JPS6070359A - 有機化学物質や生物学的物質を固定する為の活性化合成樹脂被覆体及びその製造方法 - Google Patents

有機化学物質や生物学的物質を固定する為の活性化合成樹脂被覆体及びその製造方法

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JPS6070359A
JPS6070359A JP59155121A JP15512184A JPS6070359A JP S6070359 A JPS6070359 A JP S6070359A JP 59155121 A JP59155121 A JP 59155121A JP 15512184 A JP15512184 A JP 15512184A JP S6070359 A JPS6070359 A JP S6070359A
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アンドレ　ガドウ
ダブリユー　グラハム　ウード
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Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の対象は、抗原、抗体、アレルゲン、え■織、
酵素、補因子等の様な４１機化学物質及び生物′を的物
質を固定化するろの、予め活性化した合成樹脂被覆体（
以下単に活性化合成樹脂被覆体と略称）に関する。更に
この発明は、その様な活性化合成樹脂？ｉ！ｉ覆体の製
造方法並ひにその使用方法に関する。
免疫学的、相識学的及び酵素学的な多くの方法にあって
は、テストの対応する構成分を固形担体に固定化するこ
とは、ｌ・要なことであり、またそれら方法をｌＴ＋　
素化するために合１］的々であるっラノオ免疫ｄｊす定
法、酵素免疫用足ｔ１５、蛍尤免疫測疋法、ルミイセ／
ス免疫＃！ｖ１定法にあっては、しばしば固定抗体や固
定抗原か使用されている。
ＩＩＩ織′ｉ的テストにあっＣは固定刺１織か使用され
ている。
その様なアレルデ／診断法用のＲＡＳＴ−テスト（ラン
オーアレルゴー吸首体−テスト）は、紙小円根に固定し
たアレルゲン（例えば、白樺の花粉等）を使用する。固
定酵素は例えば、所謂酵素反応容器中で使用されるか、
固定酵素−基質や補因子も固定担体に結合して、酵素的
なテストに使用される。この固定はガラス、合成樹脂又
はその池の均質固形物体の様な各種の固形物に行われ、
その際容器壁面（ｉ’ｉ若くはマイクロ滴定プラノテン
）又はミクロ拉ｆ−やマクロ粒子（粒吠物、球状物、小
板状体等）の表面が使用される。各種１１機化学物質及
び！［物′ｉ的動物質固定するための任意の固体はポリ
スチロールであり、その際ミクロ粒子やマクロ粒子への
カップリングが行われる。　特殊の抗体のより良好な再
現化できる固定化のため、抗体はポリスチロール球体に
吸着されているポリ−リジンに共役的に結合せられた。
ポリ−リジン以外にその他のポリアミン、例えばポリー
Ｌ−フルギニン、ポリーＬ−ヒスチジン又はポリーＬ−
オルニチ／の様な物も調査せられた。その際ボリーリノ
ンが最良の値をりえた（マイヤ　ライノネン及びカール
Ｅ、フラッシュ考「感染と免疫Ｊ１９８２　１２０３〜
１２０７ｉ１Ｊｆ−びにバリイー　Ｍ、グレイ　ジャー
ナルオブ　イムノロギカル　メソド　２８６（１９７９
）１８７〜１９２　ｒｉ　参照）。
抗体又は抗」ｊ；１を固定化するための従来調査した合
成樹脂被覆体は、いづれもなお著しい欠点を任している
。何故ならそれら波ｍ体は、ｆｉｒｉ性のある値を与え
ることがなかったり、抗原や抗体を望ましくない、悲い
、制御できない６Ｌｎ反応にノＲいたり、それらに非特
異的な変化を与えたりするからである。
この発明の課題は、１１機化学物質及び生物学的物質を
従来法の公知の欠点なしに１合成樹脂に強固且つ再現出
来る＋Ｘ゛に固定するのに適した合成樹脂表面のｐ備活
性化方法を開発するに存する。
一度、反応時間、ｐＨ値及び緩衝系などの各種パラメー
ターを考慮した広節な、それら性質を適応化するための
研究の結果、例えばフェニルアラニン、バリン、ロイシ
ン等の様な疎水性アミノ酸°と活性化性及びカップリフ
グ化能を口する基を持つ側鎖を持つアミノ酸（リジン、
アルギニン、オルニチン、ンスティン、グルタミン酸、
アスパラギン酸等）との特定の構成からなるポリペブチ
ノドで被覆した、合成樹脂被覆体によって、その課題が
解決できるという驚くべき成果を得ることができた。
かくして、それら物質の典型的な代表者はポリ−フェニ
ルアラニンーリジン、ポリ−フェニルアラニン−グルタ
ミン酸、ボリーロイシンーリノン、ボリーバリンーンス
テイン等の様なポリペブチノドである。特にフェニルア
ラニンーリノンーコポリマーが優れている。
被覆は本発明によると合成樹脂表面をポリペブチ、ドの
溶液又は懸濁液で処理し、次いで洗ゆすることにより行
われる。
使用されたフェニルアラニンーリノ／−共正合物は、殊
にフェニルアラニン対リジンの１＝１なるモル比を任し
ている。原ＩｔＩＪ的にはしかし、他の比率（２：１．
１：２等）のポリマーも良好な成果を以って使用できる
。
ポリペブチノドの分子量は殊に１０．０００以上、の大
きさである。特に適当なのは３０．０００ないし２００
゜０００以上の分子量を仔するポリペブチノドが適して
いる。
その様なポリペブチノドは既に市１にされており、例え
ばマイルズーエダ亭！（キリアット　ツインマン　レホ
ポット、イスラエル）又はシグマ　へミー　ゲーエムベ
ーハー、ミュンヘンによって提供される。低分子間のポ
リペブチ−ノドは普通水易溶性で、高分子用のものは普
通は加温下水溶性であるか、又は強懸濁性である。
Ｙ・め活性化しうる合成樹脂表面を、室温又は冷Ｍ庫温
度で２〜３時１ｉｊ１１その様な溶液又は懸濁液と接触
させ、次いで洗ゆされる。合成樹脂表面はポリペブチノ
ドの殆どコンスタントな薄い層で被覆される。ポリペブ
チノドの疎水性の部分（ポリ−フェニルアラニン−リジ
ンの場合は疎水ｔ１部分はフェニルアラニン部分である
）はその際合成樹脂表面に直接接着し、大抵は親水Ｈで
ある、活性化しつる基を持つ部分（例えば末端アミツノ
、（を持つリノンー側鎖）は外方に向いている。これら
の基を文献に多く説明されている反応により活性化した
のち、イ１ｔ！！化学物質及び生物学的物！１のカップ
リングをそのまま１Ｊうことがてきる。カップリングの
前に必要な活性化は例えばカップリング試薬を用いて１
１う。
活ヤ１化に適したカップリング試薬は例えば、直接カ用
ブリフグ川にはグルクルアルデヒド、プロムンアンヒド
ラチン、ヒ′スエポキシラ／、ンヒ゛ニルスルホン、エ
ピクロルヒドリン、ベンゾキノン、トリクロロ−５−）
リアジン、インチオファナート、アリルアラニ／、及び
フェニルアラニンである。その際生成する結合型は例え
ば、ル、トリアジニル、エーテル、イミドカルボネート
、アミド、混合アンヒドリド、アルキルアミン、エステ
ル等である。間接カップリング用には、ＥＥＤＱ　（Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン）カルボジイミド例えばノンクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リニル−（４）−エチル）カルボジイミド−メチル−ｐ
−）ルオールースルファート、１−エチル−３−（３−
ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び
Ｎ−ヒドロキシサクンノイミドの様なものか用いられる
。更にヘテ０−２−官能性の試薬、例えば、ＭＢＳ　（
ｍ−マレイミドペン／イル−Ｎ−ヒドロキシサク／ンイ
ミドエステル）等か使用できるや 他の予め活性化した表面体との比較試験の結果、本発明
により固定化した＊ｎ化学的物質及び生物学的物質は、
殊に強固ｄつ就中優れた正す一゛性と再現２１を以って
表面にＬ’ｉ合されており、それに続く方ｌ去工程の間
に、従来力１去の場合に知られている様ｔ４１持異的な
反応やａ浄甜脱現象を起こすことがないことかわかった
。所謂ツイン２０（ポリオキシエチレンーノルビタンー
モ／ラウレート）やトリドアＸ１００（ポリエチレンエ
ーテル）の様な表面活性剤を、後からの方法１程でノ１
゛特’ＩＪ的に結合した成分を洗ゆ除去するために使用
することは、何等の問題なしに可能であり、特異的にカ
ップリングした部分を除去する様なことがない。そのよ
うなこ七は例えば、ポリスチロールを使用する従来の純
吸着固定化方法の場合は可能でない。この様な利点が本
発明により固定化１７た多数のイＩ−機化学的物質及び
生物学的物質にあって観察されたので、それ数本発明に
より活性化された合成樹脂被団体は多種の利用領域にあ
って使用できる。
フェニルアラニン−リジン共重合物は、か＜ｔ、てその
性質の故に、カップリング性成分、例えば抗原、抗体、
アレルゲン、組織、酵素、基質、補因子等を結合すべき
合成樹脂表面を予め活性化するために、全く一般的に使
用することのできる一つ物質群に属している。
このチめの活性化はとの様な試薬で固定化すべき物の最
後的なカップリングがおこなわれるかに無関係に永続的
ＩＬつ確実な効果を佇する。
ポリスチロール球をフェニルアラニン−リジン−共重合
物で予め活性化し、ゲルタールアルデヒドを用いて活性
化し１λ体を固定化する際のこの様な驚くへき良好な性
質は、ドイツ特許出願　＋３３　２７　３２７．８にお
いて初めて観察されｎつ説明された。その際−・鮫的且
つ広く、適ＩＩ　Ｉｊｌ能な原則が取り扱われているこ
とが明らかとなった。
合成樹脂としては実際１−すべての疎水性のもの、例え
ばポリスチロール、ポリエチレン、ポリプロピレン等が
問題になる。
以下の実施例では本発明による、予め活性化された合成
樹脂被覆体並びにその製造方法及び各種物質をカップリ
ングする方法を詳述する。
ａ）ニー’−，，−（７）ｔシー＄’ｊｆ−イヒーシグ
マ社（ＭＧ　４０　ＫＤ）又はマイルズーエダ社（ＭＧ
　３０　Ｋ＋））のポリフェニルアラニン−リジン５■
ｇを軽く加温して、合計２００１の脱ミネラル水に溶か
し、径６．４１の１０００個のポリスチロール球（フレ
７ジｅンプラスチツクボール　ンカゴ）に注ぐ。約３０
分間室温で、時々軽く振りながら放置、次いで２４時間
冷蔵庫温度（４”　Ｃ）に放置する。次いで、これらの
球を１回、０．１５モル／立の食塩溶液に漬け、次いで
２回脱ミネラル水に漬けて洗う。こうし、て被覆したポ
リスチロール球はそのままカップリング試薬、例えば脱
ミネラル水中０．５容量％のペンタン−１，５−シアル
（グルタルジアルデヒド）と３０分間室温で反応させる
ことかできる。この活性化工程ののち、アミノ基を付す
るＴＴ機化学的物質及び生物学的物質をそのままカップ
リングする。通常１〜５μｇ／ポリスチロール球なる川
が勧められる。抗体のこの固定化ノ」法はドイツ１鴇１
出願　Ｐ２Ｓ５フ　３２７．＋１の実施例に説明されて
いる。
ｂ）胤改更１ 鈑びに抗体のｈ−ＴＳＨ（チロトロピン）に対する、安
定性及び結合性を示すものであり、それが従来の固定化
方法の性質と比較されている。
ａ）純吸着 ｂ）ポリスチロール球をグルタルジアルデヒドで処理し
た後 Ｃ）本発明によりフェニルアラニンーリジンーノ（重合
物で被覆し、次いでグルタルジアルデヒドで活性化した
後 て過剰に使用した。
ｂ　）　グＩｆ　９−１ジ　３０９７　ｃｐｖ　３４４
　ｃｐｓ　ｌｌ９Ｇ　ｃｐｓ７Ｎ４七ドのみ　±３６６
　±１１０　±１１２本　記載の標準偏差はそれぞれ１
０個の測定試料に関するもの（ｃｐ■＝１分当たりのカ
ウント数）最適条件で ａ）純吸着 ｂ）ポリスチロール球をグ）シアルジアルデヒドで処理
した後 Ｃ）本発明によりポリスチロール球をフェニルアラニン
ーリノンー共重合物でｖＬｒＥｉシ、次いでグルタルジ
アルデヒドで活性化した後 結合したヒトチロトロピ／に対する抗体へのラジオアク
チブにマークした１２５□イＳＨ（ヒトチロトロピン）
の結合についての比較。
室温で６時間の反応時間の後、提供された全活性につい
ての特異的及び非特異的な結合の割合が記載されている
。非持ｙ４的な結合の測定には、ラジオ活性−標識１２
５□４ＢＧ　（チロキシン−結合グロブリン）を用いた
。
表−」−次頁に記載 夫星団−４− ポリスチロール小管を例１同様の溶液で満たし、−伎装
置し、１回脱ミネラル水溶液０．１５モル／立ＮａＣｌ
、並びに２回脱ミネラル水で洗ゆする。こうして処理し
た小管を例１に説明したペンタン−１，５−ジアール−
溶液で浸し、３０分室温で反応させ、適切に洗浄する。
こうして処理した小管はそのままで０１１化学物質及び
り−物゛°？的物質をカップリングする為能力のあるア
ミン基を強固に結合するのに適している。
実ＪｉＬｆＬＪエ マイクロチッター阪の個々の陥没部を例１に説明した溶
液で満たし、更に例２におけると同様に処理する。この
板は生物学的な物質を結合する。
１差」−」工 微粒子ポリスチロール（ダウラテックス、セルノリ１０
０ｇを例１の溶液で［１する。その後の反応を同様にお
こなった。浣ゆの為には濾過をする。
グルタルノアルデヒドで活性化し、次いでアミンノエを
打する物質をカップリングする場合はンノフの塩基が生
成する。このものはナトリウムボロヒドリド又はンアノ
ボロヒドリドで還元することができる。本発明の被覆は
そのような処理によって何らのｌｉｔ傷も受けることが
ない。
夾血豆−ｊ− ポリエチレン及びポリプロピレン製の小管を例２に説明
した様に、ｐめ活性化する。その様にして処理したポリ
スチロール小管は、ポリスチロールの小管同様にｆｆ機
化学物ｒｔ及び生物学的物質を、カップリング能のある
アミ７基と強固に結合するのに適している。
なお、フェニルアラニン及びリジンの代わりにそれぞレ
バリン、ロイシン、及びオルギニン、オルニチン、／ス
ティン、グルタミン酸、アスパラギン酸等を原料とする
ポリペブチノドで被覆した被覆体を用いても同様の成果
か得られる。
代理人　弁理−１砂川　丘部 （他１名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）合成樹脂の表１ｎｊを疎水性アミノ酸を活性化性及
    びカップリング性側鎖を持つアミノ酸との特定の構成物
    からなるポリペブチノドで被覆することを特徴とする有
    機化学物質及び生物学的物質を固定する為の活性化合成
    樹脂被８Ｍ体 ２）表面がフェニルアラニン−リジン−共重合物で被覆
    されていることを特徴とする持Ｊす請求の範囲１の活性
    化合成樹脂被覆体 ３）表面がフェニルアラニン−リジン−共重合物で被覆
    されていることを特徴とする、抗体を固定化するための
    活性化合成樹脂被覆体 ４）合成樹脂の表面を疎水性アミノ酸とｌ＾性化性及び
    カノフ、す／グｔ’ｌ側鎖を１５つアミノ酸との特定の
    構成物からなるポリペブチ、ドの溶液、又は！、！　ｆ
    Ａｍで処理し、次いて６い↑することを特徴とする、イ
    ｊ機化゛ン物質及びｌＩ物”ｊｊ的物７ｊを１・−１−
    Ｌ化するための合成樹脂表面をｒ−ぬｔ古ｔｉ仕する方
    法 ５）ポリペブチ７・ドとしてフ１ニルアラニノーリノ／
    −共千合物を使用することを特徴とする特許請求の範囲
    ４の方法 Ｅ３）（＋＠化学物質及び生物学的物質を固定化するた
    めの特許請求の範囲１ないし３の活性化合成樹脂被覆体
    の使用方法 ７）生物学的物質としての抗体又は抗原を固定化するこ
    とを特徴とする活性化合成樹脂？ｌｆｍ体の特ａ’ｌ’
    Ｗ求の範囲６の使用方法
JP59155121A 1983-07-29 1984-07-25 有機化学物質や生物学的物質を固定する為の活性化合成樹脂被覆体及びその製造方法 Pending JPS6070359A (ja)

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