JPH0848637A - メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 - Google Patents
メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体Info
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- JPH0848637A JPH0848637A JP7155644A JP15564495A JPH0848637A JP H0848637 A JPH0848637 A JP H0848637A JP 7155644 A JP7155644 A JP 7155644A JP 15564495 A JP15564495 A JP 15564495A JP H0848637 A JPH0848637 A JP H0848637A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシ
ン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、
ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質
からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体。
この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を
標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドである
ことができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗
原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティ
ング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成
に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組
成物、およびそれらの利用法を含む。 【効果】 新規なターゲッティング抗腫瘍性物質が提供
される。
ン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、
ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質
からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体。
この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を
標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドである
ことができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗
原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティ
ング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成
に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組
成物、およびそれらの利用法を含む。 【効果】 新規なターゲッティング抗腫瘍性物質が提供
される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】発明の要約 本発明は、有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシ
ン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）一族およびそれらの
誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイ
シン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）のような関連抗腫瘍抗
生物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複
合体を開示する。この担体は、腫瘍細胞のような望しく
ない細胞集団を標的とする、抗体、成長因子、もしくは
ステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、な
らびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物は、それらの複
合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、こ
れらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体
の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含
む。
ン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）一族およびそれらの
誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイ
シン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）のような関連抗腫瘍抗
生物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複
合体を開示する。この担体は、腫瘍細胞のような望しく
ない細胞集団を標的とする、抗体、成長因子、もしくは
ステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、な
らびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物は、それらの複
合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、こ
れらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体
の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含
む。
【０００２】より具体的には、本発明のある態様は、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ３は、モノ−およびポリクローナル抗体、そ
れらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的
に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、お
よび化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等
価物［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」のリ
シン側鎖との反応から形成されるアミドである］から選
択される蛋白質であるか、あるいはステロイド［この場
合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエス
テルである］であり、ｍは、約０．１から１５までの整
数であり、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は独立に、ある結
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−
Ｃ１０）アルキレン鎖であり、Ｓｐ１は、ある結合、−
Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’
−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａ
ｒ’−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、この式中、Ｘ、
Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ
−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときは
ＹおよびＺの内の少なくとも一つがある結合である必要
があり、そしてＡｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、もしくは三つの
基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、も
しくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ１があ
る結合であるときはＳｐ１もある結合になり、ｎは、０
から５までの整数であり、Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ、もし
くは（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキルアンモニウム−Ａ
−［この場合、Ａ−は塩を完成させる薬剤学的に許容さ
れるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基によ
り場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の
（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ
−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ２がある結合
であるときはＳｐ２もある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまで
に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは
三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェ
ニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、１，４
−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３
−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンである
か、あるいは
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ３は、モノ−およびポリクローナル抗体、そ
れらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的
に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、お
よび化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等
価物［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」のリ
シン側鎖との反応から形成されるアミドである］から選
択される蛋白質であるか、あるいはステロイド［この場
合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエス
テルである］であり、ｍは、約０．１から１５までの整
数であり、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は独立に、ある結
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−
Ｃ１０）アルキレン鎖であり、Ｓｐ１は、ある結合、−
Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’
−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａ
ｒ’−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、この式中、Ｘ、
Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ
−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときは
ＹおよびＺの内の少なくとも一つがある結合である必要
があり、そしてＡｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、もしくは三つの
基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、も
しくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ１があ
る結合であるときはＳｐ１もある結合になり、ｎは、０
から５までの整数であり、Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ、もし
くは（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキルアンモニウム−Ａ
−［この場合、Ａ−は塩を完成させる薬剤学的に許容さ
れるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基によ
り場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の
（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ
−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ２がある結合
であるときはＳｐ２もある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまで
に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは
三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェ
ニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、１，４
−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３
−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンである
か、あるいは
【０００３】
【化２４】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２） ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｚ2はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｗ
は、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２） ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｚ2はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｗ
は、
【０００４】
【化２５】 であり、Ｒ1は、
【０００５】
【化２６】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、
【０００６】
【化２７】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、
【０００７】
【化２８】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０００８】
【化２９】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
【０００９】
【化３０】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メ
チルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、
２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリ
ル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、
３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、
４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、ある
いは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チ
オアルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−
Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、
あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三
価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジア
ルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチド基により置
換されることがあり、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝
ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ
−、もしくは＝ＮＯ−である］の細胞障害性薬剤複合体
を含み、かつ抗腫瘍剤としてのその複合体の利用を含
む。
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メ
チルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、
２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリ
ル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、
３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、
４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、ある
いは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チ
オアルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−
Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、
あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三
価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジア
ルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチド基により置
換されることがあり、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝
ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ
−、もしくは＝ＮＯ−である］の細胞障害性薬剤複合体
を含み、かつ抗腫瘍剤としてのその複合体の利用を含
む。
【００１０】本発明の第二の態様は、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、お
よびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、Ｚ
3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ｛この場合、Ｍは塩
を完成させる金属である｝、−Ｎ3、
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、お
よびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、Ｚ
3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ｛この場合、Ｍは塩
を完成させる金属である｝、−Ｎ3、
【００１１】
【化３１】 であり、そしてｍは、１である］の、複合体を形成する
ための中間体として有用な改変済みの薬剤に関連する。
ための中間体として有用な改変済みの薬剤に関連する。
【００１２】本発明の第三の態様は、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［この場
合、Ｍは、塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［この場
合、Ｍは、塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
【００１３】
【化３２】 であり、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この場合、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される１，２
−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、た
だしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合に
なり、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−Ｏ
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミ
ノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−
Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこ
れまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６
−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしく
は２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この場合、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される１，２
−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、た
だしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合に
なり、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−Ｏ
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミ
ノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−
Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこ
れまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６
−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしく
は２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
【００１４】
【化３３】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ2がある結合であるとするとＳｐ2はあ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あ
るいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、
もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、
二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフ
ェニルであり、ｍは、１であり、ただしＡｒが、不飽和
２，６−ナフチレン、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの内の一つの基で場合
によっては置換される１，３−もしくは１，４−フェニ
レンであり、かつＡｌｋ2がある結合であるときは、Ｓ
ｐ1がある結合、−Ｏ−、もしくは−ＮＨＣＯ−ではな
くなる］の薬剤複合体を作成するのに有用なリンカーに
関連する。
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ2がある結合であるとするとＳｐ2はあ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あ
るいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、
もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、
二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフ
ェニルであり、ｍは、１であり、ただしＡｒが、不飽和
２，６−ナフチレン、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの内の一つの基で場合
によっては置換される１，３−もしくは１，４−フェニ
レンであり、かつＡｌｋ2がある結合であるときは、Ｓ
ｐ1がある結合、−Ｏ−、もしくは−ＮＨＣＯ−ではな
くなる］の薬剤複合体を作成するのに有用なリンカーに
関連する。
【００１５】
【従来の技術】発明の背景 モノクローナル抗体の産生のための方法の開発が１９７
０年代に公開されたため（Ｇ．Ｋｏｅｈｌｅｒおよび
Ｃ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、”Ｎａｔｕｒｅ”２５６、４９
５（１９７５））、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ター
ゲッティングを達成するためにこれらの蛋白質を使用す
る数々の試みがなされてきた（例えば、Ｙ．Ｇｈｏｓｅ
およびＡ．Ｈ．Ｂｌａｉｒ、”ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａ
ｌ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ”３、２６３（１９８７）、Ｇ．Ａ．Ｋｏｐｐｅ
ｌ、”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．”１，１
３（１９９０）、およびＪ．Ｕｐｅｓｌａｃｉｓおよび
Ｌ．Ｈｉｎｍａｎ、”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．”２３、１５１（１９８８）、を参照せよ）。この
分野においては絶え間ない進歩が遂げられているもの
の、ほとんどの古典的な抗腫瘍剤は抗体複合体として産
生されており、これらは数々の理由により比較的有効性
が低いものとなってしまっている。この有効性の低さに
ついては、中でもその薬剤が作用部位において効率よく
放出されないことが原因となってその化学療法剤の効力
が失われ、そしてその利用性が乏しいものになってしま
っていることが理由となっている。
０年代に公開されたため（Ｇ．Ｋｏｅｈｌｅｒおよび
Ｃ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、”Ｎａｔｕｒｅ”２５６、４９
５（１９７５））、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ター
ゲッティングを達成するためにこれらの蛋白質を使用す
る数々の試みがなされてきた（例えば、Ｙ．Ｇｈｏｓｅ
およびＡ．Ｈ．Ｂｌａｉｒ、”ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａ
ｌ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ”３、２６３（１９８７）、Ｇ．Ａ．Ｋｏｐｐｅ
ｌ、”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．”１，１
３（１９９０）、およびＪ．Ｕｐｅｓｌａｃｉｓおよび
Ｌ．Ｈｉｎｍａｎ、”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．”２３、１５１（１９８８）、を参照せよ）。この
分野においては絶え間ない進歩が遂げられているもの
の、ほとんどの古典的な抗腫瘍剤は抗体複合体として産
生されており、これらは数々の理由により比較的有効性
が低いものとなってしまっている。この有効性の低さに
ついては、中でもその薬剤が作用部位において効率よく
放出されないことが原因となってその化学療法剤の効力
が失われ、そしてその利用性が乏しいものになってしま
っていることが理由となっている。
【００１６】包括的にはカリケアマイシンすなわちＬＬ
−Ｅ３３２８８複合体として知られる有効な抗細菌およ
び抗腫瘍剤の一族が、米国特許第４，９７０，１９８号
（１９９０）において記載および特許請求されている。
それらの薬剤の内で最も有効なものはγ1 Iと表示され、
これは本明細書では単にガンマーとして引用される。こ
れらの化合物のジヒドロ誘導体は米国特許第５，０３
７，６５１号（１９９１）において記載され、そしてＮ
−アシル化誘導体は米国特許第５，０７９，２３３号８
１９９２）において記載される。本発明においても有用
な関連化合物にはエスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉ
ｃｉｎ）があり、これは、米国特許第４，６７５，１８
７号（１９８７）、第４，５３９，２０３号、第４，５
５５，１６２号、および欧州特許第２８９，０３０号に
おいて記載および特許請求される。これらの化合物全て
は適切なチオールと反応してジスルフィドを形成するこ
とができ、同時にヒドラジドもしくは類似の求核基のよ
うな官応基を誘導するメチルトリスルフィドを含む。カ
リケアマイシンとのこのような反応の例は米国特許第
５，０５３，３９４号に示されており、この特許は更に
カリケアマイシンのターゲッティング用形態も開示して
いる。既述の特許引用文献中の全情報は、引用すること
により本明細書に取り込まれる。担体分子との複合体の
合成に役立つ２つの化合物が米国特許第５，０５３，３
９４号に開示および特許請求されており、それらを表１
に示す。
−Ｅ３３２８８複合体として知られる有効な抗細菌およ
び抗腫瘍剤の一族が、米国特許第４，９７０，１９８号
（１９９０）において記載および特許請求されている。
それらの薬剤の内で最も有効なものはγ1 Iと表示され、
これは本明細書では単にガンマーとして引用される。こ
れらの化合物のジヒドロ誘導体は米国特許第５，０３
７，６５１号（１９９１）において記載され、そしてＮ
−アシル化誘導体は米国特許第５，０７９，２３３号８
１９９２）において記載される。本発明においても有用
な関連化合物にはエスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉ
ｃｉｎ）があり、これは、米国特許第４，６７５，１８
７号（１９８７）、第４，５３９，２０３号、第４，５
５５，１６２号、および欧州特許第２８９，０３０号に
おいて記載および特許請求される。これらの化合物全て
は適切なチオールと反応してジスルフィドを形成するこ
とができ、同時にヒドラジドもしくは類似の求核基のよ
うな官応基を誘導するメチルトリスルフィドを含む。カ
リケアマイシンとのこのような反応の例は米国特許第
５，０５３，３９４号に示されており、この特許は更に
カリケアマイシンのターゲッティング用形態も開示して
いる。既述の特許引用文献中の全情報は、引用すること
により本明細書に取り込まれる。担体分子との複合体の
合成に役立つ２つの化合物が米国特許第５，０５３，３
９４号に開示および特許請求されており、それらを表１
に示す。
【００１７】
【化３４】 Ｒ5’＝Ｈ ガンマー ジメチル ヒドラジド Ｒ5’＝Ａｃ Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒ
ドラジド 米国特許第５，０５３，３９４号には、ステロイド、成
長因子、抗体、抗体断片、およびそれらの遺伝子的もし
くは酵素的に操作してある等価物が担体分子として含ま
れており、今後これらを単数で、もしくは担体としての
一群として引用する。担体の本質的な特性は、所望され
ない細胞株に関連する抗原もしくはレセプターを認識す
る能力である。担体の例は米国特許第５，０５３，３９
４号に示されており、そしてこのような担体も本発明に
適する。抗体である担体はほとんど全ての哺乳類種（例
えば、マウス、ヒト、イヌ等）から取得することがで
き、そして種々の方法（例えば、ハイブリドーマを介す
るマウス抗体、形質転換マウスからのハイブリドーマを
介するヒト抗体等）により作成することができる。
ドラジド 米国特許第５，０５３，３９４号には、ステロイド、成
長因子、抗体、抗体断片、およびそれらの遺伝子的もし
くは酵素的に操作してある等価物が担体分子として含ま
れており、今後これらを単数で、もしくは担体としての
一群として引用する。担体の本質的な特性は、所望され
ない細胞株に関連する抗原もしくはレセプターを認識す
る能力である。担体の例は米国特許第５，０５３，３９
４号に示されており、そしてこのような担体も本発明に
適する。抗体である担体はほとんど全ての哺乳類種（例
えば、マウス、ヒト、イヌ等）から取得することがで
き、そして種々の方法（例えば、ハイブリドーマを介す
るマウス抗体、形質転換マウスからのハイブリドーマを
介するヒト抗体等）により作成することができる。
【００１８】本明細書において実例として挙げる担体の
具体例は、Ｗａｌｄｍａｎ社の抗体Ｐ６７．６、Ａ３
３、ＣＴ−Ｍ−０１、および「抗−Ｔａｃ」抗体であ
る。これらの抗体は本明細書においては適切である限り
２つの形態、すなわち「ｍ」により表示されるマウス形
態（例えば、ｍ−Ｐ６７．６）、および「ｈ」により表
示される遺伝子的に操作されたヒューマナイズド形態
（例えば、ｈ−Ｐ６７．６）で用いられる。ヒューマナ
イゼーションについての基本的な方法は、米国特許第
５，２２５，５３９号（１９９３）におけるＷｉｎｔｅ
ｒ、および国際公開第９１／０９９６７号（１９９１）
におけるＡｄａｉｒにより開示されている。ｍ−Ｐ６
７．６は、Ｉ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．、”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．”７９、１１５
３（１９８７）において開示されており、そしてＣＤ３
３抗原を認識し、これは特定のヒト骨髄性腫瘍、具体的
には急性非リンパ性白血病に効果がある。
具体例は、Ｗａｌｄｍａｎ社の抗体Ｐ６７．６、Ａ３
３、ＣＴ−Ｍ−０１、および「抗−Ｔａｃ」抗体であ
る。これらの抗体は本明細書においては適切である限り
２つの形態、すなわち「ｍ」により表示されるマウス形
態（例えば、ｍ−Ｐ６７．６）、および「ｈ」により表
示される遺伝子的に操作されたヒューマナイズド形態
（例えば、ｈ−Ｐ６７．６）で用いられる。ヒューマナ
イゼーションについての基本的な方法は、米国特許第
５，２２５，５３９号（１９９３）におけるＷｉｎｔｅ
ｒ、および国際公開第９１／０９９６７号（１９９１）
におけるＡｄａｉｒにより開示されている。ｍ−Ｐ６
７．６は、Ｉ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．、”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．”７９、１１５
３（１９８７）において開示されており、そしてＣＤ３
３抗原を認識し、これは特定のヒト骨髄性腫瘍、具体的
には急性非リンパ性白血病に効果がある。
【００１９】チャート１およびチャート２は、本発明の
利用に特に適するある特別なｈ−Ｐ６７．６の可変領域
のＤＮＡコーディング配列および予想アミノ酸配列を示
す。この抗体についてのフレームワークは、Ｇｏｔｔｌ
ｉｅｂ ｅｔ ａｌ．、”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
９，３１１５および３１６１（１９７０）に示されるヒ
トＩｇＧ4についてのＥＵフレームワークである。この
抗体は国際公開第９１／０９９６７号に記載される一般
方法を用いて調製した。チャートを参照すると、合成さ
れた重複オリゴヌクレオチド（Ｏｌｉｇｏ Ｌ１からＬ
８まで）が二重下線で示されており、そしてＰＣＲ組み
立て法（国際公開第９２／０１０５９号を参照せよ）を
これらの配列に適用してある。この蛋白質のＣＤＲ領域
を一重下線で表示してあり、そしてマウス配列から取得
した他のアミノ酸を二重下線で示してある。この配列を
切り出してプラスミド内に挿入するために用いた制限部
位を配列の開始地点および終了地点に示してある。重鎖
の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１４（国際公開第９３
／０６２３１号）内にクローン化させてｐＡＬ６３と表
示されるプラスミド（チャート３）を取得し、そして軽
鎖の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１５（チャート４）
内にクローン化させてｐＡＬ６０（チャート５）を取得
した。プラスミドｐＭＲＲ１４とｐＭＲＲ１５とは各々
重鎖および軽鎖の不変領域を含み、そしてそのためｐＡ
Ｌ６３とｐＡＬ６０とはｐ６７．６の重鎖および軽鎖の
全配列を含んでいた。これらのプラスミドをＣＨＯ−Ｌ
７６１細胞内にコトランスフェクトさせてｈ−Ｐ６７．
６産生株を作成し、この株からｈ−６７．６を標準法に
より精製した。得られるｈ−Ｐ６７．６は、免疫親和性
の約５０％が失われるようにさせた状態でマウス抗体と
競合させながらＨＬ６０細胞に結合させた。この結合
を、可溶性ＣＤ３３抗原を用いて予めインキュベートす
ることにより阻害した。
利用に特に適するある特別なｈ−Ｐ６７．６の可変領域
のＤＮＡコーディング配列および予想アミノ酸配列を示
す。この抗体についてのフレームワークは、Ｇｏｔｔｌ
ｉｅｂ ｅｔ ａｌ．、”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
９，３１１５および３１６１（１９７０）に示されるヒ
トＩｇＧ4についてのＥＵフレームワークである。この
抗体は国際公開第９１／０９９６７号に記載される一般
方法を用いて調製した。チャートを参照すると、合成さ
れた重複オリゴヌクレオチド（Ｏｌｉｇｏ Ｌ１からＬ
８まで）が二重下線で示されており、そしてＰＣＲ組み
立て法（国際公開第９２／０１０５９号を参照せよ）を
これらの配列に適用してある。この蛋白質のＣＤＲ領域
を一重下線で表示してあり、そしてマウス配列から取得
した他のアミノ酸を二重下線で示してある。この配列を
切り出してプラスミド内に挿入するために用いた制限部
位を配列の開始地点および終了地点に示してある。重鎖
の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１４（国際公開第９３
／０６２３１号）内にクローン化させてｐＡＬ６３と表
示されるプラスミド（チャート３）を取得し、そして軽
鎖の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１５（チャート４）
内にクローン化させてｐＡＬ６０（チャート５）を取得
した。プラスミドｐＭＲＲ１４とｐＭＲＲ１５とは各々
重鎖および軽鎖の不変領域を含み、そしてそのためｐＡ
Ｌ６３とｐＡＬ６０とはｐ６７．６の重鎖および軽鎖の
全配列を含んでいた。これらのプラスミドをＣＨＯ−Ｌ
７６１細胞内にコトランスフェクトさせてｈ−Ｐ６７．
６産生株を作成し、この株からｈ−６７．６を標準法に
より精製した。得られるｈ−Ｐ６７．６は、免疫親和性
の約５０％が失われるようにさせた状態でマウス抗体と
競合させながらＨＬ６０細胞に結合させた。この結合
を、可溶性ＣＤ３３抗原を用いて予めインキュベートす
ることにより阻害した。
【００２０】抗体ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１は欧州特許第８６
４０１４８２．４／０２０８６１５号において開示され
ており、そして多くのヒト充実性腫瘍、具体的には乳
癌、肺癌、および卵巣腫瘍に存在するポリ上皮ムチン
（ｐｏｌｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｕｃｉｎ）（ＰＥ
Ｍ）抗原を認識する。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちｈ−ＣＴ−Ｍ−０１が国際公開第９３／０６２
３１号（１９９３）に記載されている。抗体ｍ−Ａ３３
は米国特許出願第３２７，７６５号、第６７３，１５３
号、および第６７１，１３２号に開示されており、そし
てこれは結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識す
るマウス抗体である。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちｈ−Ａ３３が米国特許出願第９，３１５，２４
９．４号に開示されている。抗−Ｔａｃは、Ｔ．Ａ．Ｗ
ａｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．、”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．”１２６、１３９３（１９８１）において開示され
ており、そしてこれは異常な様式で活性化された白血病
細胞を初めとする、活性化されておりかつ機能的に成熟
したＴ細胞に見いだされるＩＬ−２レセプターとの反応
性を示すマウス抗体である。
４０１４８２．４／０２０８６１５号において開示され
ており、そして多くのヒト充実性腫瘍、具体的には乳
癌、肺癌、および卵巣腫瘍に存在するポリ上皮ムチン
（ｐｏｌｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｕｃｉｎ）（ＰＥ
Ｍ）抗原を認識する。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちｈ−ＣＴ−Ｍ−０１が国際公開第９３／０６２
３１号（１９９３）に記載されている。抗体ｍ−Ａ３３
は米国特許出願第３２７，７６５号、第６７３，１５３
号、および第６７１，１３２号に開示されており、そし
てこれは結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識す
るマウス抗体である。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちｈ−Ａ３３が米国特許出願第９，３１５，２４
９．４号に開示されている。抗−Ｔａｃは、Ｔ．Ａ．Ｗ
ａｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．、”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．”１２６、１３９３（１９８１）において開示され
ており、そしてこれは異常な様式で活性化された白血病
細胞を初めとする、活性化されておりかつ機能的に成熟
したＴ細胞に見いだされるＩＬ−２レセプターとの反応
性を示すマウス抗体である。
【００２１】米国特許第５，０５３，３９４号に開示さ
れる複合体の２つの基本タイプは、米国特許第４，６７
１，９６８号に教示される方法を用いてその抗体のリシ
ン残基に結合させるものと酸化済み炭水化物残基に結合
するものである。米国特許第５．０５３．３９４号にお
いて開示されるリシン結合により、正常な生理学的条件
下での加水分解に対する安定性を示す複合体が産生され
る。炭水化物を基にする複合体はヒドラジドもしくは類
似誘導体からのヒドラゾンの形成を必要とし、この複合
体は所定の条件下においては加水分解に対する不安定性
を示し、そしてこのことが多くの場合においては利点と
なっている。複合体が標的細胞内に吸収された時点で薬
剤を放出させるには幾らかの不安定性が必要となること
がよくあるが、時期早尚な状態で抗体から薬剤が放出さ
れるのを回避させるには所定の度合いの安定性が重要と
なる。しかしながら、炭水化物を基にするこれらの複合
体には数々の欠点が存在する。第一に、この抗体の炭水
化物残基からアルデヒドを作成するには過ヨウ素酸塩を
用いる必要がある。抗体にはシステイン、シスチン、メ
チオニン、トリプトファン、もしくはチロシン残基が含
まれており、これらは抗体が正常に機能するのに必要な
ものである。しかしながら、同じこれらのアミノ酸が過
ヨウ素酸酸化に対して感受性を示すことがあり、そして
この抗体の抗原結合部位の一部分であるか、あるいはそ
の抗原結合部位付近にある構造的に重要な領域のいずれ
かであるアミノ酸に対してこのような酸化が生じる場合
には、その抗体の免疫親和性は有意に減少する可能性が
ある。複合体形成に炭水化物を使用することの第二の欠
点は、天然の糖およびヒドラジド誘導体から生じるヒド
ラゾンおよび関連構造の可変性である。ヒドラゾンの局
部構造が異なることが原因でヒドラゾンが異なる速度の
加水分解を受けるばかりでなく、水和種、ピペラジンな
どのような他の構造も生じる可能性がある。いずれの複
合体も至適活性にとって安定性が強すぎるかあるいは不
安定性が強すぎるかのいずれかである構造を含むことも
ある。
れる複合体の２つの基本タイプは、米国特許第４，６７
１，９６８号に教示される方法を用いてその抗体のリシ
ン残基に結合させるものと酸化済み炭水化物残基に結合
するものである。米国特許第５．０５３．３９４号にお
いて開示されるリシン結合により、正常な生理学的条件
下での加水分解に対する安定性を示す複合体が産生され
る。炭水化物を基にする複合体はヒドラジドもしくは類
似誘導体からのヒドラゾンの形成を必要とし、この複合
体は所定の条件下においては加水分解に対する不安定性
を示し、そしてこのことが多くの場合においては利点と
なっている。複合体が標的細胞内に吸収された時点で薬
剤を放出させるには幾らかの不安定性が必要となること
がよくあるが、時期早尚な状態で抗体から薬剤が放出さ
れるのを回避させるには所定の度合いの安定性が重要と
なる。しかしながら、炭水化物を基にするこれらの複合
体には数々の欠点が存在する。第一に、この抗体の炭水
化物残基からアルデヒドを作成するには過ヨウ素酸塩を
用いる必要がある。抗体にはシステイン、シスチン、メ
チオニン、トリプトファン、もしくはチロシン残基が含
まれており、これらは抗体が正常に機能するのに必要な
ものである。しかしながら、同じこれらのアミノ酸が過
ヨウ素酸酸化に対して感受性を示すことがあり、そして
この抗体の抗原結合部位の一部分であるか、あるいはそ
の抗原結合部位付近にある構造的に重要な領域のいずれ
かであるアミノ酸に対してこのような酸化が生じる場合
には、その抗体の免疫親和性は有意に減少する可能性が
ある。複合体形成に炭水化物を使用することの第二の欠
点は、天然の糖およびヒドラジド誘導体から生じるヒド
ラゾンおよび関連構造の可変性である。ヒドラゾンの局
部構造が異なることが原因でヒドラゾンが異なる速度の
加水分解を受けるばかりでなく、水和種、ピペラジンな
どのような他の構造も生じる可能性がある。いずれの複
合体も至適活性にとって安定性が強すぎるかあるいは不
安定性が強すぎるかのいずれかである構造を含むことも
ある。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】他のあまり有効でない
種類の抗癌剤を用いる、炭水化物を基にする複合体とリ
シンを基にする複合体の幾つかの特性を組み合わせる方
法の限られた例が存在する。Ｃｕｌｌｉｎａｎは米国特
許第５，００６，６５２号および第５，０９４，８４９
号において、カルボン酸およびアルデヒドもしくはケト
機能性の両方を有する特定の二官能性化合物を、抗体の
リシンとビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイドのヒドラジ
ド誘導体との間のスペーサーとして使用することができ
ることを教示している一方で、Ｊｏｈｎｓｏｎは米国特
許第５，０２８，６９７号および第５，１４４，０１２
号において、メトトレキサートアナログについての類似
技術を教示している。Ｓｉｎａｍ ｅｔ ａｌ．も国際
公開第９０／０３４０１号において類似構築物を開示し
ている。これらのいずれの場合も、メチルトリスルフィ
ド抗腫瘍抗生物質、具体的にはカリケアマイシンもしく
はエスペラマイシンの複合体を調製するのにこの方法が
有用であることは証明してはいない。引用した特許はい
ずれも、ビンカアルカロイド、メトトレキサートアナロ
グ、もしくは他の薬剤のいずれかを用いて作成したこれ
らの構築物が、リシンを基にするもしくは炭水化物を基
にする複合体を用いて作成した複合体と比較して、その
生物学的特性が勝っているということは記載していな
い。
種類の抗癌剤を用いる、炭水化物を基にする複合体とリ
シンを基にする複合体の幾つかの特性を組み合わせる方
法の限られた例が存在する。Ｃｕｌｌｉｎａｎは米国特
許第５，００６，６５２号および第５，０９４，８４９
号において、カルボン酸およびアルデヒドもしくはケト
機能性の両方を有する特定の二官能性化合物を、抗体の
リシンとビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイドのヒドラジ
ド誘導体との間のスペーサーとして使用することができ
ることを教示している一方で、Ｊｏｈｎｓｏｎは米国特
許第５，０２８，６９７号および第５，１４４，０１２
号において、メトトレキサートアナログについての類似
技術を教示している。Ｓｉｎａｍ ｅｔ ａｌ．も国際
公開第９０／０３４０１号において類似構築物を開示し
ている。これらのいずれの場合も、メチルトリスルフィ
ド抗腫瘍抗生物質、具体的にはカリケアマイシンもしく
はエスペラマイシンの複合体を調製するのにこの方法が
有用であることは証明してはいない。引用した特許はい
ずれも、ビンカアルカロイド、メトトレキサートアナロ
グ、もしくは他の薬剤のいずれかを用いて作成したこれ
らの構築物が、リシンを基にするもしくは炭水化物を基
にする複合体を用いて作成した複合体と比較して、その
生物学的特性が勝っているということは記載していな
い。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明は、改善型リンカ
ー系を用いて作成した有効なメチルトリスルフィド抗腫
瘍抗生物質から製造した一連の複合体について記載する
が、この改善型リンカー系によっては、多くの場合にお
いて他の方法により作成された同一薬剤の複合体よりも
生物学的にかなり優れた複合体が製造される。
ー系を用いて作成した有効なメチルトリスルフィド抗腫
瘍抗生物質から製造した一連の複合体について記載する
が、この改善型リンカー系によっては、多くの場合にお
いて他の方法により作成された同一薬剤の複合体よりも
生物学的にかなり優れた複合体が製造される。
【００２４】発明の詳細な既述 本発明の複合体は、メチルトリスルフィド含有性抗腫瘍
抗生物質から調製されるある薬剤の誘導体、具体的には
ヒドラジドおよび関連求核試薬に添加することができる
リンカーを使用する。このリンカーはシッフ塩基、具体
的にはヒドラゾンの形成のために一方の末端のカルボニ
ル基、および他方の末端のカルボン酸を必要とする。こ
のカルボン酸を活性化し、そしてその後に抗体もしくは
他のターゲッティング用蛋白質のリシン、あるいは所望
されない細胞集団を標的とする能力について選択されて
きた他のターゲッティング用薬剤のアミン、アルコー
ル、もしくは他の適切な求核基と反応させることができ
る。抗体という点では、これらの構築物はリシンを基に
する複合体と炭水化物を基にする複合体の両方の成分を
含んでいるが、これらの構築物は既に開示されている構
築物の欠点を克服するばかりでなく、加水分解安定性／
不安定性の至適量に合わせた「設計を行う」ためにその
リンカーの構造を変化させることによる微細調節を行う
ことができるという追加利点をも有する。このことによ
り、標的細胞に対する最大毒性をもたらし、同時に標的
でない細胞には最低毒性をもたらすことが可能になる。
このヒドラゾンの至適安定性／不安定性は、薬剤とター
ゲッティング剤との各組み合わせについて同一である必
要はない。
抗生物質から調製されるある薬剤の誘導体、具体的には
ヒドラジドおよび関連求核試薬に添加することができる
リンカーを使用する。このリンカーはシッフ塩基、具体
的にはヒドラゾンの形成のために一方の末端のカルボニ
ル基、および他方の末端のカルボン酸を必要とする。こ
のカルボン酸を活性化し、そしてその後に抗体もしくは
他のターゲッティング用蛋白質のリシン、あるいは所望
されない細胞集団を標的とする能力について選択されて
きた他のターゲッティング用薬剤のアミン、アルコー
ル、もしくは他の適切な求核基と反応させることができ
る。抗体という点では、これらの構築物はリシンを基に
する複合体と炭水化物を基にする複合体の両方の成分を
含んでいるが、これらの構築物は既に開示されている構
築物の欠点を克服するばかりでなく、加水分解安定性／
不安定性の至適量に合わせた「設計を行う」ためにその
リンカーの構造を変化させることによる微細調節を行う
ことができるという追加利点をも有する。このことによ
り、標的細胞に対する最大毒性をもたらし、同時に標的
でない細胞には最低毒性をもたらすことが可能になる。
このヒドラゾンの至適安定性／不安定性は、薬剤とター
ゲッティング剤との各組み合わせについて同一である必
要はない。
【００２５】本明細書に記載される複合体の構築法によ
り、活性の喪失を伴わなず、炭水化物を基にする複合体
と比較すると予期せぬほど安定であるメチルトリスルフ
ィド抗腫瘍抗生物質の複合体が作成される。幾つかの事
例においてはこれらの複合体は、炭水化物を基にする方
法により作成された類似複合体と比較すると効力が１０
０倍高く、そしてその上非標的細胞株に対する細胞障害
性が減少している。このことにより、標的細胞株と非標
的細胞株との間の最高１０，０００倍までの選択性を有
する複合体が生じる。
り、活性の喪失を伴わなず、炭水化物を基にする複合体
と比較すると予期せぬほど安定であるメチルトリスルフ
ィド抗腫瘍抗生物質の複合体が作成される。幾つかの事
例においてはこれらの複合体は、炭水化物を基にする方
法により作成された類似複合体と比較すると効力が１０
０倍高く、そしてその上非標的細胞株に対する細胞障害
性が減少している。このことにより、標的細胞株と非標
的細胞株との間の最高１０，０００倍までの選択性を有
する複合体が生じる。
【００２６】これらの複合体の構築に必要なリンカー
は、以下に示す式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m により表すことができる。
は、以下に示す式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m により表すことができる。
【００２７】Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）
アルキレン鎖である。Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−
Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−
（ＣＨ2）n−Ｚであり、この式中、ｎは０から５までの
整数であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−
ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、そしてＡ
ｒ’は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、
もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎはこれま
でに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基により場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただし
Ａｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合にな
る。Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ
3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアル
キルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成する
薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもし
くは二つの基により場合によっては置換される分岐状も
しくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖である。Ｓｐ2は、あ
る結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ
2がある結合であるときはＳｐ2がある結合になる。Ｚ3
はヒドロキシル基であり、そしてｍは１である。
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）
アルキレン鎖である。Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−
Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−
（ＣＨ2）n−Ｚであり、この式中、ｎは０から５までの
整数であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−
ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、そしてＡ
ｒ’は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、
もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎはこれま
でに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基により場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただし
Ａｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合にな
る。Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ
3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアル
キルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成する
薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもし
くは二つの基により場合によっては置換される分岐状も
しくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖である。Ｓｐ2は、あ
る結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ
2がある結合であるときはＳｐ2がある結合になる。Ｚ3
はヒドロキシル基であり、そしてｍは１である。
【００２８】基Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｌｋ2、およびＳｐ2
の組み合わせ、ならびに以下に論じる基Ａｒは、カルボ
ン酸からのカルボニル基のスペーシングを考慮した上で
のものである。その上、Ａｌｋ1およびＳｐ1はカルボキ
シル基が活性化される際およびその後の両方に、カルボ
キシル基の反応性に影響を与えることがある。Ａｌｋ2
とＳｐ2とが一緒になってある結合を形成する場合に
は、Ｓｐ1基も、リンカーの他方の末端のカルボニル基
の反応性、およびそのカルボニル上での反応により形成
される産物の安定性に影響を与える。基Ｒ’を使用して
これらの化合物の溶解性および他の生理化学的特性に影
響を与えることが可能である。Ａｌｋ1についての好ま
しい態様は（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、そしてＳｐ1
については酸素原子である。基Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒
になる場合についての好ましい態様は、ある結合であ
る。
の組み合わせ、ならびに以下に論じる基Ａｒは、カルボ
ン酸からのカルボニル基のスペーシングを考慮した上で
のものである。その上、Ａｌｋ1およびＳｐ1はカルボキ
シル基が活性化される際およびその後の両方に、カルボ
キシル基の反応性に影響を与えることがある。Ａｌｋ2
とＳｐ2とが一緒になってある結合を形成する場合に
は、Ｓｐ1基も、リンカーの他方の末端のカルボニル基
の反応性、およびそのカルボニル上での反応により形成
される産物の安定性に影響を与える。基Ｒ’を使用して
これらの化合物の溶解性および他の生理化学的特性に影
響を与えることが可能である。Ａｌｋ1についての好ま
しい態様は（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、そしてＳｐ1
については酸素原子である。基Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒
になる場合についての好ましい態様は、ある結合であ
る。
【００２９】先に示される構造を参考にすると、基Ｚ2
は酸素原子である。基Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎお
よびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである。基Ｚ1はカルボニル基の反応性、お
よびそのカルボニルでの反応により形成される生成物の
安定性に顕著な影響を及ぼす。Ｚ1がアリールであり、
かつその生成物が例えばヒドラゾンである場合には、そ
のヒドラゾンは比較的安定であり、一方でＺ1が水素で
ある場合には、中程度のレベルの安定性が得られ、そし
てＺ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合には、比較的
安定性の低いヒドラゾンが形成される。先に記載したよ
うに、安定性は抗体から薬剤が時期尚早な状態で放出さ
れるのを回避するのに重要であるが、複合体がいったん
標的細胞内に吸収された際の薬剤の放出を可能にするた
めには幾分かの不安定性が必要である。Ｚ1基について
の好ましい態様は（Ｃ1−Ｃ3）である。
は酸素原子である。基Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎお
よびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである。基Ｚ1はカルボニル基の反応性、お
よびそのカルボニルでの反応により形成される生成物の
安定性に顕著な影響を及ぼす。Ｚ1がアリールであり、
かつその生成物が例えばヒドラゾンである場合には、そ
のヒドラゾンは比較的安定であり、一方でＺ1が水素で
ある場合には、中程度のレベルの安定性が得られ、そし
てＺ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合には、比較的
安定性の低いヒドラゾンが形成される。先に記載したよ
うに、安定性は抗体から薬剤が時期尚早な状態で放出さ
れるのを回避するのに重要であるが、複合体がいったん
標的細胞内に吸収された際の薬剤の放出を可能にするた
めには幾分かの不安定性が必要である。Ｚ1基について
の好ましい態様は（Ｃ1−Ｃ3）である。
【００３０】基Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ
2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるもの
である］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，
４−フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３
−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８
−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデ
ンであるか、あるいは
−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ
2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるもの
である］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，
４−フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３
−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８
−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデ
ンであるか、あるいは
【００３１】
【化３５】 ［この場合、Ｓｐ１はフェノチアジンの窒素にのみ連結
している結合である］であり、これら各々は、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の
一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては
置換される。
している結合である］であり、これら各々は、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の
一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては
置換される。
【００３２】Ａｒの選択は、Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒に
なってある結合を形成する場合には、カルボニルから得
られる生成物の安定性に重要な影響を及ぼす。Ｓｐ1と
Ｓｐ2との相対的な位置、およびＡｒ上の追加置換基の
存在の両方を用いて、カルボニルから形成される生成物
の加水分解の際の挙動を微細に調節することができる。
Ａｒについての好ましい態様は、１，２−、１，３−、
もしくは１，４−フェニレン、あるいは１，２−、１，
３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，
８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリ
デンである。
なってある結合を形成する場合には、カルボニルから得
られる生成物の安定性に重要な影響を及ぼす。Ｓｐ1と
Ｓｐ2との相対的な位置、およびＡｒ上の追加置換基の
存在の両方を用いて、カルボニルから形成される生成物
の加水分解の際の挙動を微細に調節することができる。
Ａｒについての好ましい態様は、１，２−、１，３−、
もしくは１，４−フェニレン、あるいは１，２−、１，
３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，
８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリ
デンである。
【００３３】本発明において有用なリンカーの具体例の
構造は、以下に記載するようなものである。
構造は、以下に記載するようなものである。
【００３４】
【化３６】
【００３５】
【化３７】
【００３６】
【化３８】
【００３７】
【化３９】 これらのリンカーのより単純なものの内の幾つかのみ、
すなわちリンカー１、２、３、１９、２３、２４、およ
び３３を市販品として入手することができる。リンカー
２０は、登録番号第５０８４−４５−７号としてＣｈｅ
ｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社に
よりリストされている。７、８、１０、１３、１４、１
５、１６、１７、２０、２１、２５、２８、３０、およ
び３１のような、それらの構造の一部分としてアリール
エーテルを含む多くのリンカーは、フェノール性ケトン
を４−ブロモ酪酸エチルのような求電子試薬と炭酸カリ
ウムのような適切な塩基を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような適切な溶媒中でアルキル化させ、そし
てその後にそのエステルを、例えばメタノール水溶液中
の水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなもの
での加水分解により、要求されるカルボン酸へと転化さ
せることにより作成することができる。この手法は、
５、６、９、１１、１８、もしくは２７のようなリンカ
ーについて用いることもでき、この場合カルボニルはオ
レフィンもしくはアルコールのようなものでマスクさせ
た形態で製造の初期段階を通過させる。その後にカルボ
ニルを、それぞれオゾンもしくはクロロクロム酸ピリジ
ニウムでの酸化により実施例に記載される要領で後から
産生することができる。この方法は、より反応性の高い
カルボニルが最終リンカーに存在する場合には特に貴重
である。
すなわちリンカー１、２、３、１９、２３、２４、およ
び３３を市販品として入手することができる。リンカー
２０は、登録番号第５０８４−４５−７号としてＣｈｅ
ｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社に
よりリストされている。７、８、１０、１３、１４、１
５、１６、１７、２０、２１、２５、２８、３０、およ
び３１のような、それらの構造の一部分としてアリール
エーテルを含む多くのリンカーは、フェノール性ケトン
を４−ブロモ酪酸エチルのような求電子試薬と炭酸カリ
ウムのような適切な塩基を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような適切な溶媒中でアルキル化させ、そし
てその後にそのエステルを、例えばメタノール水溶液中
の水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなもの
での加水分解により、要求されるカルボン酸へと転化さ
せることにより作成することができる。この手法は、
５、６、９、１１、１８、もしくは２７のようなリンカ
ーについて用いることもでき、この場合カルボニルはオ
レフィンもしくはアルコールのようなものでマスクさせ
た形態で製造の初期段階を通過させる。その後にカルボ
ニルを、それぞれオゾンもしくはクロロクロム酸ピリジ
ニウムでの酸化により実施例に記載される要領で後から
産生することができる。この方法は、より反応性の高い
カルボニルが最終リンカーに存在する場合には特に貴重
である。
【００３８】必要であらば、要求されるカルボン酸を、
リンカー２６の製造におけるのと同じ要領でのマスク形
態で導入することができる。この場合には、フェノール
を５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化させ、そして
この酸を、オゾンとの反応、およびその後のクロロクロ
ム酸ピリジニウムとの反応により遊離させる。２２もし
くは３２のようなリンカーは、適切な第二級アミン（各
々ピペラジンもしくはフェノチアジン誘導体）を適切な
求電子試薬でアルキル化させ、そしてその後に既述の手
法に類似する要領で、後の段階で要求されるカルボン酸
を露出させることにより作成することができる。リンカ
ー１２は、対応するケイ皮酸塩を水素で還元することに
より作成した。この反応によっては比較的不純な生成物
が取得されるものの、この粗生成混合物は要求されるヒ
ドラゾンへの転化に役立つものであり、いずれの副生成
物もアルデヒド基を含んでいないことがその理由であ
る。リンカー３３、３４、３５、もしくは３６のよう
な、より精巧な置換基を有する構造は、例えばエステル
を適切な求核試薬と反応させるか、あるいはヨウ化メチ
ルのような求電子試薬でアミンを第四級にすることによ
りより単純な構造から作成することができる。
リンカー２６の製造におけるのと同じ要領でのマスク形
態で導入することができる。この場合には、フェノール
を５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化させ、そして
この酸を、オゾンとの反応、およびその後のクロロクロ
ム酸ピリジニウムとの反応により遊離させる。２２もし
くは３２のようなリンカーは、適切な第二級アミン（各
々ピペラジンもしくはフェノチアジン誘導体）を適切な
求電子試薬でアルキル化させ、そしてその後に既述の手
法に類似する要領で、後の段階で要求されるカルボン酸
を露出させることにより作成することができる。リンカ
ー１２は、対応するケイ皮酸塩を水素で還元することに
より作成した。この反応によっては比較的不純な生成物
が取得されるものの、この粗生成混合物は要求されるヒ
ドラゾンへの転化に役立つものであり、いずれの副生成
物もアルデヒド基を含んでいないことがその理由であ
る。リンカー３３、３４、３５、もしくは３６のよう
な、より精巧な置換基を有する構造は、例えばエステル
を適切な求核試薬と反応させるか、あるいはヨウ化メチ
ルのような求電子試薬でアミンを第四級にすることによ
りより単純な構造から作成することができる。
【００３９】先に特定されるリンカーを用いて以下に記
載する複合体を形成することができる。
載する複合体を形成することができる。
【００４０】
【化４０】 スキーム１ 先のスキーム１を参考にすると、構造Ａのリンカー［式
中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ
2はこれまでに特定されるものである］を、構造Ｗ−Ｓ
Ｓ−Ｓｐ−Ｑの化合物［これ自体はメチルトリチオ抗腫
瘍抗生物質から取得され、そして式中、Ｗは、
中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ
2はこれまでに特定されるものである］を、構造Ｗ−Ｓ
Ｓ−Ｓｐ−Ｑの化合物［これ自体はメチルトリチオ抗腫
瘍抗生物質から取得され、そして式中、Ｗは、
【００４１】
【化４１】 であり、Ｒ1は、
【００４２】
【化４２】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、
【００４３】
【化４３】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、
【００４４】
【化４４】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【００４５】
【化４５】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
【００４６】
【化４６】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メ
チルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、
２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリ
ル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、
３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、
４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、ある
いは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チ
オアルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−
Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、
あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三
価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジア
ルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置
換されることがあり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、
Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と縮合させて構
造Ｂ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およ
びＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、式中、
ＳｐおよびＷは先に特定されるものであり、Ｑは、＝Ｎ
ＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝
ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてＺ
3は−ＯＨである］を生じる。
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メ
チルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、
２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリ
ル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、
３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、
４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、ある
いは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チ
オアルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−
Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、
あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三
価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジア
ルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置
換されることがあり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、
Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と縮合させて構
造Ｂ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およ
びＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、式中、
ＳｐおよびＷは先に特定されるものであり、Ｑは、＝Ｎ
ＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝
ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてＺ
3は−ＯＨである］を生じる。
【００４７】縮合は最も適合性の高い有機溶媒中で実施
するが、これはメタノールもしくはエタノールのような
アルコール性溶媒中で特に効率がよい。この縮合反応
は、酸により触媒作用がもたらされる。リンカー自体の
カルボン酸は多くの場合においてこの反応の触媒作用を
行うのに十分なものであるが、約５％の酢酸のような適
合性酸触媒を添加すると多くの場合反応速度の改善の手
助けとなる。この反応の温度は、おおよその室温からそ
の溶媒の還流温度までであることができる。生成物は、
揮発性溶媒を除去し、そしてその混合物を、Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ社から入手することができる改変型シリカゲルであ
るＢｉｏＳｉｌ Ａのような適切な媒質上でのクロマト
グラフィーにより精製することにより純粋形態で単離さ
れる。構造Ｂの生成物、およびこれらの化合物の更に進
んだ変換からの生成物は、Ｑとして特定される位置では
簡単に内部変換することができるシンおよびアンチ異性
体として存在し、そしてこれらの生成物は、これらの化
合物を調査する際の溶媒およびｐＨの厳密な条件に依存
して異なる水和形態を取ることがあるということを理解
すべきである。このような様々な物理学的形態も、本発
明の範囲内に含まれる。
するが、これはメタノールもしくはエタノールのような
アルコール性溶媒中で特に効率がよい。この縮合反応
は、酸により触媒作用がもたらされる。リンカー自体の
カルボン酸は多くの場合においてこの反応の触媒作用を
行うのに十分なものであるが、約５％の酢酸のような適
合性酸触媒を添加すると多くの場合反応速度の改善の手
助けとなる。この反応の温度は、おおよその室温からそ
の溶媒の還流温度までであることができる。生成物は、
揮発性溶媒を除去し、そしてその混合物を、Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ社から入手することができる改変型シリカゲルであ
るＢｉｏＳｉｌ Ａのような適切な媒質上でのクロマト
グラフィーにより精製することにより純粋形態で単離さ
れる。構造Ｂの生成物、およびこれらの化合物の更に進
んだ変換からの生成物は、Ｑとして特定される位置では
簡単に内部変換することができるシンおよびアンチ異性
体として存在し、そしてこれらの生成物は、これらの化
合物を調査する際の溶媒およびｐＨの厳密な条件に依存
して異なる水和形態を取ることがあるということを理解
すべきである。このような様々な物理学的形態も、本発
明の範囲内に含まれる。
【００４８】次には構造Ｂ（Ｚ3＝−ＯＨ）のカルボン
酸を、これらの中間体と担体分子との複合体形成の準備
として活性化エステルへと転化させる。このような転化
によりＺ3（構造Ｂ）が、ハロゲン、−Ｎ3、
酸を、これらの中間体と担体分子との複合体形成の準備
として活性化エステルへと転化させる。このような転化
によりＺ3（構造Ｂ）が、ハロゲン、−Ｎ3、
【００４９】
【化４７】 へと転化される。
【００５０】例えば、構造Ｂ（Ｚ3＝−ＯＨ）のカルボ
キシル形態と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドの塩酸塩、およびＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、あるいは適合性である他のカルボキシ
ル活性化基のようなカップリング剤との、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはアセ
トニトリルのような不活性溶媒中での反応により、これ
までに既述したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
のような活性エステルの形成が誘導される。これらの活
性エステルは、揮発性溶媒の除去、およびＢｉｏＳｉｌ
Ａのような適切な媒質上でのクロマトグラフィーによ
り純粋形態で単離することができる。別法では、カップ
リング反応をポリマー性のカルボン酸で静止させ、濾過
し、そして有機溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を更
に精製することなくこれ以降の段階に使用することがで
きる。この生成物は、
キシル形態と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドの塩酸塩、およびＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、あるいは適合性である他のカルボキシ
ル活性化基のようなカップリング剤との、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはアセ
トニトリルのような不活性溶媒中での反応により、これ
までに既述したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
のような活性エステルの形成が誘導される。これらの活
性エステルは、揮発性溶媒の除去、およびＢｉｏＳｉｌ
Ａのような適切な媒質上でのクロマトグラフィーによ
り純粋形態で単離することができる。別法では、カップ
リング反応をポリマー性のカルボン酸で静止させ、濾過
し、そして有機溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を更
に精製することなくこれ以降の段階に使用することがで
きる。この生成物は、
【００５１】
【化４８】 の場合のように活性エステルの取り扱いが困難である際
には特に有用である。
には特に有用である。
【００５２】本発明の複合体の作成における最終段階
は、活性化エステル（構造Ｃ）とターゲッティング用分
子との、スキーム１に示される反応を必要とする。この
反応により構造Ｄの化合物が得られるが、式中、Ｚ1、
Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2は
これまでに特定されるものであり、ｍは０．１から１５
までであり、そしてＺ3は、成長因子、またはモノ−も
しくはポリクローナル抗体のような蛋白質、それらの抗
原認識性断片、あるいは化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるそれらの等価物、あるいはステロイドであり、
この場合、蛋白質への共有結合は、「ｍ」のリシン側鎖
との反応により形成されるアミドであり、そしてステロ
イドへの共有結合はアミドもしくはエステルである。
は、活性化エステル（構造Ｃ）とターゲッティング用分
子との、スキーム１に示される反応を必要とする。この
反応により構造Ｄの化合物が得られるが、式中、Ｚ1、
Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2は
これまでに特定されるものであり、ｍは０．１から１５
までであり、そしてＺ3は、成長因子、またはモノ−も
しくはポリクローナル抗体のような蛋白質、それらの抗
原認識性断片、あるいは化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるそれらの等価物、あるいはステロイドであり、
この場合、蛋白質への共有結合は、「ｍ」のリシン側鎖
との反応により形成されるアミドであり、そしてステロ
イドへの共有結合はアミドもしくはエステルである。
【００５３】この複合体形成反応は、僅かながら塩基性
を示すｐＨ（ｐＨ〜７．４−８．５）のホウ酸、リン
酸、もしくはＨＥＰＥＳのような様々な適切な緩衝液中
で実施することができる。その後、この最終構築物を、
ゲル排除クロマトグラフィーのような適切な方法により
精製して未結合の薬剤および凝集物を除去して、単量体
の複合体を取得することができる。この一連の段階によ
り、本発明の実施例の項目にその詳細が記載される方法
Ａが構成されている。
を示すｐＨ（ｐＨ〜７．４−８．５）のホウ酸、リン
酸、もしくはＨＥＰＥＳのような様々な適切な緩衝液中
で実施することができる。その後、この最終構築物を、
ゲル排除クロマトグラフィーのような適切な方法により
精製して未結合の薬剤および凝集物を除去して、単量体
の複合体を取得することができる。この一連の段階によ
り、本発明の実施例の項目にその詳細が記載される方法
Ａが構成されている。
【００５４】スキーム２において示される、スキーム１
の複合体を構築するための別法も企画されている。
の複合体を構築するための別法も企画されている。
【００５５】
【化４９】 スキーム２ 例えば、リンカー（既述の構造Ａ）を活性エステルに変
換し、そしてまずターゲッティング用分子と反応させて
から薬剤と反応させることができる。このような操作に
より構造Ａが構造Ｅ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａ
ｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるもの
であり、Ｚ2は酸素原子であり、そしてＺ3は、ハロゲ
ン、−Ｎ3、
換し、そしてまずターゲッティング用分子と反応させて
から薬剤と反応させることができる。このような操作に
より構造Ａが構造Ｅ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａ
ｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるもの
であり、Ｚ2は酸素原子であり、そしてＺ3は、ハロゲ
ン、−Ｎ3、
【００５６】
【化５０】 である］に変換される。
【００５７】その後この活性化エステルを担体と反応さ
せて構造Ｆを製造するが、式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓ
ｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定さ
れるものであり、Ｚ2は酸素原子であり、ｍは約１から
約１０までであり、そしてＺ3は、モノ−もしくはポリ
クローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学
的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、な
らびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるこれらの等価物から選択されるある蛋白質［こ
の場合、蛋白質への共有結合は「ｍ」のリシン側鎖との
反応により形成されるアミドである］、あるいはステロ
イド［この場合、ステロイドへの共有結合はアミドもし
くはエステルである］である。
せて構造Ｆを製造するが、式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓ
ｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定さ
れるものであり、Ｚ2は酸素原子であり、ｍは約１から
約１０までであり、そしてＺ3は、モノ−もしくはポリ
クローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学
的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、な
らびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるこれらの等価物から選択されるある蛋白質［こ
の場合、蛋白質への共有結合は「ｍ」のリシン側鎖との
反応により形成されるアミドである］、あるいはステロ
イド［この場合、ステロイドへの共有結合はアミドもし
くはエステルである］である。
【００５８】いったんターゲッティング用分子をリンカ
ーで修飾させたら、これを構造Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗの化
合物［この化合物自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質
から取得し、そして式中、ＷおよびＳｐはこれまでに特
定されるものであり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、
Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と反応させて構
造Ｄの化合物（上述）を製造することができる。
ーで修飾させたら、これを構造Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗの化
合物［この化合物自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質
から取得し、そして式中、ＷおよびＳｐはこれまでに特
定されるものであり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、
Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と反応させて構
造Ｄの化合物（上述）を製造することができる。
【００５９】スキーム２におけるこのような一連の段階
により、本発明の実施例の項目における方法Ｂが構成さ
れている。類似する抗体−カルボニル構築物が、既述の
米国特許第５，１４４，０１２号において記載されてい
る。本明細書に実例として挙げられる大部分のリンカー
は新規のものであり、かつより広範囲の種類の構造およ
びそのためのより広範囲の安定性が実証されているとい
う利点を提供する。具体例として、本発明にとっては新
規のものであるアセトフェノンリンカーにより薬剤の加
水分解的放出特性がより良好である複合体が作成され、
そしてこの複合体は、本明細書において示される抗体例
と共に使用する場合にその有効性が一層高くなる。具体
的には、カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオ
ン酸もしくは４−アセチルベンゼン酪酸を用いてｈ−Ｐ
６７．６から製造した２つの複合体（これら２つの複合
体は、図１の構造３の内、それぞれがＺ1＝−Ｈおよび
Ｚ1＝−ＣＨ3を有することのみが異なるに過ぎない）
は、それぞれインビトロでのＩＣ50が１．０および０．
０１２ｎｇ／ｍＬであり、そして特異性係数がそれぞれ
９５０および２６，０００である。アセトフェノンを基
にするリンカーはこの事例においては優れているように
思えるが、いずれかの特定のターゲッティング剤−薬剤
複合体についてどのリンカーが優れているかを予測する
ことは必ずしも簡単ではない。
により、本発明の実施例の項目における方法Ｂが構成さ
れている。類似する抗体−カルボニル構築物が、既述の
米国特許第５，１４４，０１２号において記載されてい
る。本明細書に実例として挙げられる大部分のリンカー
は新規のものであり、かつより広範囲の種類の構造およ
びそのためのより広範囲の安定性が実証されているとい
う利点を提供する。具体例として、本発明にとっては新
規のものであるアセトフェノンリンカーにより薬剤の加
水分解的放出特性がより良好である複合体が作成され、
そしてこの複合体は、本明細書において示される抗体例
と共に使用する場合にその有効性が一層高くなる。具体
的には、カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオ
ン酸もしくは４−アセチルベンゼン酪酸を用いてｈ−Ｐ
６７．６から製造した２つの複合体（これら２つの複合
体は、図１の構造３の内、それぞれがＺ1＝−Ｈおよび
Ｚ1＝−ＣＨ3を有することのみが異なるに過ぎない）
は、それぞれインビトロでのＩＣ50が１．０および０．
０１２ｎｇ／ｍＬであり、そして特異性係数がそれぞれ
９５０および２６，０００である。アセトフェノンを基
にするリンカーはこの事例においては優れているように
思えるが、いずれかの特定のターゲッティング剤−薬剤
複合体についてどのリンカーが優れているかを予測する
ことは必ずしも簡単ではない。
【００６０】生物学的特徴 複合体の生物学的特性の評定には、以下に示す方法を用
いての、未修飾抗体と比較する場合の標的細胞株上の抗
原を認識する能力の測定、およびそれらの選択性および
細胞障害性効果の決定が含まれる。
いての、未修飾抗体と比較する場合の標的細胞株上の抗
原を認識する能力の測定、およびそれらの選択性および
細胞障害性効果の決定が含まれる。
【００６１】免疫親和性アッセイ 複合体の相対的免疫親和性を、固定数の細胞に対する結
合について、様々な濃度のテスト複合体を125Ｉ−ボル
トン ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ）試薬で
ラベル化した同一抗体の固定量と競合させる競合的結合
アッセイにおいて決定する。ｍ−もしくはｈ−Ｐ６７．
６については、ＨＥＬ ９２．１．７ヒト赤白血病細胞
［ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕ
ｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｉｔｏｎ）ＴＩＢ １８０］を１０
7細胞／ｍＬで用い、一方でＣＴ−Ｍ−０１については
細胞株Ａ２７８０ＤＤＰ（Ｅ．Ｍ．Ｎｅｗｍａｎ、ｅｔ
ａｌ．、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”３
７、４４３（１９８８））を用い、そしてｍ−もしくは
ｈ−Ａ３３については細胞株ＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣ
Ｃ ＣＣＬ ２２２）を用いる。標的細胞に対するラベ
ル化抗体の結合の５０％阻害を取得するのに必要なテス
ト複合体の濃度を、５０％阻害に必要なネガティブ抗体
の対照用調製物の濃度と比較する。
合について、様々な濃度のテスト複合体を125Ｉ−ボル
トン ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ）試薬で
ラベル化した同一抗体の固定量と競合させる競合的結合
アッセイにおいて決定する。ｍ−もしくはｈ−Ｐ６７．
６については、ＨＥＬ ９２．１．７ヒト赤白血病細胞
［ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕ
ｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｉｔｏｎ）ＴＩＢ １８０］を１０
7細胞／ｍＬで用い、一方でＣＴ−Ｍ−０１については
細胞株Ａ２７８０ＤＤＰ（Ｅ．Ｍ．Ｎｅｗｍａｎ、ｅｔ
ａｌ．、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”３
７、４４３（１９８８））を用い、そしてｍ−もしくは
ｈ−Ａ３３については細胞株ＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣ
Ｃ ＣＣＬ ２２２）を用いる。標的細胞に対するラベ
ル化抗体の結合の５０％阻害を取得するのに必要なテス
ト複合体の濃度を、５０％阻害に必要なネガティブ抗体
の対照用調製物の濃度と比較する。
【００６２】アッセイ用試料を培地中で〜３００μｇ蛋
白質／ｍＬに調節し、そして各々の６重試験用の４倍希
釈液を、各試料の合計７つの濃度について培地（５％の
熱不活化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０）中で
調製する。対照抗体を同様の方法で希釈する。各希釈物
の０．０５ｍＬの分注を１２×７５ｍｍのプラスチック
製試験管に移し、そして０．０５ｍＬの４μｇ／ｍＬの
ラベル化対照抗体を添加する。この試験管を混合させ、
そして４℃で冷却する。その後０．１ｍＬの冷却済み細
胞懸濁液を各試験管に添加する。すべての試験管を再度
混合させ、そして４℃で１時間インキュベートする。
白質／ｍＬに調節し、そして各々の６重試験用の４倍希
釈液を、各試料の合計７つの濃度について培地（５％の
熱不活化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０）中で
調製する。対照抗体を同様の方法で希釈する。各希釈物
の０．０５ｍＬの分注を１２×７５ｍｍのプラスチック
製試験管に移し、そして０．０５ｍＬの４μｇ／ｍＬの
ラベル化対照抗体を添加する。この試験管を混合させ、
そして４℃で冷却する。その後０．１ｍＬの冷却済み細
胞懸濁液を各試験管に添加する。すべての試験管を再度
混合させ、そして４℃で１時間インキュベートする。
【００６３】最大結合および非特異的結合を決定するた
めの対照が各アッセイに含まれている。最大結合は、
０．０５ｍＬの培地、０．０５ｍＬの125Ｉ−抗体、お
よび０．１ｍＬの細胞を混合することにより決定し、一
方で非特異的結合は、０．０５ｍＬの５００μｇ／ｍＬ
の未処理抗体、０．０５ｍＬのヨウ化抗体、および０．
１ｍＬの細胞を混合することにより決定する。
めの対照が各アッセイに含まれている。最大結合は、
０．０５ｍＬの培地、０．０５ｍＬの125Ｉ−抗体、お
よび０．１ｍＬの細胞を混合することにより決定し、一
方で非特異的結合は、０．０５ｍＬの５００μｇ／ｍＬ
の未処理抗体、０．０５ｍＬのヨウ化抗体、および０．
１ｍＬの細胞を混合することにより決定する。
【００６４】インキュベーションの終了時点で細胞を、
各回毎に３ｍＬの冷ＰＢＳを用いる遠心および再懸濁に
より２度洗浄する。この細胞を０．５ｍＬのＰＢＳに再
懸濁し、清浄な試験管に移し、そして放射活性をガンマ
ー計測器で決定する。
各回毎に３ｍＬの冷ＰＢＳを用いる遠心および再懸濁に
より２度洗浄する。この細胞を０．５ｍＬのＰＢＳに再
懸濁し、清浄な試験管に移し、そして放射活性をガンマ
ー計測器で決定する。
【００６５】結合のパーセント阻害は以下に示す等式に
より算出する。
より算出する。
【００６６】
【化５１】 パーセント阻害値を試料濃度に対してプロットし、そし
て得られる曲線から結合の５０％阻害を生じる試料濃度
を内挿する。その後、各々のテスト済み複合体の相対的
免疫親和性を以下に示すように決定する。
て得られる曲線から結合の５０％阻害を生じる試料濃度
を内挿する。その後、各々のテスト済み複合体の相対的
免疫親和性を以下に示すように決定する。
【００６７】 相対的免疫親和性＝ＩＣ50（対照）÷ＩＣ50（試料） インビトロでの細胞障害性アッセイ 細胞障害性活性は、様々な濃度のテスト複合体を抗原−
陽性細胞および抗原−陰性細胞と共に１時間インキュベ
ートし、そして３日間培養するインビトロでのパルスア
ッセイにおいて決定する。生存率は、培養最後の２４時
間の間の［3Ｈ］チミジン取り込みにより評定する。効
力測定の際、［3Ｈ］チミジン取り込みを５０％阻害す
るのに必要なテスト複合体の濃度（ＩＣ50）を滴定曲線
から決定する。特異性は、Ｐ６７．６、Ａ３３、および
ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１について抗原−陽性細胞および抗原
−陰性細胞のＩＣ50値を比較することにより決定する
か、あるいは同一薬剤と、ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体に
ついてはターゲッティング用でない抗体Ｐ６７．６との
複合体、または抗−Ｔａｃ複合体についてはＭＯＰＣ−
２１との複合体を用いることにより決定する。ＭＯＰＣ
−２１（Ｆ．Ｍｅｌｃｈｅｒｓ、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．”１１９、７６５（１９７０））は、正常な状態で
生じていて生理学的に適合する抗原はいずれも認識しな
い抗体である。
陽性細胞および抗原−陰性細胞と共に１時間インキュベ
ートし、そして３日間培養するインビトロでのパルスア
ッセイにおいて決定する。生存率は、培養最後の２４時
間の間の［3Ｈ］チミジン取り込みにより評定する。効
力測定の際、［3Ｈ］チミジン取り込みを５０％阻害す
るのに必要なテスト複合体の濃度（ＩＣ50）を滴定曲線
から決定する。特異性は、Ｐ６７．６、Ａ３３、および
ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１について抗原−陽性細胞および抗原
−陰性細胞のＩＣ50値を比較することにより決定する
か、あるいは同一薬剤と、ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体に
ついてはターゲッティング用でない抗体Ｐ６７．６との
複合体、または抗−Ｔａｃ複合体についてはＭＯＰＣ−
２１との複合体を用いることにより決定する。ＭＯＰＣ
−２１（Ｆ．Ｍｅｌｃｈｅｒｓ、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．”１１９、７６５（１９７０））は、正常な状態で
生じていて生理学的に適合する抗原はいずれも認識しな
い抗体である。
【００６８】Ｐ６７．６については、抗原−陽性のＨＬ
−６０ヒト前骨髄球白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２
４０）および抗原−陰性のＲａｊｉヒトバーキット（Ｂ
ｕｒｋｉｔｔ）白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ８６）
を用い、一方でＡ３３については、抗原−陽性のＣＯＬ
Ｏ ２０５細胞、および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用
い、そしてｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５
−１細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ １５００）を用いる。ｍ−
ＣＴ−Ｍ−０１については、抗原−陽性のＡ２７８０Ｄ
ＤＰ細胞および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用い、そし
てｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５−１細胞
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００）を用いる。細胞を遠心
により回収し、計数し、そして〜１０6／ｍＬの細胞濃
度で新鮮な培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋５％の熱不活化
ウシ胎児血清＋抗生物質）中に再懸濁させる。
−６０ヒト前骨髄球白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２
４０）および抗原−陰性のＲａｊｉヒトバーキット（Ｂ
ｕｒｋｉｔｔ）白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ８６）
を用い、一方でＡ３３については、抗原−陽性のＣＯＬ
Ｏ ２０５細胞、および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用
い、そしてｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５
−１細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ １５００）を用いる。ｍ−
ＣＴ−Ｍ−０１については、抗原−陽性のＡ２７８０Ｄ
ＤＰ細胞および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用い、そし
てｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５−１細胞
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００）を用いる。細胞を遠心
により回収し、計数し、そして〜１０6／ｍＬの細胞濃
度で新鮮な培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋５％の熱不活化
ウシ胎児血清＋抗生物質）中に再懸濁させる。
【００６９】アッセイ用の試料を培地中で〜１μｇ／ｍ
Ｌの薬剤等量に調節し、そして各々の試料の５重試験用
の１０倍希釈液を、各試料の総計６つの濃度について培
地中で調製する。その上各試料セットと共に、培地対
照、ならびに薬剤対照としてのカリケアマイシン Ｎ−
アセチル ガンマーが含まれている。０．１ｍＬの細胞
懸濁液の分注を０．１ｍＬの試料を含む１７×１００ｍ
ｍのプラスチック製試験管に添加し、一方で別の一連の
試験管を各細胞株用に調製する。これらの試験管の蓋を
緩く締め、そして空気中５％ＣＯ2の湿度雰囲気下、３
７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション
終了時には細胞を、各回毎に８ｍＬの培地を用いて遠心
および再懸濁により２回洗浄する。細胞ペレットを１ｍ
Ｌの培地中に再懸濁させ、そして９６−ウエルのマイク
ロタイタープレートで０．２ｍＬ／ウエルでの３重試験
用にプレート培養を行う。このプレートを先の要領で３
７℃で２日間インキュベートする。その後、０．１ｍＬ
の培地を各ウエルから取り除き、０．１μＣｉの
［3Ｈ］チミジンを含む０．１ｍＬの新鮮な培地に入れ
替える。プレートをインキュベーターに戻してもう一日
間インキュベートする。プレートを凍結および解凍さ
せ、そして細胞をグラスファイバー製のフィルターマッ
ト上に回収する。取り込まれた［3Ｈ］チミジンの量を
液体シンチレーション係数法により決定する。
Ｌの薬剤等量に調節し、そして各々の試料の５重試験用
の１０倍希釈液を、各試料の総計６つの濃度について培
地中で調製する。その上各試料セットと共に、培地対
照、ならびに薬剤対照としてのカリケアマイシン Ｎ−
アセチル ガンマーが含まれている。０．１ｍＬの細胞
懸濁液の分注を０．１ｍＬの試料を含む１７×１００ｍ
ｍのプラスチック製試験管に添加し、一方で別の一連の
試験管を各細胞株用に調製する。これらの試験管の蓋を
緩く締め、そして空気中５％ＣＯ2の湿度雰囲気下、３
７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション
終了時には細胞を、各回毎に８ｍＬの培地を用いて遠心
および再懸濁により２回洗浄する。細胞ペレットを１ｍ
Ｌの培地中に再懸濁させ、そして９６−ウエルのマイク
ロタイタープレートで０．２ｍＬ／ウエルでの３重試験
用にプレート培養を行う。このプレートを先の要領で３
７℃で２日間インキュベートする。その後、０．１ｍＬ
の培地を各ウエルから取り除き、０．１μＣｉの
［3Ｈ］チミジンを含む０．１ｍＬの新鮮な培地に入れ
替える。プレートをインキュベーターに戻してもう一日
間インキュベートする。プレートを凍結および解凍さ
せ、そして細胞をグラスファイバー製のフィルターマッ
ト上に回収する。取り込まれた［3Ｈ］チミジンの量を
液体シンチレーション係数法により決定する。
【００７０】各試料の希釈液の３重試験用培養物の測定
済みｃｐｍの平均値を割り出し、そして［3Ｈ］チミジ
ン取り込みのパーセント阻害を以下に示す等式［式中、
阻害なし、および最大阻害についての値は、それぞれ培
地対照およびカリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマ
ーの最高濃度から取得する］により算出する。
済みｃｐｍの平均値を割り出し、そして［3Ｈ］チミジ
ン取り込みのパーセント阻害を以下に示す等式［式中、
阻害なし、および最大阻害についての値は、それぞれ培
地対照およびカリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマ
ーの最高濃度から取得する］により算出する。
【００７１】
【化５２】 パーセント阻害値を試料濃度に対してプロットし、そし
て得られる曲線から［3Ｈ］チミジン取り込みの５０％
阻害を生じる試料濃度（ＩＣ50）を内挿する。Ｐ６７．
６、Ａ３３、およびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体について
は、抗原−陽性細胞についての具体的な複合体の特異性
を、標的細胞に対するＩＣ50への非標的細胞に対するＩ
Ｃ50の比率をとることにより算出する。同一の比率を遊
離の薬剤について算出する。その後その薬剤に対する２
つの細胞株の特異性の固有の違いを修正するために、各
試料の特異性係数を以下に示すように算出する。
て得られる曲線から［3Ｈ］チミジン取り込みの５０％
阻害を生じる試料濃度（ＩＣ50）を内挿する。Ｐ６７．
６、Ａ３３、およびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体について
は、抗原−陽性細胞についての具体的な複合体の特異性
を、標的細胞に対するＩＣ50への非標的細胞に対するＩ
Ｃ50の比率をとることにより算出する。同一の比率を遊
離の薬剤について算出する。その後その薬剤に対する２
つの細胞株の特異性の固有の違いを修正するために、各
試料の特異性係数を以下に示すように算出する。
【００７２】
【化５３】 抗−Ｔａｃもしくはｈ−ＣＴ−Ｍ−０１の複合体につい
ては以下に示すように、特異性係数をターゲッティング
用でない複合体とターゲッティング用複合体についての
ＩＣ50の比率として算出する。
ては以下に示すように、特異性係数をターゲッティング
用でない複合体とターゲッティング用複合体についての
ＩＣ50の比率として算出する。
【００７３】
【化５４】 インビボでの抗腫瘍アッセイ ヒト腫瘍（〜１０7−１０8細胞、もしくは充実性腫瘍の
５−８．２ｍｍ3の断片）を無胸腺マウス（ヌードマウ
ス）に皮下移植し、そしてテスト試料を、テスト群当た
り５匹のマウスおよび食塩水対照群当たり１０匹のマウ
スを用い、腫瘍移植後２−３日目に開始するｑ４日×３
というスケジュールでの複数用量レベルで腹膜内（ｉ
ｐ）に接種する。腫瘍の容積は、Ｆｏｗｌｅｒ社のウル
トラＣＡＬＩＩ電子カリパスを用いて腫瘍移植後最高４
２日まで毎週腫瘍の長さおよび幅を測定し、そして式：
ｍｇ腫瘍＝｛長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）｝／２、を用い
て評定する。腫瘍成長阻害は、未処理対照と比較しての
処理済み動物の平均腫瘍容積の比率として算出し、そし
て「％ Ｔ／Ｃ」として表現する。（０％ Ｔ／Ｃは、
検出可能な腫瘍が存在しないことを示す。全ての対照動
物は簡単に測定することができる腫瘍を常時生じてい
る）。
５−８．２ｍｍ3の断片）を無胸腺マウス（ヌードマウ
ス）に皮下移植し、そしてテスト試料を、テスト群当た
り５匹のマウスおよび食塩水対照群当たり１０匹のマウ
スを用い、腫瘍移植後２−３日目に開始するｑ４日×３
というスケジュールでの複数用量レベルで腹膜内（ｉ
ｐ）に接種する。腫瘍の容積は、Ｆｏｗｌｅｒ社のウル
トラＣＡＬＩＩ電子カリパスを用いて腫瘍移植後最高４
２日まで毎週腫瘍の長さおよび幅を測定し、そして式：
ｍｇ腫瘍＝｛長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）｝／２、を用い
て評定する。腫瘍成長阻害は、未処理対照と比較しての
処理済み動物の平均腫瘍容積の比率として算出し、そし
て「％ Ｔ／Ｃ」として表現する。（０％ Ｔ／Ｃは、
検出可能な腫瘍が存在しないことを示す。全ての対照動
物は簡単に測定することができる腫瘍を常時生じてい
る）。
【００７４】コロニー形成のエックスビボでの阻害 Ｐ６７．６複合体については、ＣＤ−３３陽性であるヒ
ト白血病の骨髄細胞を、２ｎｇ／ｍＬの薬剤等価物の存
在下でプレート培養する。形成されるコロニー数を計数
し、そしてＣＤ−３３抗原を認識しないｈ−ＣＴ−Ｍ−
０１複合体からなる対照に対するパーセンテージとして
記録する。記録された全てのデータは、白血球細胞が良
好な抗原発現を示しかつこのような一般的な種類の治療
に対して良好な反応を示す一人の患者からの骨髄を用い
て作成した。
ト白血病の骨髄細胞を、２ｎｇ／ｍＬの薬剤等価物の存
在下でプレート培養する。形成されるコロニー数を計数
し、そしてＣＤ−３３抗原を認識しないｈ−ＣＴ−Ｍ−
０１複合体からなる対照に対するパーセンテージとして
記録する。記録された全てのデータは、白血球細胞が良
好な抗原発現を示しかつこのような一般的な種類の治療
に対して良好な反応を示す一人の患者からの骨髄を用い
て作成した。
【００７５】抗−Ｔａｃについては、ＣＭＬ患者からの
抹消血をテストした。様々な造血系統の細胞についての
前駆体細胞は、メチルセルロースのような半固形マトリ
ックス上で骨髄細胞および血液細胞を培養し、そして成
熟分化を遂げた細胞を含むコロニーの形成を観察するこ
とにより検出することができる。増殖して顆粒球もしく
はマクロマージ、あるいはその両方のコロニーを形成
し、そして顆粒球−マクロファージについてのコロニー
形成性単位（ＣＦＵ−ＧＭ）と称される前駆体細胞が存
在する。幾つかのＣＦＵ−ＧＭは７日以内にコロニーを
形成し（Ｄ７ ＣＦＵ−ＧＭ）、幾つかのものはコロニ
ー形成に１４日を必要とする（Ｄ１４ ＣＦＵ−ＧＭ）
［Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ、ｅｔ ａｌ．、”Ｂｌｏｏ
ｄ”５２：２２１、（１９７８）、およびＦｅｒｒｅｒ
ｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ”８０：４１１４、（１９８
３）］。抗−Ｔａｃで処理した血液細胞についてのＤ１
４ ＣＦＵ−ＧＭの増殖の阻害を、ターゲッティング用
でないＭＯＰＣ ２１複合体で処理したものと比較し
た。Ｄ１４ＣＦＵ−ＧＭコロニー数を試料濃度に対して
プロットし、そして得られる曲線からＤ１４ ＣＦＵ−
ＧＭコロニー増殖の５０％阻害を生じる試料濃度を内挿
する。特異性は、ターゲッティング用複合体のＩＣ50に
対するターゲッティング用でない複合体のＩＣ50の比率
により測定する。正常な血液はＣＦＵ−ＧＭコロニーを
生じず、そして正常な骨髄のＤ１４ ＣＦＵ−ＧＭコロ
ニーは抗−Ｔａｃ複合体によっては阻害されない。
抹消血をテストした。様々な造血系統の細胞についての
前駆体細胞は、メチルセルロースのような半固形マトリ
ックス上で骨髄細胞および血液細胞を培養し、そして成
熟分化を遂げた細胞を含むコロニーの形成を観察するこ
とにより検出することができる。増殖して顆粒球もしく
はマクロマージ、あるいはその両方のコロニーを形成
し、そして顆粒球−マクロファージについてのコロニー
形成性単位（ＣＦＵ−ＧＭ）と称される前駆体細胞が存
在する。幾つかのＣＦＵ−ＧＭは７日以内にコロニーを
形成し（Ｄ７ ＣＦＵ−ＧＭ）、幾つかのものはコロニ
ー形成に１４日を必要とする（Ｄ１４ ＣＦＵ−ＧＭ）
［Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ、ｅｔ ａｌ．、”Ｂｌｏｏ
ｄ”５２：２２１、（１９７８）、およびＦｅｒｒｅｒ
ｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ”８０：４１１４、（１９８
３）］。抗−Ｔａｃで処理した血液細胞についてのＤ１
４ ＣＦＵ−ＧＭの増殖の阻害を、ターゲッティング用
でないＭＯＰＣ ２１複合体で処理したものと比較し
た。Ｄ１４ＣＦＵ−ＧＭコロニー数を試料濃度に対して
プロットし、そして得られる曲線からＤ１４ ＣＦＵ−
ＧＭコロニー増殖の５０％阻害を生じる試料濃度を内挿
する。特異性は、ターゲッティング用複合体のＩＣ50に
対するターゲッティング用でない複合体のＩＣ50の比率
により測定する。正常な血液はＣＦＵ−ＧＭコロニーを
生じず、そして正常な骨髄のＤ１４ ＣＦＵ−ＧＭコロ
ニーは抗−Ｔａｃ複合体によっては阻害されない。
【００７６】本発明は更に、以下に示す非制限的製造物
および実施例に関して記載する。（製造物には本発明に
有用な化合物の合成法を記載されるが、その方法につい
ては既知の従来の技術が存在する。実施例には本発明に
とって有用であり、かつ新規である化合物の合成法が記
載される。）構造Ａの合成（スキーム１およびスキーム２） 実施例１、化合物５ ４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸 ４−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸（５００ｍｇ、
３．１ミリモル）を、９１０ｍｇ（７．５２ミリモル）
の臭化アリルと、実施例２に記載するのと同一の方法に
より反応させて６１０ｍｇ（８２％）の２−プロペニル
−４−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンプロピオン
酸エステルを無色油状物として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生
成物と一致している。ＩＲ（neat）３４５０，１７４
０，１６５０，１６１０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２４７（Ｍ＋Ｈ）、２２９，２
１５，１８７，１７５。Ｃ15Ｈ18Ｏ3についての質量分
析（計算値）：Ｃ、７３.１５；Ｈ、７．３７；（実測
値）Ｃ、７３．０９；Ｈ、６．７４。
および実施例に関して記載する。（製造物には本発明に
有用な化合物の合成法を記載されるが、その方法につい
ては既知の従来の技術が存在する。実施例には本発明に
とって有用であり、かつ新規である化合物の合成法が記
載される。）構造Ａの合成（スキーム１およびスキーム２） 実施例１、化合物５ ４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸 ４−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸（５００ｍｇ、
３．１ミリモル）を、９１０ｍｇ（７．５２ミリモル）
の臭化アリルと、実施例２に記載するのと同一の方法に
より反応させて６１０ｍｇ（８２％）の２−プロペニル
−４−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンプロピオン
酸エステルを無色油状物として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生
成物と一致している。ＩＲ（neat）３４５０，１７４
０，１６５０，１６１０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２４７（Ｍ＋Ｈ）、２２９，２
１５，１８７，１７５。Ｃ15Ｈ18Ｏ3についての質量分
析（計算値）：Ｃ、７３.１５；Ｈ、７．３７；（実測
値）Ｃ、７３．０９；Ｈ、６．７４。
【００７７】２−プロペニル−４−（２−プロペニルオ
キシ）ベンゼンプロピオン酸エステル（２７１ｍｇ、
１．１ミリモル）を０．１４ｍＬ（１．３８ミリモル）
の１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、実施例２について記
載したのと同一の方法に従って処理して１９６ｍｇ（８
６％）の４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンプロピ
オン酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。融点８８−
８９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、
所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３２０
０，１７２０，１７００，１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）、１８９，１
７５，１４７。Ｃ12Ｈ14Ｏ3についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６９．８９；Ｈ、６．８４；（実測値）Ｃ、
６９．８７；Ｈ、６．６８。４−（２−プロペニルオキ
シ）ベンゼンプロピオン酸（１２０ｍｇ、０．５８ミリ
モル）をオゾンで、実施例２について記載したのと同一
の方法により処理して１００ｍｇ（８２％）の４−（２
−オキシエトキシ）ベンゼンプロピオン酸を白色粉末と
して取得する。融点９５−１００℃。1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致して
いる。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７４０，１７２０，
１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２
０７，１９１，１７９，１６５，１４９。
キシ）ベンゼンプロピオン酸エステル（２７１ｍｇ、
１．１ミリモル）を０．１４ｍＬ（１．３８ミリモル）
の１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、実施例２について記
載したのと同一の方法に従って処理して１９６ｍｇ（８
６％）の４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンプロピ
オン酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。融点８８−
８９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、
所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３２０
０，１７２０，１７００，１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）、１８９，１
７５，１４７。Ｃ12Ｈ14Ｏ3についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６９．８９；Ｈ、６．８４；（実測値）Ｃ、
６９．８７；Ｈ、６．６８。４−（２−プロペニルオキ
シ）ベンゼンプロピオン酸（１２０ｍｇ、０．５８ミリ
モル）をオゾンで、実施例２について記載したのと同一
の方法により処理して１００ｍｇ（８２％）の４−（２
−オキシエトキシ）ベンゼンプロピオン酸を白色粉末と
して取得する。融点９５−１００℃。1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致して
いる。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７４０，１７２０，
１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２
０７，１９１，１７９，１６５，１４９。
【００７８】実施例２、化合物６ ３−（２−オキシエトキシ）安息香酸 ４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．０ｇ
（７．２４ミリモル）の３−ヒドロキシ−安息香酸、
３．０ｇ（２５．３ミリモル）の臭化アリル、および５
ｇ（３６．２ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を室温
で１２時間撹拌する。この混合物を２０ｍＬのエーテル
で希釈し、そして２０ｍＬの水で５回洗浄する。その後
有機層を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と２０
ｍＬの飽和塩酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有
機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水さ
せる。この混合物を濾過し、そして有機溶液を減圧下で
濃縮して１．４ｇ（８８％）の３−（２−プロペニルオ
キシ）安息香酸の２−プロペニルエステルを無色透明の
油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加え
ることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致してい
る。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６５０，１６００ｃｍ
-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２１９（Ｍ＋
Ｈ）、２０３，１７５，１６１。Ｃ13Ｈ14Ｏ3について
の質量分析（計算値）：Ｃ、７１．５４；Ｈ、６．４
７；（実測値）Ｃ、７０．３１；Ｈ、５．９７。
。９ｍＬのメタノール／水（３：２）中
の９１７ｍｇ（４．２ミリモル）の３−（２−プロペニ
ルオキシ）安息香酸の２−プロペニルエステルの溶液を
室温において、０．５３ｍＬ（５．２５ミリモル）の１
０Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で処理する。この溶液を１
時間撹拌させ、その後に５ｍＬの１０％硫酸水素ナトリ
ウム溶液で酸性化させ、そして２５ｍＬの酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃
縮して７３２ｍｇ（９７％）の３−（２−プロペニルオ
キシ）安息香酸を白色粉末として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融
点７８−７９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３０００，１６９０，１６２０。１５９０ｃｍ-1。
ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）、
１６１，１３５。Ｃ10Ｈ10Ｏ3についての質量分析（計
算値）：Ｃ、６７．４１；Ｈ、５．６６；（実測値）
Ｃ、６７.３７；Ｈ、５.５９。
（７．２４ミリモル）の３−ヒドロキシ−安息香酸、
３．０ｇ（２５．３ミリモル）の臭化アリル、および５
ｇ（３６．２ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を室温
で１２時間撹拌する。この混合物を２０ｍＬのエーテル
で希釈し、そして２０ｍＬの水で５回洗浄する。その後
有機層を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と２０
ｍＬの飽和塩酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有
機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水さ
せる。この混合物を濾過し、そして有機溶液を減圧下で
濃縮して１．４ｇ（８８％）の３−（２−プロペニルオ
キシ）安息香酸の２−プロペニルエステルを無色透明の
油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加え
ることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致してい
る。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６５０，１６００ｃｍ
-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２１９（Ｍ＋
Ｈ）、２０３，１７５，１６１。Ｃ13Ｈ14Ｏ3について
の質量分析（計算値）：Ｃ、７１．５４；Ｈ、６．４
７；（実測値）Ｃ、７０．３１；Ｈ、５．９７。
。９ｍＬのメタノール／水（３：２）中
の９１７ｍｇ（４．２ミリモル）の３−（２−プロペニ
ルオキシ）安息香酸の２−プロペニルエステルの溶液を
室温において、０．５３ｍＬ（５．２５ミリモル）の１
０Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で処理する。この溶液を１
時間撹拌させ、その後に５ｍＬの１０％硫酸水素ナトリ
ウム溶液で酸性化させ、そして２５ｍＬの酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃
縮して７３２ｍｇ（９７％）の３−（２−プロペニルオ
キシ）安息香酸を白色粉末として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融
点７８−７９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３０００，１６９０，１６２０。１５９０ｃｍ-1。
ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）、
１６１，１３５。Ｃ10Ｈ10Ｏ3についての質量分析（計
算値）：Ｃ、６７．４１；Ｈ、５．６６；（実測値）
Ｃ、６７.３７；Ｈ、５.５９。
【００７９】５ｍＬの塩化メチレン中の３００ｍｇ
（１．６８ミリモル）の３−（２−プロペニルオキシ）
安息香酸の溶液を−７８℃に冷却する。青色が持続する
ようになるまでガラス管を通して気体を泡立たせながら
この溶液中にオゾンを導入する。その後アルゴン気流で
この溶液を除去し、そして１ｍＬの硫化メチルを添加す
る。この溶液を２０ｍＬのエーテルで希釈し、そして水
で洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム
に通し、その後に減圧下で濃縮して２８３ｍｇ（９３
％）の３−（２−オキソエトキシ）安息香酸を無色の油
状物として取得する。この生成物は、更に精製を加える
ことなく次の反応に利用する。融点１２０−１３０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生
成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３００
０，１６８０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ １８１（Ｍ＋Ｈ）、１６３，１３９，１
１９。
（１．６８ミリモル）の３−（２−プロペニルオキシ）
安息香酸の溶液を−７８℃に冷却する。青色が持続する
ようになるまでガラス管を通して気体を泡立たせながら
この溶液中にオゾンを導入する。その後アルゴン気流で
この溶液を除去し、そして１ｍＬの硫化メチルを添加す
る。この溶液を２０ｍＬのエーテルで希釈し、そして水
で洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム
に通し、その後に減圧下で濃縮して２８３ｍｇ（９３
％）の３−（２−オキソエトキシ）安息香酸を無色の油
状物として取得する。この生成物は、更に精製を加える
ことなく次の反応に利用する。融点１２０−１３０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生
成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３００
０，１６８０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ １８１（Ｍ＋Ｈ）、１６３，１３９，１
１９。
【００８０】製造物３、化合物７ ４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸 １．８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．
９０ｇ（６．６１ミリモル）の４’−ヒドロキシアセト
フェノン、および１．９３ｇ（９．９２ミリモル）の４
−ブロンモ酪酸エチルの溶液を４８時間、２．７４ｇ
（１９．８ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１０
ｇ（０．６６ミリモル）のヨウ化カリウムと共に脱水条
件下で撹拌する。その後この反応混合物を減圧下で蒸発
させ、そして残渣をエーテルと水との間で分配する。有
機相を分離し、水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を取
得する。これを暖めたエーテル−ヘキサン混合物から再
結晶させる。薄茶色の結晶を空気乾燥させると０．８４
ｇ（５１％）の４−（４−アセチルフェノキシ）−酪酸
のエチルエステルが生じる。融点５９−６１℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）１７４０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５１.１２８５△＝−０.２ｍｍμ
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ18Ｏ4についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．２５；Ｏ、２５.５
７；（実測値）Ｃ、６７．１６；Ｈ、７．１６；Ｏ、２
５．６８。
９０ｇ（６．６１ミリモル）の４’−ヒドロキシアセト
フェノン、および１．９３ｇ（９．９２ミリモル）の４
−ブロンモ酪酸エチルの溶液を４８時間、２．７４ｇ
（１９．８ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１０
ｇ（０．６６ミリモル）のヨウ化カリウムと共に脱水条
件下で撹拌する。その後この反応混合物を減圧下で蒸発
させ、そして残渣をエーテルと水との間で分配する。有
機相を分離し、水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を取
得する。これを暖めたエーテル−ヘキサン混合物から再
結晶させる。薄茶色の結晶を空気乾燥させると０．８４
ｇ（５１％）の４−（４−アセチルフェノキシ）−酪酸
のエチルエステルが生じる。融点５９−６１℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）１７４０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５１.１２８５△＝−０.２ｍｍμ
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ18Ｏ4についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．２５；Ｏ、２５.５
７；（実測値）Ｃ、６７．１６；Ｈ、７．１６；Ｏ、２
５．６８。
【００８１】０．２５ｇ（１．００ミリモル）の４−
（４−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステル
（実施例１）の試料を撹拌しながら１５ｍＬのメタノー
ル／水（３：２）中に溶解する。その後、０．２１ｇ
（１．５０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして
この反応物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌する。次
にこの反応混合物を引圧下で蒸発させ、そして残渣を２
０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。
この塩基性溶液をエーテルで洗浄し、水相を硫酸水素ナ
トリウムの添加により酸性化させ、そして得られる混合
物を酢酸エチルで抽出する。その後この溶液を硫酸マグ
ネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させると乳白
色固体が生じる。これを、等量のエーテルを添加しなが
ら酢酸エチルから結晶化させる。この操作により０．１
８ｇ（８０％）の４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸
を明薄茶色結晶として取得する。融点１４８−５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２２３.０９７４△＝−０．４ｍｍ
μ（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ12Ｈ14Ｏ４についての質量分析（計
算値）：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．３５；Ｏ、２８．８
０；（実測値）Ｃ、６４．６１；Ｈ、６．３６；Ｏ、２
９．０３。
（４−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステル
（実施例１）の試料を撹拌しながら１５ｍＬのメタノー
ル／水（３：２）中に溶解する。その後、０．２１ｇ
（１．５０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして
この反応物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌する。次
にこの反応混合物を引圧下で蒸発させ、そして残渣を２
０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。
この塩基性溶液をエーテルで洗浄し、水相を硫酸水素ナ
トリウムの添加により酸性化させ、そして得られる混合
物を酢酸エチルで抽出する。その後この溶液を硫酸マグ
ネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させると乳白
色固体が生じる。これを、等量のエーテルを添加しなが
ら酢酸エチルから結晶化させる。この操作により０．１
８ｇ（８０％）の４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸
を明薄茶色結晶として取得する。融点１４８−５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２２３.０９７４△＝−０．４ｍｍ
μ（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ12Ｈ14Ｏ４についての質量分析（計
算値）：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．３５；Ｏ、２８．８
０；（実測値）Ｃ、６４．６１；Ｈ、６．３６；Ｏ、２
９．０３。
【００８２】製造物４、化合物８ ４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９００ｍｇ、７．３
７ミリモル）を２．１６ｇ（１１．０５ミリモル）の４
−ブロモ酪酸エチル、３．０６ｇ（２２．１１ミリモ
ル）の炭酸カリウム、および触媒量（１１０ｍｇ、０．
７４ミリモル）のヨウ化カリウムで、製造物３における
ものと同一の条件下で処理して黄色油状物を取得する。
ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製により、１．６１ｇの４
−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを
薄黄色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。
ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６００，１５８０
ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２３７（Ｍ
＋Ｈ）、１９１，１１５。
７ミリモル）を２．１６ｇ（１１．０５ミリモル）の４
−ブロモ酪酸エチル、３．０６ｇ（２２．１１ミリモ
ル）の炭酸カリウム、および触媒量（１１０ｍｇ、０．
７４ミリモル）のヨウ化カリウムで、製造物３における
ものと同一の条件下で処理して黄色油状物を取得する。
ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製により、１．６１ｇの４
−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを
薄黄色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。
ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６００，１５８０
ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２３７（Ｍ
＋Ｈ）、１９１，１１５。
【００８３】３８５ｇ（１．６３ミリモル）の４−（３
−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルおよび８
５０ｍｇ（６．１５ミリモル）の炭酸カリウムの溶液を
６ｍＬのメタノール／水（３：２）中、室温で８時間撹
拌する。その後この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を１
０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そ
して２０ｍＬのエーテルで洗浄する。水層を分離し、そ
して飽和塩酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水する。その後
この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して３１５ｍ
ｇの４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸を白色固体と
して取得する。この生成物は、更に精製を加えることな
く次の反応に利用する。融点６２−６３℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０００，１７
００，１６９０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能）） ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルおよび８
５０ｍｇ（６．１５ミリモル）の炭酸カリウムの溶液を
６ｍＬのメタノール／水（３：２）中、室温で８時間撹
拌する。その後この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を１
０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そ
して２０ｍＬのエーテルで洗浄する。水層を分離し、そ
して飽和塩酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水する。その後
この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して３１５ｍ
ｇの４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸を白色固体と
して取得する。この生成物は、更に精製を加えることな
く次の反応に利用する。融点６２−６３℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０００，１７
００，１６９０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能）） ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
【００８４】製造物５、化合物９ ４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸 ４−ヒドロキシベンジルアルコール（１ｇ、８．０６ミ
リモル）を１．７３ｇ（８．８６ミリモル）の４−ブロ
モ酪酸エチル、３．３４ｇ（２４．２ミリモル）の炭酸
カリウム、および触媒量（１２０ｍｇ、０．８１ミリモ
ル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載するのと同
一条件下で処理して１．７３ｇの４−［４−（ヒドロキ
シメチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄茶色
油状物（９０％）として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６１
０，１５８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ
２３８，２２１，１１５。
リモル）を１．７３ｇ（８．８６ミリモル）の４−ブロ
モ酪酸エチル、３．３４ｇ（２４．２ミリモル）の炭酸
カリウム、および触媒量（１２０ｍｇ、０．８１ミリモ
ル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載するのと同
一条件下で処理して１．７３ｇの４−［４−（ヒドロキ
シメチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄茶色
油状物（９０％）として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６１
０，１５８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ
２３８，２２１，１１５。
【００８５】２３０ｍｇ（０．９７ミリモル）の４−
［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酪酸のエチル
エステル、６２４．２ｍｇ（２．９ミリモル）のクロロ
クロム酸ピリジニウム、および触媒量の４Å分子篩の混
合物を２ｍＬの塩化メチレン中、室温で３時間撹拌す
る。この混合物を２０ｍＬのエーテルで希釈し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して１７５ｍｇ（７６％）の薄
黄色油状物を取得する。この油状物（１５０ｍｇ、０．
６４ミリモル）を２．３ｍＬのメタノール／水（３：
２）中に溶解し、そして３０７ｍｇ（２．２２ミリモ
ル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載した方法
に従って処理して１００ｍｇ（７５％）の４−（４−ホ
ルミルフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。こ
の生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用
する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、
所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３００
０，１７４０，１６６０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酪酸のエチル
エステル、６２４．２ｍｇ（２．９ミリモル）のクロロ
クロム酸ピリジニウム、および触媒量の４Å分子篩の混
合物を２ｍＬの塩化メチレン中、室温で３時間撹拌す
る。この混合物を２０ｍＬのエーテルで希釈し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して１７５ｍｇ（７６％）の薄
黄色油状物を取得する。この油状物（１５０ｍｇ、０．
６４ミリモル）を２．３ｍＬのメタノール／水（３：
２）中に溶解し、そして３０７ｍｇ（２．２２ミリモ
ル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載した方法
に従って処理して１００ｍｇ（７５％）の４−（４−ホ
ルミルフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。こ
の生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用
する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、
所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３００
０，１７４０，１６６０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
【００８６】製造物６、化合物１０ ４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸 製造物３の方法を利用して、２．００ｇ（１３．３２ミ
リモル）の４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン
を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。これにより
３．４５ｇ（９８％）の４−（４−アセチル−２−メチ
ルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを、引圧下、７５
℃で乾燥させた後に金色油状物として取得する。ＩＲ
（neat）１７４０，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ２６５（Ｍ＋＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ４につい
ての質量分析（計算値）：Ｃ、６８．１６：Ｈ、７．６
３；Ｏ、２４．２１；（実測値）Ｃ、６７．９２；Ｈ、
７．４４；Ｏ、２４．６４。製造物３の方法に従って、
２．５０ｇ（９．４６ミリモル）の４−（４−アセチル
−２−メチルフェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん
化させて所望の化合物を固体として取得する。これを酢
酸エチル／エーテルから再結晶させると１．３２ｇ（５
９％）の４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）
酪酸が白色結晶として生じる。融点１１４−１６℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ４に
ついての質量分析（計算値）：Ｃ、６６．０８；Ｈ、
６．８３；Ｏ、２７．０９；（実測値）Ｃ、６５．８
８；Ｈ、６．９２；Ｏ、２７．２０。
リモル）の４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン
を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。これにより
３．４５ｇ（９８％）の４−（４−アセチル−２−メチ
ルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを、引圧下、７５
℃で乾燥させた後に金色油状物として取得する。ＩＲ
（neat）１７４０，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ２６５（Ｍ＋＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ４につい
ての質量分析（計算値）：Ｃ、６８．１６：Ｈ、７．６
３；Ｏ、２４．２１；（実測値）Ｃ、６７．９２；Ｈ、
７．４４；Ｏ、２４．６４。製造物３の方法に従って、
２．５０ｇ（９．４６ミリモル）の４−（４−アセチル
−２−メチルフェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん
化させて所望の化合物を固体として取得する。これを酢
酸エチル／エーテルから再結晶させると１．３２ｇ（５
９％）の４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）
酪酸が白色結晶として生じる。融点１１４−１６℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ４に
ついての質量分析（計算値）：Ｃ、６６．０８；Ｈ、
６．８３；Ｏ、２７．０９；（実測値）Ｃ、６５．８
８；Ｈ、６．９２；Ｏ、２７．２０。
【００８７】製造物７、化合物１１ ４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコール（１
ｇ、６．４６ミリモル）を、１．７３ｇ（７．１３ミリ
モル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．６９ｇ（１９．４
６ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（９７．２
２ｍｇ、０．６５ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製
造物３に記載される要領で処理して８２１ｍｇの４−
［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキ］
酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物（４７％）として
取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）３５０
０，１７３０，１６２０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）、２５１，２
２３，１９５。
ｇ、６．４６ミリモル）を、１．７３ｇ（７．１３ミリ
モル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．６９ｇ（１９．４
６ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（９７．２
２ｍｇ、０．６５ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製
造物３に記載される要領で処理して８２１ｍｇの４−
［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキ］
酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物（４７％）として
取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）３５０
０，１７３０，１６２０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ
（低分解能））ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）、２５１，２
２３，１９５。
【００８８】４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メ
トキシフェノキ］酪酸のエチルエステル（４３１ｍｇ、
１．６１ミリモル）を１．０ｇ（４．８ミリモル）のク
ロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載される方
法により処理して２８０ｍｇ（６５％）の４−（４−ホ
ルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステ
ルを無色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１６９０，１６００，１５
８０ｃｍ-1。
トキシフェノキ］酪酸のエチルエステル（４３１ｍｇ、
１．６１ミリモル）を１．０ｇ（４．８ミリモル）のク
ロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載される方
法により処理して２８０ｍｇ（６５％）の４−（４−ホ
ルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステ
ルを無色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１６９０，１６００，１５
８０ｃｍ-1。
【００８９】４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノ
キシ）酪酸のエチルエステル（２４０ｍｇ、０．９０ミ
リモル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解
し、そして４３５ｍｇ（３．１５ミリモル）の炭酸カリ
ウムで、実施例４について記載した方法に従って処理し
て１２５ｍｇ（５８％）の４−（４−ホルミル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。融
点１４３−１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３５７５，３５００，１７２０，１７００，１６
８０，１６００，１５８５ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋Ｈ）、２２１，２０７，１
５３。
キシ）酪酸のエチルエステル（２４０ｍｇ、０．９０ミ
リモル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解
し、そして４３５ｍｇ（３．１５ミリモル）の炭酸カリ
ウムで、実施例４について記載した方法に従って処理し
て１２５ｍｇ（５８％）の４−（４−ホルミル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。融
点１４３−１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３５７５，３５００，１７２０，１７００，１６
８０，１６００，１５８５ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解
能））ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋Ｈ）、２２１，２０７，１
５３。
【００９０】製造物８、化合物１２ ４−ホルミルベンゼンプロピオン酸 １０ｍＬのメタノール中の２５３ｍｇ（１．４４ミリモ
ル）の４−ホルミルケイ皮酸および３２．６１ｍｇの酸
化プラチナの混合物を室温で一晩、風船により供給され
る水素雰囲気下で撹拌する。この混合物をシーライトを
通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣を０．１
Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてエーテルで
洗浄する。その後水層を酸性化させ、そして生成物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させ
る。溶媒を減圧下で除去して、４−ホルミルフェニルプ
ロピオン酸と他の還元生成物との分離不可能な混合物を
取得する。この混合物は、性質決定を行うもしくは更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。
ル）の４−ホルミルケイ皮酸および３２．６１ｍｇの酸
化プラチナの混合物を室温で一晩、風船により供給され
る水素雰囲気下で撹拌する。この混合物をシーライトを
通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣を０．１
Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてエーテルで
洗浄する。その後水層を酸性化させ、そして生成物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させ
る。溶媒を減圧下で除去して、４−ホルミルフェニルプ
ロピオン酸と他の還元生成物との分離不可能な混合物を
取得する。この混合物は、性質決定を行うもしくは更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。
【００９１】製造物９、化合物１３ ４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）
酪酸 製造物３の方法を利用して、３．３０ｇ（１８．４１ミ
リモル）の３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化させ
る。４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルを、６０℃での高引圧下で乾
燥させた後に黄橙色油状物として取得する（５．４５
ｇ、１００％）。ＩＲ（neat）１７３５，１６９０ｃｍ
-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２９７（Ｍ+＋
Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ６についての質量分析（計算値）：
Ｃ、６０．８０；Ｈ、６．８０；Ｏ、３２．４０；（実
測値）Ｃ、６０．５１；Ｈ、６．８６；Ｏ、３２．６
３。製造物３の方法に従い、４．７０ｇ（１５．８６ミ
リモル）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルの試料をけん化させて
所望の化合物をクリーム色固体として取得する。これを
酢酸エチル／エーテルから再結晶させると３．６５ｇ
（８６％）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミル
フェノキシ）酪酸が乳白色結晶として生じる。融点９０
−９２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６９０ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致し
ている。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ
13Ｈ16Ｏ６についての質量分析（計算値）：Ｃ、５８．
２０；Ｈ、６．０１；Ｏ、３５．７９；（実測値）Ｃ、
５８．１０；Ｈ、６．０９；Ｏ、３５．８１。
酪酸 製造物３の方法を利用して、３．３０ｇ（１８．４１ミ
リモル）の３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化させ
る。４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルを、６０℃での高引圧下で乾
燥させた後に黄橙色油状物として取得する（５．４５
ｇ、１００％）。ＩＲ（neat）１７３５，１６９０ｃｍ
-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一
致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２９７（Ｍ+＋
Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ６についての質量分析（計算値）：
Ｃ、６０．８０；Ｈ、６．８０；Ｏ、３２．４０；（実
測値）Ｃ、６０．５１；Ｈ、６．８６；Ｏ、３２．６
３。製造物３の方法に従い、４．７０ｇ（１５．８６ミ
リモル）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルの試料をけん化させて
所望の化合物をクリーム色固体として取得する。これを
酢酸エチル／エーテルから再結晶させると３．６５ｇ
（８６％）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミル
フェノキシ）酪酸が乳白色結晶として生じる。融点９０
−９２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６９０ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致し
ている。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ
13Ｈ16Ｏ６についての質量分析（計算値）：Ｃ、５８．
２０；Ｈ、６．０１；Ｏ、３５．７９；（実測値）Ｃ、
５８．１０；Ｈ、６．０９；Ｏ、３５．８１。
【００９２】製造物１０、化合物１４ ４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）
酪酸 製造物３の方法を利用して、２．６１ｇ（１３．３２ミ
リモル）の４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノー
ルを４−ブロモ酪酸エチルで処理する。このことによ
り、−７０℃での高引圧下で乾燥させた後に茶色油状物
として所望の生成物を取得する。これをシリカゲルのカ
ラムでクロマトグラフにかけ、そしてエーテル／ヘキサ
ンの１：１混合物で溶出させると０．４０ｇ（１０％）
の４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。
ＩＲ（neat）１７３５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１.１４８９△＝＋０．６ｍｍμ
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ22Ｏ６についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６１．９２；Ｈ、７．１４；Ｏ、３０．９
４；（実測値）Ｃ、６１．４８；Ｈ、７．０４；Ｏ、３
１．４８。
酪酸 製造物３の方法を利用して、２．６１ｇ（１３．３２ミ
リモル）の４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノー
ルを４−ブロモ酪酸エチルで処理する。このことによ
り、−７０℃での高引圧下で乾燥させた後に茶色油状物
として所望の生成物を取得する。これをシリカゲルのカ
ラムでクロマトグラフにかけ、そしてエーテル／ヘキサ
ンの１：１混合物で溶出させると０．４０ｇ（１０％）
の４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。
ＩＲ（neat）１７３５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１.１４８９△＝＋０．６ｍｍμ
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ22Ｏ６についての質量分析（計算
値）：Ｃ、６１．９２；Ｈ、７．１４；Ｏ、３０．９
４；（実測値）Ｃ、６１．４８；Ｈ、７．０４；Ｏ、３
１．４８。
【００９３】製造物３の方法に従い、０．１７９ｇ
（０．５７７ミリモル）の４−（４−アセチル−２，６
−ジメトキシフェノキシ）−酪酸のエチルエステルを炭
酸カリウムで処理して乳白色固体を取得する。酢酸エチ
ル／エキサンからの再結晶により４−（４−アセチル−
２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸を白色結晶として
取得する（０．１４ｇ、８８％）。融点１２２−２４
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６６０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致してい
る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ
18Ｏ６についての質量分析（計算値）：Ｃ、５９．５
７；Ｈ、６．４３；Ｏ、３４．０１；（実測値）Ｃ、５
９．３４；Ｈ、６．４０；Ｏ、３４．２６。
（０．５７７ミリモル）の４−（４−アセチル−２，６
−ジメトキシフェノキシ）−酪酸のエチルエステルを炭
酸カリウムで処理して乳白色固体を取得する。酢酸エチ
ル／エキサンからの再結晶により４−（４−アセチル−
２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸を白色結晶として
取得する（０．１４ｇ、８８％）。融点１２２−２４
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６６０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致してい
る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ
18Ｏ６についての質量分析（計算値）：Ｃ、５９．５
７；Ｈ、６．４３；Ｏ、３４．０１；（実測値）Ｃ、５
９．３４；Ｈ、６．４０；Ｏ、３４．２６。
【００９４】製造物１１、化合物１５ ４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸 製造物３の方法を利用して、２．２１ｇ（１３．３２ミ
リモル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノ
ンをアルキル化して固体を取得する。これを製造物３の
要領で再結晶させると３．２３ｇ（８６％）の４−（４
−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエ
ステルが白色結晶として生じる。融点５３−５５℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７４５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；Ｈ、
７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．２
６；Ｈ、７．０５；Ｏ、２８．６９。
リモル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノ
ンをアルキル化して固体を取得する。これを製造物３の
要領で再結晶させると３．２３ｇ（８６％）の４−（４
−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエ
ステルが白色結晶として生じる。融点５３−５５℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７４５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；Ｈ、
７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．２
６；Ｈ、７．０５；Ｏ、２８．６９。
【００９５】製造物３の方法に従い、２．７４ｇ（９．
７８ミリモル）の４−（４−アセチルー２−メトキシフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化する。これに
より、酢酸エチルから再結晶した後に４−（４−アセチ
ル−２−メトキシフェノキシ）酪酸を乳白色結晶として
取得する（１．６１ｇ、８７％）。融点１６１−６３
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ
5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；
Ｈ、６．３９；Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．
７５；Ｈ、６．３７；Ｏ、３１．８８。
７８ミリモル）の４−（４−アセチルー２−メトキシフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化する。これに
より、酢酸エチルから再結晶した後に４−（４−アセチ
ル−２−メトキシフェノキシ）酪酸を乳白色結晶として
取得する（１．６１ｇ、８７％）。融点１６１−６３
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ
5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；
Ｈ、６．３９；Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．
７５；Ｈ、６．３７；Ｏ、３１．８８。
【００９６】製造物１２、化合物１６ ４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸 ４−ヒドロキシベンジルアセトン（２ｇ、１２．１８ミ
リモル）を、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の２．６１ｇ（１３．４ミリモル）の４−ブロモ酪酸エ
チル、５．０５ｇ（３６．５ミリモル）の炭酸カリウ
ム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
２．７３ｇの４−［４−（３−オキソブチル）フェノキ
シ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得す
る（８９％）。融点３２−３４℃。1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１７２０，１６１０，１５
８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／
ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）、２３３，２２１。Ｃ16Ｈ22Ｏ4に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６９．０４；Ｈ、
７．９７、（実測値）Ｃ、６８．３３；Ｈ、７．６８。
リモル）を、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の２．６１ｇ（１３．４ミリモル）の４−ブロモ酪酸エ
チル、５．０５ｇ（３６．５ミリモル）の炭酸カリウ
ム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
２．７３ｇの４−［４−（３−オキソブチル）フェノキ
シ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得す
る（８９％）。融点３２−３４℃。1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１７２０，１６１０，１５
８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／
ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）、２３３，２２１。Ｃ16Ｈ22Ｏ4に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６９．０４；Ｈ、
７．９７、（実測値）Ｃ、６８．３３；Ｈ、７．６８。
【００９７】４−［４−（３−オキソブチル）フェノキ
シ］酪酸のエチルエステル（７１６ｇ、２．５７ミリモ
ル）を５ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、
そして１．２４ｇ（９．０ミリモル）の炭酸カリウム
で、実施例４について記載の方法に従って処理して３８
５ｍｇ（６０％）の４−［４−（３−オキソブチル）フ
ェノキシ］酪酸を白色粉末として取得する。融点９７−
９９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所
望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１
７００，１６２０，１５２０ｃｍ-1。Ｃ14Ｈ18Ｏ4につ
いての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、
７．２５、（実測値）Ｃ、６６．５５；Ｈ、７．０９。
シ］酪酸のエチルエステル（７１６ｇ、２．５７ミリモ
ル）を５ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、
そして１．２４ｇ（９．０ミリモル）の炭酸カリウム
で、実施例４について記載の方法に従って処理して３８
５ｍｇ（６０％）の４−［４−（３−オキソブチル）フ
ェノキシ］酪酸を白色粉末として取得する。融点９７−
９９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所
望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１
７００，１６２０，１５２０ｃｍ-1。Ｃ14Ｈ18Ｏ4につ
いての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、
７．２５、（実測値）Ｃ、６６．５５；Ｈ、７．０９。
【００９８】実施例１３、化合物１７ ４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸 製造物３の方法に従い、２．２１ｇ（１３．３２ミリモ
ル）の２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを
アルキル化させ、そして前述のように処理すると３．４
０ｇ（９１％）の４−（２−アセチル−５−メトキシフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルが黄色油状物として生
じる。ＩＲ（neat)１７４０，１６６５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+；Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5
についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；
Ｈ；７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．
０６；Ｈ、７．２４；Ｏ、２８．７０。
ル）の２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを
アルキル化させ、そして前述のように処理すると３．４
０ｇ（９１％）の４−（２−アセチル−５−メトキシフ
ェノキシ）酪酸のエチルエステルが黄色油状物として生
じる。ＩＲ（neat)１７４０，１６６５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+；Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5
についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；
Ｈ；７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．
０６；Ｈ、７．２４；Ｏ、２８．７０。
【００９９】製造物３の方法を利用して、２．５０ｇ
（８．９２ミリモル）の４−（２−アセチル−５−メト
キシフェノキシ）酪酸のエチルエステルを炭酸カリウム
で処理して白色固体を取得する。これを酢酸エチル／エ
ーテルから再結晶すると１．６１ｇ（７１％）の４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸が無色
結晶として生じる。融点１２７−２９℃。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１７２０，１６５５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ5についての質
量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．３９；
Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．８２；Ｈ、６．
３７；Ｏ、３１．８１。
（８．９２ミリモル）の４−（２−アセチル−５−メト
キシフェノキシ）酪酸のエチルエステルを炭酸カリウム
で処理して白色固体を取得する。これを酢酸エチル／エ
ーテルから再結晶すると１．６１ｇ（７１％）の４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸が無色
結晶として生じる。融点１２７−２９℃。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１７２０，１６５５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ5についての質
量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．３９；
Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．８２；Ｈ、６．
３７；Ｏ、３１．８１。
【０１００】製造物１４、化合物１８ ４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸 製造物３の方法に従い、２．８０ｇ（１８．４１ミリモ
ル）の３−（４−ヒドロキシフェニル−１−プロパノー
ル）を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この生
成物を高引圧下、７０℃で乾燥させると４．７０ｇ（９
６％）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノ
キシ］酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じ
る。ＩＲ（neat）３４００（ｂｒ.），１７３５ｃ
ｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致
している。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２６７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ
15Ｈ22Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６
７．６５；Ｈ、８．３３；Ｏ、２４．０３、（実測値）
Ｃ、６７．４０；Ｈ、８．２０；Ｏ、２４．３８。
。
ル）の３−（４−ヒドロキシフェニル−１−プロパノー
ル）を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この生
成物を高引圧下、７０℃で乾燥させると４．７０ｇ（９
６％）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノ
キシ］酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じ
る。ＩＲ（neat）３４００（ｂｒ.），１７３５ｃ
ｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致
している。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２６７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ
15Ｈ22Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６
７．６５；Ｈ、８．３３；Ｏ、２４．０３、（実測値）
Ｃ、６７．４０；Ｈ、８．２０；Ｏ、２４．３８。
。
【０１０１】製造物３の方法に従い、４．１３ｇ（１
５．５１ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを炭酸カリウ
ムでけん化して固体を取得する。これを酢酸エチル−ヘ
キサン混合物から再結晶させて２．４５ｇ（６６％）の
４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸を白色結晶として取得する。融点９２−９４℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）３４２０（ｂｒ.）、１７１０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２３９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ18Ｏ4
についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６５．５３；
Ｈ、７．６１；Ｏ、２６．８６、（実測値）Ｃ、６５．
７５；Ｈ、７．８７；Ｏ、２６．３８。１．１９ｇ
（５．００ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］酪酸の試料を撹拌しながら２５０
ｍＬの二塩化エメチレン中に溶解する。次に、３．７７
ｇ（１７．４９ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウ
ムを添加し、その混合物を４時間撹拌し、そしてその後
シーライトパッドを通して濾過する。その後この反応混
合物を等量のエーテルで希釈して塩を沈殿析出させる。
その後この混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、
そして濾液を蒸発させて茶色固体を取得する。この固体
をエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させて、０．２
１ｇ（１８％）の４−［４−（３−オキソプロピル）フ
ェノキシ］酪酸を乳白色結晶として取得する。融点１０
０−０３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ4に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６６．０９；Ｈ、
６．８３；Ｏ、２７．０９、（実測値）Ｃ、６５．９
１；Ｈ、６．７２；Ｏ、２７．３５。
実施例１５、化合物２０ ４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪
酸 ３．４２ｇ（１８．３７ミリモル）の１−ヒドロキシ−
２−アセトナフトンの試料を製造物３に従ってアルキル
化する。この粗生成物を６０℃の高引圧下で乾燥させて
５．２１ｇ（９４％）の４−［（２−アセチル−１−ナ
フタレニル）−オキシ］酪酸のエチルエステルを金色液
体として取得する。ＩＲ（neat）１７３０，１６６５ｃ
ｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致
している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+＋Ｈ）。
Ｃ18Ｈ20Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、７
１．９８；Ｈ、６．７１；Ｏ、２１．３１、（実測値）
Ｃ、７２．１１；Ｈ、６．５８；Ｏ、２１．３１。製造
物３の方法を利用して、２．８４ｇ（９．４６ミリモ
ル）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキ
シ］酪酸のエチルエステルをけん化する。この粗生成物
を酢酸エチル／エーテルから再結晶させて１．１５ｇ
（４５％）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニ
ル）オキシ］酪酸を金色結晶として取得する。融点１０
４−０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物
に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６４０ｃ
ｍ-1。Ｃ16Ｈ16Ｏ4についての質量分析値（計算値）：
Ｃ、７０．５８；Ｈ、５．９２；Ｏ、２３．５０、（実
測値）Ｃ、７０．４０；Ｈ、５．８９；Ｏ、２３．７
１。製造物１６、化合物２１ ４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪
酸 製造物３の方法に従い、３．９８ｇ（１８．４１ミリモ
ル）の４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン
を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この黄色固
体粗生成物をエーテルから再結晶させて２．９７ｇ（４
９％）の４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノ
キシ］酪酸のエチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点５７−５９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６
４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物
に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１（Ｍ+＋
Ｈ）。Ｃ19Ｈ19Ｏ4Ｆについての質量分析値（計算
値）：Ｃ、６９．０８；Ｈ、５．８０；Ｆ、５．７５；
Ｏ、１９．３７、（実測値）Ｃ、６９．０９；Ｈ、５．
６２；Ｆ、５．９５；Ｏ、１９．３４。
５．５１ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを炭酸カリウ
ムでけん化して固体を取得する。これを酢酸エチル−ヘ
キサン混合物から再結晶させて２．４５ｇ（６６％）の
４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸を白色結晶として取得する。融点９２−９４℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）３４２０（ｂｒ.）、１７１０ｃｍ-1。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２３９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ18Ｏ4
についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６５．５３；
Ｈ、７．６１；Ｏ、２６．８６、（実測値）Ｃ、６５．
７５；Ｈ、７．８７；Ｏ、２６．３８。１．１９ｇ
（５．００ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］酪酸の試料を撹拌しながら２５０
ｍＬの二塩化エメチレン中に溶解する。次に、３．７７
ｇ（１７．４９ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウ
ムを添加し、その混合物を４時間撹拌し、そしてその後
シーライトパッドを通して濾過する。その後この反応混
合物を等量のエーテルで希釈して塩を沈殿析出させる。
その後この混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、
そして濾液を蒸発させて茶色固体を取得する。この固体
をエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させて、０．２
１ｇ（１８％）の４−［４−（３−オキソプロピル）フ
ェノキシ］酪酸を乳白色結晶として取得する。融点１０
０−０３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ4に
ついての質量分析値（計算値）：Ｃ、６６．０９；Ｈ、
６．８３；Ｏ、２７．０９、（実測値）Ｃ、６５．９
１；Ｈ、６．７２；Ｏ、２７．３５。
実施例１５、化合物２０ ４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪
酸 ３．４２ｇ（１８．３７ミリモル）の１−ヒドロキシ−
２−アセトナフトンの試料を製造物３に従ってアルキル
化する。この粗生成物を６０℃の高引圧下で乾燥させて
５．２１ｇ（９４％）の４−［（２−アセチル−１−ナ
フタレニル）−オキシ］酪酸のエチルエステルを金色液
体として取得する。ＩＲ（neat）１７３０，１６６５ｃ
ｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致
している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+＋Ｈ）。
Ｃ18Ｈ20Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、７
１．９８；Ｈ、６．７１；Ｏ、２１．３１、（実測値）
Ｃ、７２．１１；Ｈ、６．５８；Ｏ、２１．３１。製造
物３の方法を利用して、２．８４ｇ（９．４６ミリモ
ル）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキ
シ］酪酸のエチルエステルをけん化する。この粗生成物
を酢酸エチル／エーテルから再結晶させて１．１５ｇ
（４５％）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニ
ル）オキシ］酪酸を金色結晶として取得する。融点１０
４−０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物
に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６４０ｃ
ｍ-1。Ｃ16Ｈ16Ｏ4についての質量分析値（計算値）：
Ｃ、７０．５８；Ｈ、５．９２；Ｏ、２３．５０、（実
測値）Ｃ、７０．４０；Ｈ、５．８９；Ｏ、２３．７
１。製造物１６、化合物２１ ４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪
酸 製造物３の方法に従い、３．９８ｇ（１８．４１ミリモ
ル）の４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン
を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この黄色固
体粗生成物をエーテルから再結晶させて２．９７ｇ（４
９％）の４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノ
キシ］酪酸のエチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点５７−５９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６
４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物
に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１（Ｍ+＋
Ｈ）。Ｃ19Ｈ19Ｏ4Ｆについての質量分析値（計算
値）：Ｃ、６９．０８；Ｈ、５．８０；Ｆ、５．７５；
Ｏ、１９．３７、（実測値）Ｃ、６９．０９；Ｈ、５．
６２；Ｆ、５．９５；Ｏ、１９．３４。
【０１０２】製造物３の方法を利用して、０．４８ｇ
（１．４５ミリモル）の４−［４−フルオロベンゾイ
ル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルをけん化する。
この白色固体粗生成物をエーテル−ヘキサン混合物から
再結晶すると０．１６ｇ（３６％）の４−［４−（４−
フルオロベンゾイル）フェノキシ］−酪酸が白色結晶と
して生じる。融点１０９−１１１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１
７３５，１７００，１６４０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ３０３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｏ4Ｆについ
ての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．５４；Ｈ、５．
００；Ｆ、６．２８；Ｏ、２１．１８、（実測値）Ｃ、
６７．２８；Ｈ、４．８９；Ｆ；６．４１；Ｏ、２１．
４２。実施例１７、化合物２２ ４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸 ４’−ピペラジノアセトフェノン（１０２ｍｇ）を１ｍ
ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解する。５−
ブロモ吉草酸メチル（０．０７７ｍＬ）および炭酸カリ
ウム（６９ｍｇ）を添加した後、この混合物を室温で６
５時間撹拌する。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）は、出発物質が残存せずに単一生成物のスポット
を示すはずである。この反応溶液を引圧下で蒸発させ
る。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で２度洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムに通して脱水させる。残渣を塩化メ
チレンに溶かし、水で２度洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ムに通して脱水する。溶媒の蒸発により１３７ｍｇの４
−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸の
メチルエステルを黄色結晶として取得し、この1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。
（１．４５ミリモル）の４−［４−フルオロベンゾイ
ル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルをけん化する。
この白色固体粗生成物をエーテル−ヘキサン混合物から
再結晶すると０．１６ｇ（３６％）の４−［４−（４−
フルオロベンゾイル）フェノキシ］−酪酸が白色結晶と
して生じる。融点１０９−１１１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１
７３５，１７００，１６４０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ３０３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｏ4Ｆについ
ての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．５４；Ｈ、５．
００；Ｆ、６．２８；Ｏ、２１．１８、（実測値）Ｃ、
６７．２８；Ｈ、４．８９；Ｆ；６．４１；Ｏ、２１．
４２。実施例１７、化合物２２ ４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸 ４’−ピペラジノアセトフェノン（１０２ｍｇ）を１ｍ
ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解する。５−
ブロモ吉草酸メチル（０．０７７ｍＬ）および炭酸カリ
ウム（６９ｍｇ）を添加した後、この混合物を室温で６
５時間撹拌する。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）は、出発物質が残存せずに単一生成物のスポット
を示すはずである。この反応溶液を引圧下で蒸発させ
る。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で２度洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムに通して脱水させる。残渣を塩化メ
チレンに溶かし、水で２度洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ムに通して脱水する。溶媒の蒸発により１３７ｍｇの４
−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸の
メチルエステルを黄色結晶として取得し、この1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。
【０１０３】４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペ
ラジン吉草酸のメチルエステル（１５．３ｍｇ）を０．
１ｍＬの水酸化カリウム溶液に懸濁させる（３３．２ｍ
ｇ／ｍＬ）。１００℃で１５０分間加熱した後には出発
物質は完全に溶解し、そしてＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2）により出発物質が存在していないことが示
される。０．２Ｎ ＨＣｌの添加によりその反応溶液を
ｐＨ４に酸性化させた後、この水溶液を塩化メチレンで
抽出する。有機層を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を
塩化メチレンに溶解し、そして濾過する。有機層の蒸発
により７ｍｇの４−（４−アセチルフェニル）−１−ピ
ペラジン吉草酸を白色固体として取得する。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０５（Ｍ+＋Ｈ）、３２７（Ｍ+
＋Ｎａ）、３４８（Ｍ+＋２Ｎａ−Ｈ）。
ラジン吉草酸のメチルエステル（１５．３ｍｇ）を０．
１ｍＬの水酸化カリウム溶液に懸濁させる（３３．２ｍ
ｇ／ｍＬ）。１００℃で１５０分間加熱した後には出発
物質は完全に溶解し、そしてＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2）により出発物質が存在していないことが示
される。０．２Ｎ ＨＣｌの添加によりその反応溶液を
ｐＨ４に酸性化させた後、この水溶液を塩化メチレンで
抽出する。有機層を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を
塩化メチレンに溶解し、そして濾過する。有機層の蒸発
により７ｍｇの４−（４−アセチルフェニル）−１−ピ
ペラジン吉草酸を白色固体として取得する。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０５（Ｍ+＋Ｈ）、３２７（Ｍ+
＋Ｎａ）、３４８（Ｍ+＋２Ｎａ−Ｈ）。
【０１０４】製造物１８、化合物２５ ４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸 製造物３の方法に従い、２．８８ｇ（１８．４１ミリモ
ル）の３−クロロ−４−ヒドロキシベンンズアルデヒド
を既述の要領でアルキル化する。これにより４．６５ｇ
（９３％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルを橙色油状物として取得す
る。ＩＲ（neat）１７３０，１６８５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ15Ｏ4Ｃ
ｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５７．６８；
Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１３．１０；Ｏ、２３．６４、
（実測値）Ｃ、５８．０５；Ｈ、５．３７；Ｃｌ、１
２．４３；Ｏ、２４．１５。
ル）の３−クロロ−４−ヒドロキシベンンズアルデヒド
を既述の要領でアルキル化する。これにより４．６５ｇ
（９３％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸のエチルエステルを橙色油状物として取得す
る。ＩＲ（neat）１７３０，１６８５ｃｍ-1。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ15Ｏ4Ｃ
ｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５７．６８；
Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１３．１０；Ｏ、２３．６４、
（実測値）Ｃ、５８．０５；Ｈ、５．３７；Ｃｌ、１
２．４３；Ｏ、２４．１５。
【０１０５】製造物３の方法に従い、３．５２ｇ（１
３．００ミリモル）の４−（２−クロロ−４−ホルミル
フェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化して白色固
体を取得する。これを酢酸エチルから再結晶させて１．
７８ｇ（５６％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフ
ェノキシ）酪酸を白色結晶として生じる。融点１２８−
３１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ11Ｈ11
Ｏ4Ｃｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５４．
４５；Ｈ、４．５７；Ｃｌ、１４．６１；Ｏ、２６．３
７、（実測値）Ｃ、５４．６１；Ｈ、４．７０；Ｃｌ、
１４．２５；Ｏ、２６．４２。実施例１９、化合物２６ ５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息
香酸のメチルエステル 脱水条件下で、３．５８ｇ（１８．４１ミリモル）の５
−アセチルサリチル酸のメチルエステルを２５ｍＬの無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液
に３．０７ｇ（２０．５８ミリモル）の５−ブロモ−１
−ペンテン、６．８３ｇ（２０．５８ミリモル）の炭酸
カリウム、および０．２４６ｇ（１．６５ミリモル）の
ヨウ化カリウムを添加し、そしてこの反応混合物を周囲
の温度で２４時間撹拌する。別の５−ブロモペンテンを
もう一回分この反応物に添加し、その後に先の他の２つ
の試薬をもう半回分ずつ添加し、そして撹拌を７２時間
継続させる。その後この混合物を７０℃の高引圧下で蒸
発させる。残渣をエーテル／水の間で分配し、そして有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そ
して引圧下で蒸発させると４．６０ｇ（９５％）の５−
アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸のメ
チルエステルが黄色液体として生じる。ＩＲ（neat）１
７３５，１７１０，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ２６３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ18Ｏ4について
の質量分析値（計算値）：Ｃ、６８．６９；Ｈ、６．９
２；Ｏ、２４．４０、（実測値）Ｃ、６８．６０；Ｈ、
６．９２；Ｏ、２４．４６。
３．００ミリモル）の４−（２−クロロ−４−ホルミル
フェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化して白色固
体を取得する。これを酢酸エチルから再結晶させて１．
７８ｇ（５６％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフ
ェノキシ）酪酸を白色結晶として生じる。融点１２８−
３１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ11Ｈ11
Ｏ4Ｃｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５４．
４５；Ｈ、４．５７；Ｃｌ、１４．６１；Ｏ、２６．３
７、（実測値）Ｃ、５４．６１；Ｈ、４．７０；Ｃｌ、
１４．２５；Ｏ、２６．４２。実施例１９、化合物２６ ５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息
香酸のメチルエステル 脱水条件下で、３．５８ｇ（１８．４１ミリモル）の５
−アセチルサリチル酸のメチルエステルを２５ｍＬの無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液
に３．０７ｇ（２０．５８ミリモル）の５−ブロモ−１
−ペンテン、６．８３ｇ（２０．５８ミリモル）の炭酸
カリウム、および０．２４６ｇ（１．６５ミリモル）の
ヨウ化カリウムを添加し、そしてこの反応混合物を周囲
の温度で２４時間撹拌する。別の５−ブロモペンテンを
もう一回分この反応物に添加し、その後に先の他の２つ
の試薬をもう半回分ずつ添加し、そして撹拌を７２時間
継続させる。その後この混合物を７０℃の高引圧下で蒸
発させる。残渣をエーテル／水の間で分配し、そして有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そ
して引圧下で蒸発させると４．６０ｇ（９５％）の５−
アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸のメ
チルエステルが黄色液体として生じる。ＩＲ（neat）１
７３５，１７１０，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ ２６３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ18Ｏ4について
の質量分析値（計算値）：Ｃ、６８．６９；Ｈ、６．９
２；Ｏ、２４．４０、（実測値）Ｃ、６８．６０；Ｈ、
６．９２；Ｏ、２４．４６。
【０１０６】０．２０３ｇ（０．７７５ミリモル）の５
−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸の
メチルエステルの試料をアルゴン雰囲気下で５ｍＬの二
塩化メチレンに溶解し、そして撹拌しながらドライアイ
ス−アセトン槽中で−７８℃に冷却する。次に、この溶
液が明青色に変化するまでオゾンガスを１０分間通す。
その後０．５ｍＬの硫化ジメチルを添加して反応を静止
させ、そして室温で２時間暖める。その後この混合物を
高引圧下で蒸発させるとアルデヒド粗生成物が油状物と
して生じ、これを「そのまま」第二段階に使用する。こ
れを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
そして１．０２ｇ（２．７１ミリモル）の二塩酸ピリジ
ニウムを添加する。この反応混合物を密封し、そして２
０時間放置する。次に、これを５０ｍＬの水に注ぎ入
れ、エーテルで抽出し、そして有機相を再度水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発
させて油状結晶を取得する。これらを酢酸エチルとヘキ
サンとの混合物から再結晶させて０．１０９ｇ（５０
％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキ
シ）安息香酸のメチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点１１１−１１３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２５，
１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生
成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ16Ｏ6についての質量分析値（計算
値）：Ｃ、６０．００；Ｈ、５．７５；Ｏ、３４．２
５、（実測値）Ｃ、５９．９６；Ｈ、５．７５；Ｏ、３
４．２７。製造物２０、化合物２７ ４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルアルコール（１
ｇ、５．９１ミリモル）を１．４４ｇ（７．３９ミリモ
ル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．８６ｇ（２０．６９
ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（８８ｍｇ、
０．５９ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に
記載する要領で処理して１．４５ｇの４−［４−（ヒド
ロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ］酪酸のエチル
エステルを薄黄色油状物として取得する（８６％）。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成
物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，
１７１０，１６３０，１５８０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）、２３８。Ｃ13Ｈ17Ｏ6Ｎについ
ての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．１２；Ｈ、６．
０５、（実測値）Ｃ、５５．３６；Ｈ、６．０３。
−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸の
メチルエステルの試料をアルゴン雰囲気下で５ｍＬの二
塩化メチレンに溶解し、そして撹拌しながらドライアイ
ス−アセトン槽中で−７８℃に冷却する。次に、この溶
液が明青色に変化するまでオゾンガスを１０分間通す。
その後０．５ｍＬの硫化ジメチルを添加して反応を静止
させ、そして室温で２時間暖める。その後この混合物を
高引圧下で蒸発させるとアルデヒド粗生成物が油状物と
して生じ、これを「そのまま」第二段階に使用する。こ
れを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
そして１．０２ｇ（２．７１ミリモル）の二塩酸ピリジ
ニウムを添加する。この反応混合物を密封し、そして２
０時間放置する。次に、これを５０ｍＬの水に注ぎ入
れ、エーテルで抽出し、そして有機相を再度水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発
させて油状結晶を取得する。これらを酢酸エチルとヘキ
サンとの混合物から再結晶させて０．１０９ｇ（５０
％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキ
シ）安息香酸のメチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点１１１−１１３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２５，
１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生
成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１
（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ16Ｏ6についての質量分析値（計算
値）：Ｃ、６０．００；Ｈ、５．７５；Ｏ、３４．２
５、（実測値）Ｃ、５９．９６；Ｈ、５．７５；Ｏ、３
４．２７。製造物２０、化合物２７ ４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルアルコール（１
ｇ、５．９１ミリモル）を１．４４ｇ（７．３９ミリモ
ル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．８６ｇ（２０．６９
ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（８８ｍｇ、
０．５９ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に
記載する要領で処理して１．４５ｇの４−［４−（ヒド
ロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ］酪酸のエチル
エステルを薄黄色油状物として取得する（８６％）。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成
物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，
１７１０，１６３０，１５８０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）、２３８。Ｃ13Ｈ17Ｏ6Ｎについ
ての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．１２；Ｈ、６．
０５、（実測値）Ｃ、５５．３６；Ｈ、６．０３。
【０１０７】４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ニ
トロフェノキシ］酪酸のエチルエステル（３００ｍｇ、
１．０６ミリモル）を、７９９ｍｇ（３．７１ミリモ
ル）のクロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載
の方法により処理して１８８ｍｇ（６３％）の４−（４
−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸のエチルエス
テルを無色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６１０，１５
７０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
トロフェノキシ］酪酸のエチルエステル（３００ｍｇ、
１．０６ミリモル）を、７９９ｍｇ（３．７１ミリモ
ル）のクロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載
の方法により処理して１８８ｍｇ（６３％）の４−（４
−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸のエチルエス
テルを無色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６１０，１５
７０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキ
シ）酪酸のエチルエステル（１３５ｍｇ、０．４８ミリ
モル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）に溶解し、
そして２３２ｍｇ（１．６８ミリモル）の炭酸カリウム
で、実施例４について記載する方法に従って処理して８
４ｍｇ（６９％）の４−（４−ホルミル−２−ニトロフ
ェノキシ）酪酸を黄色粉末として取得する。融点１３６
−１３９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４０
０，１７３０，１７００，１６５０，１６００，１５７
０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２５４，２３６，２２
４，２０８，１９６，１６８。
シ）酪酸のエチルエステル（１３５ｍｇ、０．４８ミリ
モル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）に溶解し、
そして２３２ｍｇ（１．６８ミリモル）の炭酸カリウム
で、実施例４について記載する方法に従って処理して８
４ｍｇ（６９％）の４−（４−ホルミル−２−ニトロフ
ェノキシ）酪酸を黄色粉末として取得する。融点１３６
−１３９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４０
０，１７３０，１７００，１６５０，１６００，１５７
０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２５４，２３６，２２
４，２０８，１９６，１６８。
【０１０９】実施例２１、化合物２８ ４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチ
ル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸 ４’−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミ
ノ）アセトフェノン（５００ｍｇ、１．８４ミリモル）
を６２９ｍｇ（３．２２ミリモル）の４−ブロモ酪酸エ
チル、７６４ｍｇ（５．５３ミリモル）の炭酸カリウ
ム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
６８０ｍｇの４−［２−［［（４−アセチルフェニル）
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエ
チルエステルを薄茶色油状物として取得する。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一
致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６６
０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３８６（Ｍ
＋Ｈ）、１１５。Ｃ22Ｈ27Ｏ5Ｎについての質量分析値
（計算値）：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．０６；Ｎ、３．
６３、（実測値）Ｃ、６８．２７；Ｈ、６．８１；Ｎ、
３．５４。
ル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸 ４’−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミ
ノ）アセトフェノン（５００ｍｇ、１．８４ミリモル）
を６２９ｍｇ（３．２２ミリモル）の４−ブロモ酪酸エ
チル、７６４ｍｇ（５．５３ミリモル）の炭酸カリウ
ム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
６８０ｍｇの４−［２−［［（４−アセチルフェニル）
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエ
チルエステルを薄茶色油状物として取得する。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一
致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６６
０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３８６（Ｍ
＋Ｈ）、１１５。Ｃ22Ｈ27Ｏ5Ｎについての質量分析値
（計算値）：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．０６；Ｎ、３．
６３、（実測値）Ｃ、６８．２７；Ｈ、６．８１；Ｎ、
３．５４。
【０１１０】４−［２−［［（４−アセチルフェニル）
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエ
チルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を５ｍ
Ｌのメタノール／水（３：２）に溶解し、そして３１３
ｍｇ（２．２７ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４
について記載の方法に従って処理して１６６ｍｇ（７１
％）の４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミ
ノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸を赤色固
体として取得する。融点８５−９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７２０，１６３
０，１５８０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23Ｏ5ＮＮａについてのＭ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ（計算値）：３８０.１４７３、（実
測値）３８０.１４８２。３５８（Ｍ＋Ｈ）、２３３，
２２３，２２１，１３６。
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエ
チルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を５ｍ
Ｌのメタノール／水（３：２）に溶解し、そして３１３
ｍｇ（２．２７ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４
について記載の方法に従って処理して１６６ｍｇ（７１
％）の４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミ
ノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸を赤色固
体として取得する。融点８５−９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７２０，１６３
０，１５８０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23Ｏ5ＮＮａについてのＭ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ（計算値）：３８０.１４７３、（実
測値）３８０.１４８２。３５８（Ｍ＋Ｈ）、２３３，
２２３，２２１，１３６。
【０１１１】実施例２２、化合物２９ ５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−安
息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステル ３６ｍＬの二塩化メチレン中の０．７４４ｇ（３．００
ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキ
シ）−安息香酸（実施例１９）の溶液に対して、アルゴ
ン雰囲気下で撹拌しながら１．６７ｇ（１２．０ミリモ
ル）の３−ブロモプロパノールを添加する。この後に
０．９１２ｇ（９．０ミリモル）のトリエチルアミンお
よび１．６６ｇ（３．７５ミリモル）のヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムを添加し、そしてこの反応
物を２０時間撹拌する。その後この混合物を６５℃の高
引圧下で蒸発させる。残渣をエーテルと水との間で分配
し、エーテル相を更に２度水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させるとガム状物が
生じる。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフに
かけ、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出さ
せて０．８０ｇ（７２％）の５−アセチル−２−（４−
ペンテニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロ
ピル）エステルを無色油状物として取得する。ＩＲ（ne
at）１７３０，１７００，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ21Ｏ4Ｂ
ｒについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．３０；
Ｈ、５．７３；Ｏ、１７．３３；Ｂｒ２１．６４、（実
測値）Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．４４；Ｏ、１７．３
４；Ｂｒ２１．８８。
息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステル ３６ｍＬの二塩化メチレン中の０．７４４ｇ（３．００
ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキ
シ）−安息香酸（実施例１９）の溶液に対して、アルゴ
ン雰囲気下で撹拌しながら１．６７ｇ（１２．０ミリモ
ル）の３−ブロモプロパノールを添加する。この後に
０．９１２ｇ（９．０ミリモル）のトリエチルアミンお
よび１．６６ｇ（３．７５ミリモル）のヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムを添加し、そしてこの反応
物を２０時間撹拌する。その後この混合物を６５℃の高
引圧下で蒸発させる。残渣をエーテルと水との間で分配
し、エーテル相を更に２度水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させるとガム状物が
生じる。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフに
かけ、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出さ
せて０．８０ｇ（７２％）の５−アセチル−２−（４−
ペンテニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロ
ピル）エステルを無色油状物として取得する。ＩＲ（ne
at）１７３０，１７００，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ21Ｏ4Ｂ
ｒについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．３０；
Ｈ、５．７３；Ｏ、１７．３３；Ｂｒ２１．６４、（実
測値）Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．４４；Ｏ、１７．３
４；Ｂｒ２１．８８。
【０１１２】実施例１９の方法に従い、０．３７７ｇ
（１．０２ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペン
テニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピ
ル）エステルをオゾン化し、そしてその後に二クロム酸
ピリジニウムで更に酸化させて部分的に結晶化している
無色ガム状物を取得するこれを、等量の酢酸エチルとヘ
キサンとの混合物から再結晶させると０．２７７ｇ（７
０％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキ
シ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステル
が白色結晶として生じる。融点１０３−０５℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）１７３０，１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は表題生成物に一致している。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ19Ｏ6Ｂｒにつ
いての質量分析値（計算値）：Ｃ、４９．６３；Ｈ、
４．９５；Ｏ、２４．７９；Ｂｒ、２０．６３、（実測
値）Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．７５；Ｏ、２４．９４；
Ｂｒ、２０．３９。
（１．０２ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペン
テニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピ
ル）エステルをオゾン化し、そしてその後に二クロム酸
ピリジニウムで更に酸化させて部分的に結晶化している
無色ガム状物を取得するこれを、等量の酢酸エチルとヘ
キサンとの混合物から再結晶させると０．２７７ｇ（７
０％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキ
シ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステル
が白色結晶として生じる。融点１０３−０５℃。ＩＲ
（ＫＢｒ）１７３０，１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）は表題生成物に一致している。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ19Ｏ6Ｂｒにつ
いての質量分析値（計算値）：Ｃ、４９．６３；Ｈ、
４．９５；Ｏ、２４．７９；Ｂｒ、２０．６３、（実測
値）Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．７５；Ｏ、２４．９４；
Ｂｒ、２０．３９。
【０１１３】実施例２３、化合物３０ ４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸 ５ｍＬのＤＭＳＯ中の２−フルオロ−４−メトキシアセ
トフェノンの溶液を７３０ｍｇ（１５ミリモル）のシア
ン化ナトリウムの存在下で１００℃で撹拌して暗色粘性
スラッジを取得する。この混合物を冷却させ、その後５
０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、そして６Ｎ ＨＣｌ水溶液で
酸性化する。この酸性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×
２）で抽出し、そして有機層を合わせ、そして水で洗浄
する。その後この有機層を１．０Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液で２度抽出する。塩基性の層をエーテルで１度洗
浄し、その後固体の硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そ
して酢酸エチルで２度抽出する。この酢酸エチル層を合
わせ、その後１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネ
シウムに通して脱水させ、そして周囲の温度で減圧下で
濃縮して１４３ｍｇ（３１％）の油状物を取得する。
トフェノンの溶液を７３０ｍｇ（１５ミリモル）のシア
ン化ナトリウムの存在下で１００℃で撹拌して暗色粘性
スラッジを取得する。この混合物を冷却させ、その後５
０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、そして６Ｎ ＨＣｌ水溶液で
酸性化する。この酸性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×
２）で抽出し、そして有機層を合わせ、そして水で洗浄
する。その後この有機層を１．０Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液で２度抽出する。塩基性の層をエーテルで１度洗
浄し、その後固体の硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そ
して酢酸エチルで２度抽出する。この酢酸エチル層を合
わせ、その後１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネ
シウムに通して脱水させ、そして周囲の温度で減圧下で
濃縮して１４３ｍｇ（３１％）の油状物を取得する。
【０１１４】先に単離した油状物を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶解し、そして２０５ｍｇ（１．
０５ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、４．０７ｇ
（２．９５ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量
（１．２６ｍｇ、０．００８ミリモル）のヨウ化ナトリ
ウムで、製造物３に記載の方法に従って処理して３９ｇ
の４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸
のエチルエステルを明茶色油状物として取得する（１７
％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望
の生成物に一致している。Ｃ14Ｈ18Ｏ4ＦについてのＭ
Ｓ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ（計算値）：２６９.１
１８９、（実測値）２６９.１１９１。
メチルホルムアミドに溶解し、そして２０５ｍｇ（１．
０５ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、４．０７ｇ
（２．９５ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量
（１．２６ｍｇ、０．００８ミリモル）のヨウ化ナトリ
ウムで、製造物３に記載の方法に従って処理して３９ｇ
の４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸
のエチルエステルを明茶色油状物として取得する（１７
％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望
の生成物に一致している。Ｃ14Ｈ18Ｏ4ＦについてのＭ
Ｓ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ（計算値）：２６９.１
１８９、（実測値）２６９.１１９１。
【０１１５】４−（４−アセチル−３−フルオロフェノ
キシ）酪酸のエチルエステル（２０ｍｇ、０．０７４５
ミリモル）を１ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶
解し、そして３０．９１ｍｇ（０．２２ミリモル）の炭
酸カリウムで、実施例４について記載の方法に従って処
理して１４ｍｇ（８２％）の４−（４−アセチル−３−
フルオロフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。
融点１１０−１１１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１７１０，１６７０，１６１０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ13
Ｏ4ＦＮａについてのＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ
（計算値）：２６３.０６９５、（実測値）２６３.０６
９９。
キシ）酪酸のエチルエステル（２０ｍｇ、０．０７４５
ミリモル）を１ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶
解し、そして３０．９１ｍｇ（０．２２ミリモル）の炭
酸カリウムで、実施例４について記載の方法に従って処
理して１４ｍｇ（８２％）の４−（４−アセチル−３−
フルオロフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。
融点１１０−１１１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１７１０，１６７０，１６１０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ13
Ｏ4ＦＮａについてのＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ
（計算値）：２６３.０６９５、（実測値）２６３.０６
９９。
【０１１６】実施例２４、化合物３１ （２−アセチルフェノキシ）酪酸 ２−アセチルフェノール（１ｇ、７．３４ミリモル）
を、１．７９ｇ（９．１８ミリモル）の４−ブロモ酪酸
エチル、３．５５ｇ（２５．７１ミリモル）の炭酸カリ
ウム、および触媒量（１１ｍｇ、０．０７ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
１．８４ｇの（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチ
ルエステルを明黄色油状物として取得する（これは放置
すると固化する）。融点４３−４５℃。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（neat）１７３０，１６６０，１６００ｃ
ｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）、２３２，
２０５。（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエ
ステル（５００ｍｇ、２．００ミリモル）を３ｍＬのメ
タノール／水（３：２）に溶解し、そして８２８ｍｇ
（５．９９ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４につ
いて記載する方法に従って処理して４１２ｍｇ（９３
％）の（２−アセチルフェノキシ）−酪酸を白色粉末と
して取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）
１７１０，１６７０，１５９０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ15Ｏ4Ｎ
についてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）：２２３.０９７
０、（実測値）２２３.０９７１。
を、１．７９ｇ（９．１８ミリモル）の４−ブロモ酪酸
エチル、３．５５ｇ（２５．７１ミリモル）の炭酸カリ
ウム、および触媒量（１１ｍｇ、０．０７ミリモル）の
ヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して
１．８４ｇの（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチ
ルエステルを明黄色油状物として取得する（これは放置
すると固化する）。融点４３−４５℃。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（neat）１７３０，１６６０，１６００ｃ
ｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）、２３２，
２０５。（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエ
ステル（５００ｍｇ、２．００ミリモル）を３ｍＬのメ
タノール／水（３：２）に溶解し、そして８２８ｍｇ
（５．９９ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４につ
いて記載する方法に従って処理して４１２ｍｇ（９３
％）の（２−アセチルフェノキシ）−酪酸を白色粉末と
して取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）
１７１０，１６７０，１５９０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ15Ｏ4Ｎ
についてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）：２２３.０９７
０、（実測値）２２３.０９７１。
【０１１７】実施例２５、化合物３２ ２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサ
ノイック酸 ８ｍＬのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇ（２．０７
ミリモル）の２−アセチルフェノチアジンの溶液を−７
８℃に冷却し、そしてトルエン中の４．１４ｍＬ（２．
０７ミリモル）のカリウム ビス（トリメチルシリル）
アミドの０．５Ｍ溶液を添加する。５分後に、２ｍＬの
テトラヒドロフラン中の［（６−ブロモヘキシル）オキ
シ］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランの溶
液を添加し、そしてこの反応物を室温に暖める。この混
合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして１０％の
硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水し、そ
して減圧下で濃縮して暗色残渣を取得する。フラッシュ
クロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）
により３１８ｍｇ（３３％）の１−［１０−［６−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］
エタノンを暗色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（neat）１６８０，１６００，１５６０ｃ
ｍ-1。Ｃ26Ｈ37ＮＯ2ＳＳｉについてのＭＳ ｍ／ｅ
（計算値）：４５５.２３１４、（実測値）４５５.２３
１２。
ノイック酸 ８ｍＬのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇ（２．０７
ミリモル）の２−アセチルフェノチアジンの溶液を−７
８℃に冷却し、そしてトルエン中の４．１４ｍＬ（２．
０７ミリモル）のカリウム ビス（トリメチルシリル）
アミドの０．５Ｍ溶液を添加する。５分後に、２ｍＬの
テトラヒドロフラン中の［（６−ブロモヘキシル）オキ
シ］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランの溶
液を添加し、そしてこの反応物を室温に暖める。この混
合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして１０％の
硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水し、そ
して減圧下で濃縮して暗色残渣を取得する。フラッシュ
クロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）
により３１８ｍｇ（３３％）の１−［１０−［６−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］
エタノンを暗色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致し
ている。ＩＲ（neat）１６８０，１６００，１５６０ｃ
ｍ-1。Ｃ26Ｈ37ＮＯ2ＳＳｉについてのＭＳ ｍ／ｅ
（計算値）：４５５.２３１４、（実測値）４５５.２３
１２。
【０１１８】０．６ｍＬのテトラヒドロフラン中の１５
０ｍｇ（０．３３ミリモル）の１−［１０−［６−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］
エタノンの溶液を、テトラヒドロフラン中の０．４１ｍ
Ｌ（０．４１ミリモル）の１Ｍ フッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理する。この反応物を室温で３時間撹拌
し、その後２０ｍＬの酢酸エチルで希釈する。有機層を
１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに
通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して１１４ｍｇの
１−［１０−（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フ
ェノチアジン−２−イル］エタノンを暗色油状物として
取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は
所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，
１６８０，１５９０，１５６０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23ＮＯ2
ＳについてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）３４１.１４４
９、（実測値）３４１.１４５６。
０ｍｇ（０．３３ミリモル）の１−［１０−［６−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］
エタノンの溶液を、テトラヒドロフラン中の０．４１ｍ
Ｌ（０．４１ミリモル）の１Ｍ フッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理する。この反応物を室温で３時間撹拌
し、その後２０ｍＬの酢酸エチルで希釈する。有機層を
１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに
通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して１１４ｍｇの
１−［１０−（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フ
ェノチアジン−２−イル］エタノンを暗色油状物として
取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は
所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，
１６８０，１５９０，１５６０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23ＮＯ2
ＳについてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）３４１.１４４
９、（実測値）３４１.１４５６。
【０１１９】０．１６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中の４１ｍｇ（０．１２ミリモル）の１−［１０−
（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フェノチアジン
−２−イル］エタノンの溶液を、１５８ｍｇ（０．４２
ミリモル）の二クロム酸ピリジニウムで処理し、そして
室温で１２時間撹拌する。この混合物をエーテルで希釈
し。そして１００ｍＬのエーテルを用いながらシーライ
トのパッドを通して濾過する。この濾液を、１０％の硫
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水
させ、そして減圧下で濃縮して１０ｍｇ（２３％）の２
−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサン
酸を暗色残渣として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
ミド中の４１ｍｇ（０．１２ミリモル）の１−［１０−
（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フェノチアジン
−２−イル］エタノンの溶液を、１５８ｍｇ（０．４２
ミリモル）の二クロム酸ピリジニウムで処理し、そして
室温で１２時間撹拌する。この混合物をエーテルで希釈
し。そして１００ｍＬのエーテルを用いながらシーライ
トのパッドを通して濾過する。この濾液を、１０％の硫
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水
させ、そして減圧下で濃縮して１０ｍｇ（２３％）の２
−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサン
酸を暗色残渣として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１２０】実施例２６、化合物３４ ５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ
−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミド ０．１４０ｇ（０．５０ミリモル）の５−アセチル−２
−（３−カルボキシプロポキシ）−安息香酸のメチルエ
ステル（実施例１９）の試料をスチーム槽で、５．４９
ｍＬ（５０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンと共に脱水条件下で５時間加熱する。この混合
物を２０時間周囲の温度に冷まし、そして５５℃の引圧
下で蒸発させる。得られる茶色ガム状物をエーテルで粉
砕し、そして残存する残渣を水に溶かし、そして塩酸で
酸性化する。その後これを酢酸エチルで抽出し、そして
この水溶液を引圧下で蒸発させるとガム状物が生じる。
次に、これを暖めたクロロホルムで粉砕し、そしてこの
溶液を蒸発させて茶色ガム状物を取得する。これを精製
用シリカゲルプレート上でのクロマトグラフにかけ、こ
のプレートをメタノールに対するクロロホルムの９／１
の混合物で溶出する。生成物のバンドをこのプレートか
ら切り出し、先の溶媒混合物で粉砕し、濾過し、そして
蒸発させると０．０２５ｇ（１５％）の５−アセチル−
２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−ベンズアミドが明茶色ガム状物とし
て生じる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３３７.１７５３△＝
＋０．９ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）、３５９（Ｍ+＋Ｎａ）。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。
−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミド ０．１４０ｇ（０．５０ミリモル）の５−アセチル−２
−（３−カルボキシプロポキシ）−安息香酸のメチルエ
ステル（実施例１９）の試料をスチーム槽で、５．４９
ｍＬ（５０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンと共に脱水条件下で５時間加熱する。この混合
物を２０時間周囲の温度に冷まし、そして５５℃の引圧
下で蒸発させる。得られる茶色ガム状物をエーテルで粉
砕し、そして残存する残渣を水に溶かし、そして塩酸で
酸性化する。その後これを酢酸エチルで抽出し、そして
この水溶液を引圧下で蒸発させるとガム状物が生じる。
次に、これを暖めたクロロホルムで粉砕し、そしてこの
溶液を蒸発させて茶色ガム状物を取得する。これを精製
用シリカゲルプレート上でのクロマトグラフにかけ、こ
のプレートをメタノールに対するクロロホルムの９／１
の混合物で溶出する。生成物のバンドをこのプレートか
ら切り出し、先の溶媒混合物で粉砕し、濾過し、そして
蒸発させると０．０２５ｇ（１５％）の５−アセチル−
２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−ベンズアミドが明茶色ガム状物とし
て生じる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３３７.１７５３△＝
＋０．９ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）、３５９（Ｍ+＋Ｎａ）。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致してい
る。
【０１２１】実施例２７、化合物３５ ５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ
−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミド（内
部塩） ２ｍＬのメタノールおよび８ｍＬのｐＨ８．６のリン酸
緩衝液中の１００ｍｇの５−アセチル−２−（３−カル
ボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−ベンズアミドに０．５ｍＬの硫酸ジメチルを添加
する。この反応物のｐＨを３０分毎モニターし、そして
〜８．５のｐＨに戻す必要がある場合には０．１Ｎの水
酸化ナトリウムを添加する。４時間後にこの溶媒を引圧
下で除去し、そして生成物をクロロホルム中のメタノー
ル濃度勾配液を用いるＢｉｏＳｉｌＡで精製して塩化５
−アセチル−２−（３−カルボメトキシプロポキシ）−
Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミドを
取得し、これを引き続き次の段階に使用する。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．
１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、
４．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、４．０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ
ｔ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７ｐｐｍ
（３Ｈ，ｓ）、３．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ）、３．３ｐｐ
ｍ（９Ｈ，ｓ）、２．１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．１ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミド（内
部塩） ２ｍＬのメタノールおよび８ｍＬのｐＨ８．６のリン酸
緩衝液中の１００ｍｇの５−アセチル−２−（３−カル
ボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−ベンズアミドに０．５ｍＬの硫酸ジメチルを添加
する。この反応物のｐＨを３０分毎モニターし、そして
〜８．５のｐＨに戻す必要がある場合には０．１Ｎの水
酸化ナトリウムを添加する。４時間後にこの溶媒を引圧
下で除去し、そして生成物をクロロホルム中のメタノー
ル濃度勾配液を用いるＢｉｏＳｉｌＡで精製して塩化５
−アセチル−２−（３−カルボメトキシプロポキシ）−
Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミドを
取得し、これを引き続き次の段階に使用する。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．
１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、
４．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、４．０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ
ｔ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７ｐｐｍ
（３Ｈ，ｓ）、３．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ）、３．３ｐｐ
ｍ（９Ｈ，ｓ）、２．１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．１ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０１２２】先の生成物を２ｍＬのテトラヒドロフラン
中に溶解し、そして過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウムを用
いて周囲の温度で１６時間処理する。有機共溶媒を引圧
下で除去し、そして残存する水溶液を１Ｎ ＨＣｌで約
５のｐＨに酸性化する。その後この溶液を引圧下で蒸発
させてガラス状物を取得するが、これは放置すると結晶
化する。得られる５−アセチル−２−（３−カルボキシ
プロポキシ）−Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）ベ
ンズアミド（内部塩または分子内塩）は、更に精製する
ことなく使用することができる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ
３５１（Ｍ+＋Ｈ）。
中に溶解し、そして過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウムを用
いて周囲の温度で１６時間処理する。有機共溶媒を引圧
下で除去し、そして残存する水溶液を１Ｎ ＨＣｌで約
５のｐＨに酸性化する。その後この溶液を引圧下で蒸発
させてガラス状物を取得するが、これは放置すると結晶
化する。得られる５−アセチル−２−（３−カルボキシ
プロポキシ）−Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）ベ
ンズアミド（内部塩または分子内塩）は、更に精製する
ことなく使用することができる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ
３５１（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１２３】実施例２８、化合物３６ ５−アセチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸（内
部塩） １０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．１６
ｇの５−アセチルサリチル酸のメチルエステルに、１ｇ
のクロロ酢酸のメチルエステルおよび１．２ｇの炭酸カ
リウムを添加する。この混合物を周囲の温度で１６時間
撹拌した後、この反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、そして水で一度、食塩水で二度洗浄する。酢酸エチ
ルを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発さ
せて５−アセチル−２−（カルボキシメトキシ）安息香
酸を粗生成物として取得する。−１５℃でのメタノール
からの結晶化により０．６ｇの白色結晶を取得する。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５ｐｐｍ（１Ｈ，
ｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、６．９ｐｐｍ（１
Ｈ，ｄ）、４．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ
（３Ｈ，ｓ）、３．８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐ
ｍ（３Ｈ，ｓ）。
ル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸（内
部塩） １０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．１６
ｇの５−アセチルサリチル酸のメチルエステルに、１ｇ
のクロロ酢酸のメチルエステルおよび１．２ｇの炭酸カ
リウムを添加する。この混合物を周囲の温度で１６時間
撹拌した後、この反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、そして水で一度、食塩水で二度洗浄する。酢酸エチ
ルを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発さ
せて５−アセチル−２−（カルボキシメトキシ）安息香
酸を粗生成物として取得する。−１５℃でのメタノール
からの結晶化により０．６ｇの白色結晶を取得する。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５ｐｐｍ（１Ｈ，
ｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、６．９ｐｐｍ（１
Ｈ，ｄ）、４．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ
（３Ｈ，ｓ）、３．８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐ
ｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０１２４】４５０ｍｇの先の生成物を１ｍＬのＮ，Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン中で、周囲の温度で１６時
間撹拌する。その後この反応物を酢酸エチルおよび水で
希釈する。水層を酢酸エチルで５回抽出し、そして様々
な抽出物からの酢酸エチルを合わせ、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、そして蒸発させて３８０ｍｇの５−
アセチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−カルボキシアミド−プロポキシ］安息香酸のメチル
エステルを、これ以降の利用について十分な純度を示す
黄色がかった油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ
（１Ｈ，ｄｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ t）、７．
０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、
４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．５ｐｐｍ（２Ｈ，
ｑ）、２．７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（２
Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。
−ジメチルエチレンジアミン中で、周囲の温度で１６時
間撹拌する。その後この反応物を酢酸エチルおよび水で
希釈する。水層を酢酸エチルで５回抽出し、そして様々
な抽出物からの酢酸エチルを合わせ、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、そして蒸発させて３８０ｍｇの５−
アセチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−カルボキシアミド−プロポキシ］安息香酸のメチル
エステルを、これ以降の利用について十分な純度を示す
黄色がかった油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ
（１Ｈ，ｄｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ t）、７．
０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、
４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．５ｐｐｍ（２Ｈ，
ｑ）、２．７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（２
Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。
【０１２５】１５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのクロ
ロホルム中の２８０ｍｇの先の化合物に１ｍＬのヨウ化
メチルを添加する。周囲の温度に３時間放置した後、揮
発性成分を除去する。1Ｈ−ＮＭＲにより、所望のヨウ
化５−アセチル−２−［Ｎ−（２−トリメチルアミノエ
チル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸の
メチルエステルの存在が示される。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：８．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ，
ｔ）、８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ（１
Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ
（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．９ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｑ）、３．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、３．４
（９Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
ロホルム中の２８０ｍｇの先の化合物に１ｍＬのヨウ化
メチルを添加する。周囲の温度に３時間放置した後、揮
発性成分を除去する。1Ｈ−ＮＭＲにより、所望のヨウ
化５−アセチル−２−［Ｎ−（２−トリメチルアミノエ
チル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸の
メチルエステルの存在が示される。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：８．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ，
ｔ）、８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ（１
Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ
（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．９ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｑ）、３．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、３．４
（９Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】先の化合物を〜５ｍＬのメタノール中に溶
解する。５等量の水酸化ナトリウムを、水中の５Ｎ溶液
として添加する。周囲の温度に５時間放置した後、希釈
したＨＣｌでｐＨを〜７．５に調節し、そして揮発性成
分を引圧下で除去して５−アセチル−２−［Ｎ−（２−
トリメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミドプロ
ポキシ］安息香酸（内部塩）を含む粗生成物を取得す
る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
解する。５等量の水酸化ナトリウムを、水中の５Ｎ溶液
として添加する。周囲の温度に５時間放置した後、希釈
したＨＣｌでｐＨを〜７．５に調節し、そして揮発性成
分を引圧下で除去して５−アセチル−２−［Ｎ−（２−
トリメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミドプロ
ポキシ］安息香酸（内部塩）を含む粗生成物を取得す
る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１２７】構造Ｂの合成法（スキーム１） 一般法 薬剤−ヒドラジド誘導体（Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ、式中、
Ｑ＝Ｈ2ＮＨＮ−）を、〜３−１０等量のカルボニルリ
ンカー、および〜１−１０％の酢酸もしくは他の適切な
酸触媒を含むアルコールもしくは他の適合性有機溶媒中
に溶解する。最少量の溶媒を用いると反応がより速くな
る。無水条件を用いると、縮合が平衡反応となるため最
高の結果がもたらされる。ＨＰＬＣもしくは別法として
ＴＬＣにより反応が完結したことが示されるまで、〜２
０−６０℃の温度でこの反応を進行させる。この反応に
は、リンカーおよび特異的反応条件に依存して、数時間
から一日もしくはそれを上回る日数が必要である。溶媒
を減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−
Ａのような適切なシリカゲル上で、クロロホルムもしく
は酢酸エチルのいずれか中の０−２０％メタノールの濃
度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。生成
物は構造段階用には十分な純度を示す。
Ｑ＝Ｈ2ＮＨＮ−）を、〜３−１０等量のカルボニルリ
ンカー、および〜１−１０％の酢酸もしくは他の適切な
酸触媒を含むアルコールもしくは他の適合性有機溶媒中
に溶解する。最少量の溶媒を用いると反応がより速くな
る。無水条件を用いると、縮合が平衡反応となるため最
高の結果がもたらされる。ＨＰＬＣもしくは別法として
ＴＬＣにより反応が完結したことが示されるまで、〜２
０−６０℃の温度でこの反応を進行させる。この反応に
は、リンカーおよび特異的反応条件に依存して、数時間
から一日もしくはそれを上回る日数が必要である。溶媒
を減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−
Ａのような適切なシリカゲル上で、クロロホルムもしく
は酢酸エチルのいずれか中の０−２０％メタノールの濃
度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。生成
物は構造段階用には十分な純度を示す。
【０１２８】実施例２９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸
（１） ＨＰＬＣ保持時間：４．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９１および３０５ｎｍ（酢酸エステ
ル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図Ｉを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸
（１） ＨＰＬＣ保持時間：４．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９１および３０５ｎｍ（酢酸エステ
ル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図Ｉを参照せよ。
【０１２９】製造物３０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル安息香酸（２） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２および３０２ｎｍ（エタノー
ル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル安息香酸（２） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２および３０２ｎｍ（エタノー
ル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩを参照せよ。
【０１３０】製造物３１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル−３−メトキシ
フェノキシ酢酸（３） ＨＰＬＣ保持時間：４．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６７１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８２、２９１、および３２５ｎｍ（エ
タノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩＩを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル−３−メトキシ
フェノキシ酢酸（３） ＨＰＬＣ保持時間：４．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６７１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８２、２９１、および３２５ｎｍ（エ
タノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩＩを参照せよ。
【０１３１】製造物３２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ
酸（４） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２５７、２６７、２７７、３１３、およ
び３２１ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＶを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ
酸（４） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２５７、２６７、２７７、３１３、およ
び３２１ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＶを参照せよ。
【０１３２】製造物３３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（２−オキソエトキシ）
ベンゼンプロピオン酸（５） ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−（２−オキソエトキシ）
ベンゼンプロピオン酸（５） ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１３３】製造物３４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた３−（２−オキソエトキシ）
安息香酸（６） ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた３−（２−オキソエトキシ）
安息香酸（６） ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１３４】製造物３５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェノキ
シ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図Ｖを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェノキ
シ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図Ｖを参照せよ。
【０１３５】製造物３６ カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドと
縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
【０１３６】製造物３７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（３−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（８） ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドと縮合させた４−（３−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（８） ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】製造物３８ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（９） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９１ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩＩを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（９） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９１ｎｍ（エタノール）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩＩを参照せよ。
【０１３８】製造物３９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メ
チルフェノキシ）酪酸（１０） ＨＰＬＣ保持時間：６．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メ
チルフェノキシ）酪酸（１０） ＨＰＬＣ保持時間：６．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】実施例４０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１１） ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４、３００、および３１６ｎｍ（ア
セトニトリル）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１１） ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４、３００、および３１６ｎｍ（ア
セトニトリル）。
【０１４０】実施例４１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピ
オン酸（１２） ＨＰＬＣ保持時間：５．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピ
オン酸（１２） ＨＰＬＣ保持時間：５．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】実施例４２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−
５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３） ＨＰＬＣ保持時間：５．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７２９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０２ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−
５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３） ＨＰＬＣ保持時間：５．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７２９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０２ｎｍ（エタノール）。
【０１４２】実施例４３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２，６
−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４） ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８７ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２，６
−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４） ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８７ｎｍ（エタノール）。
【０１４３】実施例４４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１５） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１５） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
【０１４４】実施例４５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキシブチ
ル）フェノキシ］酪酸（１６） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキシブチ
ル）フェノキシ］酪酸（１６） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１４５】実施例４６ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチル−５−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１７） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチル−５−メ
トキシフェノキシ）酪酸（１７） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１４６】実施例４７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキソプロ
ピル）フェノキシ］酪酸（１８） ＨＰＬＣ保持時間：９．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキソプロ
ピル）フェノキシ］酪酸（１８） ＨＰＬＣ保持時間：９．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１４７】実施例４８ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸
（１９） ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸
（１９） ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６６７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（エタノール）。
【０１４８】実施例４９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−［（２−アセチル−１−
ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０） ＨＰＬＣ保持時間：７．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−［（２−アセチル−１−
ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０） ＨＰＬＣ保持時間：７．８分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１４９】実施例５０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１） ＨＰＬＣ保持時間：８．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１） ＨＰＬＣ保持時間：８．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
【０１５０】実施例５１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェニ
ル）−１−ピペラジンペンタノイック酸（２２） ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３２２ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェニ
ル）−１−ピペラジンペンタノイック酸（２２） ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３２２ｎｍ（エタノール）。
【０１５１】実施例５２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた１１−（４−アセチルフェノ
キシ）ウンデカノイック酸（２３） ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（６５％アセトニトリル−
定組成）、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた１１−（４−アセチルフェノ
キシ）ウンデカノイック酸（２３） ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（６５％アセトニトリル−
定組成）、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（エタノール）。
【０１５２】実施例５３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた５−［（４−アセチルフェニ
ル）アミノ］−５−オキソペンタノイック酸（２４） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９５ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた５−［（４−アセチルフェニ
ル）アミノ］−５−オキソペンタノイック酸（２４） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９５ｎｍ（エタノール）。
【０１５３】実施例５４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（２−クロロ−４−ホル
ミルフェノキシ）酪酸（２５） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０４（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（２−クロロ−４−ホル
ミルフェノキシ）酪酸（２５） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０４（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（エタノール）。
【０１５４】実施例５５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた５−アセチル−２−（３−カ
ルボキシプロポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステ
ル ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた５−アセチル−２−（３−カ
ルボキシプロポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステ
ル ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
【０１５５】実施例５６ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニ
トロフェノキシ）酪酸（２７） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９４ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニ
トロフェノキシ）酪酸（２７） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９４ｎｍ（エタノール）。
【０１５６】実施例５７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−［２−［［（４−アセチ
ルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキ
シ］酪酸（２８） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３２３ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−［２−［［（４−アセチ
ルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキ
シ］酪酸（２８） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３２３ｎｍ（エタノール）。
【０１５７】実施例５８ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−３−フ
ルオロフェノキシ）酪酸（３０） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７３ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−３−フ
ルオロフェノキシ）酪酸（３０） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７３ｎｍ（エタノール）。
【０１５８】実施例５９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチルフェノキ
シ）酪酸（３１） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチルフェノキ
シ）酪酸（３１） ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１５９】実施例６０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェ
ノチアジン−１０−ヘキサノイック酸（３２） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３３（Ｍ＋ＮＨ4）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ、３５６ｎｍには強力なショ
ルダー（ＣＨ3ＣＮ)。実施例６１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−アセチルフェニル酢酸
（３３） ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドと縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェ
ノチアジン−１０−ヘキサノイック酸（３２） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３３（Ｍ＋ＮＨ4）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ、３５６ｎｍには強力なショ
ルダー（ＣＨ3ＣＮ)。実施例６１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた４−アセチルフェニル酢酸
（３３） ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１６０】構造Ｃの合成法（スキーム１） 一般法 先に取得されたカルボン酸−ヒドラゾンは、それらを、
アセトニトリル、もしくは可溶性をよりよくするために
１０−２０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは
テトラヒドロフランを含むアセトニトリルのような適切
な溶媒中に溶解し、そして〜２−５等量のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドおよび〜２−１０等量の塩酸塩として
の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することによりＯＳｕ
エステル（Ｚ3＝Ｎ−スクシンイミジルオキシ）に転化
する。ＨＰＬＣもしくは別法のＴＬＣにより測定した際
に反応完了が示されるまで（これは通常１−８時間であ
る）、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後、溶
媒を除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−Ａのよ
うな適切なシリカゲルで、クロロホルムもしくは酢酸エ
チルのいずれかの中の０−２０％エタノールの濃度勾配
液のような適切な溶媒系を用いて精製する。その後、生
成物は、複合体形成段階にとっては十分な純度を示す。
アセトニトリル、もしくは可溶性をよりよくするために
１０−２０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは
テトラヒドロフランを含むアセトニトリルのような適切
な溶媒中に溶解し、そして〜２−５等量のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドおよび〜２−１０等量の塩酸塩として
の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することによりＯＳｕ
エステル（Ｚ3＝Ｎ−スクシンイミジルオキシ）に転化
する。ＨＰＬＣもしくは別法のＴＬＣにより測定した際
に反応完了が示されるまで（これは通常１−８時間であ
る）、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後、溶
媒を除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−Ａのよ
うな適切なシリカゲルで、クロロホルムもしくは酢酸エ
チルのいずれかの中の０−２０％エタノールの濃度勾配
液のような適切な溶媒系を用いて精製する。その後、生
成物は、複合体形成段階にとっては十分な純度を示す。
【０１６１】実施例６２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分。
【０１６２】実施例６３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミル安息香酸（２） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３１０ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミル安息香酸（２） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７０８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３１０ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１６３】実施例６４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢
酸（３） ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７９、２８８、および３２０ｎｍ（ア
セトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢
酸（３） ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７９、２８８、および３２０ｎｍ（ア
セトニトリル）。
【０１６４】実施例６５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ酸(４) ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７５８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７２、および３２３ｎｍ（エタノー
ル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ酸(４) ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７５８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７２、および３２３ｎｍ（エタノー
ル）。
【０１６５】実施例６６ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロ
ピオン酸（５） ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロ
ピオン酸（５） ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１６６】実施例６７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸
（６） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸
（６） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１６７】実施例６８Ａ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸
（７） ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩを参照せよ。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸
（７） ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）、1 Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩを参照せよ。
【０１６８】実施例６８Ｂ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドの（１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−
３−ピロリジンスルホン酸、一ナトリウム塩）エステル
（すなわち「スルホネート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド」とのエステル）と縮合させた４−（４−アセチル
フェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 最大ＵＶ吸収：２７８ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドの（１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−
３−ピロリジンスルホン酸、一ナトリウム塩）エステル
（すなわち「スルホネート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド」とのエステル）と縮合させた４−（４−アセチル
フェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、 最大ＵＶ吸収：２７８ｎｍ（エタノール）。
【０１６９】実施例６９ カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドの
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４
−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：７．６分、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４
−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７） ＨＰＬＣ保持時間：７．６分、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１７０】実施例７０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸
（８） ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸
（８） ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１７１】実施例７１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸
（９） ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８９ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸
（９） ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８９ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１７２】実施例７２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキ
シ）酪酸（１０） ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキ
シ）酪酸（１０） ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】実施例７３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１１） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９６（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１１） ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】実施例７４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１
２） ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１
２） ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】実施例７５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミル
フェノキシ）酪酸（１３） ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８２６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９８ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミル
フェノキシ）酪酸（１３） ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８２６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９８ｎｍ（エタノール）。
【０１７６】実施例７６ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシ
フェノキシ）酪酸（１４） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８４０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシ
フェノキシ）酪酸（１４） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８４０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１７７】実施例７７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１５） ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１５） ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１７８】実施例７８ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（３−オキソブチル）フェノキ
シ］酪酸（１６） ＨＰＬＣ保持時間：７．９分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８０８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（３−オキソブチル）フェノキ
シ］酪酸（１６） ＨＰＬＣ保持時間：７．９分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８０８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１７９】実施例７９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１７） ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノ
キシ）酪酸（１７） ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１８０】実施例８０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノ
キシ］酪酸（１８） ＨＰＬＣ保持時間：１３．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノ
キシ］酪酸（１８） ＨＰＬＣ保持時間：１３．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１８１】実施例８１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分。
【０１８２】実施例８２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニ
ル）オキシ］酪酸（２０） ＨＰＬＣ保持時間：９．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニ
ル）オキシ］酪酸（２０） ＨＰＬＣ保持時間：９．４分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１８３】実施例８３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フ
ェノキシ］酪酸（２１） ＨＰＬＣ保持時間：９．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８６０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フ
ェノキシ］酪酸（２１） ＨＰＬＣ保持時間：９．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８６０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
【０１８４】実施例８４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペ
ラジンペンタノイック酸（２２） ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８６３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０６ｎｍ（１：１ アセトニトリル／
クロロホルム）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペ
ラジンペンタノイック酸（２２） ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８６３（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０６ｎｍ（１：１ アセトニトリル／
クロロホルム）。
【０１８５】実施例８５ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデ
カノイック酸（２３） ＨＰＬＣ保持時間：１５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８７８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデ
カノイック酸（２３） ＨＰＬＣ保持時間：１５．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８７８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
【０１８６】実施例８６ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた５−［（４−アセチルフェニル）アミノ］
−５−オキソペンタノイック酸（２４） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８０７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた５−［（４−アセチルフェニル）アミノ］
−５−オキソペンタノイック酸（２４） ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８０７（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１８７】実施例８７ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（２５） ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８００（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９０ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）酪酸（２５） ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８００（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９０ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１８８】実施例８８ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた５−アセチル−２−（３−カルボキシプロ
ポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステル ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた５−アセチル−２−（３−カルボキシプロ
ポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステル ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８３８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１８９】実施例８９ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキ
シ）酪酸（２７） ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９３ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキ
シ）酪酸（２７） ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１８１１（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２９３ｎｍ（エタノール）。
【０１９０】実施例９０ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［２−［［（４−アセチルフェニル）
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ）酪酸（２
８） ＨＰＬＣ保持時間：９．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１９１６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０９ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−［２−［［（４−アセチルフェニル）
アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ）酪酸（２
８） ＨＰＬＣ保持時間：９．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１９１６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：３０９ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１９１】実施例９１ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−３−フルオロフェノ
キシ）酪酸（３０） ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７０ｎｍ（エタノール）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（４−アセチル−３−フルオロフェノ
キシ）酪酸（３０） ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７９８（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２７０ｎｍ（エタノール）。
【０１９２】実施例９２ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３
１） ＨＰＬＣ保持時間：８．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３
１） ＨＰＬＣ保持時間：８．１分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：なし。
【０１９３】実施例９３ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−
１０−ヘキサノイック酸（３２） ＨＰＬＣ保持時間：８．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１９３０（Ｍ＋ＮＨ4）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−
１０−ヘキサノイック酸（３２） ＨＰＬＣ保持時間：８．３分、 ＦＡＢ ＭＳ：１９３０（Ｍ＋ＮＨ4）、 最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１９４】実施例９４ カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−アセチルフェニル酢酸（３３） ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８０ｎｍ（アセトニトリル）。
ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた４−アセチルフェニル酢酸（３３） ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、 ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）、 最大ＵＶ吸収：２８０ｎｍ（アセトニトリル）。
【０１９５】構造Ｄの合成法（方法Ａ−スキーム１） 一般法 先に得られた活性化エステルを、ジメチルホルムアミド
のような適切な有機溶媒に溶解し、そして有機共溶媒の
濃度が〜１０−３０％になり、かつ〜２−１０等量の活
性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、ｐＨ
７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような適
切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの抗体溶液にこれ
を添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４
時間進行させる。この溶液を、必要に応じて半透膜の利
用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２０
０ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーに
より精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗
体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍで、
そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３３３
ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光度に
より評定する。
のような適切な有機溶媒に溶解し、そして有機共溶媒の
濃度が〜１０−３０％になり、かつ〜２−１０等量の活
性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、ｐＨ
７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような適
切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの抗体溶液にこれ
を添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４
時間進行させる。この溶液を、必要に応じて半透膜の利
用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２０
０ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーに
より精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗
体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍで、
そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３３３
ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光度に
より評定する。
【０１９６】構造Ｅの合成法（スキーム２） 一般法 スペーサーのカルボン酸をＯＳｕエステル（Ｚ3＝Ｎ−
スクシンイミジルオキシ）として、それらを１０−２０
％のジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフランの
ような適切な溶媒中に溶解し、そして〜２−３等量のＮ
−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜２−５等量の塩酸
塩としての１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することによ
り活性化する。ＴＬＣにより評定する際に反応の終結が
示されるまで（これは通常１−８時間である）、周囲の
温度でこの反応を進行させる。その後溶媒を除去し、そ
して粗生成物をＢｉｏＳｉｌ−Ａのような適切なシリカ
ゲルで、クロロホルム中の０−５％メタノールの濃度勾
配液のような適切な溶媒系を使用して精製する。生成物
は一般的には、酢酸エチル−ヘキサンの混合物もしくは
他の適切な溶媒からの再結晶により更に精製する。
スクシンイミジルオキシ）として、それらを１０−２０
％のジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフランの
ような適切な溶媒中に溶解し、そして〜２−３等量のＮ
−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜２−５等量の塩酸
塩としての１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することによ
り活性化する。ＴＬＣにより評定する際に反応の終結が
示されるまで（これは通常１−８時間である）、周囲の
温度でこの反応を進行させる。その後溶媒を除去し、そ
して粗生成物をＢｉｏＳｉｌ−Ａのような適切なシリカ
ゲルで、クロロホルム中の０−５％メタノールの濃度勾
配液のような適切な溶媒系を使用して精製する。生成物
は一般的には、酢酸エチル−ヘキサンの混合物もしくは
他の適切な溶媒からの再結晶により更に精製する。
【０１９７】以下に示す調製物は、先の方法により作成
した。
した。
【０１９８】（ＳｕＯＨ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド）調製物９５ ４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）のＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルＣＩ ＭＳ：２７８（ＭＨ+）、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．９ｐｐｍ（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．９および７．１（各２Ｈ，
ｄ，ＡｒＨ）、５．２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９
（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
ド）調製物９５ ４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）のＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルＣＩ ＭＳ：２７８（ＭＨ+）、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．９ｐｐｍ（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．９および７．１（各２Ｈ，
ｄ，ＡｒＨ）、５．２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９
（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
【０１９９】調製物９６ ４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）のＮ
−ヒドロキシスクシンイミドエステル ＣＩ ＭＳ：３０８（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１０．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．８（１
Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ）、
６．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、５．１（２Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ2）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．９（４
Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
−ヒドロキシスクシンイミドエステル ＣＩ ＭＳ：３０８（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１０．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．８（１
Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ）、
６．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、５．１（２Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ2）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．９（４
Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
【０２００】調製物９７ ４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）のＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル ＣＩ ＭＳ：３２０（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
７．９および７．０（各２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、４．２
（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ
2＋Ｏ＝ＣＣＨ2）、２．６（３Ｈ，ｓ，Ｏ＝ＣＣ
Ｈ3）、２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）。
ロキシスクシンイミドエステル ＣＩ ＭＳ：３２０（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
７．９および７．０（各２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、４．２
（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ
2＋Ｏ＝ＣＣＨ2）、２．６（３Ｈ，ｓ，Ｏ＝ＣＣ
Ｈ3）、２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）。
【０２０１】構造Ｆの合成法（スキーム２） 一般法 先に得られた活性化エステルを、Ｎ，Ｎ−ジエチルホル
ムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして
有機共溶媒の濃度が〜１０−２５％になり、かつ〜２−
２０等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用する
ように、ｐＨ７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ
塩）のような適切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの
抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温
度で〜４−２４時間進行させる。緩衝液を交換し、そし
て有機共溶媒および副産物を、ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝
液（２５ｍＭの酢酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌ）を用い
るＰＤ−１０のような脱塩カラムの利用により除去す
る。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮
し、そしてこの生成物を更に精製を加えることなくこれ
以降の段階に使用する。抗体当たりに取り込まれたカル
ボニル基数は、通常、用いるＯＳｕエステルの等量数の
約半分であり、そして所望であらば、ｐ−ニトロフェニ
ルヒドラジンもしくは他の同等な方法を利用することに
より更に詳しく定量することができる。
ムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして
有機共溶媒の濃度が〜１０−２５％になり、かつ〜２−
２０等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用する
ように、ｐＨ７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ
塩）のような適切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの
抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温
度で〜４−２４時間進行させる。緩衝液を交換し、そし
て有機共溶媒および副産物を、ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝
液（２５ｍＭの酢酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌ）を用い
るＰＤ−１０のような脱塩カラムの利用により除去す
る。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮
し、そしてこの生成物を更に精製を加えることなくこれ
以降の段階に使用する。抗体当たりに取り込まれたカル
ボニル基数は、通常、用いるＯＳｕエステルの等量数の
約半分であり、そして所望であらば、ｐ−ニトロフェニ
ルヒドラジンもしくは他の同等な方法を利用することに
より更に詳しく定量することができる。
【０２０２】構造Ｄの合成法（方法Ｂ−スキーム２） 一般法 薬剤のヒドラジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機
共溶媒の濃度が〜１０−２５％になりかつ〜２−１５等
量のヒドラジドを抗体のモル当たりに使用するように、
ｐＨ の酢酸塩（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような
適切な緩衝液中〜１−１５ｍｇ／ｍＬの前段階からの抗
体−リンカー複合体（構造Ｆ）の溶液にこれを添加す
る。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４時間進行
させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産
物を、ｐＨ７．４の緩衝液（５０ｍＭのリン酸、１００
ｍＭのＮａＣｌ）を用いるＰＤ−１０のような脱塩カラ
ムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透
膜の利用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ−
２００ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィ
ーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そし
て抗体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍ
で、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３
３３ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光
度により評定する。
ミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機
共溶媒の濃度が〜１０−２５％になりかつ〜２−１５等
量のヒドラジドを抗体のモル当たりに使用するように、
ｐＨ の酢酸塩（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような
適切な緩衝液中〜１−１５ｍｇ／ｍＬの前段階からの抗
体−リンカー複合体（構造Ｆ）の溶液にこれを添加す
る。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４時間進行
させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産
物を、ｐＨ７．４の緩衝液（５０ｍＭのリン酸、１００
ｍＭのＮａＣｌ）を用いるＰＤ−１０のような脱塩カラ
ムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透
膜の利用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ−
２００ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィ
ーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そし
て抗体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍ
で、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３
３３ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光
度により評定する。
【０２０３】実施例９８（方法ＡおよびＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６５、インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，６００、インビボ：２９
％Ｔ／Ｃ（２μｇ×３回投与−−５／５生存−２８
日）、エックスビボ：９５％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６５、インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，６００、インビボ：２９
％Ｔ／Ｃ（２μｇ×３回投与−−５／５生存−２８
日）、エックスビボ：９５％阻害。
【０２０４】実施例９９（方法ＡおよびＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７７、インビトロでのＩＣ50：０．０６８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３，６００、エックスビボ：
９０％阻害。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７７、インビトロでのＩＣ50：０．０６８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３，６００、エックスビボ：
９０％阻害。
【０２０５】実施例１００（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８４、インビトロでのＩＣ50：１．５ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：５９。
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８４、インビトロでのＩＣ50：１．５ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：５９。
【０２０６】実施例１０１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：４．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９９、インビトロでのＩＣ50：４．８ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５、エックスビボ：６
３％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：４．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９９、インビトロでのＩＣ50：４．８ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５、エックスビボ：６
３％阻害。
【０２０７】実施例１０２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：４．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０５、インビトロでのＩＣ50：４．０ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：４．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０５、インビトロでのＩＣ50：４．０ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５。
【０２０８】実施例１０３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９０、インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：３２。
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミル安息香酸（２）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９０、インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：３２。
【０２０９】実施例１０４（方法ＡおよびＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体 積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８１、インビトロでのＩＣ50：０．３０ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：３７５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体 積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８１、インビトロでのＩＣ50：０．３０ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：３７５。
【０２１０】実施例１０５（方法ＡおよびＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体 積載量：０．９Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７６、インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，２００、エックスビボ：
９０％阻害。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体 積載量：０．９Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７６、インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，２００、エックスビボ：
９０％阻害。
【０２１１】実施例１０６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合
体 積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８８、インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：１２。
ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合
体 積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８８、インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：１２。
【０２１２】実施例１０７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた６−ホ
ルミル−２−ナフトエ酸（４）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：０．０４７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６７５。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた６−ホ
ルミル−２−ナフトエ酸（４）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：０．０４７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６７５。
【０２１３】実施例１０８（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の
複合体 積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０９、インビトロでのＩＣ50：２．２２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の
複合体 積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０９、インビトロでのＩＣ50：２．２２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
【０２１４】実施例１０９（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の
複合体 積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１１、インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２００、エックスビボ：７１
％阻害。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の
複合体 積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１１、インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２００、エックスビボ：７１
％阻害。
【０２１５】実施例１１０（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた３−
（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体 積載量：１．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１９、インビトロでのＩＣ50：０．６９ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた３−
（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体 積載量：１．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１９、インビトロでのＩＣ50：０．６９ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
【０２１６】実施例１１１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた３−
（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体 積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．９１、インビトロでのＩＣ50：０．３２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた３−
（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体 積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．９１、インビトロでのＩＣ50：０．３２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
【０２１７】実施例１１２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７５、インビトロでのＩＣ50：０．０９８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６，４００、インビボ：０％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、０
％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、エックスビボ：９６％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７５、インビトロでのＩＣ50：０．０９８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６，４００、インビボ：０％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、０
％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、エックスビボ：９６％阻害。
【０２１８】実施例１１３（方法Ａ） カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドお
よびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフ
ェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：３．２Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７８、インビトロでのＩＣ50：０．００１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０，０００。実施例１１４（方法ＡもしくはＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９６、インビトロでのＩＣ50：０．０１７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２９，５００、インビボ：２
２％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２
８日）、１％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生存
−２８日）、エックスビボ：９８％阻害。
よびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフ
ェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：３．２Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７８、インビトロでのＩＣ50：０．００１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０，０００。実施例１１４（方法ＡもしくはＢ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９６、インビトロでのＩＣ50：０．０１７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２９，５００、インビボ：２
２％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２
８日）、１％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生存
−２８日）、エックスビボ：９８％阻害。
【０２１９】実施例１１５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：３．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：０．０４８ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：６，２００。
ヒドラジドおよびｈ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４
−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：３．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：０．０４８ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：６，２００。
【０２２０】実施例１１６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ａ３３と縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６８、インビトロでのＩＣ50：３．３２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．７２、インビボ：４％Ｔ
／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、５％
Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）。
ヒドラジドおよびｍ−Ａ３３と縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６８、インビトロでのＩＣ50：３．３２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．７２、インビボ：４％Ｔ
／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、５％
Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）。
【０２２１】実施例１１７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１３、インビトロでのＩＣ50：４．０３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．９６。
ヒドラジドおよびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１３、インビトロでのＩＣ50：４．０３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．９６。
【０２２２】実施例１１８（方法Ａ） カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドお
よびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−アセチルフェノ
キシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９１、インビトロでのＩＣ50：３．５５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２．６。
よびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−アセチルフェノ
キシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９１、インビトロでのＩＣ50：３．５５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２．６。
【０２２３】実施例１１９（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよび抗−Ｔａｃと縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：０．００４ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：２５０、エックスビボでのＩＣ
50：１．０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
ヒドラジドおよび抗−Ｔａｃと縮合させた４−（４−
アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体 積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：０．００４ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：２５０、エックスビボでのＩＣ
50：１．０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
【０２２４】実施例１２０（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（３−ホルミルフェノキシ）酪酸（８）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．００、インビトロでのＩＣ50：０．３８ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，７００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（３−ホルミルフェノキシ）酪酸（８）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．００、インビトロでのＩＣ50：０．３８ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，７００。
【０２２５】実施例１２１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体 積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５６、インビトロでのＩＣ50：０．５２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００インビボ：１２％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、９
％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
３％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−２８
日）、エックスビボ：９８％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体 積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５６、インビトロでのＩＣ50：０．５２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００インビボ：１２％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、９
％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
３％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−２８
日）、エックスビボ：９８％阻害。
【０２２６】実施例１２２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７０、インビトロでのＩＣ50：０．０８７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１１，０００インビボ：１７
％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、２３％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、９％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生
存−２８日）。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７０、インビトロでのＩＣ50：０．０８７
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１１，０００インビボ：１７
％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、２３％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、９％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生
存−２８日）。
【０２２７】実施例１２３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
の複合体 積載量：３．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
の複合体 積載量：３．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００。
【０２２８】実施例１２４（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０７、インビトロでのＩＣ50：０．０４１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，１００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０７、インビトロでのＩＣ50：０．０４１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，１００。
【０２２９】実施例１２５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
１）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：３．８ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：５７５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
１）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：３．８ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：５７５。
【０２３０】実施例１２６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
１）の複合体 積載量：１．９Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．２２、インビトロでのＩＣ50：０．１３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，８００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
１）の複合体 積載量：１．９Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．２２、インビトロでのＩＣ50：０．１３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，８００。
【０２３１】実施例１２７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：１．０ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：９５０。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：１．０ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：９５０。
【０２３２】実施例１２８（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，０００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，０００。
【０２３３】実施例１２９（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸
（１３）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞３７５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸
（１３）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：＞３７５。
【０２３４】実施例１３０（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸
（１３）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０８、インビトロでのＩＣ50：０．０６２
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞９，８００。実施例１３１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸
（１４）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０７、インビトロでのＩＣ50：０．２４ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞１，７００。実施例１３２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸
（１４）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１８、インビトロでのＩＣ50：０．０１５
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４０，５００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸
（１３）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０８、インビトロでのＩＣ50：０．０６２
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞９，８００。実施例１３１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸
（１４）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０７、インビトロでのＩＣ50：０．２４ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞１，７００。実施例１３２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸
（１４）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１８、インビトロでのＩＣ50：０．０１５
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４０，５００。
【０２３５】実施例１３３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
５）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７８、インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：８７５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
５）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７８、インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：８７５。
【０２３６】実施例１３４（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
５）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：０．０２９
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１３，５００。実施例１３５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸（１６）
の複合体 積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：９ｎｇ／ｍ
Ｌ、 特異性係数：２。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１
５）の複合体 積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：０．０２９
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１３，５００。実施例１３５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸（１６）
の複合体 積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：未決定、インビトロでのＩＣ50：９ｎｇ／ｍ
Ｌ、 特異性係数：２。
【０２３７】実施例１３６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１
７）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９８、インビトロでのＩＣ50：０．０８８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，１００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１
７）の複合体 積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９８、インビトロでのＩＣ50：０．０８８
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，１００。
【０２３８】実施例１３７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１
７）の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２０、インビトロでのＩＣ50：０．００９
８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２１，５００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１
７）の複合体 積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２０、インビトロでのＩＣ50：０．００９
８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２１，５００。
【０２３９】実施例１３８（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１
８）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：８０。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１
８）の複合体 積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ
／ｍＬ、 特異性係数：８０。
【０２４０】実施例１３９（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１
８）の複合体 積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２１、インビトロでのＩＣ50：０．６２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：９０。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１
８）の複合体 積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２１、インビトロでのＩＣ50：０．６２ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：９０。
【０２４１】実施例１４０（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルベンゼン酪酸（１９）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５０、インビトロでのＩＣ50：０．０１２
ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，６００インビボ：２３
％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、１０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、４％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生
存−２８日）、エックスビボ：９９％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルベンゼン酪酸（１９）の複合体 積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５０、インビトロでのＩＣ50：０．０１２
ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，６００インビボ：２３
％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、１０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、４％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生
存−２８日）、エックスビボ：９９％阻害。
【０２４２】実施例１４１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルベンゼン酪酸（１９）の複合体 積載量：２．２Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．４２、インビトロでのＩＣ50：０．００８
２ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３１，５００インビボ：２
１％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、２５％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、０％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、１／５生
存−２８日）、エックスビボ：９９％阻害。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルベンゼン酪酸（１９）の複合体 積載量：２．２Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．４２、インビトロでのＩＣ50：０．００８
２ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３１，５００インビボ：２
１％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、２５％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−
２８日）、０％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存
−２８日）、０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、１／５生
存−２８日）、エックスビボ：９９％阻害。
【０２４３】実施例１４２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸
（２０）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５０、インビトロでのＩＣ50：０．０６１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，０００インビボ：３６％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、２
２％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、１１％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−
２８日）、エックスビボ：７６％阻害。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸
（２０）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．５０、インビトロでのＩＣ50：０．０６１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，０００インビボ：３６％
Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、２
２％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８
日）、１１％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−
２８日）、エックスビボ：７６％阻害。
【０２４４】実施例１４３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸
（２０）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６６、インビトロでのＩＣ50：０．００６
７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０５，０００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸
（２０）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６６、インビトロでのＩＣ50：０．００６
７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０５，０００。
【０２４５】実施例１４４（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸
（２１）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６７、インビトロでのＩＣ50：９９ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：３。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸
（２１）の複合体 積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．６７、インビトロでのＩＣ50：９９ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：３。
【０２４６】実施例１４５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸
（２１）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７６、インビトロでのＩＣ50：６３ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：９。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸
（２１）の複合体 積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７６、インビトロでのＩＣ50：６３ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：９。
【０２４７】実施例１４６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンペンタノイ
ック酸（２２）の複合体 積載量：０．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９８、インビトロでのＩＣ50：１２ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：２。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンペンタノイ
ック酸（２２）の複合体 積載量：０．１Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９８、インビトロでのＩＣ50：１２ｎｇ／
ｍＬ、 特異性係数：２。
【０２４８】実施例１４７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−
（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２
３）の複合体 積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：０．４３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−
（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２
３）の複合体 積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８０、インビトロでのＩＣ50：０．４３ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
【０２４９】実施例１４８（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−
（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２
３）の複合体 積載量：０．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：０．４７ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−
（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２
３）の複合体 積載量：０．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．１６、インビトロでのＩＣ50：０．４７ｎ
ｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
【０２５０】実施例１４９（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた５−
［（４−アセチルフェノキシ）アミノ］−５−オキソペ
ンタノイック酸（２４）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞１，２００。
ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた５−
［（４−アセチルフェノキシ）アミノ］−５−オキソペ
ンタノイック酸（２４）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７３、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞１，２００。
【０２５１】実施例１５０（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸（２５）
の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．３１、インビトロでのＩＣ50：０．００７
１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，５００。実施例１５１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた５−ア
セチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸
（２６）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７９、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＜９，６００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸（２５）
の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．３１、インビトロでのＩＣ50：０．００７
１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，５００。実施例１５１（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた５−ア
セチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸
（２６）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．７９、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＜９，６００。
【０２５２】実施例１５２（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸（２７）
の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．３、インビトロでのＩＣ50：０．０２３ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４，５００。実施例１５３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］
−６−メトキシフェノキシ］酪酸（２８）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８５、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞５，０００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸（２７）
の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．３、インビトロでのＩＣ50：０．０２３ｎ
ｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４，５００。実施例１５３（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］
−６−メトキシフェノキシ］酪酸（２８）の複合体 積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．８５、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞５，０００。
【０２５３】実施例１５４（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸（３
０）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０１、インビトロでのＩＣ50：０．００５
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，８００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸（３
０）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．０１、インビトロでのＩＣ50：０．００５
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，８００。
【０２５４】実施例１５５（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３１）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９５、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞７．０００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−
（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３１）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９５、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞７．０００。
【０２５５】実施例１５６（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた２−ア
セチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイッ
ク酸（３２）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２５、インビトロでのＩＣ50：０．０２１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２，３００。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた２−ア
セチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイッ
ク酸（３２）の複合体 積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：１．２５、インビトロでのＩＣ50：０．０２１
ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２，３００。
【０２５６】実施例１５７（方法Ａ） カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルフェニル酢酸（３３）の複合体 積載量：１．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９１、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，７００。 記載される複合体は望ましくない細胞の増殖の阻害に役
立ち、このことは本発明の重要な一部分となっている。
従って本発明はまた、薬剤学的組成物、最も好ましくは
温血動物の体内への注入に適する非経口的組成物をも含
む。このような組成物は、薬品化学において共通に用い
られる方法により製剤される。これらの複合体は、生理
学的食塩水溶液および安全に非経口的投与を行うことが
できる他の水溶液のような生理学的に許容される液体中
に許容される状態で可溶化する。非経口投与のための生
成物は、使用直前の再構成のための固体、好ましくは凍
結乾燥形態で製剤および分散させられていることがよく
ある。このような製剤は本発明の組成物に役立つ。それ
らの製剤法は薬品化学者によりよく理解されており、一
般的にはそれらの製剤は、等張性を付与するための無機
塩と、再構成の際に乾燥調剤を迅速に溶解させるための
スクロースのような分散剤との混合物を含む。このよう
な製剤は、超純水もしくは生理学的に許容される緩衝液
を用いてその薬剤に基づく既知の濃度に再構成する。
ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ア
セチルフェニル酢酸（３３）の複合体 積載量：１．４Ｍ／Ｍ、 相対的
親和性：０．９１、インビトロでのＩＣ50：＜０．００
５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，７００。 記載される複合体は望ましくない細胞の増殖の阻害に役
立ち、このことは本発明の重要な一部分となっている。
従って本発明はまた、薬剤学的組成物、最も好ましくは
温血動物の体内への注入に適する非経口的組成物をも含
む。このような組成物は、薬品化学において共通に用い
られる方法により製剤される。これらの複合体は、生理
学的食塩水溶液および安全に非経口的投与を行うことが
できる他の水溶液のような生理学的に許容される液体中
に許容される状態で可溶化する。非経口投与のための生
成物は、使用直前の再構成のための固体、好ましくは凍
結乾燥形態で製剤および分散させられていることがよく
ある。このような製剤は本発明の組成物に役立つ。それ
らの製剤法は薬品化学者によりよく理解されており、一
般的にはそれらの製剤は、等張性を付与するための無機
塩と、再構成の際に乾燥調剤を迅速に溶解させるための
スクロースのような分散剤との混合物を含む。このよう
な製剤は、超純水もしくは生理学的に許容される緩衝液
を用いてその薬剤に基づく既知の濃度に再構成する。
【０２５７】本発明の複合体の至適用量および投与スケ
ジュールは患者の症状を考慮した上で主治医が決定する
必要がある。
ジュールは患者の症状を考慮した上で主治医が決定する
必要がある。
【０２５８】当然のことながら、細胞障害性の薬剤は、
分割用量の形態で、しかも各一連の投与の間に数日もし
くは数週間の間隔を空けて投与するのが常となってい
る。これらの複合体は広い用量範囲にわたって効力を示
し、そして一週間当たりの用量は、通常約１から約１
０，０００μｇ／ｍ2までの薬剤、より好ましくは約１
０から約２００μｇ／ｍ2までの薬剤の範囲内に含まれ
るであろう。
分割用量の形態で、しかも各一連の投与の間に数日もし
くは数週間の間隔を空けて投与するのが常となってい
る。これらの複合体は広い用量範囲にわたって効力を示
し、そして一週間当たりの用量は、通常約１から約１
０，０００μｇ／ｍ2までの薬剤、より好ましくは約１
０から約２００μｇ／ｍ2までの薬剤の範囲内に含まれ
るであろう。
【０２５９】本発明の主な特徴または態様は以下のとお
りである。
りである。
【０２６０】１． 式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Ｚ３は、モノ
−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断
片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれ
らの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される
蛋白質［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」の
リシン側鎖との反応から形成されるアミドである］であ
るか、あるいはステロイド［この場合、このステロイド
への共有結合はアミドもしくはエステルである］であ
り、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は独立に、ある結合、ある
いは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ１は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
２ＣＨ２）２Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立
に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−で
あり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少な
くとも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ１がある結合であるときはＳｐ１
もある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ
３）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ３）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ−［この場合、Ａ−は塩を完成
させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一
つもしくは二つの基により場合によっては置換される分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、Ａｒ
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−
フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、
１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、
２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンで
あるか、あるいは
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Ｚ３は、モノ
−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断
片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれ
らの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される
蛋白質［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」の
リシン側鎖との反応から形成されるアミドである］であ
るか、あるいはステロイド［この場合、このステロイド
への共有結合はアミドもしくはエステルである］であ
り、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は独立に、ある結合、ある
いは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ１は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
２ＣＨ２）２Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立
に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−で
あり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少な
くとも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ１がある結合であるときはＳｐ１
もある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ
３）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ３）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ−［この場合、Ａ−は塩を完成
させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一
つもしくは二つの基により場合によっては置換される分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、Ａｒ
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−
フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、
１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、
２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンで
あるか、あるいは
【０２６１】
【化５５】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るとするとＺ１は水素ではなく、そしてＡｒがフェノチ
アジンであるとするとＳｐ１は窒素にのみ連結する結合
になり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−
であり、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２
がある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
ル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
ＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるも
のである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合
によっては置換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓ
ｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｗは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るとするとＺ１は水素ではなく、そしてＡｒがフェノチ
アジンであるとするとＳｐ１は窒素にのみ連結する結合
になり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−
であり、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２
がある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
ル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
ＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるも
のである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合
によっては置換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓ
ｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｗは、
【０２６２】
【化５６】 であり、Ｒ1は、
【０２６３】
【化５７】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、
【０２６４】
【化５８】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、
【０２６５】
【化５９】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０２６６】
【化６０】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
【０２６７】
【化６１】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしく
は三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチ
ルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合に
は、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ
−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしく
は＝ＮＨＯ−であり、ｍは、約０．１から１５までの整
数である、上記細胞障害性薬剤複合体。
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしく
は三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチ
ルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合に
は、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ
−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしく
は＝ＮＨＯ−であり、ｍは、約０．１から１５までの整
数である、上記細胞障害性薬剤複合体。
【０２６８】２． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしくは
非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そして
Ｚ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルである、前記１に記載の細胞障害性薬
剤複合体。
非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そして
Ｚ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルである、前記１に記載の細胞障害性薬
剤複合体。
【０２６９】３． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしくは
非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、
前記１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、
前記１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２７０】４． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒にな
ってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、前記１に記載の細胞障
害性薬剤複合体。
ってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、前記１に記載の細胞障
害性薬剤複合体。
【０２７１】５． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒にな
ってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）
チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯ
ＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記
１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換されるフェニルであ
る、前記１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）
チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯ
ＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記
１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換されるフェニルであ
る、前記１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２７２】６． 式中、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもの
であり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとするとＳｐ1
はある結合になる］である、前記２、前記３、前記４、
もしくは前記５に記載の細胞障害性薬剤複合体。
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもの
であり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとするとＳｐ1
はある結合になる］である、前記２、前記３、前記４、
もしくは前記５に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２７３】７． 式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定される
ものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場
合によっては置換される１，２−、１，３−、１，４
−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３
−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンである、
前記６に記載の細胞障害性薬剤複合体。
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定される
ものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場
合によっては置換される１，２−、１，３−、１，４
−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３
−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンである、
前記６に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２７４】８． 式中、Ｚ3は、モノ−およびポリク
ローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的
もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、なら
びに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物であり、この蛋白質への共有結合
は「ｍ」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドで
ある、前記７に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的
もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、なら
びに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物であり、この蛋白質への共有結合
は「ｍ」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドで
ある、前記７に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２７５】９． 式中、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ
であり、この式中、Ｗは、
であり、この式中、Ｗは、
【０２７６】
【化６２】 であり、Ｒ1は、
【０２７７】
【化６３】 であり、Ｒ2は、
【０２７８】
【化６４】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０２７９】
【化６５】 、もしくはＨであり、Ｒ5、Ｘ、Ｒ5’、Ｒ、およびＳｐ
は前記１に特定されるものであり、そしてＱは＝ＮＨＮ
ＣＯ−である、前記８に記載の細胞障害性薬剤複合体。
は前記１に特定されるものであり、そしてＱは＝ＮＨＮ
ＣＯ−である、前記８に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８０】１０． 式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記１に特定されるものである］の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、
Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒になってある結合を形成し、そ
してＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであ
る、前記９に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記１に特定されるものである］の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、
Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒になってある結合を形成し、そ
してＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであ
る、前記９に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８１】１１． 式中、Ｓｐ1は−Ｏ−であり、Ａ
ｌｋ1はＣ4アルキルであり、Ａｒは１，４−フェニレン
であり、そしてＺ1はＣ1アルキルである、前記１０に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
ｌｋ1はＣ4アルキルであり、Ａｒは１，４−フェニレン
であり、そしてＺ1はＣ1アルキルである、前記１０に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８２】１２． 式中、Ｚ3は、抗体ｈ−もしくは
ｍ−Ｐ６７．６、ｈ−もしくはｍ−ＣＴ−Ｍ−０１、ｈ
−もしくはｍ−Ａ３３、もしくは抗−Ｔａｃであり、そ
してＺ2は、カリケアマイシン ガンマー ジメチル
ヒドラジド、もしくはカリケアマイシン Ｎ−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１１に
記載の細胞障害性薬剤複合体。
ｍ−Ｐ６７．６、ｈ−もしくはｍ−ＣＴ−Ｍ−０１、ｈ
−もしくはｍ−Ａ３３、もしくは抗−Ｔａｃであり、そ
してＺ2は、カリケアマイシン ガンマー ジメチル
ヒドラジド、もしくはカリケアマイシン Ｎ−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１１に
記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８３】１３． 式中、Ｚ3は、抗体ｈ−ＣＴ−Ｍ
−０１であり、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−
アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前
記１２に記載の細胞障害性薬剤複合体。
−０１であり、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−
アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前
記１２に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８４】１４． 式中、Ｚ3は、抗体ｈ−Ｐ６７．
６であり、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−アセ
チル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１
２に記載の細胞障害性薬剤複合体。
６であり、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−アセ
チル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１
２に記載の細胞障害性薬剤複合体。
【０２８５】１５． 式Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａ
ｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]mの化合物であっ
て、式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［この
場合、Ｍは塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
ｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]mの化合物であっ
て、式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［この
場合、Ｍは塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
【０２８６】
【化６６】 であり、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただし
Ａｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合にな
り、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−Ｏ
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミ
ノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−
Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯ
ＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記
１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，
３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただし
Ａｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合にな
り、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−Ｏ
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミ
ノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−
Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯ
ＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記
１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，
３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
【０２８７】
【化６７】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンである
ときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジ
ンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２があ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ
であり、この式中、Ｗは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンである
ときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジ
ンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２があ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ
であり、この式中、Ｗは、
【０２８８】
【化６８】 であり、Ｒ1は、
【０２８９】
【化６９】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、
【０２９０】
【化７０】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、
【０２９１】
【化７１】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０２９２】
【化７２】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
【０２９３】
【化７３】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしく
は三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチ
ルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合に
は、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝
ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝Ｎ
ＨＯ−であり、そしてｍは１である、上記化合物。
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしく
は三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチ
ルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合に
は、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝
ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝Ｎ
ＨＯ−であり、そしてｍは１である、上記化合物。
【０２９４】１６． 式中、Ｚ3は、ヒドロキシ、
【０２９５】
【化７４】 である、前記１５に記載の化合物。
【０２９６】１７． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしく
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルである、前記１６に記載の化合物。
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルである、前記１６に記載の化合物。
【０２９７】１８． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしく
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
前記１７に記載の化合物。
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
前記１７に記載の化合物。
【０２９８】１９． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前記１８に記載の化合
物。
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前記１８に記載の化合
物。
【０２９９】２０． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−
Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯ
Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’は前記１に特定されるもである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記１９に記載の化合物。
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−
Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯ
Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’は前記１に特定されるもである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記１９に記載の化合物。
【０３００】２１． 式中、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はこれまでに特定される
ものであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳ
ｐ1がある結合になる、前記１７、前記１８、前記１
９、もしくは前記２０に記載の化合物。
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はこれまでに特定される
ものであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳ
ｐ1がある結合になる、前記１７、前記１８、前記１
９、もしくは前記２０に記載の化合物。
【０３０１】２２． 式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記１に特定されるものである］の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンである
か、あるいは各々が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は、前記１に
特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、
１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフ
チリデンである、前記２１に記載の化合物。
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記１に特定されるものである］の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンである
か、あるいは各々が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は、前記１に
特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、
１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフ
チリデンである、前記２１に記載の化合物。
【０３０２】２３． 式中、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−
Ｗであり、この式中、Ｗは、
Ｗであり、この式中、Ｗは、
【０３０３】
【化７５】 であり、Ｒ1は、
【０３０４】
【化７６】 であり、Ｒ2は、
【０３０５】
【化７７】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０３０６】
【化７８】 、もしくはＨであり、Ｒ5、Ｘ、Ｒ5’、Ｒ、およびＳｐ
は前記１に特定されるものであり、そしてＱは＝ＮＨＮ
ＣＯ−である、前記２２に記載の化合物。
は前記１に特定されるものであり、そしてＱは＝ＮＨＮ
ＣＯ−である、前記２２に記載の化合物。
【０３０７】２４． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前
記２３に記載の化合物。
なってある結合を形成し、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記１に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前
記２３に記載の化合物。
【０３０８】２５． 式中、Ｓｐ1は−Ｏ−であり、Ａ
ｌｋ1はＣ4アルキルであり、Ａｒは１，４−フェニレン
であり、そしてＺ1はＣ1アルキルである、前記２４に記
載の化合物。
ｌｋ1はＣ4アルキルであり、Ａｒは１，４−フェニレン
であり、そしてＺ1はＣ1アルキルである、前記２４に記
載の化合物。
【０３０９】２６． 式中、Ｚ2は、カリケアマイシン
ガンマー ジメチル ヒドラジド、もしくはカリケア
マイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラ
ジドである、前記２５に記載の化合物。
ガンマー ジメチル ヒドラジド、もしくはカリケア
マイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラ
ジドである、前記２５に記載の化合物。
【０３１０】２７． 式、 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の化合物であって、式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＯＭ［この場合、Ｍは塩を完成させる金属であ
る］、−Ｎ3、
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の化合物であって、式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＯＭ［この場合、Ｍは塩を完成させる金属であ
る］、−Ｎ3、
【０３１１】
【化７９】 であり、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される１，２
−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、た
だしＡｌｋ1が、ある結合であるときはＳｐ1がある結合
になり、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−
ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルア
ミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム
−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許
容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基
により場合によって置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこ
れまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６
−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしく
は２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯ
ＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される１，２
−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、た
だしＡｌｋ1が、ある結合であるときはＳｐ1がある結合
になり、ｎは、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−
ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルア
ミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム
−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許
容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基
により場合によって置換される分岐状もしくは非分岐状
の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこ
れまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、ある
いは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６
−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしく
は２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
【０３１２】
【化８０】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンである
ときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジ
ンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結している結合に
なり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−で
あり、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２も
ある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
ル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
ＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもの
である］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換されるフェニルであり、Ｚ2は酸素であ
り、そしてｍは１であり、ただしＡｒが、未置換の２，
６−ナフチレン、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしく
は（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの内の一つの基で場合によっ
ては置換される１，３−もしくは１，４−フェニレンで
あり、かつＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ1がある
結合、−Ｏ−、もしくは−ＮＨＣＯ−ではなくなる］上
記化合物。
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるものである］の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンである
ときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジ
ンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結している結合に
なり、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−で
あり、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２も
ある結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
ル、あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
ＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記１に特定されるもの
である］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換されるフェニルであり、Ｚ2は酸素であ
り、そしてｍは１であり、ただしＡｒが、未置換の２，
６−ナフチレン、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしく
は（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの内の一つの基で場合によっ
ては置換される１，３−もしくは１，４−フェニレンで
あり、かつＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ1がある
結合、−Ｏ−、もしくは−ＮＨＣＯ−ではなくなる］上
記化合物。
【０３１３】２８． 式中、Ｚ3は、ヒドロキシ、
【０３１４】
【化８１】 である、前記２７に記載の化合物。
【０３１５】２９． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしく
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’は前記２７に特定されるもであ
る］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換されるフェニルである、前記２８に記載の化合
物。
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’は前記２７に特定されるもであ
る］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換されるフェニルである、前記２８に記載の化合
物。
【０３１６】３０． 式中、Ａｌｋ2は、分岐状もしく
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
前記２８に記載の化合物。
は非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そし
てＺ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
前記２８に記載の化合物。
【０３１７】３１． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前記２８に記載の化合
物。
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、Ｈ、もしくは
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前記２８に記載の化合
物。
【０３１８】３２． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−
Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯ
Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’は前記２７に特定されるもである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記２８に記載の化合物。
なってある結合を形成し、そしてＺ1は、（Ｃ１−
Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯ
Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’は前記２７に特定されるもである］の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記２８に記載の化合物。
【０３１９】３３． 式中、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はこれまでに特定される
ものであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとすると
Ｓｐ1はある結合になる、前記２９、前記３０、前記３
１、もしくは前記３２に記載の化合物。
−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−
ＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はこれまでに特定される
ものであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとすると
Ｓｐ1はある結合になる、前記２９、前記３０、前記３
１、もしくは前記３２に記載の化合物。
【０３２０】３４． 式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記２７に特定されるものである］内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンである
か、あるいは各々が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記２７に
特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、
１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフ
チリデンである、前記３３に記載の化合物。
ルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、も
しくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の［式中、ｎおよび
Ｒ’は前記２７に特定されるものである］内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，
２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンである
か、あるいは各々が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ
２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前記２７に
特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、
１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフ
チリデンである、前記３３に記載の化合物。
【０３２１】３５． 式中、Ａｌｋ2とＳｐ2とは一緒に
なってある結合を形成し、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記２７に特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前
記３４に記載の化合物。
なってある結合を形成し、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、Ｃ
ＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）
ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくは
Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は前
記２７に特定されるものである］の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、
１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、そして
Ｚ1は、Ｈ、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、前
記３４に記載の化合物。
【０３２２】３６． 前記１の複合体と非経口投与可能
な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成物。
な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成物。
【０３２３】３７． 前記１３もしくは１４の複合体と
非経口投与可能な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成
物。
非経口投与可能な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成
物。
【０３２４】３８． 前記１の複合体を患者に投与する
ことを含む、所望されない細胞の増殖を調節する方法。
ことを含む、所望されない細胞の増殖を調節する方法。
【０３２５】３９． 前記１３もしくは１４の複合体を
患者に投与することを含む、所望されない細胞の増殖を
調節する方法。
患者に投与することを含む、所望されない細胞の増殖を
調節する方法。
【０３２６】４０． 所望されない細胞が哺乳類種の癌
細胞である、前記４５もしくは４６の方法。
細胞である、前記４５もしくは４６の方法。
【０３２７】４１． 約１００ｍＭの塩化ナトリウムお
よび約１００ｍＭのスクロースを含む、約７．４のｐＨ
の約５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中に溶解する複合
体の約１ｍｇ／ｍＬ溶液を凍結乾燥することにより取得
する、前記１３もしくは１４の複合体を含む、凍結乾燥
済み薬剤学的組成物。
よび約１００ｍＭのスクロースを含む、約７．４のｐＨ
の約５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中に溶解する複合
体の約１ｍｇ／ｍＬ溶液を凍結乾燥することにより取得
する、前記１３もしくは１４の複合体を含む、凍結乾燥
済み薬剤学的組成物。
【０３２８】４２． 式Ｚ2の化合物である標的誘導体 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m を製造するための方法であって、式中、Ｚ2はＱ−Ｓｐ
−ＳＳ−Ｗであり、そしてＷは
(Ｚ1)＝Ｚ2]m を製造するための方法であって、式中、Ｚ2はＱ−Ｓｐ
−ＳＳ−Ｗであり、そしてＷは
【０３２９】
【化８２】 であり、Ｒ1は、
【０３３０】
【化８３】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、
【０３３１】
【化８４】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、
【０３３２】
【化８５】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、
【０３３３】
【化８６】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
【０３３４】
【化８７】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯ基であり、こ
の式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン
基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール
−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールも
しくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フ
リル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−
（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピ
リジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダ
ゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２
−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、
あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしく
は８−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテ
ロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1
−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオア
ルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分
岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価も
しくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価
もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくは
ヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール
−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）
基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテ
ロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるい
は二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基
であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニ
ル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニ
ル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基
である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキル
アミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、も
しくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置換され
ることがあり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、Ｈ2ＮＨ
ＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳＮＨ
−、もしくはＨ2ＮＯ−であり、Ｚ2を、式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ
ＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ
ＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1が
ある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成さ
せる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つ
もしくは二つの基により場合によっては置換される分岐
状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ｓｐ
2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただ
しＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ2がある結合にな
り、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯ
Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れるフェニルであり、Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ
ＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣ
ＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれま
でに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，
３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯ基であり、こ
の式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン
基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール
−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールも
しくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フ
リル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−
（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピ
リジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダ
ゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２
−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、
あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしく
は８−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテ
ロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1
−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオア
ルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分
岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価も
しくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価
もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくは
ヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール
−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）
基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテ
ロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるい
は二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基
であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニ
ル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニ
ル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基
である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキル
アミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、も
しくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置換され
ることがあり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、Ｈ2ＮＨ
ＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳＮＨ
−、もしくはＨ2ＮＯ−であり、Ｚ2を、式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ
ＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ
ＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1が
ある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成さ
せる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つ
もしくは二つの基により場合によっては置換される分岐
状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ｓｐ
2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただ
しＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ2がある結合にな
り、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯ
Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れるフェニルであり、Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ
ＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣ
ＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれま
でに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，
３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
【０３３５】
【化８８】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−
ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合
によっては置換されており、ただしＡｒがナフチリデン
であるときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノ
チアジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合
になる］の化合物と、約１００℃を下回る沸点のアルコ
ール性溶媒中、約５％の酢酸もしくは他の類似の酸触媒
の存在下において約２０−７０℃下で約１−２４時間反
応させ、そして式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、ＺはＱ
−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、ＳｐおよびＷはこれまでに特
定されているものであり、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ
−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］の中間体を単離
し、その後に式 ＨＯＣＯ−ＡｌＫ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−ＡｌＫ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 の化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，
５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフ
ェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフ
ェノール、もしくは他の適切な活性基と、ＤＣＣ、ＥＤ
ＣＩ、もしくは他のカップリング剤の存在下において、
アセトニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むア
セトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、
化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、Ｚ
２は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そして
Ｚ３’は、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−
ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合
によっては置換されており、ただしＡｒがナフチリデン
であるときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノ
チアジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合
になる］の化合物と、約１００℃を下回る沸点のアルコ
ール性溶媒中、約５％の酢酸もしくは他の類似の酸触媒
の存在下において約２０−７０℃下で約１−２４時間反
応させ、そして式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、ＺはＱ
−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、ＳｐおよびＷはこれまでに特
定されているものであり、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ
−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］の中間体を単離
し、その後に式 ＨＯＣＯ−ＡｌＫ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−ＡｌＫ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 の化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，
５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフ
ェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフ
ェノール、もしくは他の適切な活性基と、ＤＣＣ、ＥＤ
ＣＩ、もしくは他のカップリング剤の存在下において、
アセトニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むア
セトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、
化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、Ｚ
２は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そして
Ｚ３’は、
【０３３６】
【化８９】 もしくは他の同等な酸活性化用の基である］を製造し、
そして最終的には化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３は、モノ−もしくはポリクロ
ーナル抗体、それらの抗原認識性断片、およびそれらの
化学的もしくは遺伝子的に操作してある等価物、ならび
に成長因子、およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に
操作してある等価物から選択される蛋白質である］と、
６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の
水性緩衝溶液中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ１、およびＺ３はこれまでに特定されるものであり、
Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてｍ
は、約０．１から１５までの整数である］の化合物を製
造することを含むか、あるいは式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２はこれまでに特定されるものである］の化合物を、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テト
ラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、も
しくは他の適切な活性化用の基と、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、
もしくは他のカップリング剤の存在下において、アセト
ニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むアセトニ
トリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ３はこれまでに特定されるものである］を製造
し、そしてその後に化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３はこれまでに特定されるもの
である］と、６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４
０℃の温度の水性緩衝溶液中、１−４８時間反応させ
て、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものである］の
化合物を製造し、そして最終的には化合物 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m を、式Ｚ２［式中、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、
この式中、ＳｐおよびＷはこれまでに特定されるもので
あり、そしてＱは、Ｈ２ＮＨＮＣＯ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳ
−、Ｈ２ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳＮＨ−、も
しくはＨ２ＮＯ−である］の化合物と、４．０と６．０
との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の水性緩衝化溶液
中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２、Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものであ
り、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この場合、Ｓｐ
およびＷはこれまでに特定されるものであり、そしてＱ
は、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮ
Ｈ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］
の化合物を製造することによる、上記方法。
そして最終的には化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３は、モノ−もしくはポリクロ
ーナル抗体、それらの抗原認識性断片、およびそれらの
化学的もしくは遺伝子的に操作してある等価物、ならび
に成長因子、およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に
操作してある等価物から選択される蛋白質である］と、
６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の
水性緩衝溶液中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ１、およびＺ３はこれまでに特定されるものであり、
Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてｍ
は、約０．１から１５までの整数である］の化合物を製
造することを含むか、あるいは式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２はこれまでに特定されるものである］の化合物を、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テト
ラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、も
しくは他の適切な活性化用の基と、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、
もしくは他のカップリング剤の存在下において、アセト
ニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むアセトニ
トリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ３はこれまでに特定されるものである］を製造
し、そしてその後に化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３はこれまでに特定されるもの
である］と、６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４
０℃の温度の水性緩衝溶液中、１−４８時間反応させ
て、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものである］の
化合物を製造し、そして最終的には化合物 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m を、式Ｚ２［式中、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、
この式中、ＳｐおよびＷはこれまでに特定されるもので
あり、そしてＱは、Ｈ２ＮＨＮＣＯ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳ
−、Ｈ２ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳＮＨ−、も
しくはＨ２ＮＯ−である］の化合物と、４．０と６．０
との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の水性緩衝化溶液
中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２、Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものであ
り、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この場合、Ｓｐ
およびＷはこれまでに特定されるものであり、そしてＱ
は、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮ
Ｈ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］
の化合物を製造することによる、上記方法。
【０３３７】４３． 式中、Ｓｐ1は、−Ｏ−、もしく
はある結合であり、Ａｌｋ1は、ある結合、あるいは分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖で
あり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとするとＳｐ1は
ある結合になり、Ｚ1は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであ
り、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１０に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
はある結合であり、Ａｌｋ1は、ある結合、あるいは分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖で
あり、ただしＡｌｋ1がある結合であるとするとＳｐ1は
ある結合になり、Ｚ1は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであ
り、そしてＺ2は、カリケアマイシン Ｎ−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記１０に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
【０３３８】４４． 式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ3はヒューマナイズドＰ６７．６（ｈ−Ｐ６
７．６）であり、そしてｍはゼロである］の蛋白質担
体。
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ｚ3はヒューマナイズドＰ６７．６（ｈ−Ｐ６
７．６）であり、そしてｍはゼロである］の蛋白質担
体。
【図１】ｈ−Ｐ６７．６軽鎖についてのＤＮＡおよびア
ミノ酸配列。
ミノ酸配列。
【図２】ｈ−Ｐ６７．６重鎖についてのＤＮＡおよびア
ミノ酸配列。
ミノ酸配列。
【図３】ｈ−Ｐ６７．６重鎖発現用プラスミドを表す制
限酵素地図。
限酵素地図。
【図４】ｈ−Ｐ６７．６重鎖の挿入用プラスミドを表す
制限酵素地図。
制限酵素地図。
【図５】ｈ−Ｐ６７．６軽鎖発現用プラスミドを表す制
限酵素地図。
限酵素地図。
【図６】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミルフ
ェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミルフ
ェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
【図７】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル安
息香酸酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル安
息香酸酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
【図８】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル−
３−メトキシフェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトル
を示す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル−
３−メトキシフェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトル
を示す図である。
【図９】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある６−ホルミル−
２−ナフトエ酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある６−ホルミル−
２−ナフトエ酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
【図１０】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−ア
セチルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−ア
セチルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
【図１１】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルと縮合させてある４−（４−アセチルフェノ
キシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルと縮合させてある４−（４−アセチルフェノ
キシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
【図１２】カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−ホ
ルミルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−ホ
ルミルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/22 Ｃ０７Ｈ 15/20 Ｃ０７Ｋ 16/00 8318−4Ｈ (72)発明者 ロイス・ヒンマン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10591ノー スタリータウン・ハーウツドアベニユー 126 (72)発明者 アーウイン・ホランダー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10952モン シー・ワンバンウインクルロード（番地な し) (72)発明者 ライアン・ホルコーム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07452 グレンロツク・セイレンコート20 (72)発明者 ウイリアム・ハレツト アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニユ ーシテイ・サウスマウンテンロード346 (72)発明者 ウエイ−ル・ツオウ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニユ ーシテイ・ビバリープレイス７ (72)発明者 マーテイン・ジエイ・ウエイス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07024 フオートリー・ナンバー20エフ・パーカー アベニユー1600
Claims (4)
- 【請求項１】 式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Ｚ３は、モノ
−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断
片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれ
らの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される
蛋白質［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」の
リシン側鎖との反応から形成されるアミドである］であ
るか、あるいはステロイド［この場合、このステロイド
への共有結合はアミドもしくはエステルである］であ
り、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は独立に、ある結合、ある
いは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ１は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
２ＣＨ２）２Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立
に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−で
あり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少な
くとも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ１がある結合であるときはＳｐ１
もある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ
３）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ３）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ−［この場合、Ａ−は塩を完成
させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一
つもしくは二つの基により場合によっては置換される分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、Ａｒ
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）
ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−
フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、
１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、
２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンで
あるか、あるいは 【化１】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２があ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−
Ｗであり、この式中、Ｗは、 【化２】 であり、Ｒ1は、 【化３】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、 【化４】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、 【化５】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、 【化６】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは 【化７】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換されており、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖
状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしく
は三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もし
くは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテ
ロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−も
しくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二
価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシク
ロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価
もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、
Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾ
リル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキ
ノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、
もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基であ
る場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミ
ノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしく
は低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換さ
れていてもよく、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨ
ＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、
もしくは＝ＮＨＯ−であり、ｍは、約０．１から１５ま
での整数である、上記細胞障害性薬剤複合体。 - 【請求項２】 式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m の化合物であって、式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＯＭ［この場合、Ｍは塩を完成させる金属であ
る］、−Ｎ3、 【化８】 Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あるいは分
岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖で
あり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮ
Ｈ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）
2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｚで
あり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結
合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただ
しｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つ
がある結合である必要があり、そしてＡｒ’は、（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、
ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）n
ＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ
（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、もしくは三
つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３
−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ
1がある結合であるときはＳｐ1がある結合になり、ｎ
は、０から５までの整数であり、Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もし
くは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［こ
の場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容される
アニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場
合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ
1−Ｃ5）であり、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’は請求項１
に特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは
三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３
−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは 【化９】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は請求項１に特定されるものである］
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであ
るときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチア
ジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合にな
り、Ｓｐ２は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしＡｌｋ２がある結合であるときはＳｐ２があ
る結合になり、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
あるいは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ’、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’［式
中、ｎおよびＲ’は請求項１に特定されるものである］
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルであり、Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−
Ｗであり、この式中、Ｗは、 【化１０】 であり、Ｒ1は、 【化１１】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、 【化１２】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、 【化１３】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、 【化１４】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは 【化１５】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この
式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、
（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この
場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２
−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチ
ルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２
−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、
２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、
５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１
−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基
により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしく
は三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチ
ルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合に
は、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝
ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝Ｎ
ＨＯ−であり、そしてｍは１である、上記化合物。 - 【請求項３】 請求項１の複合体と非経口投与可能な媒
質とを含んでなる薬剤学的組成物。 - 【請求項４】 式Ｚ2の化合物である標的誘導体 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m を製造するための方法であって、式中、Ｚ2はＱ−Ｓｐ
−ＳＳ−Ｗであり、そしてＷは 【化１６】 であり、Ｒ1は、 【化１７】 、もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は、 【化１８】 、もしくはＨであり、Ｒ3は、 【化１９】 、もしくはＨであり、Ｒ4は、 【化２０】 、もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは 【化２１】 であり、Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ
（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯ基であり、こ
の式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン
基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール
−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールも
しくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フ
リル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−
（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピ
リジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダ
ゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２
−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、
あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしく
は８−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテ
ロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1
−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオア
ルコキシ基により置換され、Ｓｐは、直鎖状もしくは分
岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価も
しくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価
もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくは
ヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール
−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）
基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテ
ロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるい
は二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基
であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニ
ル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニ
ル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基
である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキル
アミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、も
しくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置換され
ることがあり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、Ｈ2ＮＨ
ＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳＮＨ
−、もしくはＨ2ＮＯ−であり、Ｚ2を、式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
レン鎖であり、Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）
n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、
ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であ
り、ただしｎ＝０であるとするとＹおよびＺの内の少な
くとも一つはある結合である必要があり、そしてＡｒ’
は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ
ＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ
ＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン
であり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1が
ある結合になり、ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリア
ルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成さ
せる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つ
もしくは二つの基により場合によっては置換される分岐
状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、Ｓｐ
2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただ
しＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ2がある結合にな
り、Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯ
Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−
Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ
Ｒ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎ
およびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れるフェニルであり、Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ
ＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ2）nＣ
ＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ
（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれま
でに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，
３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは
１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、
１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは
２，７−ナフチリデンであるか、あるいは 【化２２】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−
ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＨＲ’、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’
［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものであ
る］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合
によっては置換されており、ただしＡｒがナフチリデン
であるときはＺ１が水素ではなく、そしてＡｒがフェノ
チアジンであるときはＳｐ１が窒素にのみ連結する結合
になる］の化合物と、約１００℃を下回る沸点のアルコ
ール性溶媒中、約５％の酢酸もしくは他の類似の酸触媒
の存在下において約２０−７０℃下で約１−２４時間反
応させ、そして式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、ＺはＱ
−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、ＳｐおよびＷはこれまでに特
定されているものであり、そしてＱは、＝ＮＨＮＣＯ
−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣ
ＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］の中間体を単離
し、その後に式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2 の化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，
５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフ
ェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフ
ェノール、もしくは他の適切な活性化用の基と、ＤＣ
Ｃ、ＥＤＣＩ、もしくは他のカップリング剤の存在下に
おいて、アセトニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦ
を含むアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応
させて、化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ１はこれまでに特定されるものであり、Ｚ
２は、Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そして
Ｚ３’は、 【化２３】 もしくは他の同等な酸活性化用の基である］を製造し、
そして最終的には化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2 を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３は、モノ−もしくはポリクロ
ーナル抗体、それらの抗原認識性断片、およびそれらの
化学的もしくは遺伝子的に操作してある等価物、ならび
に成長因子、およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に
操作してある等価物から選択される蛋白質である］と、
６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の
水性緩衝溶液中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｚ1)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ１、およびＺ３はこれまでに特定されるものであり、
Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｓｐおよ
びＷはこれまでに特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨ
ＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝Ｎ
ＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてｍ
は、約０．１から１５までの整数である］の化合物を製
造することを含むか、あるいは式 ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２はこれまでに特定されるものである］の化合物を、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テト
ラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、も
しくは他の適切な活性化用の基と、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、
もしくは他のカップリング剤の存在下において、アセト
ニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むアセトニ
トリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
およびＺ３はこれまでに特定されるものである］を製造
し、そしてその後に化合物 Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−
Ｃ(Ｈ)＝Ｏ を、担体Ｚ３［式中、Ｚ３はこれまでに特定されるもの
である］と、６．５と９．０との間のｐＨおよび４−４
０℃の温度の水性緩衝溶液中、１−４８時間反応させ
て、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、Ａｌｋ２、
Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものである］の
化合物を製造し、そして最終的には化合物 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｏ]m を、式Ｚ２［式中、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、
この式中、ＳｐおよびＷはこれまでに特定されるもので
あり、そしてＱは、Ｈ２ＮＨＮＣＯ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳ
−、Ｈ２ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＨＮＣＳＮＨ−、も
しくはＨ２ＮＯ−である］の化合物と、４．０と６．０
との間のｐＨおよび４−４０℃の温度の水性緩衝化溶液
中で１−４８時間反応させて、式 Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ
(Ｈ)＝Ｚ2]m ［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｓｐ２、およびＡｌ
ｋ２、Ｚ３、およびｍはこれまでに特定されるものであ
り、Ｚ２はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この場合、Ｓｐ
およびＷはこれまでに特定されるものであり、そしてＱ
は、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮ
Ｈ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］
の化合物を製造することによる、上記方法。
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