599A (ja) |
| EP (1) | EP0705827B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08151373A (ja) |
| AT (1) | ATE178325T1 (ja) |
| CA (1) | CA2159257A1 (ja) |
| DE (1) | DE69508687T2 (ja) |
| ES (1) | ES2131772T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2287616A1 (en) * | 2003-09-15 | 2011-02-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method of using cytokine assays to diagnose, treat, and evaluate systemic lupus erythematosus |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1541512A (en) * | 1976-02-27 | 1979-03-07 | Kitasato Inst | Antibiotic compounds |
| US4595770A (en) * | 1982-06-21 | 1986-06-17 | The Upjohn Company | Antibiotic compound and process for recovery thereof from a fermentation broth |
| DE3741056A1 (de) * | 1987-12-04 | 1989-08-24 | Behringwerke Ag | Manumycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0436935A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | A novel antibiotic Alisamycin a process for its production and its use |
| CA2041237C (en) * | 1990-05-10 | 1996-07-16 | Hirofumi Nakano | Ucf1 compounds derivatives thereof and processes for their preparation |
| JP2846418B2 (ja) * | 1990-06-27 | 1999-01-13 | エーザイ株式会社 | ナフタレン誘導体 |
| JPH0474121A (ja) * | 1990-07-13 | 1992-03-09 | Teijin Ltd | インターロイキン１産生阻害剤 |
| JPH04202127A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-22 | Terumo Corp | インターロイキン―１産生抑制剤 |
| US5444087A (en) * | 1993-10-19 | 1995-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Manumycin compounds |
-
1995
- 1995-03-22 JP JP7062799A patent/JPH08151373A/ja not_active Withdrawn
- 1995-09-27 CA CA002159257A patent/CA2159257A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-27 US US08/534,852 patent/US5804599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-29 AT AT95306883T patent/ATE178325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 EP EP95306883A patent/EP0705827B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-29 ES ES95306883T patent/ES2131772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-29 DE DE69508687T patent/DE69508687T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0705827A1 (en) | 1996-04-10 |
| ATE178325T1 (de) | 1999-04-15 |
| ES2131772T3 (es) | 1999-08-01 |
| US5804599A (en) | 1998-09-08 |
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| DE69508687T2 (de) | 1999-11-25 |
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| CA2159257A1 (en) | 1996-03-31 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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