JPS5829799A - ３α，７β，１２α―トリヒドロキシコラン酸からのウルソデオキシコール酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ウルソデオキシコール酸、即ち３　ｅｇ。

７−−ジヒド！キシコラン酸の新製造法に係る。

５値−ヒドｐキシー７−ケドフテン酸を選択的に還元す
ることからなる上述の酸の多くの合成法が報告された。

例えば、力ナザワ氏他により、Ｃ，ム、５１　（１９５
′７）１７９６５、特願昭５０−１５４８４５号及び特
願昭５０−８２７２２号並びに７ランス国特許第２，４
４４，０４８号に記載の合成法をあげることができる。

本発明は、５ｇ、７β、１２信−トリヒドロキシコラン
酸からの四段階合成法に関する。

この物質は、Ａ＠ｔｉ　Ｔ＠ｃｈｍｉｃａ　８ｏａｍｄ
１ｍ＊ｖｉｃａ　１４　ｚ１９６０、ｐ、１７−２０に
記載されている。

本発明の合成法は、次式ｌ ｎリ　　　　　　　　　　υｈ の５８，７ｐ、１２ｆｆ−トリヒドロキシコラン酸を次
式 （ここで、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有する
ア羨キル若しくはアルコキシ基、２〜５個）炭素原子を
有するアルケニルオキシ基、５〜７個の炭素原子を有す
るシタ讐アルキルオキシ基、７〜１２個の炭素原子を有
するアラールキルオキシ基、又は４〜１２個の炭素原子
を有するアツール若しくはアラール午ル基を表わし、こ
れらの基は１個又はそれ以上の置換基を有することがで
きる） の有機基の反応性ｌｉ％″４体で処理して次式■０■ の化合物を得、弐■の化合物を酸化剤で処理して次式ｙ の化合物を得、式Ｖの化合物をけん化して次式■の化合
物又はこの化合物の樟を得、式Ｖの化合物又はその塩を
還元剤で処理して所望のウルソデオキシコール酸を得る
ことを特徴とする。

”＊　７Ｚａ　１２ｇ−）リヒド四キシコフン酸を処理
するのに用いることができる有機基の反応性誘導体は、
ぎ酸、そして酢酸、ブーピオン酸、ブタン酸、ペンタン
酸、へ＋サン酸又は７タル酸の誘導体から選ぶことがで
きる。

翼が１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、２〜５
１１の炭素原子を有するアルケニルオキシ基、５〜７＠
の炭素原子を有するシフ田アルキルオキシ基又は７〜１
２Ｉ５の炭素原子を有するアラールキルオキシ基を表わ
す化合物ｔｉｉ造するためには、対応するタレルぎ酸エ
ステルが用いられる。

さらに、Ｒが２〜５個の炭素原子を有するアルキル基又
はフェニル基を表わすＲ−ＣＯｓＨの酸の反応性誘導体
を用いるのが好ましい。好ましくは基Ｒはカルが命シル
基で置換されている。ト１７１７−２ｌ２シリヒト四キ
シコラン酸に作用せしめる反応性誘導体は、！四ン酸、
こはく酸、ダルタル酸、アジピン酸又は７タル讃、特に
こはく酸の誘導体である。

また、基Ｂが１個以上の置換基、例えばふっ素、塩素、
臭素又はよう素のようなハ田ゲン原子から選ばれる基で
置換されていてもよいことはいうまでもない。

用いられる反応性誘導体は、酸／ＳＱゲン化物（好まし
くは塩化物）、活性化エステル又は酸アミドのような代
表的な誘導体の一つであってよい。

使用できる夕ｐルぎ酸エステｙとしては、夕四ルぎ酸エ
チル、イソブチル、アリル、シタ習ヘキシル又はベンジ
ルがあげられる。

対称、混成又は環状無水物を用いるのが好ましいがさら
に好ましいのは無水こはく酸又は７タル酸のような環状
無水物である。

しかして、本発明は、用いられる次式 ％式％ のアシル基の反応性Ｓ″Ｓ体が無水７タル酸、無水プ買
ピオン酸及び無水こはく酸から選ばれることを特徴とす
る前述の製造方法を目的とする。

式璽の化合物を式ｙの化合物に変換するのに用いられる
酸化剤は、好ましくは、塩基性媒体中の塩素及び臭素、
重夕ＷＡ酸ナトリウム及びカリウムの水溶液、無水ター
＾酸の硫酸又は酢酸溶液、ジシ＃−へ今シル力ルダジイ
電ドの存在下でのジメチル及びジエチルスル車中シト、
並びにりん酸）９フルオル酢酸、塩酸又は硫酸のような
酸から遍択される。

式Ｖの化合物のけん化は、通常の条件下で行われる。例
えば、水酸化ナト９ウム、カリウム又はアンモニウムを
用いることができる。このけん化は、好ましくは塩酸に
よる酸性化によって行われる０ また、式Ｖの化合物はけん化時に得られる塩、特にナト
リウム又はカリウム塩の形で得られるが、アンモニウム
塩も得られることはいうまでもない。

式Ｖの化合物は、所望ならば、酸性化の前に塩の形で精
製することができる。式Ｖの化合物からウルツデオキシ
フール酸への還元は、最も好ましくは、いわゆるウオル
プーキシエナー還元、即ちジエチレングリコールと塩基
、好ましくは水酸化カリウムの存在下でのしドラジンに
より行われる。

また、ウオルフーキシエナー還元反応は、ジメチルスル
本キシドつカリウムｔ−ブチラードの存在下に低温で行
なうことができる。また、還元は、亜鉛アマルガムの存
在下にいわゆるフレメン（ン法により行なうこともでき
る。さらに、還元は、ケシンから製造されるチオケター
ルの水添分解により行なうこともできる。上述した条件
の中でも、式Ｒ−ＣＯ−１厘及び■の化合物中の置換基
Ｒが基ＨＯ＠Ｃ−ＣＨｌ　−ＣＫｍ−を表わすように且
つ式夏の化合物に作用せしめる酸化剤が酸性炭酸す）リ
ウムの存在下での臭素であるように、式■の化合物に無
水こはく酸を作用させることが好ましい。

なお、上記の例は本発明の好ましい実施例を示すもので
、本発明の範囲を制限するものではないことはいうまで
もない。

さらに詳しくは、本発明の主題は、５ぼ、７β。

１２値−トリヒド費キシコツン酸を無水こはく酸で処理
し、得られた生成物を酸性炭酸ナトリウムの存在下での
臭素により処理し、次いで生じた生成物を水酸化ナトリ
ウム、次いで塩酸で処理し、最後に得られた生成物をジ
エチレングリコール及び水酸化カリウムの存在下でとド
ラジンにより処理することを特徴とするウルソデオキシ
コール酸の１ｉｉＩ！法にある。

当然であるが、本発明の所期の化合物、即ちウルソデオ
キシコール酸は、所望ならば、文献で知られた方法によ
り精製することができる。飼えば、％願昭５０−１５４
，８６４号、同１５４８６４＠及び同５２−１５５９５
４号に記載の方法をあげることができる。

また、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に、ウ
ルソデオキシコール酸の製造に必要な新規な工業用化合
物としての、次式ム 〔ここて、Ｒ３は水素原子を表わし、Ｒ諺はヒトレキシ
ル基を表わし、或いはＲ１とＲｓは一緒になってケＦ基
を影成し、Ｒｓは水素原子又は基Ｒ−Ｃ−（ここでＲは
先に示した意味を有する）を闘 表わす。ただし、Ｒ１が水素原子を表わし且つＲｓがヒ
ドリキシル基を表わすときはＲ１は水素原子を表わすこ
とができないものとする〕 の化合物並びに式ムの化合物のアルカリ又はアンモニウ
ム塩（これらの化合物及びそれらの塩順は無水又は水和
形態である）にある。好ましいアルカリ塩はナトリウム
及びカリウム塩である。特に、本発明の主題は、新規な
工業用化合物、特にウルソデオキシコール酸の製造に必
要な新規な工業用化合物としての、次式 （ここで、Ｒ８及びＲ，は先に示した意味を有する） の化合物並びに次式 の化合物並びにそのナトリウム及びアンモニウム塩（こ
の化合物及びその塩は無水又は水和形態である）である
化合物にある。

下記の実施例は、本発明を例示するもので、これを何ら
制限するものではない。

４００ｆのＳｅｔ、７７．１２ｇ−）リヒトリキシフラ
ン酸と１００ＯＣＣのメチルエチルビンジンとの混合物
を窒素雰囲気下にかきまぜ、次いモこの媒質を５０分７
１４９０℃となし、次いで２０００１：の水和したメチ
ルエチルピリジンを真空下に留置する。５０℃に冷却し
た後、窒素を導入し、そしてこれらの条件下に２４５ｔ
の無水こはく酸を加える。

次いで窒素下にかきまぜながらこの混合物を９８℃に５
０分間加熱し、次いでその温度でＳ時間保つ。次いで窒
素下に２０℃に冷却する。

グ／−イークー亨−一！−＞−二−！ノニタ−ｊ　−：
１ｆｆ−７−膜−一一工揚ムで得た媒質に窒素雰囲気下
に２５〜５０℃でかきまぜなから６００ＣＣの脱塩水と
８０ＯＣＣのｔ−ブタノールを加える。次いで非常にゆ
っくりと２７６２の酸性炭酸ナトリウムを加える。

３５℃に再び加熱した後、温度を５５℃に保ちながら２
７６ｆの臭素を導入する。３５℃の温度で１６時間かき
まぜ続ける。次いで５０Ｆのメタ重亜硫酸ナトリウムを
１００ＣＣの脱塩水に加えて調製した溶液を加え、３０
分間かきまぜ続ける。

コラン酸 工程３で得た反応媒質に窒素雰囲気下に約３０分間にわ
たり１２００ＣＣの脱塩水、次いで７００匡の水酸化ナ
トリウムを加える。次いでこれを窒素雰囲気下にかきま
ぜながら加熱し、次いで蒸気が＋９６℃で得られるまで
常圧蒸留する。

約１２００ＣＣのｔ−ブタｌ−ルー水−メチルエチルピ
リジン混合物を回収する。脱塩水を加えることによって
反応媒質の容積を常に一定に保ちながら、メチルエチル
ピリジンが蒸留物中に存在しなくなるまで、蒸留を続け
る（約ｓ　ｏ　ｏ　ａｃｅの水を加える）。

３時間で２０℃まで冷却した後、この温度を窒素下に１
６時間保つ。晶出したナトリウム塩を分離し、７２０Ｃ
Ｃの脱塩水と８０ＣＣの５（１５％水酸すＦリウムとの
混合物で洗う。約７０ｏｆの所期生成物の粗ナトリウム
塩を得た。

３ａ、７β−ジヒド四キシー１２−ケトコフン酸のナト
リウム塩は次のように精製する。７００ｔの上で得た粗
生成物に１４４０ｃｃの脱塩水と１６０ｃｃの５０．５
％水酸化ナトリウムを加えて得た混合物を窒素雰囲気下
にかきまぜ、３０分間還流させる。

これを５０分間還流し続け、次いで２時間で２０℃に冷
却し、窒素雰囲気下に２０℃で２時間かきまぜ、次いで
ｖｉＳ物質を分離し、７２０ＣＣの脱塩水と８０ＣＣの
３α５ｓ水酸化す）リウムとの混合物で洗う。

第二の同一の精製を行い、約５０ｏｆの所期生成物のナ
トリウム塩を得た。この５００ｆの所期生成物のナトリ
ウム塩を２０００ｃｃの脱塩水にかきまぜながら加える
。

次いで温度を２０〜２５℃の間に約５０分間保って、２
以下のｐＨを得るのに十分な量の塩酸を加える（約１０
０ｃｃ）。２０℃で２時間かきまぜ、次いで分離し、洗
浄水中に塩化物が存在しなくなるまで、即ち全体で２０
００ＣＪ：の脱塩水で洗う。

水分が約４．５％となるまで乾燥品で６０℃で乾燥した
後、所期生成物を得たが、これは約２３５３ｔの乾燥生
成物であった。

［ｇｌ　　−＋１２１５°±２５°（ｃ　＝　１　％、
エタノ−ル）。

工＠Ｄ：ウルソデオキシコール酸 ４００９の５ｇ、７β−ジヒドロキシ−１２−ケトコラ
ン酸に４４０ＣＣのジエチレンダラコールを加えて得た
混合物を窒素下にかきまぜ、１２０℃に加熱する（化合
物は１１０℃の後に溶解する）。

次いで、温度を１００℃に保ちながら１５分間で１４０
ＣＣの５０°Ｂ・水酸化カリウムを導入する。

次いで、窒素９ＩＬ流下にかきまぜ、そして湿度を１２
０℃に保ちなから１００Ｑ：の純ヒドフジン水和物を導
入する。次いで反応媒質をＩｆ素下に１２０℃で２時間
かきまぜ続ける。

次いで反応媒質を窒素下にかきまぜなから１ａ６℃の温
度が媒質内で得られるまで２時間加熱する（温度上昇中
に脱水による水と過剰のヒドラジノが留去される）。

媒質をｉ１素下に１９５〜１９７℃の温度で４時間３０
分かきまぜ統ける。次いでこの度応媒質を窒素気流下に
かきまぜながら５０℃に冷却する。

ウルソデオキシコール酸のカリウム溶液が得られた（約
８００ｃｃ）。

８００ＣＣの脱塩水と！５ｏｏｃｃの塩酸の混合物に上
記のウルソデオキシコール酸のカリウム溶液ヲ窒素気流
下にかきまぜながら且つ温度を５０Ｕに保ちながら３０
分間で導入する。窒素下に２７℃に冷却した後、＃１酸
を加えてｐＨを１に関節する。

懸濁波を２７℃に３時間保ち、次いで分離し、洗浄水中
に塩化物が存在しなくなるまで水洗する（全体で約４０
００ＣＣの脱塩水）。得られた生成物をオーブンで６０
℃に乾燥する。５．７＆５Ｆのウルソデオキシコール酸
が得られた。

；・−一−）・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 のウルソデオキシコール酸を製造するにあたり、次式■ の５１１．７−．１２値、−）リヒドー中シコツン酸を
   次式 ％式％ （ここで、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有する
   γルキル若しくはアルコキシ基、２〜５個の炭素原子を
   有するアルケニルオキシ基、３〜７個の炭素原子を有す
   るシタ冒アルキルオ午シ基、７〜１２個の炭素原子を有
   するアフール中ルオキシ基、又は４〜１２個の炭素原子
   を有するアリール若しくはアラールキル基を表わし、こ
   れらの基は１個又はそれ以上の置換基を有することがで
   きる） の有機基の屓応性誘導体で処理して次式璽の化合物を得
   、弐璽の化合物を醗化剤で処理して次式ｙ の化合物を得、式■の化合物をけん化して次式■ｉ の化合物又はこの化合物の塩を得、式Ｖの化合物又はそ
   の塩を還元剤で処理して所望のウルシデオキシコール酸
   を得ることを特徴とするウルソデオキシコール酸の製造
   方法。 （２）用いられる次式 ％式％ のアシル基の反応性誘導体が無水７タル酸、無水プロピ
   オン酸及び無水こはく酸から選ばれることを特徴とする
   特許請求の範Ｉ！Ｉ第１項記載のウルシデオキシコール
   酸の製造方法。 （５）　　弐璽の化合物を式ｙの化合物に変換するのに
   用いられる酸化剤が塩基性媒体中の塩素及び臭素、重タ
   ーム酸す）亨つム及び、ＩＦ９つ＾の水溶波、無水夕四
   五酸の硫酸又は酢酸溶液、ジシタ！へ中ジルカルブジイ
   ミドの存在下でのジメチル及びジエチルスル卓キシド、
   並びにりん酸、）９フルオル酢酸、塩酸又は硫酸のよう
   な酸から選ばれることを特徴とする特許請求の範に第１
   項記載の方法。 （４）式ｙの化合物のけん化が水酸化す）リウム、水酸
   化力ツウム及び水酸化アンモニウムから選ばれる塩基に
   よって行われ、そして続いて塩酸によろけん化が行われ
   ることを特徴とする特許請求の範［１＄１１項記載の方
   法。 （５）式マの化合物からウルシデオキシコール酸への変
   換がジエチレングリコール及び塩基の存在下でのヒドラ
   ジンによって行われることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 （６）式Ｉの化合物に無水こはく酸を作用させて、Ｒが
   基ＨＯｓ　Ｃ−ＣＨａ　−ＣＨｓ−を表わす弐厘の化合
   物を得ることを特徴とする特許請求の範ｒ！Ｒ１１ｔ又
   は２項記載のウルシデオキシコール酸の製造方法。 （７）成層の化合物に作用させる酸化剤が酸性炭酸ナト
   リウムの存在下での臭素であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１又は５項記載のウルシデオキシコール酸の
   製造方法。 （８）　　５＃、７１．１２ｇ−）リヒドーキシコフン
   酸を無水こはく酸で処理し、得られた生成瞼を酸性炭酸
   ナトリウムの存在下での臭素により処理し、次いで生じ
   た生成物を水酸化ナトリウム、次いで塩酸で処理し、最
   後に得られた生成物をジエチレングリコール及び水酸化
   、１Ｆ９ウムの存在下でヒドラジンにより処理すること
   を特徴とする特許−求の範ｆｔｌ１第１〜７項のいずれ
   かに記載のウルソデオキシコール酸の製造方法。 （９）新規な工業用化合物としての次式Ａ〔ここで、Ｒ
   １は水素原子を表わしＳＲ１はヒト冒キシル基を表わし
   、或いはＲ１とＲ，は−緒になってケト基を形成しＳＲ
   ８は水素原子又は基Ｒ−Ｃ−（ここでＲは特許請求の範
   囲第１項記載〇 の意味を有する）を表わす。ただし％　Ｒ，が水素原子
   を表わし且つ蕗雪がヒト四キシル基を表わすときは！、
   は水素原子を表わし得ないものとする〕の化合物並びに
   式ムの化合物のアルカリ又はアンモニウム塩（これらの
   化合物及びそれらの塩類番ま無水又は水和形態である）
   。 （１０）次式 （ここで、Ｒ１及びＲ３は特許請求の範囲第９項記載の
   意峠を有する） の化合物である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１１）次式 の化合物並びにそのす）リウム及びアンモエラ＾塩（こ
   の化合物及びその塩は無水又は水和形態である）である
   特許請求の範囲ｆｓｔ項記載の化合物。