JPH115805A - 抗凝固特性を有する成形材料、その製造方法および医療技術に使用される製品を得るための加工法 - Google Patents

抗凝固特性を有する成形材料、その製造方法および医療技術に使用される製品を得るための加工法

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JPH115805A
JPH115805A JP10049715A JP4971598A JPH115805A JP H115805 A JPH115805 A JP H115805A JP 10049715 A JP10049715 A JP 10049715A JP 4971598 A JP4971598 A JP 4971598A JP H115805 A JPH115805 A JP H115805A
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Peter Dr Ottersbach
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗凝固特性を有する成形材料の製造方法を提
供する。 【解決手段】 疎水性モノマーを、親水性の、生体特異
的に作用する官能基を有するモノマーと分散液中でラジ
カル共重合する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、決められた生体活
性官能基を有する成形材料の製造、この成形材料を表面
作用する生体活性官能基を有する製品に加工する際の特
定の手段およびこの製品の、特に血液またはその成分と
接触する医療技術への使用に関する。
【０００２】この場合に生体活性という概念は、合成に
より製造される巨大分子中の所定の統計的に配置された
官能基またはこの官能基の組合せと、天然の巨大分子系
の相補的官能基との相互作用として、最も広い意味で理
解すべきである。
【０００３】
【従来の技術】血液と異物表面、例えばポリマー表面と
の相互作用は広く知られている。血液中に含まれる特定
のタンパク質とこの異物表面との接触により、いわゆる
補体活性化または血液凝固に達する種々の生化学的副反
応の段階的活性化を生じる。５０年前から、一時的なま
たは長時間の接触において、血液凝固および炎症等のよ
うな免疫系の不利な反応等が起きないように異物表面と
血液の相互作用を調整する広い範囲の詳しい実験が行わ
れた。
【０００４】解決手段は広い範囲にわたり、以下の概要
のように一部分は反対意見である。Ｒ．Ｂａｒｂｕｃｃ
ｉ等“Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒＳｕｒｆａｃｅｓ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｌｏ
ｏｄ Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ”１１９頁、Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｉｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｓ．Ｄｕｍ
ｉｔｒｉｕ Ｈｅｒａｕｓｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋ
ｅｒ社 １９９４を参照。
【０００５】（１）疎水性または親水性表面の調節 アルキル化後の疎水性表面、これによるアルブミンの有
利な吸着、これによる血液凝固の低下 ポリエチレングリコール鎖を用いるポリマー表面の親水
化、これにより減少したタンパク質および血小板の吸着 （２）両性イオンまたはアニオン構造を有する表面の形
成 中性の両性イオン構造、例えばポリマー結合したホスホ
リルコリン末端基（欧州特許第０２７５２９５号明細
書、Ａ．Ａ．Ｄｕｒｒａｎｉ） 所定の濃度および組成を有するアニオン構造。
【０００６】本発明の方法はこの後者に記載された開発
の方向に従う。
【０００７】ここで、天然に存在するヘパリン、カルボ
キシル基、スルフェート基およびアミンスルフェート基
を有するグリコサミングリカンが長い間有利とみなされ
た。これはポリマー表面に吸着により、イオン結合によ
りまたは共有結合により結合するが、その活性がかなり
早く消失し、従って臨床的な長時間使用に必要な安定性
が付与されないことが判明した。ほかの開発は、生体活
性として認められたヘパリンの官能基、すなわちカルボ
キシレートおよびスルフェート／スルホネートが、湿式
化学的ポリマー類似反応により、選択された、架橋した
ポリマーの表面または溶解したポリマーに固着し、この
ようにしてヘパリン類似反応が形成されることにある。
【０００８】この場合に、特にＪｏｚｅｆｏｗｉｃｚの
研究、Ｊｏｚｅｆｏｗｉｃｚと共同研究者の研究が挙げ
られる。欧州特許出願公開第００２３８５４号明細書、
００９０１００号明細書、００９４８９３号明細書、０
２０１３７８号明細書、０２０３８６５号明細書および
０３０４３７７号明細書を参照。
【０００９】電離放射線または電気放電のようなエネル
ギ源を用いてポリマー表面を前記方法により変性するこ
とができる。Ｒ．Ｂａｒｂｕｃｃｉ等の前記引用文献２
０４頁以下を参照。
【００１０】最後に、ビニルモノマーに結合した生体活
性官能基を共重合によりポリマー系に導入するかまたは
薄いポリマー層の形でポリマー表面に結合する可能性が
存在する。
【００１１】この開発方向の例は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓａ
ｗｙｅｒ等の研究，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃ
ｉ．１９７０，１４，２５７−２６６，Ｓｏｒｍ，Ｎｅ
ｓｐｕｒｅｋ等の研究，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏ
ｌｙｍ．Ｓｙｍｐ．１９７０，６６，３４９−３５６お
よび欧州特許第０５９８４８６号明細書、ＭＥＤＴＲＯ
ＮＩＣ社、１４．１０．９３である。この新しい明細書
においては、モノマーのアクリル酸と２−アクリルアミ
ド−２−メチルプロパンスルホン酸の、特にモル比２：
７の組合せが記載されている。このモノマー混合物はそ
れ自体で共重合し、引き続き例えば相当する溶液中に浸
漬することによりポリマー表面に塗布するか、またはセ
リウムイオンの存在下で直接ポリマー表面にグラフトす
る。
【００１２】記載されたすべての方法は、固体ポリマー
およびその表面に関する限り、生体活性官能基がほかの
作業工程ですでに成形された製品に固着することが共通
している。これらの方法の欠点は、以下のことによる。
【００１３】（１）例えばカテーテルおよび血液バッグ
の連続製造のための、同じ生体活性表面の人間医学に不
可欠の、還元可能の調節がこのやり方では保証されな
い。
【００１４】（２）引き続く変性が時間および物質の費
用に関して手間がかかる（経済的および生態的）。
【００１５】（３）これらの表面変性された製品の再利
用可能性（リサイクル）が不可能である、それというの
も更なる溶融工程および加工工程の後では同じ生体活性
表面が存在しないからである。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、これ
らの欠点を克服することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り解決される。
【００１８】本発明の対象は、疎水性モノマーを、親水
性の、生体特異的に作用する官能基を有するモノマーと
ラジカル共重合することにより抗凝固特性を有する成形
材料を製造する方法およびこの成形材料の医療技術への
使用である。
【００１９】本発明のもう１つの対象は、抗凝固特性を
有する成形材料からなる組成物を製品に成形することに
より、抗凝固特性を有する製品を製造する方法におい
て、少なくとも１種の疎水性モノマーおよび少なくとも
１種の生体特異的に作用する官能基を有する少なくとも
１種の親水性モノマーをラジカル共重合することにより
成形材料を得ることを特徴とする、抗凝固特性を有する
製品の製造方法である。
【００２０】意想外にも、特定の選択した適当なビニル
モノマーのラジカル共重合により、ポリマー粒子からポ
リマー粒子に化学的に均一に生体活性官能基が分配され
た成形材料を製造することができ、この成形材料がビニ
ルモノマーと共に組み込まれた生体活性官能基の濃度お
よび組合せに応じて医療技術で多方面に使用される製品
に成形できることが判明した。
【００２１】更に、表面作用する生体活性官能基を有す
る製品への加工が、この生体活性官能基を加工後に製品
の内部領域および表面領域にわたって均一に分配するか
または表面に蓄積するために、特別の手段を必要とする
ことが判明した。
【００２２】本発明は、抗凝固特性を有する成形材料の
製造方法である。この材料は、１種以上の疎水性モノマ
ーを、生体特異的に作用する官能基を有する１種以上の
親水性モノマーとラジカル共重合することにより製造さ
れる。理論に限定されずに、この生体特異的に作用する
官能基は得られたポリマー樹脂材料に抗凝固特性を付与
することに関係する。抗凝固性成形材料は直接抗凝固特
性を有する製品に成形することができる。
【００２３】本発明による成形材料を製造する特に多面
的な方法はラジカル共重合である。これは塊状重合によ
り、または溶液重合し、引き続き沈殿することにより、
または分散重合により実施することができる。分散液中
の共重合には、モノマー混合物またはその一部が液体の
撹拌可能な媒体中に分散した形で存在するすべての方法
が含まれる。この担体媒体は一般には水であるが、有機
相であってもよい。この公知方法に関しては、水に分散
した有機相との懸濁重合および乳化重合が含まれるが、
水相が水溶性モノマーとともに有機相に分散しているそ
の反対の構成も含まれる。マクロおよびミニ乳化重合の
特別の技術を、本発明による成形材料の製造に原則的に
使用することができる。更にアルキルアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノール中の塩化ビニルの溶液／沈殿共重合も可能で
ある。有利には分散液中のモノマーをラジカル共重合す
る。
【００２４】使用可能なモノマーの溶解度および反応性
はかなり異なっていてもよいので、生体活性官能基の組
込みが可能な限り均一にすべての巨大分子中におよび完
全に行われるように、重合反応を方法に合わせて調節お
よび制御しなければならない。従って重合中にモノマー
成分を配量して添加する自体公知の技術（供給法）およ
び段階的重合が、以下に実施例で明らかに示されるよう
に使用される。
【００２５】選択されたラジカル共重合可能なモノマー
には疎水性および親水性の、一般に生体活性官能基を有
するモノマーが含まれる。モノマーは、有利には、すな
わち１個以上のラジカル重合可能な二重結合を有するビ
ニル化合物である。使用される疎水性モノマーには、特
にスチレン、メチルメタクリレートおよび塩化ビニルが
含まれる。
【００２６】親水性モノマーは、ポリマー樹脂および成
形された製品に所望の抗凝固特性を付与するために役立
つ１個以上の生体特異的に作用する官能基を有する。ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基およびスルファチル基ま
たはスルホニル基のような生体活性の基礎官能基を有す
る親水性モノマーが有利である。これにはヒドロキシア
ルキル（メタ）アクリレートおよびモノ−（ＥＯ）n−
ビニルエーテルおよびビニルエステル、アクリル酸およ
びメタクリル酸およびマレイン酸および無水マレイン酸
およびこれから誘導される半エステル、最後にきわめて
広い意味でのビニルスルホネート、特にスチレンスルホ
ネートのようなビニルアリールスルホネートが挙げられ
る。
【００２７】更に、前記カルボキシルおよびスルホニル
を含有するビニルモノマーとアミノ酸またはプリン塩基
またはピリミジン塩基との反応生成物として認められる
ほかのモノマーを親水性モノマーとして使用することが
できる。これはその構造により、タンパク質、酵素およ
び生きた細胞に特異的に結合することができる。
【００２８】親水性モノマーの生体特異的に作用する官
能基は全部または一部がほかの生体特異的に作用する官
能基により置換され、以下の式： Ｍ−Ｆ1、 Ｍ−Ｆ2、 Ｍ−Ｆ3または Ｍ−Ｆ1−Ｆ4 ［式中のＭは親水性モノマーの基であり、Ｆ1はアルキ
ル−、アリール−またはアルキル／アリールヒドロキシ
ル基であり、Ｆ2はアルキル−、アリール−またはアル
キル／アリールカルボキシル基であり、Ｆ3はアルキル
−、アリール−またはアルキル／アリールスルホニル基
であり、Ｆ4はアルキル−、アリール−またはアルキル
／アリールホスファチル基である］で表されるモノマー
を形成してもよい。
【００２９】Ｆ1〜Ｆ4のアルキル基は有利には１〜２０
個の炭素原子を有し、 Ｆ1〜Ｆ4のアリール基は有利に
はフェニルである。
【００３０】成形材料を製造するために役立つ生体特異
的に作用する官能基を有するモノマーは、以下の式： Ｍ−Ｆ2−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ3−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ2または Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ3 ［式中Ｓ1はＮＨ2を介してＦ2、Ｆ3またはＦ4基のカル
ボキシル、スルホニルまたはホスファチル基に結合して
いるアミノ酸の基を表し、その際有利なアミノ酸がグル
タミン、トレオニン、メチオニン、システイン、システ
イン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、チロ
シン、ベンゾイルオキシカルボニル−リシン、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−リシン、ε−アミノカプロン酸、
β−アラニン、γ−アミノ−ｎ−酪酸および置換された
または置換されていないδ−アミノ−ｎ−バレリアン酸
であり、Ｓ2はＮ−ヒドロキシエチル化されたプリン塩
基またはピリミジン塩基であるか、または糖−プリン塩
基または糖−ピリミジン塩基であり、Ｆ4−Ｓ3は一緒
に、例えばＳ3がコリンであるリン脂質を表す］で表さ
れていてもよい。
【００３１】従って親水性モノマーの基本的特徴は、少
なくとも１つのエチレン性不飽和官能基（すなわち重合
可能な炭素−炭素二重結合を有し、前記の少なくとも１
つの生体特異的に作用する官能基を有する。これらのモ
ノマーは、式Ｋ−Ｘで表され、Ｋはエチレン性不飽和二
重結合を有する有機基であり、Ｘは生体特異的に作用す
る官能基（たとえばヒドロキシル基、カルボキシル基お
よびスルファチル基またはスルホニル基）である。これ
らのモノマーは以下の式： Ｋ−Ｆ1、 Ｋ−Ｆ2、 Ｋ−Ｆ3、 Ｋ−Ｆ1−Ｆ4、 Ｋ−Ｆ2−Ｓ1、 Ｋ−Ｆ3−Ｓ1、 Ｋ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ1、 Ｋ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ2、および Ｋ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ3 ［Ｋおよびほかの置換基は前記のものを表す］で表され
る。Ｋ基中の炭素原子の数は広い範囲で、例えば２〜３
０個の範囲で変動してもよく、５、１０、１５，１８、
２０、２２および２５であってもよい。Ｋ基はほかの原
子、例えば酸素（例えばヒドロキシル基、エーテル基お
よび／またはカルボキシル基）、および／または硫黄
（たとえばスルファチル基および／またはスルホニル
基）を含有してもよい。
【００３２】成形材料を製造するために使用される疎水
性モノマーと親水性モノマーの比は広い範囲で変動して
もよい。例えば疎水性モノマー１００重量部に対して、
親水性モノマー２〜２００重量部を使用してもよい。有
利には疎水性モノマー１００重量部に対して、親水性モ
ノマー５〜１５０重量部を使用し、更に有利には疎水性
モノマー１００重量部に対して、親水性モノマー１０〜
１００重量部を使用し、特に有利には疎水性モノマー１
００重量部に対して、親水性モノマー１５〜７５重量部
を使用する。疎水性モノマー１００重量部に対して、親
水性モノマーは例えば２０重量部、２５重量部，３０重
量部、４０重量部、５０重量部、６０重量部、８０重量
部、１１０重量部、１２５重量部および１４０重量部で
あってもよい。
【００３３】ポリマー分散液の後処理は噴霧乾燥、沈
殿、電気泳動により、またはほかの形の固−液分離およ
び引き続く乾燥により行われる。
【００３４】乾燥粉末は、単独でまたはＶＣ−ホモポリ
マー（Ｅ−，Ｓ−またはミクロ−Ｓ−ＰＶＣ）との混合
物として、それぞれの加工に必要なおよび引き続く使用
に必要な助剤、例えば安定剤、滑材、可塑剤等を有する
コポリマーと共に、グラニュール中間段階を経て、また
は直接医学的使用のための製品に加工する。成形材料
は、ジカルボン酸およびヒドロキシジカルボン酸のモノ
エステルおよびジエステル、エポキシ化天然油、エポキ
シ化脂肪酸およびそのエステル、ポリエステル、トリメ
リト酸のエステルのような可塑剤５〜８５重量％と混合
していてもよい。有利にはジオクチルフタレート、クエ
ン酸エステル、エポキシ化大豆油およびアマニ油、およ
びエポキシ含量１．５〜１０％を有するアルキルエポキ
システアレートを使用する。
【００３５】生体活性の表面を有する製品を生じるこの
成形は、簡単な実験により説明されるような特別の手段
を必要とする。
【００３６】例えば塩化ビニルポリマーを前記方法の１
つにより製造する場合は、これをテトラヒドロフランに
溶かし、溶液を平坦なペトリ皿に流し込み、溶剤を蒸発
させ、こうしてフィルムを得る。このフィルム上のスル
ホネート官能基の分布を、適当な分析法を用いて表面に
対して垂直にを測定する場合に、意想外にも不均一な分
布が、すなわち空気が接触した上側表面での貧化および
ガラスに面した下側表面での富化が見出される。
【００３７】加工の際に、例えばカテーテルとして使用
するための管に押し出す場合に、類似の結果が得られ
る。この場合には両方の表面、内側および外側の生体活
性の官能基が貧化される。
【００３８】冷却を開始するとともに均一な溶融物から
製品への成形が行われる範囲内で、成形用型が極性の表
面を有する場合に特に良好な結果を生じる。生体活性官
能基は製品の内側領域および外側領域に均一に分配され
るかまたはその界面に蓄積される。
【００３９】成形用型の表面の被覆は接触面で５０ｍＮ
／ｍより大きい表面張力を有するべきであり、種々の方
法で行うことができる。
【００４０】（１）金属合金または合成樹脂（架橋した
または架橋していない）、例えばフェノール／ホルムア
ルデヒド縮合物、ナイロン−４、ナイロン−６、ナイロ
ン−６，６、またはセラミック物質のような耐熱性材料
の被覆またはライニング、（２）連続的な水／水蒸気滑
り被膜（water/steam gliding film）の形成。
【００４１】前記製品、例えば管の抗凝固特性の具体的
な生体活性の検出は、以下のように実施する。
【００４２】管を、循環装置（１５ｍｌ／分）内で９０
℃で１．５モルＮａＣｌを用いて３時間で３回の洗浄循
環、室温で水を用いて３時間で３回の洗浄循環、室温で
ミカエリス緩衝液を用いて１２時間で１回の洗浄循環を
行う。
【００４３】引き続き放射性標識化されたヒト血清アル
ブミン125Ｊ−ＨＳＡを用いる吸収実験を実施し、有効
表面を決定する。そのために、管を再び循環装置（１５
ｍｌ／分）内で室温で４０分間、125Ｊ−ＨＳＡ緩衝溶
液（３ｍｇ／ｍｌ）にさらす。引き続き空の管で放射能
を測定する。その後、幾何学表面ｃｍ2当たりの吸着さ
れるアルブミンｍｇの個々の量は生じる放射能ｃｐｍ
（１分当たりの計数）から125Ｊ−ＨＳＡの比放射能で
割ることにより、更に比表面積ｃｍ2で割ることにより
得られる。
【００４４】最後に管内側面の存在でトロンビン（Ｔ）
−アンチトロンビン（ＡＴ）相互作用を決定する。この
相互作用の尺度として、以下の反応
【００４５】
【数１】
【００４６】においてｍｌ／（ｕ・分）・１０− 3（ｕ
＝単位）で表される速度定数ｋappが使用される。
【００４７】このために循環装置（１５ｍｌ／分）内で
３０分間ミカエリス緩衝液（０．２ｕ／ｍｌ）中のＡＴ
をポンプで搬送する。更に０．２５ｍｌ増量分中のＴ
（１０００ｕ／ｍｌ）を全部の量５ｍｌまで循環溶液に
添加する。Ｔ−ＡＴ反応を、溶液０．１２ｍｌを取り出
した後に５分の間隔でＴ−測定により実施する。時間に
対して１／Ｔをプロットすると、勾配ｋappを有する直
線が得られる。
【００４８】成形された樹脂のアンチトロンビン活性
（ ｋapp ）は変動してもよい。Ｔ−ＡＴ反応の見かけ
上の速度定数は有利には少なくとも２・１０− 3ｍｌ／
（ｕ・分）であり、より有利には少なくとも３・１０−
3ｍｌ／（ｕ・分）である。
【００４９】変動可能な濃度および生体活性官能基の組
合せを有する成形材料および製品を製造する上記の多面
的方法により、得られる製品のきわめて多様な使用可能
性が得られる。
【００５０】本発明により得られる粉末は溶解した形で
および固体の形で抗凝固作用を有する塗料として使用す
ることができる。従って製品に成形される成形材料は、
調節可能な生体活性表面のために、医学および外科的使
用に、広い範囲で、例えば管、カテーテル、血液バッ
グ、フィルム、糸、心臓血管補装具等として使用可能で
ある。
【００５１】特定の血液成分、酵素、補助酵素または酵
素錯体を精製するすべての種類のクロマトグラフィー分
離法に、機械的に安定の支持体上の固定相、圧縮層また
は薄層として使用するほかの領域も開発される。最後に
本発明の請求項に記載された装置は、種々の生物学的分
析法に、例えば電気泳動、免疫電気泳動、ＲＩＡ，ＥＬ
ＩＳＡ等に使用することができる。
【００５２】
【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。
【００５３】例 例１（乳化重合） 第一工程で、脱イオン水８８.７部（部はすべて全有機
相を１００部としたときの表示である）、マレイン酸モ
ノブチルエステル（ＭＭＢＥ）５部および水中の１５％
溶液としてＭＡＲＬＯＮ Ａ３１５（アルキルベンゼン
スルホネート、ＯＸＥＮＯ Ｏｌｅｆｉｎｃｈｅｍｉｅ
社）０.２部を、パドル撹拌機を有する加熱可能な４０
ｌ撹拌反応器内に予め入れ、７７℃に加熱した。引き続
き以下のほかのモノマーを６時間以内で計量供給した。
【００５４】水中の１０％溶液としてスチレンスルホン
酸ナトリウム（ＮａＳＳ）５部 メチルメタクリレート（ＭＭＡ）５部 ヒドロキシプロピルアクリレート（ＨＰＡ）５部。
【００５５】同様にして２％水性開始剤溶液（ペルオキ
ソ二硫酸アンモニウムＡＰＤＳ）全部で０.３１部を８
時間以内で計量供給した。
【００５６】開始剤の添加が終了後、反応器を更に９時
間７７℃に保った。
【００５７】引き続き第二工程で、反応器の温度を５３
℃に低下して、脱イオン水１５４.８部および塩化ビニ
ル（ＶＣ）８０部を添加した。その際圧力を約６バール
に調整した。
【００５８】引き続き、以下の開始剤系を３.５時間以
内で計量供給した。
【００５９】水中の２％溶液としてペルオキソ二硫酸ア
ンモニウム０.１７部 水中の０.３％溶液としてアスコルビン酸（ＡＳ）０.０
２６部。
【００６０】同時に付加的な量のＭＡＲＬＯＮ Ａ３１
５ ０.５部を水中の５％溶液として３時間以内で添加
した。
【００６１】圧力の低下後、重合を更に６０分継続し
た。引き続き分散液を室温に冷却し、ガス抜きし、噴霧
乾燥して白い粉末を得た。
【００６２】例２（溶液重合） この実験では、ＶＣ５０部をエタノール−水共沸混合物
１５５.３部に溶かし、開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）１.６部と混合した。６４℃に
加熱し、反応の開始（反応熱の観察）後、以下のコモノ
マーを１８時間で計量供給した。
【００６３】ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭ
Ａ）１８.７５部、ＭＭＢＥ１８.７５部、ＮａＳＳ１
２.５部。
【００６４】同時にエタノール中のＡＩＢＮ５％溶液
６.２部を１２時間以内で添加した。
【００６５】開始剤の供給が終了して２４時間後、反応
器を室温に冷却した。モノマーを分離後、微細なコポリ
マー懸濁液を噴霧乾燥して白い粉末を得た。
【００６６】例３（乳化重合） 第一工程で、脱イオン水８１.４部、マレイン酸モノブ
チルエステル（ＭＭＢＥ）１８.７５部および水中の１
５％溶液としてＭＡＲＬＯＮ Ａ３１５（アルキルベン
ゼンスルホネート、ＯＸＥＮＯ Ｏｌｅｆｉｎｃｈｅｍ
ｉｅ社）０.２部を、パドル撹拌機を有する加熱可能な
４０ｌ撹拌反応器内に予め入れ、７７℃に加熱した。引
き続き以下のほかのモノマーを６時間以内で計量供給し
た。
【００６７】水中の１０％溶液としてスチレンスルホン
酸ナトリウム（ＮａＳＳ）１２.５部、ヒドロキシエチ
ルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１８.７５部。
【００６８】同様にして２％水性開始剤溶液（ペルオキ
ソ二硫酸アンモニウムＡＰＤＳ）全部で０.３１部を６
時間以内で計量供給した。
【００６９】開始剤の添加が終了後、反応器を更に１１
時間７７℃に保った。
【００７０】引き続き第二工程で、反応器の温度を５３
℃に低下して、脱イオン水９４.２部および塩化ビニル
（ＶＣ）５０部を添加した。その際圧力を約６バールに
調整した。
【００７１】引き続き、以下の開始剤系を５.５時間以
内で計量供給した。
【００７２】水中の２％溶液としてペルオキソ二硫酸ア
ンモニウム０.３１部 水中の０.３％溶液としてアスコルビン酸（ＡＳ）０.０
４６部。
【００７３】同時に付加的な量のＭＡＲＬＯＮ Ａ３１
５ ０.５部を水中の５％溶液として３時間以内で添加
した。
【００７４】圧力の低下後、重合を更に６０分継続し
た。引き続き分散液を室温に冷却し、ガス抜きし、噴霧
乾燥して白い粉末を得た。
【００７５】例４（乳化重合） 第一工程で、脱イオン水１９６.６部、マレイン酸モノ
ブチルエステル（ＭＭＢＥ）１２.５部および水中の１
５％溶液としてＭＡＲＬＯＮ Ａ３１５（アルキルベン
ゼンスルホネート、ＯＸＥＮＯ Ｏｌｅｆｉｎｃｈｅｍ
ｉｅ社）０.２部を、パドル撹拌機を有する加熱可能な
２５０ｌ撹拌反応器に予め入れ、７７℃に加熱した。引
き続き以下のほかのモノマーを６時間以内で計量供給し
た。
【００７６】水中の１０％溶液としてスチレンスルホン
酸ナトリウム（ＮａＳＳ）１２.５部、メチルメタクリ
レート（ＭＭＡ）１２.５部、ヒドロキシプロピルアク
リレート（ＨＰＡ）１２.５部。
【００７７】同様にして２％水性開始剤溶液（ペルオキ
ソ二硫酸アンモニウムＡＰＤＳ）全部で０.２５部を８
時間以内で計量供給した。
【００７８】開始剤の添加が終了後、反応器を更に１１
時間７７℃に保った。
【００７９】引き続き第二工程で、反応器の温度を５３
℃に低下して、塩化ビニル（ＶＣ）５０部を添加した。
その際圧力を約６バールに調整した。
【００８０】引き続き、以下の開始剤系を８時間以内で
計量供給した。
【００８１】水中の２％溶液としてペルオキソ二硫酸ア
ンモニウム０.５１部 水中の０.３％溶液としてアスコルビン酸（ＡＳ）０.０
３４部。
【００８２】同時に付加的な量のＭＡＲＬＯＮ Ａ３１
５ ０.５部を水中の５％溶液として８時間以内で添加
した。
【００８３】圧力の低下後、重合を更に６０分継続し
た。引き続き分散液を室温に冷却し、ガス抜きし、噴霧
乾燥して白い粉末を得た。
【００８４】すでに記載した例の組成を表１に記載し
た。
【００８５】
【表１】
【００８６】例５（加工実験） 実験押出し機（ＧＯＥＴＴＦＥＲＴ ＭＥＸ３０、単軸
スクリュー押出し機）内で、表２に記載される組成物を
温度調節した混合機内で製造した乾燥混合物を１６０〜
１８０℃の温度勾配で押出しスクリューで加工した。得
られた管の生体活性を同様に表２に記載した。
【００８７】
【表２】
【００８８】（ａ）医学的使用のための市販のＰＶＣ懸
濁液（Ｓｏｌｖａｙ ＳＯＬＶＩＣ２７１ＧＡ） （ｂ）溶液重合法により合成したコポリマー （ｃ）エポキシ化アルキルステアレート、エポキシ含量
４.５〜５.５％ （ｄ）ジオクチルフタレート（ＯＸＥＮＯ Ｏｌｅｆｉ
ｎｃｈｅｍｉｅ社） （ｅ）ＳＴＡＢＩＯＬ ＣＺ１６１６／６（カルシウム
−亜鉛ステアレート、ＨＥＮＫＥＬ） （ｆ）トロンビン−アンチトロンビン反応（Ｔ−ＡＴ反
応）の速度定数。
【００８９】例６（被覆した押出しマンドレルを用いる
加工） 実験押出し機（ＧＯＥＴＴＦＥＲＴ ＭＥＸ３０、単軸
スクリュー押出し機）内で、例１から得られるコポリマ
ー１００重量部、ＥＤＥＮＯＬ Ｂ３１６（エポキシ化
アマニ油、Ｈｅｎｋｅｌ）７０重量部、ジオクチルフタ
レート３０重量部およびＣａ／Ｚｎステアレート１重量
部からなる混合物を内径３ｍｍの管に加工した。
【００９０】成形用型がＶ２Ａ鋼よりもむしろ極性表面
を有する場合に、所望の生体活性官能基が管表面になお
多くの量で検出できた。成形用型の表面は、この例で
は、１．Ｖ２Ａ鋼（比較として）、２．フェノールホル
ムアルデヒド樹脂（極性被覆）からなる。
【００９１】表３および表４は押出し物の種々の化学的
および物理的特性を示す。フェノール樹脂を被覆した押
出しマンドレルの加工後に、純粋のＶ２Ａ鋼を用いる押
出しに比べて、表面に明らかに多くの酸素原子および硫
黄原子が見出され、表面張力の著しく高い極性割合が見
出された。
【００９２】
【表３】
【００９３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 2/12 Ｃ０８Ｆ 2/12 212/08 212/08 212/14 212/14 214/06 214/06 216/12 216/12 220/06 220/06 220/10 220/10 220/14 220/14 220/26 220/26 222/10 222/10 Ｃ０８Ｊ 5/00 ＣＦＪ Ｃ０８Ｊ 5/00 ＣＦＪ Ｃ０８Ｌ 25/04 Ｃ０８Ｌ 25/04 27/08 27/08 29/10 29/10 33/02 33/02 33/12 33/12 33/14 33/14 35/00 35/00 (72)発明者 ハインツ ヘルマン マイアー ドイツ連邦共和国 マール ノイマルクシ ュトラーセ １ (72)発明者 トーマス ノイ ドイツ連邦共和国 デュルメン ヴァータ ーフォル 16 (72)発明者 アクセル シュティーネカー ドイツ連邦共和国 ミュンスター ガイス トシュトラーセ 57 (72)発明者 クリスティーネ アンデルス ドイツ連邦共和国 ハルテルン ビルケン リート 25 (72)発明者 ペーター オッタースバッハ ドイツ連邦共和国 ヴィンデック ツム ボイエル 14

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗凝固特性を有する成形材料の製造方法
    において、少なくとも１種の疎水性モノマーを、少なく
    とも１種の生体特異的に作用する官能基を有する少なく
    とも１種の親水性モノマーとラジカル共重合することを
    特徴とする、抗凝固特性を有する成形材料の製造方法。
  2. 【請求項２】 疎水性モノマーがビニル化合物である、
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 疎水性モノマーがスチレン、メチルメタ
    クリレートおよび塩化ビニルまたはこれらの混合物であ
    る、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 親水性モノマーがヒドロキシル、カルボ
    キシル、スルファチルおよびスルホニルからなる群から
    選択される少なくとも１種の生体特異的に作用する官能
    基を有する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 親水性モノマーがスチレン誘導体、（メ
    タ）アクリロイル化合物、マレイル化合物またはビニル
    エーテル化合物である、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 親水性モノマーが、スチレンスルホネー
    ト、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、メタク
    リル酸、マレイン酸モノエステル、ビニル−（ＥＯ）ｎ
    −エーテルである、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 ラジカル共重合を、分散液または溶液中
    で実施し、分散媒体または溶剤として、アルキルアルコ
    ール、水、ケトン、エーテルまたはその混合物を使用す
    る、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 親水性モノマーの生体特異的に作用する
    官能基の少なくとも一部がほかの生体特異的に作用する
    官能基により置換され、前記モノマーが以下の式： Ｍ−Ｆ1、 Ｍ−Ｆ2、 Ｍ−Ｆ3または Ｍ−Ｆ1−Ｆ4 ［式中のＭは親水性モノマーの基であり、Ｆ1はアルキ
    ル−、アリール−またはアルキル／アリールヒドロキシ
    ル基であり、Ｆ2はアルキル−、アリール−またはアル
    キル／アリールカルボキシル基であり、Ｆ3はアルキル
    −、アリール−またはアルキル／アリールスルホニル基
    であり、Ｆ4はアルキル−、アリール−またはアルキル
    ／アリールホスファチル基である］で表される、請求項
    １記載の方法。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種の生体特異的に作用する
    官能基を有する親水性モノマーが、以下の式： Ｍ−Ｆ2−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ3−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ1、 Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ2または Ｍ−Ｆ1−Ｆ4−Ｓ3 ［式中のＭは親水性モノマーの基であり、Ｆ1はアルキ
    ル−、アリール−またはアルキル／アリールヒドロキシ
    ル基であり、Ｆ2はアルキル−、アリール−またはアル
    キル／アリールカルボキシル基であり、Ｆ3はアルキル
    −、アリール−またはアルキル／アリールスルホニル基
    であり、Ｆ4はアルキル−、アリール−またはアルキル
    ／アリールホスファチル基であり、Ｓ1はＮＨ2を介して
    Ｆ2、Ｆ3またはＦ4基のカルボキシル、スルホニルまた
    はホスファチル基に結合しているアミノ酸の基を表し、
    Ｓ2はＮ−ヒドロキシエチル化されたプリン塩基または
    ピリミジン塩基であるか、または糖−プリン塩基または
    糖−ピリミジン塩基であり、Ｆ4−Ｓ3は一緒にリン脂質
    から誘導される基を表す ］で表される、請求項１記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 アミノ酸がグルタミン、トレオニン、
    メチオニン、システイン、システイン酸、プロリン、ヒ
    ドロキシプロリン、セリン、チロシン、ベンゾイルオキ
    シカルボニル−リシン、ｔ−ブチルオキシカルボニル−
    リシン、ε−アミノカプロン酸、β−アラニン、γ−ア
    ミノ−ｎ−酪酸および置換されたまたは置換されていな
    いδ−アミノ−ｎ−バレリアン酸である、請求項９記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 抗凝固特性を有する成形材料からなる
    組成物を製品に成形することによる抗凝固特性を有する
    製品の製造方法において、少なくとも１種の疎水性モノ
    マーと、少なくとも１種の生体特異的に作用する官能基
    を有する少なくとも１種の親水性モノマーとのラジカル
    共重合により成形材料を得ることを特徴とする、抗凝固
    特性を有する製品の製造方法。
  12. 【請求項１２】 組成物が更に塩化ビニルホモポリマー
    またはコポリマーを含有する、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 組成物が更に可塑剤５〜８５重量％を
    含有する、請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 可塑剤がジ−もしくはトリカルボン酸
    またはヒドロキシ−モノ−、ジ−もしくはトリカルボン
    酸のモノー、ジ−またはトリカルボン酸エステルおよび
    ／またはエポキシ基を含有する化合物であり、かつ前記
    成分がエポキシ化天然油、エポキシ化合成ポリマー、エ
    ポキシ化脂肪酸またはそのエステルである、請求項１１
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 成形工程が、組成物をホットメルトの
    形で５０ｍＮ／ｍより大きい表面張力を有する成型用型
    と、組成物との接触表面で接触することからなる、請求
    項１１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 成型用型を金属合金、ポリマーまたは
    セラミック材料で被覆するかまたはライニングする、請
    求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ポリマーがナイロン−４、ナイロン−
    ６、ナイロン−６，６または架橋したフェノール−ホル
    ムアルデヒド樹脂からなる、請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 組成物と接触する成型用型の表面に連
    続的な水／水蒸気滑り被膜が用意されている、請求項１
    ４記載の方法。
  19. 【請求項１９】 組成物が、安定剤、滑剤、染料および
    顔料からなる群から選択される少なくとも１種の成分を
    含有する、請求項１１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１１記載の方法により得られる
    製品。
  21. 【請求項２１】 管、カテーテル、フィルム、バッグ、
    糸または心臓血管補装具である、請求項２０記載の製
    品。
  22. 【請求項２２】 請求項１６記載の製品をこれが必要な
    患者に移植することを特徴とする、請求項１９記載の製
    品の導入法。
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