JPH10130197A - バルプロ酸の製造の改良方法 - Google Patents

バルプロ酸の製造の改良方法

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JPH10130197A
JPH10130197A JP9277149A JP27714997A JPH10130197A JP H10130197 A JPH10130197 A JP H10130197A JP 9277149 A JP9277149 A JP 9277149A JP 27714997 A JP27714997 A JP 27714997A JP H10130197 A JPH10130197 A JP H10130197A
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カルロ・アルベルト・バゴリーニ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 バルプロ酸の製造における改良方法を開示す
る。 【解決手段】 エチルアセトアセテートのプロピルブロ
マイドによるジアルキル化および得たジアルキルエステ
ルの対応する塩への転換の両者は、単一工程で、相間移
動触媒の存在下、水性アルコールの環境において生じ、
塩はｐＨ１−３でバルプロ酸に転換する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、バルプロ酸の製造
の改良方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸；
ジ−ｎ−プロピル酢酸）およびそのナトリウムまたはマ
グネシウム塩は、抗てんかん剤および抗けいれん剤とし
て長年用いられて来た。
【０００３】バルプロ酸の製造になお用いられている通
常法（Ｌａｂａｚの英国特許１５２２４５０、英国特許
１５２９７８６および米国特許４１５５９２９）は、エ
チルシアンアセテートをプロピルブロマイドでナトリウ
ムエトキシドの存在下にジアルキル化して、エチルα,
α−ジプロピルシアネートを得て、これを塩基状態でジ
プロピルアセトニトリルに転換し、これをアルカリ加水
分解してバルプロ酸を得ることを基本とする。
【０００４】この方法の反応式は次の通りである。
【化７】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】この通常法には下記に
要約するように重大な欠点がある。 （ａ）ナトリウムエトキシドは、特に工業的規模におい
て、実質的に無水の反応状態での使用を必要とし、複合
的な環境汚染問題をもたらす。 （ｂ）ナトリウムエトキシドは、エチルシアンアセテー
トのジアルキル化の間に完全に使い切られる。 （ｃ）エチルα,α−ジプロピルシアンアセテートの脱
カルボキシル化は、激しい操作条件、高い温度および長
い反応時間を要する。 （ｄ）ニトリル誘導体のバルプロ酸への転換も、激しい
加水分解条件、高い温度（約２００℃）および長い反応
時間（６時間以上）が必要である。
【０００６】上記した欠点の結果として、通常法は、反
応物質の本質、エネルギー消費および安全性や汚染問題
に対応する施設や技術を用いる必要性が該方法自体から
もたらされるので、非常に費用がかかる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】これらのすべての欠点を
克服するバルプロ酸製造の改良法を提供することが本発
明の目的である。特に、アルカリ性アルコキシド、とり
わけナトリウムエトキシドの使用を完全に回避した方法
を提供することが本発明の目的である。本発明の改良方
法の、それ以上の有利な点は、下記する詳細な説明から
明らかになるであろう。
【０００８】本発明のバルプロ酸を製造する改良法は、
下記の反応式で示される。
【化８】 式中、Ｒは２−５炭素原子を有するアルコキシ基、Ｒ'
は１−４炭素原子を有するアルキル基、Ｑ+Ｘ-は相間移
動触媒を意味し、Ｑ+は４級アンモニウムまたはホスホ
ニウム、そしてＸ-は適当なアニオン、好ましくはハロ
ゲニドアニオンである。
【０００９】この方法は下記の工程を含む。 （ａ）式（１）のβ−ケトエステルを
【化９】 （式中、Ｒは２−５炭素原子を有するアルカノイル基、
Ｒ'は１−４炭素原子を有するアルキル基である） 式（２）のプロピルハロゲニドで
【化１０】 （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素
である） ジアルキル化し、この反応は、（ｉ）塩基、好ましくは
ＮａＯＨ,および相間移動触媒Ｑ+Ｘ-（Ｑ+は４級アンモ
ニウムまたはホスホニウム、Ｘ-は適当なアニオン、好
ましくはハロゲニド）を含む水相および（ii）β−ケト
エステル（１）とプロピルハロゲニド（２）（（２）：
（１）の分子比は５：１−１５：１、好ましくは１０：
１）を含む有機相からなる２相系を６０−８０℃（内部
温度）で少なくとも２５時間、反応せしめ、過剰の
（２）を除き、有機相がジアルキル−β−ケトエステル
（３）を含有する２相反応混合物を得ることよりなり、
【化１１】 （ｂ）ジアルキルエステル（３）含有の工程（ａ）で得
た混合物をアルカリ、好ましくはＮａＯＨの存在下に７
０−９０℃で、好ましくは８０℃、少なくとも２０時
間、反応せしめて、塩（４）を含む水相を得て、
【化１２】 （ｃ）工程（ｂ）の塩（４）を含む水相をｐＨ１−３の
酸性にし、バロプロ酸（５）を得る。
【化１３】
【００１０】β−ケトエステル（１）において、Ｒは好
ましくは２−３炭素を有するアルコキシ基であり、Ｒ'
は１−２炭素原子を有するアルキル基である。特に好ま
しいエステル（１）はアセト酢酸のエチルエステルであ
る。プロピルハロゲニド（２）は好ましくはプロピルブ
ロマイドである。
【００１１】適切な相間移動触媒Ｑ+Ｘ-（Ｑ+は４級ア
ンモニウムまたはホスホニウム、Ｘ-は適当なアニオ
ン）は、有機合成の平均的専門家には明らかであろう。
適当なＱ+Ｘ-触媒の例として、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド、テトラブチルアンモニウムビスルフェー
ト、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベン
ジルトリブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチル
ホスホニウムブロマイドおよびベンジルトリフェニルホ
スホニウムクロライドがある。特に好ましいＱ+Ｘ-触媒
は、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ
ｒ）である。
【００１２】工程（ｂ）が完了したときに、再利用でき
る触媒を回収することが経済的な利点である。触媒の回
収は、反応混合物を有機溶媒、好ましくはジクロロエタ
ン、クロロホルムまたはメチレンクロライドなどのハロ
ゲン含有溶媒で抽出し、得た有機相を濃縮し、トルエン
またはエチルアセテートなどの沈殿用有機溶媒で処理
し、触媒からなる沈殿を得、濾過して完全に回収するこ
とで、達成される。
【００１３】
【実施例】下記の非限定的実施例は、本発明方法による
バロプロ酸の製造を示す。 実施例：アセト酢酸のエチルエステルからバロプロ酸の
製造
【００１４】ＴＢＡＢｒ１９.３３ｇ（０.０６モル）を
ＮａＯＨ８ｇ（０.２モル）の水溶液３０ｍＬに加え、
得た混合物を約８０℃で、完全に溶解するまで加熱し
た。
【００１５】６０℃に冷やした後、混合物にプロピルブ
ロマイド６１.５ｇ（０.５モル）およびエチルアセトア
セテート６.５ｇ（０.０５モル）を同時に加えた。得た
２相系を７１℃（内部温度）で３９時間激しく撹拌し続
けた。
【００１６】プロピルブロマイド３０.７ｇ（０.２４９
モル）およびＮａＯＨ２.２８ｇ（０.０５７モル）の水
溶液５ｍＬを加え、得た混合物をさらに６時間、上記の
条件で反応せしめた。
【００１７】過剰のプロピルブロマイドを留去して回収
すると、有機相にエチル−２,２−ジプロピルアセトア
セテートを含む２相反応混合物が得られ、これを直接つ
ぎの反応に用いた。
【００１８】エチル−２,２−ジプロピルアセテートに
ＮａＯＨ８ｇ（０.２モル）の水溶液１０ｍＬを加え、
得た混合物を２０時間８０℃（内部温度）で反応するま
まにおいた。
【００１９】この最終混合物を水で希釈し、触媒をＣＨ
2Ｃｌ2抽出で回収した。有機相から分離した後、水相を
３３％ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、エチルアセテートで
３回抽出した。次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、そして
蒸発乾固するとバルプロ酸３.１ｇが得られた。
【００２０】有機相を水で３回洗い、集めた水を酸性に
し、エチルアセテートで抽出した。有機相を濃縮乾固す
ると、バルプロ酸０.９ｇが得られた。
【００２１】触媒は、有機相（ＣＨ2Ｃｌ2）を濃縮し、
エチルアセテートで希釈し、触媒を含有する白い沈殿の
形成が見られ、これを濾取することにより、回収され
た。
【００２２】ガスクロマトグラフィー コントロール
（最終物） Ｒｆ＝１３.７８ ガスクロマトグラフィー（カラム：ヌコル０.５３ｍｍ
Ｘ３０ｍ、プログラム温度５０℃３分間、５０℃／分、
１７０℃まで、２０分１７０℃で、注入温度１９０℃、
検出器温度１９０℃、担体ガス：ヘリウム） Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.８（６Ｈ,ｔ,−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）；１.２５（４Ｈ,ｍ,−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）；
１.５（４Ｈ,ｍ,−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）；２.２５（１Ｈ,
ｍ,−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2）；１０.９（１Ｈ,ｓ.
ｂ.−ＣＯＯＨ）内標準に対するガスクロマトグラフィ
ー力価＝９８％
【００２３】通常法に対する本発明方法の新規性かつ進
歩性および顕著な実際的かつ経済的利点は、有機化学の
専門家、とくに工業的有機合成の専門家に明らかであろ
う。
【００２４】ジアルキル−β−ケトエステル（３）の塩
（４）への転換（クライゼン逆転反応）は、通常法すな
わちナトリウムメトキシドまたはエトキシドおよびメタ
ノールまたはエタノールの存在下では行われないが、塩
基（例えばＮａＯＨ）および相間移動触媒（例えばＴＢ
ＡＢｒ）の存在下で行われる。この触媒は、アルカリ性
アルコキシドと異なり、実際的にすべて回収される。ア
ルカリ性アルコキシドなどの反応物を除外していること
による顕著な利点については、すでに述べた。
【００２５】本発明のクライゼン逆転反応は、それ自体
を化合物（３）の加水分解反応に適合するように導き、
両反応は実際的に単一工程で実施される。
【００２６】さらに次のことは明らかである。本発明の
すべての工程は、連続的操作すなわち反応中間体を分離
せずに行われ得るが、実施する特定の工程に適した価に
種々の操作条件を調整して、さらに簡単にすることがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/02 Ｃ０７Ｃ 69/02 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 モセ・サンタニエロ イタリア00048ネットゥーノ（ローマ）、 ビア・デイ・ジャルディーニ15番 (72)発明者 カルロ・アルベルト・バゴリーニ イタリア00141ローマ、ビア・モンテ・フ ァラオーネ45番 (72)発明者 アゴスティーノ・ウッタロ イタリア04024ガエタ（ロレート）、ビ ア・ニノ・ビキシオ７番 (72)発明者 シルベリオ・フォンタナ イタリア04013ラティーナ・スカロ（ロレ ート）、ビア・エピクロ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）式（１）のβ−ケトエステルを 【化１】 （式中、Ｒは２−５炭素原子を有するアルカノイル基、
    Ｒ'は１−４炭素原子を有するアルキル基である） 式（２）のプロピルハロゲニドで 【化２】 （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素
    である） ジアルキル化し、この反応は、（ｉ）塩基、好ましくは
    ＮａＯＨ,および相間移動触媒Ｑ+Ｘ-（Ｑ+は４級アンモ
    ニウムまたはホスホニウム、Ｘ-は適当なアニオン、好
    ましくはハロゲニド）を含む水相および（ii）β−ケト
    エステル（１）とプロピルハロゲニド（２）（（２）：
    （１）の分子比は５：１−１５：１、好ましくは１０：
    １）を含む有機相からなる２相系を６０−８０℃（内部
    温度）で少なくとも２５時間、反応せしめ、過剰の
    （２）を除き、有機相がジアルキル−β−ケトエステル
    （３）を含有する２相反応混合物を得ることよりなり、 【化３】 （ｂ）ジアルキルエステル（３）含有の工程（ａ）で得
    た混合物をアルカリ、好ましくはＮａＯＨの存在下に７
    ０−９０℃で、好ましくは８０℃、少なくとも２０時
    間、反応せしめて、塩（４）を含む水相を得て、 【化４】 （ｃ）工程（ｂ）の塩（４）を含む水相をｐＨ１−３の
    酸性にし、バロプロ酸（５）を得る 【化５】 工程を含む下記の反応式 【化６】 （式中、Ｒは２−５炭素原子を有するアルコキシ基、
    Ｒ'は１−４炭素原子を有するアルキル基、Ｑ+Ｘ-は相
    間移動触媒を意味し、Ｑ+は４級アンモニウムまたはホ
    スホニウム、そしてＸ-は適当なアニオン、好ましくは
    ハロゲニドアニオンである）によるバルプロ酸製造の改
    良方法。
  2. 【請求項２】 エステル（１）においてＲが２−５炭素
    原子を有するアルコキシ基、Ｒ'が１−４炭素原子を有
    するアルキル基である、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 エステル（１）がアセト酢酸のエチルエ
    ステルである、請求項２の方法。
  4. 【請求項４】 プロピルハロゲニド（２）がプロピルブ
    ロマイドである、請求項１、２または３のいずれかの方
    法。
  5. 【請求項５】 相間移動触媒Ｑ+Ｘ-がテトラブチルアン
    モニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムビスル
    フェート、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
    ド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロマイド、テト
    ラブチルホスホニウムブロマイドおよびベンジルトリフ
    ェニルホスホニウムクロライドよりなる群から選ばれ
    る、請求項１、２、３または４のいずれかの方法。
  6. 【請求項６】 Ｑ+Ｘ-がテトラブチルアンモニウムブロ
    マイド（ＴＢＡＢｒ）である、請求項５の方法。
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