JPH09208570A

JPH09208570A - ベンジルピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH09208570A
Application number: JP8171924A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; 一美緒方; Kazuhiko Ito; 和彦伊藤; Yukihiro Sakagami; 享宏阪上; Shinya Ogino; 真也荻野
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-10
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1997-08-12

Abstract

(57)【要約】【課題】新規の抗アレルギー剤および抗炎症剤を提供す
る。【解決手段】次の式（Ｉ）【化１】［式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ピリジン環あるいは次の式（Ｉ
Ｖ）または式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ₂は水素原
子または低級アルキル基を示す。【化２】式（ＩＶ）中、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、ピリ
ジン環またはハロゲン原子で置換されていてもよいベン
ゼン環を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。式（Ｖ）中、
Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子または
カルボキシル基を示す。］で表されるベンジルピペラジ
ン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規かつ有用なベ
ンジルピペラジン誘導体、その製造法並びにそれを有効
成分として含有してなる抗アレルギー剤および抗炎症剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、種々の抗アレルギー剤が知られて
いるが、これらのうち抗アレルギー作用を有するピペラ
ジン誘導体として、オキサトミド（セルテクト）などが
既に市販されている。さらに、抗アレルギー作用を有す
るピペラジン誘導体として、セチリジンなどが知られて
いる（特公昭６３−１１３５３号公報）。しかしなが
ら、これら化合物の抗アレルギー作用は未だ充分満足す
べきものではなく、さらに強力な抗アレルギー作用を有
する化合物が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、これらの関連化合物の合成および薬効に関
して、鋭意研究を進めてきた。その結果、新規のベンジ
ルピペラジン誘導体の合成に成功し、しかもそれら化合
物が強力な抗アレルギー作用および抗炎症作用を有する
ことを見い出した。これら新知見に基づきさらに検討を
重ね、本発明を完成したものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）次の式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】［式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ピリジン環あるい
は次の式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される基を示し、
Ｒ₂は水素原子または低級アルキル基を示す。

【０００７】

【化５】

【０００８】式（ＩＶ）中、Ｒ₃は水素原子、低級アル
キル基、ピリジン環またはハロゲン原子で置換されてい
てもよいベンゼン環を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
式（Ｖ）中、Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはカルボキシル基を示す。］で表されるベン
ジルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩（以下、本化合物という。）、

【０００９】（２）上記（１）記載の化合物の製造法、
並びに

【００１０】（３）上記（１）記載のピペラジン誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含
有してなる抗アレルギー剤および抗炎症剤に関する。

【００１１】本化合物として、具体的には、下記の化合
物またはその薬理学的に許容できる塩が例示される。（１）４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］フェニル酢酸メチルエステル（２）４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］フェニル酢酸（３）４−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］フェニル酢酸（４）４−［［４−（２−カルボキシフェニル）−１−
ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸（５）４−［［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］メチル］フェニル酢酸（６）４−［［４−（２−トリル）−１−ピペラジニ
ル］メチル］フェニル酢酸（７）４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチ
ル］フェニル酢酸（８）４−［［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］フェニル酢酸（９）４−［［４−（２，５−ジメチルフェニル）−１
−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸（１０）４−［［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸（１１）４−［［４−（３−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸（１２）４−［［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸（１３）４−［［４−［フェニル−（２−ピリジル）メ
チル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸メチ
ルエステル（１４）４−［［４−［フェニル−（２−ピリジル）メ
チル］−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル酢酸（１５）４−［［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸
メチルエステル（１６）４−［［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸

【００１２】式（Ｉ）中のＲ₂、式（ＩＶ）中のＲ₃お
よび式（Ｖ）中のＲ₄、Ｒ₅の低級アルキル基として
は、直鎖状、分岐状または環状であって、炭素数が１乃
至６のものが好ましい。具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、シクロプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基およ
びｉｓｏ−ペンチル基などが挙げられる。

【００１３】式（Ｖ）中のＲ₄およびＲ₅の低級アルコ
キシ基としては、直鎖状、分岐状または環状であって、
炭素数が１乃至６のものが好ましい。具体的には、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロ
ポキシ基および１−エチルプロポキシ基などが挙げられ
る。

【００１４】式（ＩＶ）中、Ｒ₃はベンゼン環の場合環
上がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨ
ウ素原子が挙げられる。式（Ｖ）中のＲ₄およびＲ₅の
ハロゲン原子も前記と同義である。

【００１５】式（Ｉ）で表される本化合物は、式（Ｉ
Ｉ）［式中、Ｒ₁は、前記と同義である。］で表される
ピペラジン誘導体および式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂は前
記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示し、そのハロゲ
ン原子は前記と同義である。］で表される４−ハロゲン
化メチルフェニル酢酸エステルを反応させることにより
合成することができる。以下、本化合物の製造法を詳細
に説明する。

【００１６】

【化６】

【００１７】原料物質である式（ＩＩ）で表されるピペ
ラジン誘導体は、市販されたものを入手するか、または
公知の方法により、たとえば次の２つの方法のいずれか
により合成することができる。すなわち、下記の式で表
されるように、ハロゲン化ベンゼン誘導体とピペラジン
あるいはＮ−ベンジルピペラジンを炭酸アルカリ存在
下、有機溶媒中または無溶媒にて加熱することにより、
Ｎ−ベンジルピペラジンの場合はさらにパラジウムカー
ボン（Pd-C) により接触還元させることにより、化合物
（ＩＩ）を得ることができる。式中、Ｒ₄、Ｒ₅および
Ｘは前記と同義である。

【００１８】

【化７】

【００１９】または、下記の式で表されるように、アニ
リン誘導体とビス（ジハロゲンエチル）アミンのハロゲ
ン塩とを有機溶媒中または無溶媒にて加熱することによ
り、化合物（ＩＩ）を得ることができる。式中、Ｒ₄、
Ｒ₅およびＸは前記と同義である。

【００２０】

【化８】

【００２１】もう一方の原料物質である式（ＩＩＩ）で
表される４−ハロゲン化メチルフェニル酢酸エステル
は、市販されたものを入手するか、または公知の方法に
より、たとえば次のようにして合成することができる。
すなわち、ハロゲン化メチルフェニル酢酸と低級アルコ
ールを、硫酸または塩化水素存在下、ジクロロエタン中
で加熱することにより得ることができる。式中、Ｒ₂お
よびＸは前記と同義である。

【００２２】

【化９】

【００２３】このようにして得られた化合物（ＩＩ）お
よび化合物（ＩＩＩ）を、トリエチルアミンなどの有機
アミンの存在下、ジオキサンなどの不活性溶媒中で室温
で数時間反応させることによって、本化合物（Ｉ）を得
ることができる。本反応に用いられる溶媒としては、ジ
オキサンなどが好ましいが、その他本反応を阻害しない
ものであればいずれものであっても使用することができ
る。有機アミンとしては、特にトリエチルアミンやトリ
ブチルアミンなどが好ましい。次に、溶媒を減圧下で留
去した後、残渣を酢酸エチルなどで抽出して得られた結
晶をメチルアルコールなどの適宜の溶媒から再結晶し
て、本化合物のエステル体を高収率で得ることができ
る。

【００２４】このようにして得られたエステル体を、ア
ルコール中またはアルコール水溶液中で、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ化合物で、室
温または加温下で数時間ケン化（エステル加水分解反
応）した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えて溶解し、
さらに酢酸などの酸を加えて中性とし、析出する結晶を
濾取する。これをメチルアルコール−水などの適宜の溶
媒から再結晶して、本化合物のフリー体を高収率で得る
ことができる。

【００２５】このようにして得られた本化合物（Ｉ）
は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として
得てもよい。たとえば、得られた本化合物を適当な溶媒
中で、水酸化物、炭酸塩や炭酸水素塩などのアルカリ金
属イオンやアルカリ土類金属イオンを与える物質を添加
することにより目的の塩を得ることができる。塩への変
換は、本化合物を一旦反応液から単離した後行ってもよ
く、反応液から単離することなく行ってもよい。

【００２６】このようにして得られる本化合物は、文献
未載の新規化合物であって、優れた抗アレルギー作用お
よび抗炎症作用を有しているので、極めて有用な化合物
である。

【００２７】本発明の抗アレルギー剤および抗炎症剤に
用いられる本化合物は、遊離のものであっても、その薬
理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため
適宜に使用することができる。その薬理学的に許容でき
る塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類塩などが例示される。また、塩酸
塩、硫酸塩や硝酸塩などの無機塩または酢酸塩、マレイ
ン酸塩や酒石酸などの有機塩などが例示される。これら
以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればい
ずれのものであっても適宜に使用することができる。

【００２８】本発明の抗アレルギー剤によって治療され
るアレルギー性疾患としては、たとえば気管支性喘息、
花粉症、アレルギー性鼻炎、食事性アレルギー性胃炎、
アレルギー性下痢、潰瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈
周囲炎、閉塞性動脈内膜炎、心内膜炎、蕁麻疹、湿疹、
接触性皮膚炎、フリクテン、交感性眼炎、アレルギー性
結膜炎およびアレルギー性角膜炎などが挙げられる。

【００２９】本発明の抗炎症剤によって治療される炎症
性疾患としては、たとえば痔疾、慢性関節リウマチ、変
形性リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、
痛風症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡
萄膜炎、副鼻腔炎などが挙げられる。

【００３０】本発明の抗アレルギー剤および抗炎症剤
は、上記のような種々の疾患の治療のため、経口的にま
たは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態として
は、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤
などの固形製剤、または点眼剤、点鼻剤、点耳剤、シロ
ップ剤などの液剤のいずれの形にも公知の方法により適
宜調製することができる。これらの製剤には、通常用い
られる賦形剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸
収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、等張化剤、安
定化剤やｐＨ調節剤などの各種添加剤を適宜使用しても
よい。

【００３１】本化合物を抗アレルギー剤および抗炎症剤
として使用する場合の本化合物の用量は、使用する化合
物の種類、対象とする疾患の種類、患者の体重、年齢や
適応症状および投与方法などによっても異なるが、たと
えば注射剤の場合は、成人１日１回約０．１mg〜約３０
mg、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１mg〜約
１００mg程度投与するのがよい。点眼剤として使用する
場合には、濃度約０．０１（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／
ｖ）％程度のものを１回数滴、１日数回程度点眼するの
がよい。

【００３２】本発明の抗アレルギー剤および抗炎症剤に
は、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２
種以上を適宜組み合せて用いることもできる。

【００３３】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００３４】［実施例１］４−［（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル酢酸２００mlのナス型フラスコに４−ブロモメチルフェニル
酢酸メチルエステル５．３８ｇ、１−ベンズヒドリルピ
ぺラジン６．０６ｇおよびトリエチルアミン６．１mlに
ジオキサン１００mlを加えて室温で５時間攪拌する。次
に、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステルにて抽出
し、水で洗浄し、溶媒を留去後、残渣をメタノールから
再結晶して、融点１２４℃〜１２５℃の４−［（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル
酢酸メチルエステル８．３３ｇを得る。

【００３５】元素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂として理論値（％）：Ｃ，７８．２３；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６実測値（％）：Ｃ，７７．９８；Ｈ，７．１３；Ｎ，６．６０

【００３６】このようにして得られた化合物２ｇをメチ
ルアルコール１０mlと２Ｎ水酸化ナトリウム５０mlの混
液を加えて３時間加熱還流する。反応混合液の溶媒を留
去し、残渣を水に溶解させ、不溶物を濾過する。濾液を
酢酸にて中性にし、析出した結晶を濾取する。さらに、
この結晶を２Ｎ塩酸に溶解させ不溶物を濾過する。濾液
を水酸化ナトリウム水溶液にて中性とし、析出した結晶
を濾取し、メタノール、水から再結晶し、融点１８３℃
〜１８５℃の目的化合物１．２５ｇを得る。そのＩＲを
図１に示す。

【００３７】元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂として理論値（％）：Ｃ，７７．９７；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．９９実測値（％）：Ｃ，７７．８０；Ｈ，６．９７；Ｎ，６．９６

【００３８】［実施例２］４−［［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．４
ｇ、１−（２−メトキシフェニル）ピぺラジン１．９ｇ
に、トリエチルアミン３mlおよびジオキサン８０mlを加
えて溶かし、室温で４時間攪拌する。次に、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルエステルにて抽出した。抽出液を
水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）〕で処理し、
得られた油状物を２Ｎ水酸化ナトリウム３０ml、メタノ
ール１０mlの混合物を３時間加熱還流した後、溶媒を留
去した。残渣を水に溶解させ不溶物を濾別した後、濾液
を酢酸で中性としクロロホルムで抽出した。抽出液を留
去した残渣をメタノール−エチルエーテルから再結晶し
て、融点８７℃〜９０℃の目的化合物２．０ｇを得る。
そのＩＲを図２に示す。

【００３９】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・１．０Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．８２実測値（％）：Ｃ，６７．１９；Ｈ，７．４６；Ｎ，７．７０

【００４０】［実施例３］４−［［４−（２−カルボキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢
酸４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．４
ｇ、２−ピペラジニル安息香酸エチルエステル酢酸塩
２．９ｇ、トリエチルアミン３mlおよびジオキサン８０
mlを用いて、実施例２と同様に反応処理して、エタノー
ル−水から再結晶して、融点１７９℃〜１８１℃の目的
化合物２．０ｇを得る。

【００４１】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６６．１０；Ｈ，６．３８；Ｎ，７．７１実測値（％）：Ｃ，６６．２５；Ｈ，６．６４；Ｎ，７．６４

【００４２】［実施例４］４−［［４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．２
ｇ、１−（２−ピペラジニル）ピペラジン１．５ｇ、ト
リエチルアミン１．９mlおよびジオキサン７０mlを用い
て、実施例２と同様に反応処理して、２Ｎ塩酸水溶液に
て塩酸塩とした後、エタノール−エーテルから再結晶し
て、融点２１４℃〜２１６℃の目的化合物１．１ｇを得
る。

【００４３】元素分析Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．３５実測値（％）：Ｃ，５８．３９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１１．２９

【００４４】［実施例５］４−［［４−（２−トリル）
−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．２
ｇ、１−（２−トリル）ピペラジン塩酸塩１．９ｇ、ト
リエチルアミン２．５mlおよびジオキサン８０mlを用い
て、実施例２と同様に反応処理して、２Ｎ塩酸水溶液に
て塩酸塩とした後、エタノール−エーテルから再結晶し
て、融点２４９℃〜２５２℃の目的化合物１．７ｇを得
る。

【００４５】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・１．７５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６１．２２；Ｈ，７．３２；Ｎ，７．１４実測値（％）：Ｃ，６１．１９；Ｈ，６．９０；Ｎ，７．１１

【００４６】［実施例６］４−［（４−フェニル−１−
ピペラジニル）メチル］フェニル酢酸塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．３
ｇ、１−フェニルピペラジン２．０ｇ、トリエチルアミ
ン２mlおよびジオキサン８０mlを用いて、実施例２と同
様に反応処理して、２Ｎ塩酸水溶液にて塩酸塩とした
後、メタノール−エーテルから再結晶して、融点２３１
℃〜２３４℃の目的化合物２．０ｇを得る。

【００４７】元素分析Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６１．０４；Ｈ，７．０１；Ｎ，７．４９実測値（％）：Ｃ，６１．０４；Ｈ，６．７２；Ｎ，７．４７

【００４８】［実施例７］４−［［４−（２−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸
塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸３．４ｇをメタノール５
０mlに懸濁させトリエチルアミン２．１mlを滴下し均一
溶液とする。次に、これに１−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジン２．７ｇをメタノール５０mlに溶解した
溶液を滴下終了後さらにトリエチルアミン２mlを滴下
し、室温で３０分間攪拌した後、さらに２時間加熱還流
した。次に溶媒を留去し残渣を水に溶解させ、不純物を
濾別した後、濾液を酢酸にて中和しクロロホルムにより
抽出を行った。抽出液を留去し残渣に２Ｎ塩酸水溶液を
加え塩酸塩とした後アセトンから再結晶し、融点２５３
℃〜２５５℃の目的化合物３．０ｇを得る。

【００４９】元素分析Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂Ｆ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．１４；Ｎ，７．５８実測値（％）：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．４７

【００５０】［実施例８］４−［［４−（２，５−ジメ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル
酢酸塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸３．４ｇ、２，５−ジメ
チルフェニルピペラジン２．９ｇ、トリエチルアミン５
mlおよびメタノール１００mlを用いて、実施例７と同様
に反応処理して、エタノール−水から再結晶し、融点２
６０℃〜２６１℃の目的化合物２．３ｇを得る。

【００５１】元素分析Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６６．４８；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．３８実測値（％）：Ｃ，６６．７１；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．３６

【００５２】［実施例９］４−［［４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸
２塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸３．４ｇ、１−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジン２．９ｇ、トリエチルアミ
ン５mlおよびメタノール１００mlを用いて、実施例７と
同様に反応処理して、エタノール−エーテルから再結晶
し、融点２２５℃〜２３０℃の目的化合物２．４ｇを得
る。

【００５３】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・２ＨＣｌとして理論値（％）：Ｃ，５８．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．７８実測値（％）：Ｃ，５８．０６；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．７３

【００５４】［実施例１０］４−［［４−（３−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢
酸２塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸２．３ｇ、１−（３−メ
トキシフェニル）ピペラジン１．９ｇ、トリエチルアミ
ン３mlおよびメタノール１００mlを用いて、実施例７と
同様に反応処理して、エタノール−エーテルから再結晶
し、融点１７６℃〜１７９℃の目的化合物１．６ｇを得
る。

【００５５】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，５７．４９；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．７０実測値（％）：Ｃ，５７．７６；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．８０

【００５６】［実施例１１］４−［［４−（３−トリフ
ルオロメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル
酢酸塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸２．４ｇ、１−（３−ト
リフルオロメチル）フェニルピペラジン２．３ｇ、トリ
エチルアミン１．７mlおよびジオキサン１００mlを用い
て、実施例２と同様に反応処理して、２Ｎ塩酸水溶液に
て塩酸塩とした後、メタノール−アセトンから再結晶
し、融点１７３℃〜１７５℃の目的化合物２．３ｇを得
る。

【００５７】元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．４０実測値（％）：Ｃ，５４．７２；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．１５

【００５８】［実施例１２］４−［［４−［フェニル−
（２−ピリジル）メチル］−１−ピペラジニル］メチ
ル］フェニル酢酸３塩酸塩４−ブロモメチルフェニル酢酸メチルエステル２．８
ｇ、１−［フェニル−（２−ピリジル）メチル］ピペラ
ジン２．９ｇ、トリエチルアミン２mlおよびジオキサン
１００mlを用いて、実施例１と同様に反応処理して、ベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶し、融点１２２℃〜１２３
℃の４−［［４−［フェニル−（２−ピリジル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸メチル
エステル２．４７ｇを得る。

【００５９】元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂として理論値（％）：Ｃ７５．１５；Ｈ，７．０３；Ｎ，１０．１１実測値（％）：Ｃ，７４．８７；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．０７このようにして得られた化合物１．０ｇを実施例１と同
様に加水分解を行い、２Ｎ塩酸水溶液にて塩酸塩とした
後、アセトンから再結晶して、融点１９３℃〜１９５℃
の目的化合物０．８ｇを得る。

【００６０】元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・３ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，５６．７７；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．９４実測値（％）：Ｃ，５６．６９；Ｈ，６．１５；Ｎ，７．６２

【００６１】［実施例１３］４−［［４−［（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］メ
チル］フェニル酢酸４−ブロモメチルフェニル酢酸２．４ｇ、１−［（４−
クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン２．９
ｇ、トリエチルアミン２．８mlおよびジオキサン１００
mlを用いて、実施例１と同様に反応処理して、ベンゼン
−ヘキサンから再結晶し、融点１１３℃〜１１５℃の４
−［［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］
−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸メチルエス
テル１．８ｇを得る。

【００６２】元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌとして理論値（％）：Ｃ７２．２３；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．２４実測値（％）：Ｃ，７２．２８；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．１２このようにして得られた化合物１．８ｇを実施例１と同
様に加水分解を行い、イソプロピルアルコールから再結
晶して、無定形結晶の目的化合物１．５ｇを得る。

【００６３】元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして理論値（％）：Ｃ，６７．６０；Ｈ，６．５５；Ｎ，６．０６実測値（％）：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．７２

【００６４】［実施例１４］ラット背部受動的皮膚アナ
フィラキシー反応（ＰＣＡ反応）に対する本化合物の経
口投与による効果ラット背部ＰＣＡ反応に対する本化合物の経口投与によ
る効果について試験した。

【００６５】（方法）ＳＬＣより購入したウィスター系
雄性ラット（体重約１００ｇ）を６０匹用いた。ラット
にペントバルビタール麻酔下、抗血清（１６倍希釈）１
００μl を背部に皮内注射し、その４８時間後に卵白ア
ルブミン（２５mg/kg ）とエバンスブルー（１２．５mg
/kg ）の混合液５ml/kg を静注し、ＰＣＡ反応を惹起さ
せた。ラットをＰＣＡ反応惹起３０分後に屠殺し、背部
の色素漏出部位を切取りホルムアミド６mlにて色素を抽
出し、吸光度（６２５nm）を測定した。試験物質は、Ｐ
ＣＡ反応惹起６０分前に経口投与した。

【００６６】（結果）その結果を表１および表２に示
す。

【００６７】

【表１】ラット背部ＰＣＡ反応に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量吸光度抑制率（mg/kg ）（Ａｂｓ．）（％）０．５％ＣＭＣ − ０．４３８±０．０４８ − 実施例１の化合物３００．１２８±０．０４１^* ７０．８各値は平均±標準偏差（ｎ＝５）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０１．ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース

【００６８】

【表２】ラット背部ＰＣＡ反応に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量抑制率（mg/kg ）（％）実施例２の化合物３０６０．５^** 実施例５の化合物３０５７．３^** 実施例６の化合物３０１９．５^* 実施例７の化合物３０２３．８^** 実施例９の化合物３０２２．５^** 実施例１２のエステル体３０４９．０^** 実施例１２のフリー体３０３８．２^** 各値は平均±標準偏差（ｎ＝６〜７）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０５，^**；ｐ＜０．０１．

【００６９】表１から明らかなように、実施例１の化合
物の３０mg/kg の経口投与により、ＰＣＡ反応を７０．
８％と有意に抑制した。また、表２から明らかなよう
に、実施例２、５、６、７、９の化合物においても有意
な抗アレルギー作用が認められた。この結果から、本化
合物は抗アレルギー剤として有用であることが判った。

【００７０】［実施例１５］ラット結膜受動的皮膚アナ
フィラキシー反応（ＰＣＡ反応）に対する本化合物の経
口投与による効果ラット結膜ＰＣＡ反応に対する本化合物の経口投与によ
る効果について試験した。

【００７１】（方法）ＳＬＣより購入したウィスター系
雄性ラット（体重約１００ｇ）を１９匹用いた。ラット
にペントバルビタール麻酔下、抗血清（８倍希釈）５０
μl を眼瞼結膜下に注射し、その４８時間後に卵白アル
ブミン（２５mg/kg ）とエバンスブルー（１２．５mg/k
g ）の混合液５ml/kg を静注し、結膜ＰＣＡ反応を惹起
させた。ラットをＰＣＡ反応惹起３０分後に屠殺し、眼
瞼結膜の色素漏出部位を切取りホルムアミド３mlにて色
素を抽出し、吸光度（６２５nm）を測定した。試験物質
は、ＰＣＡ反応惹起６０分前に経口投与した。

【００７２】（結果）その結果を表３に示す。

【００７３】

【表３】ラット結膜ＰＣＡ反応に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量吸光度抑制率（mg/kg ）（Ａｂｓ．）（％）０．５％ＣＭＣ − ０．６１１±０．２７６ − 実施例１の化合物１００．２１２±０．０３２^* ６５．３３００．１２８±０．０４６^* ７９．１１０００．１０４±０．０５２^* ８３．０各値は平均±標準偏差（ｎ＝４〜５）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差: ^*；ｐ＜０．０１．

【００７４】表３から明らかなように、本化合物の１
０、３０、１００mg/kg の経口投与により、用量依存的
に結膜ＰＣＡ反応を各々６５．３％、７９．１％、８
３．０％と有意に抑制した。この結果から、本化合物は
抗アレルギー剤として有用であることが判った。

【００７５】［実施例１６］ラット結膜ＰＣＡ反応に対
する本化合物の点眼による効果ラット結膜ＰＣＡ反応に対する本化合物の点眼による効
果について試験した。

【００７６】（方法）ＳＬＣより購入したウィスター系
雄性ラット（体重約１００ｇ）を２３匹用いた。ラット
にペントバルビタール麻酔下、抗血清（８倍希釈）５０
μl を眼瞼結膜下に注射し、その４８時間後に卵白アル
ブミン（２５mg/kg ）とエバンスブルー（１２．５mg/k
g ）の混合液５ml/kg を静注し、結膜ＰＣＡ反応を惹起
させた。ラットをＰＣＡ反応惹起後３０分後に屠殺し、
眼瞼結膜の色素漏出部位を切取りホルムアミド３mlにて
色素を抽出し、吸光度（６２５nm）を測定した。試験物
質は、ＰＣＡ反応惹起３０、６０分前に１０μl 点眼し
た。

【００７７】（結果）その結果を表４に示す。

【００７８】

【表４】ラット結膜ＰＣＡ反応に対する本化合物の点眼による効果試験物質濃度吸光度抑制率（％）（Ａｂｓ．）（％）生理食塩液 − ０．５０９±０．０７３ − 実施例１の化合物０．１２５０．４０９±０．１２８１９．６０．２５０．３５０±０．１３２^* ３１．２０．５０．２９３±０．０３０^** ４２．４各値は平均±標準偏差（ｎ＝５〜６）を示す。対照群（生理食塩液）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０５，^**；ｐ＜０．０１．

【００７９】表４から明らかなように、本化合物は０．
１２５％、０．２５％、０．５％濃度溶液の点眼によ
り、結膜ＰＣＡ反応を各々１９．６％、３１．２％、４
２．４％と濃度依存的に抑制した。この結果から、本化
合物は抗アレルギー用点眼剤としても有用であることが
判った。

【００８０】［実施例１７］ラットヒスタミン炎症に対
する本化合物の経口投与による効果本化合物のラットヒスタミン炎症に対する経口投与によ
る効果について試験した。

【００８１】（方法）ＳＬＣより購入したウィスター系
雄性ラット（体重約１００ｇ）を５７匹用いた。ラット
にエバンスブルー５０mg/5ml/kg を静注し、直後に０．
１％二リン酸ヒスタミン溶液５０μl を背部に皮内注射
し、ヒスタミン炎症を惹起させた。ヒスタミン炎症惹起
３０分後にラットを屠殺し、背部の色素漏出部位を切取
り、ホルムアミド５mlにて色素を抽出し、吸光度（６２
５nm) を測定した。試験物質は、ヒスタミン炎症惹起６
０分前に経口投与した。

【００８２】（結果）その結果を表５に示す。

【００８３】

【表５】ラットヒスタミン炎症に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量吸光度抑制率 (mg/kg) (Abs.) （％）０．５％ＣＭＣ − １．６２９±０．３５３ − 実施例１の化合物０．３０．４７９±０．０７６^* ７０．６１０．２５５±０．０６６^* ８４．３３０．２００±０．１２２^* ８７．７０．５％ＣＭＣ − ０．９１４±０．２９３ − 実施例２の化合物３０．７３４±０．２０１１９．７１００．５８６±０．１７７^* ３５．９３００．３４７±０．０７１^* ６２．０１０００．３１６±０．１０４^* ６５．４各値は平均±標準偏差（ｎ＝５〜７）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０１．

【００８４】表５から明らかなように、実施例１の化合
物は０．３、１、３mg/kg の経口投与により、用量依存
的にヒスタミン炎症を各々７０．６％、８４．３％、８
７．７％抑制した。また、実施例２の化合物は３、１
０、３０、１００mg/kg の経口投与により用量依存的に
ヒスタミン炎症を各々１９．７％、３５．９％、６２．
０％、６５．４％抑制した。この結果から、本化合物は
抗アレルギー剤として有用であることが判った。

【００８５】［実施例１８］ラットヒスタミン眼瞼結膜
浮腫に対する本化合物の点眼による効果本化合物のラットヒスタミン眼瞼結膜に対する点眼によ
る効果について試験した。

【００８６】（方法）ＳＬＣより購入したウィスター系
雄性ラット（体重約１００ｇ）を１９匹用いた。ラット
にペントバルビタール麻酔下、０．１％二リン酸ヒスタ
ミン溶液５０μl を眼瞼結膜下に注射し、眼瞼結膜浮腫
を惹起させた。ヒスタミン眼瞼注射１時間後にラットを
屠殺し、結膜浮腫を切取り、重量（mg）を測定した。試
験物質は、ヒスタミン眼瞼注射の３０、６０分前に１０
μl ずつ点眼した。

【００８７】（結果）その結果を表６に示す。

【００８８】

【表６】ラットヒスタミン眼瞼結膜浮腫に対する本化合物の点眼による効果試験物質濃度浮腫重量抑制率（％）（mg）（％）生理食塩液 − ４７．８±１１．４ − 実施例１の化合物０．１２５２９．６± ８．４^* ３８．１０．２５２４．４± ６．１^* ４９．００．５１５．８± ４．５^* ６６．９各値は平均±標準偏差（ｎ＝４〜５）を示す。対照群（生理食塩液）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０１．

【００８９】表６から明らかなように、本化合物は０．
１２５％、０．２５％、０．５％濃度溶液の点眼で各々
３８．１％、４９．０％、６６．９％と有意に浮腫重量
を抑制した。この結果から、本化合物は抗アレルギー点
眼剤として有用であることが判った。

【００９０】［実施例１９］ＤＮＦＢ（ジニトロフルオ
ロベンゼン）誘発接触性皮膚炎に対する本化合物の効果ＤＮＦＢ誘発接触性皮膚炎に対する本化合物の効果につ
いて試験した。

【００９１】（方法）日本クレアより購入した８週齢の
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系雌性マウス３１匹を使用した。０．
５％ＤＮＦＢアセトン溶液３０μl を除毛したマウスの
腹部に塗布し、感作を行った。感作５日後にマウス右側
耳介内外面に０．１％ＤＮＦＢアセトン溶液５０μl を
塗布し惹起を行い、その２４時間後にマウス右側耳介の
厚みをダイヤルシックネスゲージを用いて測定し、惹起
前の厚みより浮腫率（％）を測定した。試験物質は、惹
起６０分前にマウス右側耳介内外面に５０μl を塗布し
た。

【００９２】（結果）その結果を表７に示す。

【００９３】

【表７】ＤＮＦＢ誘発接触性皮膚炎に対する本化合物の効果試験物質濃度浮腫率抑制率（％）（％）（％）メタノール − ８６．８±１８．６ − 実施例１の化合物０．１２５４２．３± ７．０^* ５１．２０．２５３８．２±１２．２^* ５６．００．５３５．５± ７．９^* ５９．１インドメタシン１．０２１．９± ６．９^* ７４．８各値は平均±標準偏差（ｎ＝６〜７）を示す。対照群（メタノール）に対する有意差： ^*；ｐ＜０．０１．

【００９４】表７から明らかなように、本化合物は０．
１２５％、０．２５％、０．５％でＤＮＦＢ誘発耳介浮
腫をそれぞれ５１．２％、５６．０％、５９．１％と有
意に抑制した。また、インドメタシン１．０％は同浮腫
を７４．８％と有意に抑制した。この結果から、本化合
物は接触性皮膚炎に対し有用であることが判った。

【００９５】［実施例２０］アラキドン酸誘発耳介浮腫
に対する本化合物の効果本化合物のアラキドン酸誘発耳介浮腫に対する効果につ
いて試験した。

【００９６】（方法）ＳＬＣより購入した５週齢のＩＣ
Ｒ系雄性マウス２５匹を用いた。マウスの右側耳介内外
面にアラキドン酸アセトン溶液（１２．５mg/ml ）を１
０μl ずつ耳介全体に拡がるように塗布し、耳介浮腫を
惹起させた。惹起１時間後にマウス右側耳介の厚みをダ
イヤルシックネスゲージを用いて測定し、惹起前の厚み
より浮腫率を算出した。試験物質は、惹起３０分前にマ
ウス右側耳介内外面に２０μl を塗布した。

【００９７】（結果）その結果を表８に示す。

【００９８】

【表８】アラキドン酸誘発耳介浮腫に対する本化合物の効果試験物質濃度浮腫率抑制率（％）（％）（％）メタノール − ６０．７±１４．０ − 実施例１の化合物０．２５４９．０± ９．４１９．３０．５２４．５±１３．５^* ５９．６インドメタシン１．０１７．２±１４．８^* ７１．７各値は平均±標準偏差（ｎ＝６〜７）を示す。対照群（メタノール）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０１．

【００９９】表８から明らかなように、０．５％の本化
合物（メタノールに溶解）はアラキドン酸誘発耳介浮腫
を有意に５９．６％抑制した。一方、１．０％インドメ
タシン（メタノールに溶解）は同浮腫を有意に７１．７
％抑制した。これらの結果から、本化合物は抗炎症剤と
して有用であることが判った。

【０１００】［実施例２１］ラットカラゲニン足蹠浮腫
に対する本化合物の経口投与による効果ラットカラゲニン足蹠浮腫に対する本化合物の経口投与
による効果について試験した。

【０１０１】（方法）ＳＬＣより購入した４週齢のＳ．
Ｄ．系雄性ラットを３７匹用いた。１％λ−カラゲニン
溶液０．１mlをラットの右側後肢足蹠皮下に注入して足
蹠浮腫を惹起させた。カラゲニン注射の２時間後に足容
積を測定し、浮腫率（％）を算出した。試験物質は、カ
ラゲニン注射の１時間前に経口投与した。

【０１０２】（結果）その結果を表９および表１０に示
す。

【０１０３】

【表９】ラットカラゲニン足蹠浮腫に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量浮腫率抑制率 (mg/kg) （％）（％）０．５％ＣＭＣ − ５８．２±１６．５ − 実施例２の化合物１００２７．３± ７．２^* ５３．０インドメタシン３０３７．９±１１．０^* ３４．８各値は平均±標準偏差（ｎ＝６〜７）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０１．

【０１０４】

【表１０】ラットカラゲニン足蹠浮腫に対する本化合物の経口投与による効果試験物質投与量抑制率 (mg/kg) （％）実施例５の化合物１００３９．３^** 実施例６の化合物１００１６．６^* 実施例７の化合物１００４２．７^** 各値は平均±標準偏差（ｎ＝６）を示す。対照群（ＣＭＣ）に対する有意差：^*；ｐ＜０．０５，^**；ｐ＜０．０１．

【０１０５】表９から明らかなように、実施例２の化合
物は１００mg/kg の経口投与により、ラットカラゲニン
足蹠浮腫を有意に５３．０％抑制した。また、表１０か
ら明らかなように、実施例５、６、７の化合物について
も有意な足蹠浮腫な抑制作用が認められた。一方、イン
ドメタシンは３０mg/kg の経口投与により、有意に３
４．８％抑制した。これらの結果から、本化合物は抗炎
症剤として有用であることが判った。

【０１０６】［製剤実施例１］内服錠４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メ
チル］フェニル酢酸３０mg 乳糖８０mg デンプン１７mg ステアリン酸マグネシウム３mg 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
型する。必要に応じて糖衣を付してもよい。

【０１０７】［製剤実施例２］点眼剤４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メ
チル］フェニル酢酸１００mg ホウ酸７００mg ホウ砂４００mg 塩化ナトリウム５００mg ｐ−オキシ安息香酸メチル２６mg ｐ−オキシ安息香酸プロピル１４mg 滅菌精製水全量１００ml 以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。

【０１０８】［製剤実施例３］軟膏剤４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メ
チル］フェニル酢酸５００ｍｇ親水軟膏全量１００ｇ以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。

【０１０９】［製剤実施例４］点眼剤４−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸５００ｍｇホウ酸８００ｍｇホウ砂２００ｍｇ塩化ナトリウム５００ｍｇクロロブタノール３００ｍｇ滅菌精製水全量１００ｍｌ以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。

【０１１０】

【発明の効果】本化合物のベンジルピペラジン誘導体お
よびその薬理学的に許容できる塩は、優れた抗アレルギ
ー作用および抗炎症作用を有しているので、各種アレル
ギー性疾患および炎症性疾患の治療のため有利に用いる
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１において合成した４−［（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル酢酸
の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。

【図２】実施例２において合成した４−［［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェ
ニル酢酸の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）【化１】［式（Ｉ）中、Ｒ₁は、ピリジン環あるいは次の式（Ｉ
Ｖ）または式（Ｖ）で表される基を示し、Ｒ₂は水素原
子または低級アルキル基を示す。【化２】式（ＩＶ）中、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、ピリ
ジン環またはハロゲン原子で置換されていてもよいベン
ゼン環を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。式（Ｖ）中、
Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子または
カルボキシル基を示す。］で表されるベンジルピペラジ
ン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）メチル］フェニル酢酸メチルエステルであ
る請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその
薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】４−［（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）メチル］フェニル酢酸である請求項１記載
のベンジルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項４】４−［［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸である請求
項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項５】４−［［４−（２−カルボキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸である
請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。
【請求項６】４−［［４−（２−ピリジル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］フェニル酢酸である請求項１記載
のベンジルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項７】４−［［４−（２−トリル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］フェニル酢酸である請求項１記載の
ベンジルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩。
【請求項８】４−［（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）メチル］フェニル酢酸である請求項１記載のベンジ
ルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項９】４−［［４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸である請求
項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項１０】４−［［４−（２，５−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸であ
る請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその
薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】４−［［４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸である
請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。
【請求項１２】４−［［４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢酸である
請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。
【請求項１３】４−［［４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル酢
酸である請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】４−［［４−［フェニル−（２−ピリ
ジル）メチル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル
酢酸メチルエステルである請求項１記載のベンジルピペ
ラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】４−［［４−［フェニル−（２−ピリ
ジル）メチル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニル
酢酸である請求項１記載のベンジルピペラジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】４−［［４−［（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］メチル］フ
ェニル酢酸メチルエステルである請求項１記載のベンジ
ルピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項１７】４−［［４−［（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］メチル］フ
ェニル酢酸である請求項１記載のベンジルピペラジン誘
導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】次の式（ＩＩ）［式中、Ｒ₁は前記と
同義である。］で表されるピペラジン誘導体および次の
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂は前記と同義であり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］で表される４−ハロゲン化メチル
フェニル酢酸エステルを反応させ、あるいは、これら化
合物をさらに加水分解させることを特徴とする請求項１
乃至１７記載のベンジルピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩の製造法。【化３】
【請求項１９】請求項１乃至１７記載のベンジルピペ
ラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分として含有してなる抗アレルギー剤。
【請求項２０】請求項１乃至１７記載のベンジルピペ
ラジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分として含有してなる抗炎症剤。