JPH09509405A - 新規な抗ウイルス性２，４−ピリミジンジオン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 優れる抗ウイルス活性を有する、具体的に下記式（Ｉ）の、新規な２，４−ピリミジンジオン化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩： 前記式で、Ｒ¹は、式ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＲ⁵Ｒ⁶の非置換または置換されたアリル基、或いは、式ＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ⁷の非置換または置換されたプロパルギル基であり、ここで、Ｒ⁵,Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立的に水素原子；ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀のカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたホスホニル、任意に置換されたフェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ、またはベンジルオキシラジカルで任意に置換されたメチル基；Ｃ₂−Ｃ₁₀のアルキル基またはアルケニル基；シクロプロピル基；任意に置換されたフェニル基；Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリール基；Ｃ₁−Ｃ₁₀のエステル基；或いは、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀のアルキルアミド基であり；Ｒ²は、ハロゲン原子、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₂−Ｃ₈のアルケニルまたはＣ₂−Ｃ₈のアルキニル基、またはベンジル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立的に水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、フルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₂−Ｃ₆のアルキルエステル基またはＣ₂−Ｃ₇のアルキルアミド基であり；Ａは、酸素原子または黄原子であり；Ｚは、酸素または黄原子；カルボニル基；アミノ基；またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルアミド、Ｃ₁−Ｃ₄のエステルおよびニトロからなる群から選ばれた一つ以上で任意に置換されたメチレン基である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な抗ウイルス性２，４−ピリミジンジオン誘導体及びその製造方法発明の分野 本発明は抗ウイルス剤、特に後天性免疫不全症候群（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍ ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＩＤＳ）の治療剤として 有用な新規のピリミジンジオン誘導体およびその薬剤学的に許容可能な塩に関す る。本発明はまたしかる誘導体を製造する方法およびしかる誘導体を活性成分と して含有する医薬組成物に関する。先行技術の説明 ＡＺＴ（３′−ａｚｉｄｏ−３′−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ），ＤＤＣ （２′，３′−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ），ＤＤＩ（２′，３′−ｄｉ ｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ）およびＤ４Ｔ（３′−ｄｅｏｘｙ−２′，３′−ｄ ｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）などの多様な化合物が、制限的であると はいえ、ＡＩＤＳウイルスの複製を妨げる能力があると報告されたが、前記化合 物またその毒性によって好ましくない副作用があることが知られている。従って 、前記問題点を極小化するために多くの研究が行われてきた。例えば、Ｎ−１の 位置にアルコキシメチレン基で置換された２，４−ピリミジンジオン誘導体がＪ ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．３５，４７１３，１９９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ，３３７，１９９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１５０８，１９９１；Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１３９４，１９９１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４， ３４９，１９９１；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．３９，８０５，１９９１ ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．４４，６９４，１９９３；ＥＰ ０，４４ ９，７２６ Ａ１；ＥＰ ０，４２０，７６３ Ａ２；およびＵＳＰ ５，３１ ８，９７２に公開されており、前記誘導体がヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ＨＩＶ）に対して向上した 活性を有すると共に毒性が低いと報告された。 しかし、低毒性であり、かつＨＩＶに対して優れた薬効を有する効果的な化合 物の必要性が続けて提起されてきた。 本発明者らは長い間、低毒性のみでなく、ＨＩＶに対して強力な活性のある２ ，４−ピリミジオン化合物らを探そうとする研究を行ってきたところ、２，４− ピリミジンジオン環のＮ−１の位置にアリル、又はプロパルギル基で置換された ２，４−ピリミジンジオン化合物がＨＩＶに対して強力な抗ウイルス活性を示す ことを発見した。発明の概要 従って、本発明の主な目的は毒性は減り、かつＨＩＶに対して優れた抗ウイル ス活性を有する新規な化合物を提供することにある。 本発明の他の目的はかかる化合物を含む医薬組成物を提供することにある。 尚、本発明のまた他の目的は前記の新規化合物を製造するための方法を提供す ることである。 本発明の一態様によると、下記式（Ｉ）の新規な２，４−ピリミジンジオン化 合物が提供される。 前記式で、 Ｒ¹は、式ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＲ⁵Ｒ⁶の非置換または置換されたアリル基、或いは、 式ＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ⁷の非置換または置換されたプロパルギル基であり、ここで、Ｒ⁵ ,Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立的に水素原子；ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀のカ ルボニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意 に 置換されたホスホニル、任意に置換されたフェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリー ル、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ、またはベンジルオキシラジカルで任意に置換された メチル基；Ｃ₂−Ｃ₁₀のアルキル基またはアルケニル基；シクロプロピル基；任 意に置換されたフェニル基；Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリール基；Ｃ₁−Ｃ₁₀のエステ ル基；或いは、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀のアルキルアミド基であり； Ｒ²は、ハロゲン原子、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆の シクロアルキル基、Ｃ₂−Ｃ₈のアルケニルまたはＣ₂−Ｃ₈のアルキニル基、また はベンジル基であり； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立的に水素またはハロゲン原子、またはヒドロキ シ基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、フルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ基、ア ミノ基、Ｃ₂−Ｃ₆のアルキルエステル基またはＣ₂−Ｃ₇のアルキルアミド基であ り； Ａは、酸素原子または黄原子であり； Ｚは、酸素または黄原子；カルボニル基；アミノ基；またはハロゲン、シアノ 、ヒドロキシ、アジド、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルアミド、Ｃ₁−Ｃ₄のエステ ルおよびニトロからなる群から選ばれた一つ以上で任意に置換されたメチレン基 である。 本発明の他の態様によると、前記式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容可能な塩 が提供される。 しかも、本発明のまた他の態様によると、活性成分として前記式（Ｉ）の２， ４−ピリミジンジオン化合物とその塩一つ以上と薬剤学的に許容可能な担体およ び／または補助剤とを含む医薬組成物が提供される。 本発明のまた他の態様によると、前記２，４−ピリミジンジオン化合物の製造 方法が提供される。発明の詳細な説明 本発明の化合物のうち、好ましい化合物は、Ｒ²が任意に置換されたＣ₁−Ｃ₅ のアルキル基であり、および／または、Ａが酸素原子であり、および／または、 Ｚ が酸素原子、黄原子、カルボニル基、またはメチレン基の化合物である。 本発明の式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジオン化合物は、下記の反応図式（１ ）に示したように下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物とを反応させ ることによって製造できる。 前記の反応図式（１）で、 Ａ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＺは前術の定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子 またはスルホニルオキシ基を示す。 前記の反応は塩基および溶媒の存在下、０ないし１００℃の反応温度で窒素雰 囲気の下で、前記式（II）の化合物と前記式（III）の化合物とを１：０．８な いし１：１．２のモル比で反応させることによって行われることができる。代表 的な塩基としては無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、ｔ−ブトキシ化カリ ウムのようなものがある。溶媒は極性のものが好ましく、その代表的な例として は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ ドなどがある。 本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する際、出発物として使用された前記の式（ II）の化合物は、Ｚ基によって、下記の反応図式（２）に示したような方法で製 造できる。 前記の反応図式（２）で、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は前術の定義と同じである。 先ず、方法（ｉ）では、式（IV）の化合物を公知された方法［Ｂｅｒ．，５２ Ｂ，８６９（１９１９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，８０８（１９６４） 参照］によって反応させて式（Ｖ）の化合物を製造した後((ａ)段階)、これを塩 酸のような酸で加水分解させて式（VI）の化合物を製造する（(ｂ)段階）。次い で、式（VI）の化合物を水酸化カリウムのような塩基の存在下でエタノールのよ うなアルコール溶媒中、３，５−ジメチルチオフェノールのようなアリールチオ 化合物と反応させて式（II−ａ）の化合物を製造する（(ｃ)段階）。 方法（ii）では、前記（ａ）段階で得られた式（Ｖ）の化合物を、窒素雰囲気 下でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、３，５−ジメチルフェニルアセ トニトリルのようなアリールアセトニトリルおよび水素化ナトリウムのような塩 基と反応させて式（VII）の合物を製造した後（(ｄ)段階）、これを前記（ｂ） 段階で記述した方法によって加水分解して式（II−ｂ）の化合物を製造する（( ｅ)段階）。 尚、方法(iii)によると、前記（ｄ）段階で得られた式（VII）の化合物を酸素 含有雰囲気の下でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、水素化ナトリウム のような塩基と反応させて式（VIII）の化合物を得（(ｆ)段階）、これを前記（ ｂ）段階で記述した方法によって加水分解させて式（II−ｃ）の化合物を製造す る((ｇ)段階)。 方法(iV)によると、式（IV）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶 媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でフェノールと反応させて式（IX ）の化合物を得（(ｈ)段階）、これをトルエンのような非プロトン性溶媒中でベ ン ジル酸ナトリウムのような有機金属化合物と反応させて式（Ｘ）の化合物を製造 する（(ｉ)段階）。次いで、化合物（Ｘ）をエタノールのようなアルコール溶媒 中で１０％Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で水添反応させて式（II−ｄ）の化合 物を製造する（(ｊ)段階）。 本発明で用いられる式（III）の化合物は市販されるものを使用できる。前述 の方法によって製造できる本発明の式（Ｉ）の化合物の代表的な例としては下記 の化合物などがある。 １−アリル−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジ オン； １−シンナミル−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジオン； １−（３−メチル−２−ブテニル）−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４− ピリミジンジオン； １−（４−エトキシ−２−ブテニル−）−５−エチル−６−フェニルチオ−２， ４−ピリミジンジオン； １−（４−ベンジルオキシ−２−ブテニル）−５−エチル−フェニルチオ−２， ４−ピリミジンジオン； １−プロパルギル−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジオン ； １−アリル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４−ピ リミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）− ２，４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４ −ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェ ニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（カルボキシアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−クロロ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェ ニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−プロパルギル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２， ４−ピリミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）− ２，４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル フェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ペンテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ） −２，４−ピリミジンジオン； １−（４−ヒドロキシ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル フェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニルチ オ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ペンテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニル チオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）− ２，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルフェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニルチ オ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルフェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン； １−アリル−５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオン ； １−シンナミル−５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオン； １−アリル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピリミ ジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２， ４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピ リミジンジオン； １−（３−メチル−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ジル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ジル）−２，４−ピリミジンジオン； １−プロパルギル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）２，４−ピ リミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２， ４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル ベンジル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンジル） −２，４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２， ４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルベンジル）−２，４−ピリミジンジオン； １−アリル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリ ミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２ ，４−ピリミジンジオン； １−（トランス−シンナミル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（シス−シンナミル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル） −２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ペンテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）− ２，４−ピリミジンジオン； １−（３−メチル−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（エトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（イソプロポキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−クロロ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−アジド−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−アセトキシ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−ヒドロキシ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−メトキシ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５ジメチルベン ゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−プロパルギル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４ −ピリミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２ ，４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−２，４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２ ，４−ピリミジンジオン； １−（２−ペンテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−クロロ−２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−アジド−２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−アセトキシ−２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（４−ヒドロキシ−２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン； １−アリル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４−ピリ ミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２ ，４−ピリミジンジオン； １−（トランス−シンナミル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキ シ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（シス−シンナミル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ） −２，４−ピリミジンジオン； １−（４−ヒドロキシ−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル フェノキシ）−２，４−ピリミジンジオン； １−プロパルギル−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４ −ピリミジンジオン； １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル フェノキシ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ペンテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）− ２，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェ ノキシ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ ）−２，４−ピリミジンジオン； １−シンナミル−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２ ，４−ピリミジンジオン； １−（メトキシカルボニルアリル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオン； １−（２−ブチニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ ）−２，４−ピリミジンジオン；および １−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジ メチルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオン。 しかも、本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容可能な塩 を含んでいる。式（Ｉ）化合物の薬剤学的に許容可能な塩としてはそのアルカリ およびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム 塩およびカルシウム塩などがある。また、式（Ｉ）の化合物でＲ¹、Ｒ³およびＲ⁴ 中、いずれの一つがアミノ基の場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸 塩、 硝酸塩および過塩素酸塩のような無機酸塩と、ギ酸塩、酢酸塩、フロピオン酸塩 、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸 塩、メタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩のような有機カルボン酸およ びスルホン酸塩などが本発明の薬剤学的に許容可能な塩の範囲に含まれる。 前述したように、本発明の２，４−ピリミジンジオン化合物（Ｉ）およびその 薬剤学的に許容可能な塩は特にＨＩＶに対して強い抗ウイルス活性を有する。 しかも、一つ以上の化合物（Ｉ）および前述したその塩を活性成分として、そ して必要な場合には、薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤、または他の添加物を 共に含む医薬組成物も本発明の範囲に属する。 本発明の医薬組成物は経口投与または注射投与用に剤形化することができる。 経口用組成物は、例えば、錠剤およびゼラチンカプセル剤のような多様な形態が あり、これらは活性成分以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スク ロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、 滑剤（例：シリカ、滑石、ステアリン酸またはそのマグネシウムおよびカルシウ ム塩、およびポリエチレングリコール）のような通常の添加物を含有することも できる。錠剤形態の場合はカップリング剤（例：ケイ酸アルミニウムマグネシウ ム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナト リウムカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピコリジン）および、任意 に、崩壊剤（例：スターチ、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩）、吸 収剤、着色剤、香味剤および甘味剤などもさらに含有できる。注射用組成物は等 張溶液または懸濁液であることもできる。 前記組成物は滅菌されたり、または補助剤（例：防腐剤、安定化剤、水和剤、 油和剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤）と他の薬剤学的に有用な物質を 含有することもできる。 医薬組成物は通常的な混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造され 、約０．１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％の活性成分を含有するこ ともできる。約５０ないし７０ｋｇのヒトに投与するに適切な組成物の単位容量 は約１０ないし２００ｍｇの活性成分を含有することができる。 下記の製造例および実施例などは本発明を説明するためのものであり、本発明 の範囲を制限しない。 実施例で、特に言及されていなければ、濃縮過程は減圧下、好ましくは約１５ ないし１００ｍｍＨｇ下で行い、フラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）はメルク（Ｍｅｒｃｋ）から購入した２３０− ４００メシュー（ｍｅｓｈ）のメルクキーセルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ）６０を用いて行った。製造例１ ：５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジオンの合成 段階１）５−エチル−６−クロロ−２，４−ピリミジンジオンの合成 ２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−クロロ−１，３−ピリミジン３２ｇ（ ０．１６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１３０ｍｇに溶かした溶液を４時間環流した後、室 温に冷却させて明るい黄色沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過し、ジクロロメタ ン：メタノール（１：１）から再結晶して標題化合物１８．４ｇ（収率６７％） を白い固体として得た。 融点：２１８ないし２１９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２，４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） １Ｒ（ＫＢｒ）３３７７（ｗ，Ｎ−Ｈ）、１７３０および１６３０ｃｍ^-1（ｓ， ＣＯ） ｍ／ｚ（ＥＩ）１７４（Ｍ⁺，１００％）、１５９（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，９４％） 段階２）５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミジンジオンの合成 水酸化カリウム３．２８ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール１２０ｍｌ に溶かした攪拌された溶液に、前記段階１で得られた化合物１０．２ｇ（５８． ４ｍｍｏｌ）とベンゼンチオール７．２ｍｌ（５８．４ｍｍｏｌ）とを加えた。 生成混合物を約２４時間環流し、減圧濃縮して白い沈殿物を生成させた。沈殿物 を蒸留水で洗浄し、エタノールから再結晶して標題化合物１８．２ｇ（収率８４ ％）を白い固体として得た。 融点：２２１ないし２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４９（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３７９（ｗ，Ｎ−Ｈ）、１７０３および１６３２ｃｍ^-1（ｓ， ＣＯ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２４８（Ｍ⁺，６３％）、２３３（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％）製造例２ ：５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４−ピリ ミジンジオンの合成 水酸化カリウム２．０２ｇ（３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール１００ｍｌに溶 かした攪拌された溶液に製造例１の段階１で得られた化合物６．２８ｇ（３６ｍ ｍｏｌ）と３，５−ジメチルチオフェノール５ｇ（３６ｍｍｏｌ）とを加えた。 生成混合物を２４時間環流し、減圧濃縮して白い沈殿物を生成させた。沈殿物を 蒸留水で洗い、エタノールから再結晶して標題化合物７．５ｇ（収率７５％）を 得た。 融点：２２４ないし２２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．３６（６Ｈ，ｓ）、２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０ ６（１Ｈ，ｓ）、７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ）、９．０４（１Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２７６（Ｍ⁺，７３％）、２６１（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％）製造例３ ：５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４ −ピリミジンジオンの合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−イソプロピル−６−クロロ−１，３−ピリミ ジンの合成 無水メタノール５０ｍｌにナトリウム０．４６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えてメ トキシ化ナトリウムを得た後、ここに、２，４，６−トリクロロ−５−イソプロ ピル−１，３−ピリミジン４．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を 室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮して油状残留物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィー(溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン(１：１０))で精製して標題化合物 ４．１１ｇ（水率９５％）を無色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ） 段階２）５−イソプロピル−６−クロロ−２，４−ピリミジンジオンの合成 前記段階１で得られた化合物１．００ｇ（４．６１９ｍｍｏｌ）を濃塩酸−メ タノール（１：３）２０ｍｌに溶かし、４時間攪拌環流した。次いで、溶媒を減 圧濃縮して白い固体状の残留物を得、これをメタノール−クロロホルムから再結 晶することによって精製して標題化合物５８１ｍｇ（収率６７％）を白い固体と して得た。 融点：２５０ないし２５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、３．１３（１Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ（ＥＩ）、１８８（Ｍ⁺，３９％）、１７３（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％） 段階３）５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４− ピリミジンジオンの合成 前記段階２で得られた化合物２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌ に溶かした溶液に、３，５−ジメチルチオフェノール２．２ｇ（１５．９ｍｍｏ ｌ）と水酸化カリウム６５４ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）とを加えた。生成混合物 を約２３時間攪拌環流し、減圧濃縮して白い固体を得、これを蒸留水で洗浄し、 減圧乾燥して標題化合物２．９ｇ（収率９４％）を白い固体として得た。 融点：２２５ないし２２６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、２．３５（６Ｈ，ｓ）、３．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、 ７．１６（２Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）製造例４ ：５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオンの合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−（α−シアノベンジル）−１， ３−ピリミジンの合成 ２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−クロロ−１，３−ピリミジン２０．２ ５ｇ（０．１ｍｏｌ）とフェニルアセトニトリル１４ｇ（０．１２ｍｏｌ）をＤ ＭＦ６０ｍｌに溶かして窒素雰囲気下で０℃に冷却した後、ここに、６０％水素 化ナトリウム４．４ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。生成混合物を室温で１６時 間攪拌し、淡塩酸で中和し、エーテルで抽出した後、水洗し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥した後、減圧濃縮してアイボリー色の油状残留物を得た。この残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）） で精製して標題化合物１７．９５ｇ（収率６３％）を白い固体として得た。 融点：７３ないし７４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．４７−２．５９（２Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．００（３ Ｈ，ｓ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２６−７．４７（５Ｈ，ｍ） 段階２）５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオンの合成 前記段階１で得られた化合物３．９５ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸１００ ｍｌに溶かした溶液を約４５時間攪拌環流した後、室温に冷却させて白い沈殿物 を生成させ、これを濾過して得た後、メタノールから再結晶して標題化合物２． ６４ｇ（収率８２％）を白い固体として得た。 融点：２４０ないし２４１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、７．１ ８−７．３２（５Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２３０（Ｍ⁺，１００％）、２１５（Ｍ−ＣＨ３⁺，３８％）製造例５ ：５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピリミジ ンジオン合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−（α−シアノ−３、５−ジメチ ルベンジル）−１，３−ピリミジンの合成 ２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−クロロ−１，３−ピリミジン１３．２ ６ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルフェニルアセトニトリル１１．４ ｇ（７８．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ１２０ｍｌに溶かした溶液を窒素雰囲気下で ０℃に冷却した後、ここに、６０％水素化ナトリウム３．１４ｇ（７８．６ｍｍ ｏｌ）を攪拌しながら少量ずつ加えた。生成混合物を室温で１４時間攪拌し、酢 酸で中和し、減圧濃縮して茶色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０））で精製して標題化合物１３． ２ｇ（収率６５％）を白い固体として得た。 融点：８６ないし８８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、２．４６−２．５８（２Ｈ，ｍ）、３．９７（３ Ｈ，ｓ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ ）、７．０２（２Ｈ，ｓ） 段階２）５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピリミジン ジオンの合成 前記段階１で得られた化合物２ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）を濃塩酸２０ｍｌに溶 かした溶液を７２時間油浴中で攪拌環流した。次いで、反応溶液を室温に冷却し 、溶媒を減圧濃縮して明るい黄色残留物を得、これをクロロホルム−メタノール から再結晶して標題化合物１．２８ｇ（収率７７％）を白い固体として得た。 融点：２２８ないし２２９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７ ４（２Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１ Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）製造例６ ：５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミ ジンジオンの合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−１，３−ピリミジンジオンの合成 製造例５の段階１で得られた化合物２．３５ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５０ｍｌに溶かした攪拌された溶液に、窒素雰囲気下の室温で６０％水素化ナト リウム３６３ｍｇ（９．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生成混合物を空気存 在下で４時間攪拌し、酢酸で中和し、減圧濃縮して明るい黄色残留物を得、これ をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）） で精製して標題化合物１．９６ｇ（収率８６％）を白い固体として得た。 融点：９７ないし９９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９ ３（３Ｈ，ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２ Ｈ，ｓ） 段階２）５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジ ンジオンの合成 前記段階１で得られた化合物６００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を濃塩酸−メタノール （１：２）１５ｍｌに溶かした溶液を約１６時間攪拌環流し、減圧濃縮して明る い黄色残留物を得、これをメタノール−クロロホルム（５：１）から再結晶して 標題化合物４８０ｍｇ（収率８８％）を白い固体として得た。 融点：２４９ないし２５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９７（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．３９（６Ｈ， ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２７２（Ｍ⁺，４２％）、２５７（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％）製造例７ ：５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピ リミジンジオンの合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−イソプロピル−６−（α−シアノ−３，５− ジメチルベンジル）−１、３−ピリミジンの合成 製造例３の段階１で得られた化合物２．９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）と３，５− ジメチルフェニルアセトニトリル２．３２ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２６ ｍｌに溶かした溶液に窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム６４３ｍｇ（１６ ．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生成混合物を室温で２４時間攪拌し、酢酸で 中和し、エーテルで希釈した後、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減 圧濃縮して黄色残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０））で精製して標題化合物２．３３ｇ（収 率５４％）を白い固体として得た。 融点：１０７ないし１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、３．０ ７（１Ｈ，ｍ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、５．３７（１ Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．００（２Ｈ，ｓ） 段階２）５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−２，４−ピリ ミジンジオンの合成 前記段階１で得られた化合物２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）を濃塩酸２０ｍ ｌに溶かした溶液を約４８時間攪拌環流し、減圧濃縮して黄色残留物を得、これ をクロロホルム−メタノール（１：６）から再結晶して標題化合物１．０ｇ（収 率５６％）を白い固体として得た。 融点：２６８ないし２６９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７３（ ２Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２７２（Ｍ⁺，７９％）、２５７（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％）製造例８ ：５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４− ピリミジンジオンの合成 段階１）２，４−ジメトキシ−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−１，３−ピリミジンの合成 製造例７の段階１で得られた化合物１９８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍｌに溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温で６０％水素化ナトリウム２ ４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を空気存在下で約２時間攪拌 し、エーテル１０ｍｌで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 濃縮して明るい黄色残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ 溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：７））で精製して標題化合物１９０ｍｇ（ 収率９９％）を白い固体として得た。 融点：１４９ないし１５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｓ） 段階２）５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピ リミジンジオンの合成 前記段階１で得られた化合物１８６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を濃塩酸−メタ ノール（１：２）１５ｍｌに溶かした溶液を約１６時間攪拌環流し、減圧濃縮し て明るい黄色残留物を得、これをクロロホルム−ヘキサン（１：１）から再結晶 して標題化合物１３０ｍｇ（収率７７％）を白い固体として得た。 融点：２３８ないし２３９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（６Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３５−２．４９（７Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、 ７．５３（２Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２８６（Ｍ⁺，１００％）、２７１（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，３２％）製造例９ ：５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４−ピリミ ジンジオンの合成 段階１）２，４−ジクロロ−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ） −１，３−ピリミジンの合成 ５−エチル−２，４，６−トリクロロ−１，３−ピリミジン１０ｇ（４７．６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍｌに溶かした溶液に、窒素雰囲気下で３，５−ジメ チルフェノール５．８ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム１．９ ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）とを加えた。生成混合物を室温で約２６時間攪拌し、酢 酸で中和した。前記混合物を、次いで、エーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュク ロマトグラフィー(溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン(１：３０))で精製して標題化 合物１３ｇ（収率：９２％）を白い固体として得た。 融点：９１ないし９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．３５（６Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７ ４（２Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ） 段階２）５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４−ピリミジ ンジオンの合成 ベンジルアルコール１．８４ｇ（１７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶かし た溶液に、窒素雰囲気下でナトリウム０．３９ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加えた後、 室温で６時間攪拌し、ここに前記段階１で得られた化合物２．５２ｇ（１１．９ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１１時間攪拌し続けた。次いで、混合物を減圧濃 縮した後、明るい黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：９））で精製して２．６ｇ２，４−ジベンジル オキシ−５−エチル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，３−ピリミジ ンを無色油として得た。 前記ベンジル化化合物２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かし た溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で、水素雰囲気下の室温で約６時間攪拌 した。次いで、反応溶液をセライト（ｃｅｌｌｉｔｅ）ペッド（ｐａｄ）に通し て濾過し、減圧濃縮して明るい黄色残留物を得、これをメタノール−クロロホル ムの混合溶媒から再結晶して標題化合物４２０ｍｇ（収率３６％）を白い固体と して得た。 融点：２２１ないし２２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、２．１７−２．２５（８Ｈ，ｍ）、６．６２（２Ｈ，ｓ）、６．７８（１ Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ（ＥＩ）２８６（Ｍ⁺，６９％）、２４５（Ｍ−ＣＨ₃ ⁺，１００％）製造例１０ ：５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４ −ピリミジンジオンの合成 段階１）２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノ キシ）−１，３−ピリミジンの合成 ５−イソプロピル−２，４，６−トリクロロ−１，３−ピリミジン２．２６ｇ （１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍｌに溶かした溶液に、窒素雰囲気下で３，５ −ジメチルフェノール１．２８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウ ム４２ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を室温で約１７時間攪 拌し、酢酸で中和し、エーテルで希釈した後、水洗し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、減圧濃縮して明るい黄色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：３０））で精製して標題化合物３ｇ（ 収率９６％）を白い固体として得た。 融点：９１ないし９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｓ）、 ６．８９（１Ｈ，ｓ） 段階２）５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４−ピ リミジンジオンの合成 ベンジルアルコール２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶かした 攪拌溶液に、窒素雰囲気下でナトリウム５１３ｍｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた後 、室温で約５時間攪拌し、前記段階１で得られた化合物３ｇ（９．７ｍｍｏｌ） を加えた後、さらに１０時間攪拌し続けた。次いで、混合物を減圧濃縮して明る い黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル ： ヘキサン（１：９））で精製して３ｇの２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプ ロピル−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，３−ピリミジンを無色油と して得た。 前記ベンジル化化合物２．８ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに 溶かした溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で、水素雰囲気下の室温で５時間攪 拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して明 るい黄色残留物を得、これをメタノール−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し て標題化合物１．０６ｇ（収率６３％）を白い固体として得た。 融点：２２９ないし２３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、６．６４（２Ｈ，ｓ）、 ６．８３（１Ｈ，ｓ）実施例１ ：１−プロパルギル−５−エチル−６−フェニルチオ−２，４−ピリミ ジンジオンの合成 製造例１で得られた化合物２４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム１３ ８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ５ｍｌに溶かした溶液に、臭化プロパルギル１ ３０μｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２４時間攪拌し、 減圧濃縮して明るい黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶 出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物１２０ｍｇ（収 率４２％）を白い固体として得た。 融点：１３２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２５−７．４３（５Ｈ ，ｍ）、９．４９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）３２００（ｗ，ＮＨ）、１７００、１６５０ｃｍ^-1（ｓ，ＣＯ）実施例２ ：１−（トランス−２−ペンテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジ メチルヘェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例２で得られた化合物１６６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム ８３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ５ｍｌに溶かした溶液に、１−ブロモ− ２−ペンテン８９μｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２４時間攪 拌した後、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー （溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物１７８ｍｇ （収率８６％）を白い固体として得た。 融点：１２９ないし１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４ ．５４−４．５９（２Ｈ，ｍ）、５．３１−５．６８（２Ｈ，ｍ）、６．７６（ ２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）実施例３ ：１−（３−フェニル−２−プロピニル）−５−イソプロピル−６−（ ３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例３で得られた化合物２０３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶 かした攪拌溶液に、無水炭酸カリウム１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、１−クロ ロ−３−フェニル−２−プロピン１１６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化リ チウム４７１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時 間攪拌した後、減圧濃縮して明るい黄色残留物を得、これをフラッシュクロマト グラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：３））で精製して標題化合物 １５６ｍｇ（収率５５％）を白い固体として得た。 融点：１１３ないし１１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、２．２２（６Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、 ６．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ ），８．７７（１Ｈ，ｓ）実施例４ ：１−アリル−５−エチル−６−ベンジル−２，４−ピリミジンジオン の合成 製造例４で得られた化合物４６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム２７ ６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ１０ｍｌに溶かした溶液に、室温で臭化アリル １７４μｌ（２ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、減圧濃縮して黄色残留物を得 、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（２： ５））で精製して標題化合物３５ｍｇ（収率６％）を白い固体として得た。 融点：１６４ないし１６５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２ ８−４．３１（２Ｈ，ｍ）、５．０４−５．２４（２Ｈ，ｍ）、５．８５（１Ｈ ，ｍ）、７．０９−７．４１（５Ｈ，ｍ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）実施例５ ：１−（トランス−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメ チルベンジル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例５で得られた化合物２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし た攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と８５％臭化 トランス−クロチル１２１μｌ（１ｍｍｏｌ）とを加えた。約４５時間後、反応 混合物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ 溶出剤、エーテル：ヘキサン（１：１））で精製して標題化合物４３ｍｇ（収率 １４％）を白い固体として得た。 融点：１４５ないし１４６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．４ ６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９２（６Ｈ，ｓ）、４．２０−４．２３ （２Ｈ，ｍ）、５．４８−５．６２（２Ｈ，ｍ）、６．６９（２Ｈ，ｓ）、６． ９１（１Ｈ，ｓ）、９．２３（１Ｈ，ｓ）実施例６ ：１−（トランス−シンナミル）−５−イソプロピル−６−（３，５− ジメチルベンジル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例７で得られた化合物４０８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶 かした攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム２４８ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）と臭 化シンナミル２９６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを加えた。３６時間後、反応混合 物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物８８ｍｇ（収率１ ５％）を白い固体として得た。 融点：１８０ないし１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、２．３１（６Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、 ４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｍ）、６．４０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、 ７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）実施例７ ：１−（３−メチル−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例６で得られた化合物２７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし た攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と１−ブロモ −３−メチル−２−ブテン１１５μｌ（１ｍｍｏｌ）とを加えた。１６時間後、 反応混合物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物２４８ｍ ｇ（収率７２％）を白い固体として得た。 融点：２５５ないし２６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、 ２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．４０（６Ｈ，ｓ）、４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｓ）、８ ．７１（１Ｈ，ｓ）実施例８ ：１−（メトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例６で得られた化合物２７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム１３ ８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ５ｍｌに溶かした攪拌溶液に、室温で８５％４ −ブロモクロトン酸メチル１３８μｌ（１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応 混合物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ 溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（３：１））で精製して標題化合物１５１ｍｇ（ 収率４１％）を白い固体として得た。 融点：２０１ないし２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、２．００−２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、３．６７（３ Ｈ，ｓ）、４．２２−４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．６９（１Ｈ，ｍ）、６．６７ （１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（２Ｈ，ｓ）実施例９ ：１−（４−クロロ−トランス−２−ブテニル）−５−イソプロピル− ６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例８で得られた化合物１．４３ｇ（５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶か した攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム６９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）と１，４− ジクロロ−トランス−２−ブテン５２５μｌ（５ｍｍｏｌ）とを加えた。４２時 間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物８６０ｍｇ（収率 ４６％）を白い固体として得た。 融点：１７８ないし１７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２． ３９（６Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ， ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．７２（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１ Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、９．４１（１Ｈ，ｓ）実施例１０ ：１−（トランス−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジ メチルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例９で得られた化合物２６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし た攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と８５％臭化 トランス−クロチル１２１μｌ（１ｍｍｏｌ）とを加えた。１６時間後、反応混 合物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶 出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物１８８ｍｇ（収 率６０％）を白い固体として得た。 融点：１４９ないし１５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１４−２．３０（８Ｈ， ｍ）、４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ）、５．４０−５．６０（２Ｈ，ｍ）、６ ．５３（２Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）実施例１１ ：１−（２−ブチニル）−５−イソプロピル−６−（３，５−ジメチ ルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 製造例１０で得られた化合物２７４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶か した攪拌溶液に、室温で無水炭酸カリウム１５２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と１− メチルスルホニル−２−ブチン１６３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とを加えた。１５ 時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥した後、反応混合物を減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））で精製して標題化合 物１７５ｍｇ（収率５４％）を白い固体として得た。 融点：１５８ないし１６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２．３２（６Ｈ，ｓ）、２． ８０（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．２Ｈ ｚ）、６．６０（２Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ） 前記実施例と同様に、本発明の多様な２，４−ピリミジンジオン誘導体を製造 したし、これらを次の表１に示した。 実施例６８：１−（シス−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例４９で得られた化合物４９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ ｌに溶かした溶液に、ピリジン３ｍｌとキノリン１滴および硫酸バリウム上パラ ジウム３ｍｇとを加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気下の室温で約２時間 攪拌してからセライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して明るい茶色油を得、 これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２ ））で精製して標題化合物２２ｍｇ（収率４５％）を白い固体として得た。 融点：１９９ないし２００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、２．０２（１ Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２，４０（６Ｈ，ｓ）、４．０９（１Ｈ，ｍ ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、５．２３−５．５４（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）実施例６９ ：１−（シス−シンナミル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例５０で得られた化合物４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌ に溶かした溶液に、ピリジン３ｍｌ、キノリン１滴および硫酸バリウム上パラジ ウム４ｍｇとを加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気下の室温で約２時間攪 拌してからセライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して明るい茶色油を得、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：３） ）で精製して標題化合物２８ｍｇ（収率６９％）を白い固体として得た。 融点：９８ないし９９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．３９（７Ｈ，ｍ）、４．３５（ １Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．２ ７（６Ｈ，ｍ）、９．４０（１Ｈ，ｓ）実施例７０ ：１−（シス−２−ブテニル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチ ルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例５８で得られた化合物４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ ｌに溶かした溶液に、ピリジン３ｍｌとキノリン１滴および硫酸バリウム上パラ ジウム４ｍｇとを加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気下の室温で約２時間 攪拌してからセライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して明るい茶色油を得、 これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：３ ））で精製して標題化合物３２ｍｇ（収率８０％）を白い固体として得た。 融点：１８１ないし１８２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、２．２０（２ Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）、５．３３−５．６６（２Ｈ，ｍ）、６．５５（２Ｈ，ｓ）、６． ７７（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）実施例７１ ：１−（シス−２−ブテニル）−５−イソプロピル−６−（３，５− ジメチルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例１１で得られた化合物３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌ に溶かした溶液に、ピリジン３ｍｌとキノリン１滴および硫酸バリウム上パラジ ウム４ｍｇとを加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気下の室温で約２時間攪 拌してからセライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して明るい茶色油を得、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：３） ）で精製して標題化合物２５ｍｇ（収率７６％）を白い固体として得た。 融点：１４１ないし１４２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ）、２．３１（６ Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５ ．３８（１Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｍ）、６．５４（２Ｈ，ｓ）、６．７７ （１Ｈ，ｓ）実施例７２ ：１−（エトキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３，５− ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例８で得られた化合物１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を無水エタノール １０ｍｌに溶かした溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２０ｍｇを加えた。 反応混合物を約４８時間攪拌環流し、重炭酸ナトリウムで中和し、減圧濃縮して 明るい茶色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エ チル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物６０ｍｇ（収率５８％）を白 い固体として得た。 融点：１５７ないし１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２． ２７（１Ｈ，ｍ）、２．３９（６Ｈ，ｓ）、４．０８−４．３７（４Ｈ，ｍ）、 ５．６６（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５ １（２Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｓ）実施例７３ ：１−（イソプロポキシカルボニルアリル）−５−エチル−６−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例８で得られた化合物１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をイソプロパノー ル１０ｍｌに溶かした攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２０ｍｇを加 えた。反応混合物を約２４時間攪拌環流し、重炭酸ナトリウムで中和し、減圧濃 縮して明るい茶色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、 酢酸エチル：ヘキサン（１：１））で精製して標題化合物４０ｍｇ（収率３７％ ）を白い固体として得た。 融点：１７５ないし１７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ，ｍ），２． ２５（１Ｈ，ｍ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、４．２５−４．３２（２Ｈ，ｍ）、 ４．９６（１Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｍ）、７．３ ０（１Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｓ）、９．７４（１Ｈ，ｓ）実施例７４ ：１−（４−アジド−トランス−２−ブテニル）−５−イソプロピル −６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例９で得られた化合物１８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶 かした攪拌溶液に、室温でアジ化ナトリウム９８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え た。２４時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油を得、これをフラッシュクロマトグラフ ィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合物１８０ ｍｇ（収率９４％）を白い固体として得た。 融点：１２６ないし１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２． ３９（６Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ， ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ）、５．４０−５ ．７０（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｓ）、９．９１ （１Ｈ，ｓ）実施例７５ ：１−（４−アセトキシ−トランス−２−ブテニル）−５−イソプロ ピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例９で得られた化合物１８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶 かした溶液に、酢酸ナトリウム４１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反 応混合物を約４８時間攪拌し、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュ クロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標 題化合物１４０ｍｇ（収率７０％）を無色シロップ（ｓｙｒｕｐ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、２． ２９（１Ｈ，ｍ）、２．４０（６Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．３５（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．４５−５．６０（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１ Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）実施例７６ ：１−（４−ヒドロキシ−トランス−２−ブテニル）−５−イソプロ ピル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例７５で得られた化合物８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ に溶かした攪拌溶液に、室温でメトキシ化ナトリウム２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏ ｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸で中和し、減圧濃縮して黄色残留物 を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（ ４：１））で精製して標題化合物６０ｍｇ（収率８２％）を無色シロップとして 得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２６−２．３８（７Ｈ， ｍ）、３．９４−４．０５（３Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、５．５３−５．６０（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ） 、７．５２（２Ｈ，ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）実施例７７ ：１−（カルボキシアリル）−５−エチル−６−（３，５−ジメチル フェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例２１で得られた化合物５６１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をメタノール−水 （１０：１）１１ｍｌに溶かした攪拌溶液に、水酸化ナトリウム１２０ｍｇ（３ ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を約２時間環流し、淡塩酸で酸性化し 、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤 、メタノール：クロロホルム（１：９））で精製して標題化合物１００ｍｇ（収 率１９％）を泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４． ７５−４．７７（２Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６． ７３−６．８７（４Ｈ，ｍ）、１０．０２（１Ｈ，ｓ）実施例７８ ：１−（４−ヒドロキシ−トランス−２−ブテニル）−５−エチル− ６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 攪拌しながら、実施例２１で得られた化合物１１２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ３ｍｌに溶かした溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却してから、ここに 水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液４４０μｌ（０．６６ ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成混合物を約１時間にわたって温度を室温に上 昇させ、室温で２時間攪拌した。次いで、メタノールを加えて剰余の水素化物を 分解させ、減圧濃縮して油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー （溶出剤、メタノール：クロロホルム（１：１０））で精製して標題化合物４７ ｍｇ（収率４５％）を白い固体として得た。 融点：１５７ないし１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４． ０３−４．０９（２Ｈ，ｍ）、４．５９−４．６２（２Ｈ，ｍ）、５．６２−５ ．７０（２Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、９．１７ （１Ｈ，ｓ）実施例７９ ：１−（４−アジド−トランス−２−ブテニル）−５−エチル−６− （３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例４７で得られた化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ に溶かした溶液に、室温でアジ化ナトリウム１０８ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を 加えた。１８時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色残留物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））で精製して標題化合 物１８４ｍｇ（収率９０％）を白い固体として得た。 融点：１１９ないし１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．４０（６Ｈ，ｓ） 、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．３６（ １Ｈ，ｍ）、５．４１−５．６８（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５ ２（２Ｈ，ｓ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）実施例８０ ：１−（４−アセトキシ−トランス−２−ブテニル）−５−エチル− ６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例４７で得られた化合物１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに 溶かした溶液に、酢酸ナトリウム４１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、 反応混合物を１００℃で約４０時間攪拌し、減圧濃縮して黄色残留物を得、これ をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）） で精製して標題化合物１１０ｍｇ（収率５７％）を白い固体として得た。 融点：１５２ないし１５３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、１．９４−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．３７（ ６Ｈ，ｓ）、４．００−４．３５（４Ｈ，ｍ）、５．４４−５．６５（２Ｈ，ｍ ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（２Ｈ，ｓ）、９．６７（１Ｈ，ｓ）実施例８１ ：１−（４−ヒドロキシ−トランス−２−ブテニル）−５−エチル− ６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例８０で得られた化合物５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍ ｌに溶かした攪拌溶液に、室温でメトキシ化ナトリウム２０ｍｇ（０．３７ｍｍ ｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸で中和し、減圧濃縮して黄色残留 物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘキサン （４：１））で精製して標題化合物２６ｍｇ（収率５６％）を白い固体として得 た。 融点：１７２ないし１７３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．４０（６Ｈ，ｓ） ，３．９４−４．３７（４Ｈ，ｍ）、５．５７−５．６２（２Ｈ，ｍ）、７．３ ４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｓ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）実施例８２ ：１−（４−メトキシ−トランス−２−ブテニル）−５−エチル−６ −（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例４７で得られた化合物６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍ ｌに溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温でナトリウム５０ｍｇ（２．１７ ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応混合物を酢酸で中和し、減圧濃縮して黄 色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル：ヘ キサン（１：１））で精製して標題化合物３０ｍｇ（収率５０％）を白い固体と して得た。 融点：１４２ないし１４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．３９（６Ｈ，ｓ） ，３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０７（ １ Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、５．４５−５．６４（２Ｈ，ｍ）、７．３３ （１Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）実施例８３： １−（４−ヒドロキシ−トランス−２−ブテニル）−５−エチル− ６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，４−ピリミジンジオンの合成 実施例６３で得られた化合物１７９ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌ に溶かした溶液を、攪拌しながら、窒素雰囲気下で−７３℃に冷却した後、ここ に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液１ｍｌ（１．５ｍ ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を約２時間にわたって室温に昇温させ、 室温で１４時間攪拌した。次いで、剰余の水素化物をメタノールを加えて分解さ せ、減圧濃縮して油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤、エーテル）で精製して標題化合物６６ｍｇ（収率４０％）を白い固体として 得た。 融点：１２５ないし１２６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．１５−２．３０（８Ｈ，ｍ）、４．０４−４．０６（２Ｈ，ｍ）、 ４．３３−４．３５（２Ｈ，ｍ）、５．６７−５．７２（２Ｈ，ｍ）、６．５４ （２Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）抗ウイルス活性および毒性の試験 抗ＨＩＶ試験は、文献（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１６、１７１（１ ９８７））に記述されているように、ＭＴ−４細胞内でウイルスによる細胞破壊 の効果の阻害に基づいた。簡単にいうと、培養液にＭＴ−４細胞を２．５ｘ１０⁵ 細胞／ｍｌの濃度で懸濁させた後、１０００ＣＣＩＤ₅₀（細胞の５０％が感染 される用量）のＨＩＶで感染させた。ウイルスの感染後、直ちに、種々の濃度の 試験化合物を含む平らな微細力価板の各穴に前記細胞懸濁液を１００μｌずつ加 えた。約４日ないし５日間３７℃で培養した後、文献（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔ ｈ ｏｄｓ，２０，３０９（１９８８））に開示されているように、臭化３−（４， ５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（Ｍ ＴＴ）方法を用いて生存している細胞の数を測定した。 抗ウイルス活性試験と共に、本発明の化合物の細胞毒性を試験した。細胞毒性 試験は実験的に感染させた宿主細胞の生存性をＭＴＴ方法（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ，２０，３０９（１９８８））で測定したものに基づいた。 前記試験方法らの結果は次の表２に示した。 注）ＥＤ₅₀：ＨＩＶの増殖を５０％阻害するための有効濃度 ＣＤ₅₀：細胞の５０％を死滅させる細胞毒性濃度 Ｓ．Ｉ．：選択度（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）（ＣＤ₅₀／Ｅ Ｄ₅₀） 対照化合物１：１−エトキシメチル−５−エチル−６−（３,５−ジメチル ベンジル）−２，４−ピリミジンジオン 対照化合物２：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（３,５−ジ メチルフェニルチオ）−２，４−ピリミジンジオン 本発明を前記の特定実施態様と関連して記述されたが、本発明を多様に変形お よび変化させることができ、しかる変形および変化も添付された特許請求範囲に よって定義される本発明の範囲内に属することは勿論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９９４／１０２６２ (32)優先日 1994年５月11日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９４／１０２６３ (32)優先日 1994年５月11日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９４／１０２６４ (32)優先日 1994年５月11日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９４／２９３８８ (32)優先日 1994年11月10日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ベ、ビュン・イル 大韓民国、ソウル 136−130、ソンブク − ク、ハオルゴク − ドン 90 (72)発明者 ハン、ジョン・シク 大韓民国、テジョン 305−345、ユソン − ク、シンソン − ドン 160−１、 ハンウール・アパートメント 105−1501 (72)発明者 チョイ、ジューン・クォン 大韓民国、テジョン 305−340、ユソン − ク、ドリョン − ドン 431−６、 ヒュンテ・アパートメント 103−604 (72)発明者 チェ、ユン・ボク 大韓民国、ソウル 110−012、ジョングロ − ク、ピョンチャン − ドン 175 −７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジオンの化合物、またはその 薬剤学的に許容可能な塩： 前記式で、 Ｒ¹は、式ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＲ⁵Ｒ⁶の非置換または置換されたアリル基、或いは、 式ＣＨ₂Ｃ≡ＣＲ⁷の非置換または置換されたプロパルギル基であり、ここで、Ｒ⁵ Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立的に水素原子；ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀のカル ボニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に 置換されたホスホニル、任意に置換されたフェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリー ル、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ、またはベンジルオキシラジカルで任意に置換された メチル基；Ｃ₂−Ｃ₁₀のアルキル基またはアルケニル基；シクロプロピル基；任 意に置換されたフェニル基；Ｃ₃−Ｃ₁₀のヘテロアリール基；Ｃ₁−Ｃ₁₀のエステ ル基；或いは、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀のアルキルアミド基であり； Ｒ²は、ハロゲン原子、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₅のアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆の シクロアルキル基、Ｃ₂−Ｃ₈のアルケニルまたはＣ₂−Ｃ₈のアルキニル基、また はベンジル基であり； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立的に水素またはハロゲン原子、またはヒドロキ シ基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、フルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルコキシ基、ア ミノ基、Ｃ₂−Ｃ₆のアルキルエステル基またはＣ₂−Ｃ₇のアルキルアミド基であ り； Ａは、酸素原子または黄原子であり； Ｚは、酸素または黄原子；カルボニル基；アミノ基；またはハロゲン、シアノ 、 ヒドロキシ、アジド、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルアミド、Ｃ₁−Ｃ₄のエステル およびニトロからなる群から選ばれた一つ以上で任意に置換されたメチレン基で ある。 ２ Ａが酸素原子であり、Ｚが酸素または黄原子、カルボニル基、ま たはメチレン基である請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能 な塩。 ３ Ｒ²がＣ₁−Ｃ₅のアルキル基である請求項２に記載の化合物、ま たはその薬剤学的に許容可能な塩。 ４ Ｒ²がエチル基、またはイソプロピル基であり、Ｒ³およびＲ⁴が 独立的に水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、フル オロメチル基、またはＣ₁−Ｃ₃のアルコキシ基である請求項３に記載の化合物、 またはその薬剤学的に許容可能な塩。 ５ 下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物を反応させるこ とを含む、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法： 前記式で、 Ａ、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＺは請求項１の定義したようであり、 Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基である。 ６ 前記反応を、式（II）の化合物と式（III）の化合物とを１：０ ．８ないし１：１．２のモル比で、塩基および極性溶媒の存在下０ないし１００ ℃の反応温度で窒素雰囲気下で行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。 ７ 下記式（II）の化合物： 前記式で、 Ｒ²は、エチル基またはイソプロピル基であり、 Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれメチル基であり、 Ｚは、酸素または黄原子、カルボニル基、またはメチレン基である。 ８ 活性成分としての請求項１で定義された２，４−ピリミジンジオ ン化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の抗ウイルス効果量、および薬剤学 的に許容可能な担体および／または補助剤を含む医薬組成物。