JPS6117597A - アントラサイクリン化合物 - Google Patents
アントラサイクリン化合物Info
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- JPS6117597A JPS6117597A JP59137486A JP13748684A JPS6117597A JP S6117597 A JPS6117597 A JP S6117597A JP 59137486 A JP59137486 A JP 59137486A JP 13748684 A JP13748684 A JP 13748684A JP S6117597 A JPS6117597 A JP S6117597A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、新規なアントラサイクリン化合物、その製造
法およびその用途に関する。
法およびその用途に関する。
制癌性抗生物質としてのアントラサイクリン化合物は医
薬として重要な位置を占めており、既に各種のものが提
案されている。
薬として重要な位置を占めており、既に各種のものが提
案されている。
一般に、化学物質の生理活性はその化学構造に依存する
ところが大きいから、アントラサイクリン化合物につい
てもそのアグリコン部分および糖部分の種類または置換
基において既存のものと異なる化合物に対しては不断の
希求があるといえよう。
ところが大きいから、アントラサイクリン化合物につい
てもそのアグリコン部分および糖部分の種類または置換
基において既存のものと異なる化合物に対しては不断の
希求があるといえよう。
発明の概要
本発明は、上記の希求に応えるものである。
すなわち、本発明によるアントラサイクリン化合物また
はその酸附加塩は、下式で示されるものまたはその酸附
加塩である。
はその酸附加塩は、下式で示されるものまたはその酸附
加塩である。
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、次表中の組合
せのいずれかを示す。
せのいずれかを示す。
表中Ｒ３、Ｒ４を示す記号は、それぞれ次の糖鎖を意味
する。
する。
（＋） ＲＮ−ｄＦ−ＣＢ （１） ＲＮ−
ｄＦ−ＣＡ（１） ＲＮ−ｄＦ−Ｒｏ （
Ｆ／） ＲＮ−Ｒｏ−Ａｃ（Ｖ） ＲＮ−Ｒｏ −ＣＡ
（Ｗ） ＲＮ−Ｒｏ−Ｒ。
ｄＦ−ＣＡ（１） ＲＮ−ｄＦ−Ｒｏ （
Ｆ／） ＲＮ−Ｒｏ−Ａｃ（Ｖ） ＲＮ−Ｒｏ −ＣＡ
（Ｗ） ＲＮ−Ｒｏ−Ｒ。
Ｈ
（樽ＲＮ−ｄＦ （４）ＲＮ（ＲＮ ：
ロドサミン、ｄＦ ： ２−デオキシンコース、ＣＢニ
ジネルロースＢ、ＣＡニジネルロースＡ１Ａｃニアキュ
ロース、Ｒｏ：ロジノース）発明の詳細な説明 １）種類および化学構造 本発明によるアント２サイクリン化合物は、上式口〕で
示される化学構造を有する。式臼〕の置換基Ｒ１〜Ｒ４
の種類および組合せによって、本発明化合物は１１種類
に分類される。
ロドサミン、ｄＦ ： ２−デオキシンコース、ＣＢニ
ジネルロースＢ、ＣＡニジネルロースＡ１Ａｃニアキュ
ロース、Ｒｏ：ロジノース）発明の詳細な説明 １）種類および化学構造 本発明によるアント２サイクリン化合物は、上式口〕で
示される化学構造を有する。式臼〕の置換基Ｒ１〜Ｒ４
の種類および組合せによって、本発明化合物は１１種類
に分類される。
本発明によるアントラサイクリン化合物は、その糖部分
にジメチルアミノ基を有するから、酸付加塩をつくるこ
とができる。附加塩をつ（るべき酸としては、ハロゲン
化水素酸、たとえば塩化水素酸、硫酸、酒石酸等がある
。
にジメチルアミノ基を有するから、酸付加塩をつくるこ
とができる。附加塩をつ（るべき酸としては、ハロゲン
化水素酸、たとえば塩化水素酸、硫酸、酒石酸等がある
。
２）化学構造の決定
本発明によるアントラサイクリン化合物の化学構造は、
後記実験例においてボした実験によって決定したもので
ある。
後記実験例においてボした実験によって決定したもので
ある。
３）理化学的性質
本発明によるアントラサイクリン化合物の理化学的性質
のいくつかを示せば、下記の通りである。
のいくつかを示せば、下記の通りである。
本発明アントラサイクリン化合物の製造１）概要
本発明アントラサイクリン化合物は現在のところ微生物
の培養によってのみしか得られていないが、類縁化合物
の合成化学的または微生物学的修飾によって製造するこ
とも、あるいは全合成化学的に製造することもできよう
。
の培養によってのみしか得られていないが、類縁化合物
の合成化学的または微生物学的修飾によって製造するこ
とも、あるいは全合成化学的に製造することもできよう
。
微生物の培養による場合の菌株としては、ストレゾトミ
セス域に属する本発明アントラサイクリン化合物生成能
を有するものが使用される。具体的には、本発明者らの
分離したストレプトミセス・シアネウスＭＧ３４４−ｈ
Ｆ４９株が本発明化合物を生産することが本発明者らに
よって明らかにされているが、その他の菌株については
抗生物質生産菌単離の常法によって適当なものを自然界
より分離することが可能である。また、Ｓ、シアネウス
ＭＧ３４４−ｈＦ４９株を含めて本発明アントラサイク
リン化合物生産菌を放射線処理その他の処理に付し−て
、本発明アントラサイクリン化合物生産能を高める余地
も残されている。
セス域に属する本発明アントラサイクリン化合物生成能
を有するものが使用される。具体的には、本発明者らの
分離したストレプトミセス・シアネウスＭＧ３４４−ｈ
Ｆ４９株が本発明化合物を生産することが本発明者らに
よって明らかにされているが、その他の菌株については
抗生物質生産菌単離の常法によって適当なものを自然界
より分離することが可能である。また、Ｓ、シアネウス
ＭＧ３４４−ｈＦ４９株を含めて本発明アントラサイク
リン化合物生産菌を放射線処理その他の処理に付し−て
、本発明アントラサイクリン化合物生産能を高める余地
も残されている。
２） ＭＧ３４４−ｈＦ４９株
本発明アントラサイクリン化合物生産能を有するストレ
ゾトミセス属の菌株として本発明者らの見出しているＭ
Ｇ３４４−ｈＦ４９株は、下記の内容のものである。
ゾトミセス属の菌株として本発明者らの見出しているＭ
Ｇ３４４−ｈＦ４９株は、下記の内容のものである。
（１）由来および寄託番号
Ｓ、シアネウスＭＧ３４４−ｈＦ４９株は昭和間部８月
に微生物化学研究所において構内の土壌より分離された
放線菌であって、昭和５７年６月路日に工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託されて、「微工研条寄第′ｇＦ
−３１４号」 の番号を得ている。
に微生物化学研究所において構内の土壌より分離された
放線菌であって、昭和５７年６月路日に工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託されて、「微工研条寄第′ｇＦ
−３１４号」 の番号を得ている。
（２）菌学的性状
Ａ、形態
ＭＧ３４４−ｈＦ４９株は、顕微鏡下で分岐した基中菌
糸よりかぎ状あるいはらせん状の気菌糸を形成し、輪生
枝はみとめられない。成熟した胞子鎖は１０個以上の胞
子の連鎖がみとめられ、胞子の大きさは、０．４〜０．
６ Ｘ Ｏ，８〜１．０ミクロン位で胞子の表面はとげ
状である。
糸よりかぎ状あるいはらせん状の気菌糸を形成し、輪生
枝はみとめられない。成熟した胞子鎖は１０個以上の胞
子の連鎖がみとめられ、胞子の大きさは、０．４〜０．
６ Ｘ Ｏ，８〜１．０ミクロン位で胞子の表面はとげ
状である。
Ｂ、各種培地における生育状態
下記において色の記載について〔〕内に示す標準は、コ
ンテイナー・コーポレーション・オシ・アメリカ（Ｃｏ
ｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍ
ｅｒｉｃａ ）のカラー・ハーモニイーマニュアル（Ｃ
ｏ１ｏｒ ｈａｒｍｏｎｙＩηａｎｕａｌ ）に従った
ものである。
ンテイナー・コーポレーション・オシ・アメリカ（Ｃｏ
ｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍ
ｅｒｉｃａ ）のカラー・ハーモニイーマニュアル（Ｃ
ｏ１ｏｒ ｈａｒｍｏｎｙＩηａｎｕａｌ ）に従った
ものである。
（イ）シニクロース・硝酸塩寒天培地（２７℃培養）に
ぶ赤紫［９１ｅ 、 Ｒａ５ｐｂｅｒｒ５’）の発育上
に白色の気菌糸をうつすらと着生し、溶解性色素は紫色
をおびる。
ぶ赤紫［９１ｅ 、 Ｒａ５ｐｂｅｒｒ５’）の発育上
に白色の気菌糸をうつすらと着生し、溶解性色素は紫色
をおびる。
（ロ）グルコース・アスパラギン寒天培地（２７℃培養
）黄味界［６ｉａ、 Ｌｔ Ｃｏｒａｌ Ｐ、ｅｄ〜６
ｐｃ、 ｐａｐｒｉｋａ ’）の発育上に明るい青味
灰（１８ｅｅ、Ｌｔ Ａｑｕａ ） の気菌糸を着生し
、溶解性色素は赤味をおびる。
）黄味界［６ｉａ、 Ｌｔ Ｃｏｒａｌ Ｐ、ｅｄ〜６
ｐｃ、 ｐａｐｒｉｋａ ’）の発育上に明るい青味
灰（１８ｅｅ、Ｌｔ Ａｑｕａ ） の気菌糸を着生し
、溶解性色素は赤味をおびる。
（ハ）グリセリン・アスノぞラギン寒天培地（ＩＳＰ−
培地５：ｚ’ｒ℃培養） 灰味紫［９１ｇ、 Ｒｏｓｅ Ｐｌｕｍ ］の発育上に
白〜灰白〜明るい青味灰の気菌糸を着生し、溶解性色素
はみとめられない。
培地５：ｚ’ｒ℃培養） 灰味紫［９１ｇ、 Ｒｏｓｅ Ｐｌｕｍ ］の発育上に
白〜灰白〜明るい青味灰の気菌糸を着生し、溶解性色素
はみとめられない。
に）スターチ・無機塩琴天培地（工ＳＰ−培地４：２７
℃培養）うすピンクの発育上に白〜灰味青緑（１９ｉｅ
。
℃培養）うすピンクの発育上に白〜灰味青緑（１９ｉｅ
。
Ｔｕｒｑｕｏｉｓｅ Ｇｒｅｅｎ ：］の気菌糸を着生
し、溶解性色素はピンク色をおびる程度である。
し、溶解性色素はピンク色をおびる程度である。
（ホ）チロシン寒天培地（ｘｓｐ−培地７：２７℃培養
）明るい茶〜暗い茶の発育上に灰白〜明るい青味灰の気
菌糸を着生し、溶解性色素はかすかに茶色味をおびる。
）明るい茶〜暗い茶の発育上に灰白〜明るい青味灰の気
菌糸を着生し、溶解性色素はかすかに茶色味をおびる。
（へ）栄養寒天培地（２７℃培養）
灰味赤紫［８Ｉ＠、 Ｒｏｓｅ Ｗｉｎｅ ］の発育上
に明るい紫味灰の気菌糸を着生し、茶の溶解性色素を産
生ずる。
に明るい紫味灰の気菌糸を着生し、茶の溶解性色素を産
生ずる。
（ト）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ培地２：２７℃
培養）灰味赤紫［９ｎａ、 Ｒａ５ｐｂｅｒｒｙ ：］
の発育上に白〜紫味白〜青味白の気菌糸を着生し、溶解
性色素はみとめられない。
培養）灰味赤紫［９ｎａ、 Ｒａ５ｐｂｅｒｒｙ ：］
の発育上に白〜紫味白〜青味白の気菌糸を着生し、溶解
性色素はみとめられない。
（ト）オートミール寒天培地（ＩＭＰ−培地３：２７℃
培養）うすピンク〜にぶ紫（１０ｐｃ、 Ｆｕｃｈｓｉ
ａ Ｐｕｒｐｌｅ ）の発育上に明るい青味法〜灰味青
緑［２１１１、Ｄ）ｃ ＪａｄｅＧｒａｙ ）の気菌糸
を着生し、溶解性色素は赤味をおびる程度である。
培養）うすピンク〜にぶ紫（１０ｐｃ、 Ｆｕｃｈｓｉ
ａ Ｐｕｒｐｌｅ ）の発育上に明るい青味法〜灰味青
緑［２１１１、Ｄ）ｃ ＪａｄｅＧｒａｙ ）の気菌糸
を着生し、溶解性色素は赤味をおびる程度である。
（す）グリセリン・硝酸塩寒天培地（２７℃培養）灰味
紫（９１ａ、 Ｒａ５ｐｂａｒｒｙ ）の発育上に白色
の気菌糸をわずかに着生し、溶解性色素は紫色をおびる
。
紫（９１ａ、 Ｒａ５ｐｂａｒｒｙ ）の発育上に白色
の気菌糸をわずかに着生し、溶解性色素は紫色をおびる
。
休）スターチ寒天培地（２７℃培養）
発育は、にぶ入味赤紫（７１／２１ｅ、 Ｒｏｓｅ Ｗ
ｉｎｅ 〕。
ｉｎｅ 〕。
気菌糸は着生せず、溶解性色素は紫色をおびる。
に）リンゴ酸石灰寒天培地（２７℃培養）うす紫の発育
上に白色の気菌糸をうつすらと着生し、溶解性色素は紫
色をおびる程度である。
上に白色の気菌糸をうつすらと着生し、溶解性色素は紫
色をおびる程度である。
（ホ）セルロース（Ｆ紙片添加合成液、２７’Ｃ培養）
発育はみとめられない。
発育はみとめられない。
吃）ゼラチン穿刺培養
単純ゼラチン培地（２０℃培養）ではうす黄の発育上に
白色の気菌糸をわずかに着生し、茶の溶解性色素を産生
する。グルコース・ペプトン、ゼラチン培地（２７℃培
養）では無色〜うす黄の発育上にピンク白の気菌糸を着
生し、暗い茶の溶解性色素を産生ずる。
白色の気菌糸をわずかに着生し、茶の溶解性色素を産生
する。グルコース・ペプトン、ゼラチン培地（２７℃培
養）では無色〜うす黄の発育上にピンク白の気菌糸を着
生し、暗い茶の溶解性色素を産生ずる。
（ロ）脱脂牛乳（３７℃培養）
ビンクル灰味赤の発育上に口過の気菌糸をわずかに着生
し、溶解性色素は茶色味をおびる程度である。
し、溶解性色素は茶色味をおびる程度である。
（３）生理的性質
Ａ、諸性質
ａ、生育温度範囲
グルコース・アス／ｅラギン寒天を用いて、加℃、２４
’Ｃ１２７”Ｃ１（資）℃、３７℃および５０”Ｃの各
温度で試験の結果、（資）℃を除いて何れの温度でも発
育したが、最適温度は３０〜３７℃付近と思われる。
’Ｃ１２７”Ｃ１（資）℃、３７℃および５０”Ｃの各
温度で試験の結果、（資）℃を除いて何れの温度でも発
育したが、最適温度は３０〜３７℃付近と思われる。
ｂ、ゼラチンの液化（１５％単純ゼラチン：２０℃培養
、グルコース・ペプトン・ゼラチン：２７℃培養）単純
ゼラチンの場合は培養後５日目頃から液化が始まったが
、グルコース・ペプトン・ゼラチンでは培養後２週間を
経過しても液化がみられず、３週間１頃より弱い液化を
みとめるようになった。
、グルコース・ペプトン・ゼラチン：２７℃培養）単純
ゼラチンの場合は培養後５日目頃から液化が始まったが
、グルコース・ペプトン・ゼラチンでは培養後２週間を
経過しても液化がみられず、３週間１頃より弱い液化を
みとめるようになった。
その作用は単純ゼラチンで中等度〜弱い方、グルコース
・ペプトン・ゼラチンでは弱いものと思われる。
・ペプトン・ゼラチンでは弱いものと思われる。
Ｃ，スターチの加水分解（スターチ無機塩寒天培地およ
びスターチ寒天培地、何れもｎ℃培養）培養後３日目頃
から氷解性がみとめられ、その作用は中等度〜弱い方で
ある。
びスターチ寒天培地、何れもｎ℃培養）培養後３日目頃
から氷解性がみとめられ、その作用は中等度〜弱い方で
ある。
ｄ、脱脂牛乳の凝固ペプトン化（脱脂牛乳。３７℃培養
）培養後３日目頃より凝固が始まり、７日目頃に凝固完
了後、ペプトン化が始まる。その作用は中等度である。
）培養後３日目頃より凝固が始まり、７日目頃に凝固完
了後、ペプトン化が始まる。その作用は中等度である。
ｅ、メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・ブ
ロス（ＩＳＰ−培地ｌ）、ペプトン・イースト・鉄寒天
（ＩＳＰ−培地６）、チロシン寒天（ｌ５Ｐ−培地７）
。何れもｘ’ｃ培養） 何れの培地でも色素生成がみとめられる。
ロス（ＩＳＰ−培地ｌ）、ペプトン・イースト・鉄寒天
（ＩＳＰ−培地６）、チロシン寒天（ｌ５Ｐ−培地７）
。何れもｘ’ｃ培養） 何れの培地でも色素生成がみとめられる。
ｆ、炭素源の利用性（プリドハム・♂トリーブ・寒天培
地（ｌ５Ｐ−培地９）。２７”Ｃ培養）Ｌ−アシビノー
ス、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−７ラクトー
ス、シュクロース、イノジット、Ｌ−ラムノース、ラフ
ィノースおよびＤ−マンニントを何れも利用して発育す
る。
地（ｌ５Ｐ−培地９）。２７”Ｃ培養）Ｌ−アシビノー
ス、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−７ラクトー
ス、シュクロース、イノジット、Ｌ−ラムノース、ラフ
ィノースおよびＤ−マンニントを何れも利用して発育す
る。
ｇ、リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰寒天＝２′７℃
培養）培養後７日目頃から発育周辺のリン！酸石灰の溶
解がみとめられたが、その作用は弱い万である。
培養）培養後７日目頃から発育周辺のリン！酸石灰の溶
解がみとめられたが、その作用は弱い万である。
ｈ、硝酸塩の還元反応（１，０％硝酸カリ含有ペプトン
水（ｌ５Ｐ−培地８）：２７℃培養） 陽性である。
水（ｌ５Ｐ−培地８）：２７℃培養） 陽性である。
Ｂ、結論および新菌株としての同定
以上の性状を要約すると、ＭＧ３４４−ｈＦ４９株はス
トレプトミセス（５ｔｒｅｐｔｏｒｎｙｃｅａ ）属に
属し、細胞壁に含まれる２、６−ジアミノピメリン酸は
ＬＬ−型である。また、胞子のうをみとめず、気菌糸は
らせん形成を有し、輪生枝はみられず、胞子の表面はと
げ状である。種々の培地でうすビンクル入味赤紫あるい
は黄味赤の発育上に白〜明るい青味灰〜灰味青緑の気菌
糸を着生し、溶解性色素は紫または赤味をおびる。なお
、発育の裏側はｐＨインディケータ−を示して、ｌＮ−
ＮａＯＨの添加により紫色から青味紫あるいは青色に変
化する。メラニン様色素は陽性、蛋白分解力は中等度〜
弱い方、スターチの氷解性も中等度〜弱い方である。
トレプトミセス（５ｔｒｅｐｔｏｒｎｙｃｅａ ）属に
属し、細胞壁に含まれる２、６−ジアミノピメリン酸は
ＬＬ−型である。また、胞子のうをみとめず、気菌糸は
らせん形成を有し、輪生枝はみられず、胞子の表面はと
げ状である。種々の培地でうすビンクル入味赤紫あるい
は黄味赤の発育上に白〜明るい青味灰〜灰味青緑の気菌
糸を着生し、溶解性色素は紫または赤味をおびる。なお
、発育の裏側はｐＨインディケータ−を示して、ｌＮ−
ＮａＯＨの添加により紫色から青味紫あるいは青色に変
化する。メラニン様色素は陽性、蛋白分解力は中等度〜
弱い方、スターチの氷解性も中等度〜弱い方である。
これらの性状より既知菌種を検索すると、ストレプトミ
セス・シアネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓ ｃｙａ
ｎｅｕｓ）［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏ
−１ｏｇｙ、第ｎ巻、第２９０頁、１９７２年（文献１
）、ＷａｋｓｍａｎのＴｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔ
ｅｓ 、第２巻、第１９９頁、１９６１年（文献２ ）
、 Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔ
ａｒｍ−４ｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
Ｎ第７版、第７５７頁、１９５７年および同第８版、第
８２２頁、１９７４年（文献３）〕がもつとも近縁の種
としてあげられる。
セス・シアネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓ ｃｙａ
ｎｅｕｓ）［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏ
−１ｏｇｙ、第ｎ巻、第２９０頁、１９７２年（文献１
）、ＷａｋｓｍａｎのＴｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔ
ｅｓ 、第２巻、第１９９頁、１９６１年（文献２ ）
、 Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔ
ａｒｍ−４ｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
Ｎ第７版、第７５７頁、１９５７年および同第８版、第
８２２頁、１９７４年（文献３）〕がもつとも近縁の種
としてあげられる。
次に、ＭＧ３４４−ｈＦ４９株とストレプトミセス・シ
アネウスの文献記載の性状を比較し表に示す。
アネウスの文献記載の性状を比較し表に示す。
第２表
第２表（つづき）
＊ 前出文献２および３による
表にみられるように、ＭＧ３４４−ｈＦ４９株とストレ
プトミセス・シアネウスとは、硝酸塩の還元反応を除い
て、はぼ一致した性状を示す。硝酸塩の還元反応は放線
菌の場合は安定な性状とはみなし難く、この性質の異同
から両者を区別することは難しい。
プトミセス・シアネウスとは、硝酸塩の還元反応を除い
て、はぼ一致した性状を示す。硝酸塩の還元反応は放線
菌の場合は安定な性状とはみなし難く、この性質の異同
から両者を区別することは難しい。
従って、ＭＧ３４４−ｈＦ４９株はストレプトミセス・
シアネウスに極めて近縁の種と考えられ、これらの点よ
り本発明者らはＭＧ３４４−ｈＦ４９株をストレプトミ
セス・シアネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｃｙａ
ｎｅｕｓ ）ＭＧ３４４−ｈＦ４９と同定した。
シアネウスに極めて近縁の種と考えられ、これらの点よ
り本発明者らはＭＧ３４４−ｈＦ４９株をストレプトミ
セス・シアネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｃｙａ
ｎｅｕｓ ）ＭＧ３４４−ｈＦ４９と同定した。
３）培養／本発明化合物の生産
本発明アントラサイクリン化合物は、ストレプトミセス
属に属する本発明アントラサイクリン化合物生産菌を適
当な培地で好気的に培養し、培養物から目的物を採取す
ることによって製造することができる。
属に属する本発明アントラサイクリン化合物生産菌を適
当な培地で好気的に培養し、培養物から目的物を採取す
ることによって製造することができる。
培地は、本発明アントラサイクリン化合物生産酌が利用
しうる任意の栄養源を含有するものでありうる。具体的
には、たとえば、炭素源としてグリセリン、グルコース
、シュークロース、マルトース、デキストリン、スター
チ、油脂類などが使用でき、窒素源として大豆粉、綿実
粕、肉エキス、ペゾトン、乾燥酵母、酵母エキスおよび
コーンスチーゾリカーなどの有機物並びにアンモニウム
塩または硝酸塩、たとえば、硫酸アンモニウム、硝酸ナ
トリウムおよび塩化アンモニウム等の無機物が使用でき
る。また、必要に応じて、食塩、塩化カリウム、りん酸
塩、重金属塩などの無機塩類を添加することができる。
しうる任意の栄養源を含有するものでありうる。具体的
には、たとえば、炭素源としてグリセリン、グルコース
、シュークロース、マルトース、デキストリン、スター
チ、油脂類などが使用でき、窒素源として大豆粉、綿実
粕、肉エキス、ペゾトン、乾燥酵母、酵母エキスおよび
コーンスチーゾリカーなどの有機物並びにアンモニウム
塩または硝酸塩、たとえば、硫酸アンモニウム、硝酸ナ
トリウムおよび塩化アンモニウム等の無機物が使用でき
る。また、必要に応じて、食塩、塩化カリウム、りん酸
塩、重金属塩などの無機塩類を添加することができる。
発酵中の発泡を抑制する為に、常法に従って適当な消泡
剤、たとえばシリコーン等、を適宜添加することもでき
る。
剤、たとえばシリコーン等、を適宜添加することもでき
る。
培養方法としては、一般に行われている抗生物質の生産
の方法と同じく、好気的液体深部培養法が最も適してい
る。培養温度は２０〜３５℃が適当であるが、５〜３０
℃が好ましい。この方法で本発明アントラサイクリン化
合物の生産量は、振盪培養、通気攪拌培養共に３〜７日
で最高に達する。
の方法と同じく、好気的液体深部培養法が最も適してい
る。培養温度は２０〜３５℃が適当であるが、５〜３０
℃が好ましい。この方法で本発明アントラサイクリン化
合物の生産量は、振盪培養、通気攪拌培養共に３〜７日
で最高に達する。
このようにし℃、本発明アントラサイクリン化合物の蓄
積された培養物が得られる。培養物中では、本発明アン
トラサイクリン化合物はその一部は菌体中にも存在する
が、その大部分は培養Ｐ液中に存在する。
積された培養物が得られる。培養物中では、本発明アン
トラサイクリン化合物はその一部は菌体中にも存在する
が、その大部分は培養Ｐ液中に存在する。
このような培養物から本発明アントラサイクリン化合物
を採取するには、合目的的な任意の方法が利用可能であ
る。その一つの方法は、抽出の原理に基くものであって
、具体的には、たとえば、培養Ｐ液中の本発明アントラ
サイクリン化合物についてはこれを水不混和性のダイ）
ＩＪササルビシン溶媒（前記参照）たとえば酢酸エチ
ル、酢酸ジチル、クロロホルム、シタノール等で抽出す
る方法（培養Ｆ液は中性ないし微塩基性であると抽出効
率が良好である）、あるいは圃体内の本発明アントラサ
イクリン化合物については濾過、遠心分離等で得た菌体
集体を酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、塩
酸溶液、酢酸溶液などで処理して回収することができる
。函体を分離せずに培養物をそのまま上記抽出操作に付
すこともできる。菌体を破壊してから抽出に付すことも
できる。向流分配法も抽出の範時に入れることができる
。
を採取するには、合目的的な任意の方法が利用可能であ
る。その一つの方法は、抽出の原理に基くものであって
、具体的には、たとえば、培養Ｐ液中の本発明アントラ
サイクリン化合物についてはこれを水不混和性のダイ）
ＩＪササルビシン溶媒（前記参照）たとえば酢酸エチ
ル、酢酸ジチル、クロロホルム、シタノール等で抽出す
る方法（培養Ｆ液は中性ないし微塩基性であると抽出効
率が良好である）、あるいは圃体内の本発明アントラサ
イクリン化合物については濾過、遠心分離等で得た菌体
集体を酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、塩
酸溶液、酢酸溶液などで処理して回収することができる
。函体を分離せずに培養物をそのまま上記抽出操作に付
すこともできる。菌体を破壊してから抽出に付すことも
できる。向流分配法も抽出の範時に入れることができる
。
培養物から本発明アントラサイクリン化合物を採増する
他の方法の一つは、吸着の原理に基（ものであって、既
に液状となっている本発明アントラサイクリン化合物官
有物、たとえば培養戸数あるいは上記のようにして抽出
操作を行なうことによって得られる抽出液を対象として
、適当な吸着剤、たとえば活性炭、アルミナ、シリカゲ
ル、［セファデックスＬＨ２０Ｊ（ファルマシア社）等
、を用いたカラムクロマトグラフィー、液体りＯ−Ｉト
ゲランイーその他によって目的本発明アントラサイクリ
ン化合物を吸着させ、その後溶離させることによって、
本発明アント２サイクリｙ化合物を荀ることができる。
他の方法の一つは、吸着の原理に基（ものであって、既
に液状となっている本発明アントラサイクリン化合物官
有物、たとえば培養戸数あるいは上記のようにして抽出
操作を行なうことによって得られる抽出液を対象として
、適当な吸着剤、たとえば活性炭、アルミナ、シリカゲ
ル、［セファデックスＬＨ２０Ｊ（ファルマシア社）等
、を用いたカラムクロマトグラフィー、液体りＯ−Ｉト
ゲランイーその他によって目的本発明アントラサイクリ
ン化合物を吸着させ、その後溶離させることによって、
本発明アント２サイクリｙ化合物を荀ることができる。
このようにして得られた本発明アントラサイクリン化合
物溶液を減圧濃縮乾固すれば本発明アントラサイクリン
化合物の粗標品が赤色粉末として得られる。
物溶液を減圧濃縮乾固すれば本発明アントラサイクリン
化合物の粗標品が赤色粉末として得られる。
このようにして得られる本発明アントラサイクリン化合
物の粗標品をさらに精製するためには、上記の抽出法お
よび吸着法を必要に応じて組合せて必要回数実施し、必
要に応じて再結晶を行なえばよい。たとえば、シリカゲ
ル、「セファデックスＬＨ２０Ｊ、弱酸性イオン交換樹
脂、「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ（三菱化成製）などの吸
着剤や、ゲル濾過剤を用いたカラムクロマトグラフィー
法、適当な溶媒を用いた液体クロマトグラフィー向流分
配法、高速液体クロマトグラフィー法および薄層クロマ
ドグ２フイー法等を組合わせて実施することができる。
物の粗標品をさらに精製するためには、上記の抽出法お
よび吸着法を必要に応じて組合せて必要回数実施し、必
要に応じて再結晶を行なえばよい。たとえば、シリカゲ
ル、「セファデックスＬＨ２０Ｊ、弱酸性イオン交換樹
脂、「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ（三菱化成製）などの吸
着剤や、ゲル濾過剤を用いたカラムクロマトグラフィー
法、適当な溶媒を用いた液体クロマトグラフィー向流分
配法、高速液体クロマトグラフィー法および薄層クロマ
ドグ２フイー法等を組合わせて実施することができる。
具体的には、たとえば、本発明アントラサイクリン化合
物の粗粉末を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲル
カラムを用いて適当な溶媒で展開すると各有効成分が分
かれて溶出し、目的の活性区分をまとめ減圧濃縮後、更
に薄層クロマトグラフィーで目的成分をかきとることに
より、はぼ単一物質として得ることができる。また、更
に純化する為には、高速液体クロマトグラフィーや、適
当な溶媒からの晶析により結晶として得る方法を用いる
ことができる。
物の粗粉末を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲル
カラムを用いて適当な溶媒で展開すると各有効成分が分
かれて溶出し、目的の活性区分をまとめ減圧濃縮後、更
に薄層クロマトグラフィーで目的成分をかきとることに
より、はぼ単一物質として得ることができる。また、更
に純化する為には、高速液体クロマトグラフィーや、適
当な溶媒からの晶析により結晶として得る方法を用いる
ことができる。
本発明アントラサイクリン化合物の用途本発明によるア
ントラサイクリン化合物は白血病細胞増殖阻害活性およ
び抗腫瘍活性を有するので、医薬として有用な化合物で
ある。
ントラサイクリン化合物は白血病細胞増殖阻害活性およ
び抗腫瘍活性を有するので、医薬として有用な化合物で
ある。
（ＡＩ） ダイトリサルビシンの構造決定ダイトリサ
ルビシンＤ Ｎ Ｅ ＳＦ Ｎ Ｇ ％ ＣＲＮＧＲ，
Ｇ／ｄｏ−Ｒｏ、 ＧＲ／ｄｅ−Ｒｏ、 Ｂ／１０ｄｅ
−ｄＦ−ＣＢ 。
ルビシンＤ Ｎ Ｅ ＳＦ Ｎ Ｇ ％ ＣＲＮＧＲ，
Ｇ／ｄｏ−Ｒｏ、 ＧＲ／ｄｅ−Ｒｏ、 Ｂ／１０ｄｅ
−ｄＦ−ＣＢ 。
及びＢ／７ｄｅ−ｄＦ−ＣＢ （以下代表としてＤＴＲ
−Ｘと略記する。）の構造決定の概略を第が図に示す。
−Ｘと略記する。）の構造決定の概略を第が図に示す。
図中、ＲＮはロドサミンを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５Ｒ６はそれぞれ糖を意味する。また、以下の説明に
は、第が図中に示した化合物をその記号で示すものとす
る。
Ｒ５Ｒ６はそれぞれ糖を意味する。また、以下の説明に
は、第が図中に示した化合物をその記号で示すものとす
る。
ＤＴＲ−Ｘ （１）を０．Ｉ ＮＨＣｌ中で８５℃で加
分間加熱して完全に加水分解すると、いずれも赤色のア
グリコン（２）と各種の糖とを、生じた。（２）は、シ
リカゲルＴＬＣ上でのＲｆ値、紫外部可視部吸収スペク
トル、マススペクトル（ｍ／ｚ ３８６（Ｍ）”）、Ｉ
Ｈ−ＮＭＲスヘクトルより、β−ロＰマイジノンである
と同定された。
分間加熱して完全に加水分解すると、いずれも赤色のア
グリコン（２）と各種の糖とを、生じた。（２）は、シ
リカゲルＴＬＣ上でのＲｆ値、紫外部可視部吸収スペク
トル、マススペクトル（ｍ／ｚ ３８６（Ｍ）”）、Ｉ
Ｈ−ＮＭＲスヘクトルより、β−ロＰマイジノンである
と同定された。
一方、加水分解で生じた糖は、上記分解液を炭酸銀で中
和後、シリカゲルＴＬＣ上でｎ−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）混液で展開後、ｐ−アニスアルデヒド−
硫酸で発色させ、そのＲｆ値および色調をみることによ
りそれぞれ同定された。
和後、シリカゲルＴＬＣ上でｎ−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）混液で展開後、ｐ−アニスアルデヒド−
硫酸で発色させ、そのＲｆ値および色調をみることによ
りそれぞれ同定された。
このようにして明らかになったＤＴＲ−Ｘ （１）
の各構成糖、およびＦＤ−マススペクトルで得られた親
ピークは、第３表に示す通りである。表中、＋＋、＋、
−等は発色の程度を表わしているが、これは対照として
ダイトリサルビシンＢ（ＤＴＲ−Ｂ）を同様に処理した
分解液を用いて得たものである。
の各構成糖、およびＦＤ−マススペクトルで得られた親
ピークは、第３表に示す通りである。表中、＋＋、＋、
−等は発色の程度を表わしているが、これは対照として
ダイトリサルビシンＢ（ＤＴＲ−Ｂ）を同様に処理した
分解液を用いて得たものである。
（１′）を０．Ｉ ＮＨＣｌ中７０℃で加分間加温する
と、いずれも化合物（３）を生じた。（３）は、更に完
全水解するとβ−ロドマイシノン（２）とロドサミンと
を生じ、またＦＤ−マススペクトルでｍ／ｚ ７００（
Ｍ） に親ピークを与えることおよび” Ｈ−ＮＭＲ
ス＋ ベクトル等より、（３）は（２）の７位と１０位にロド
サミンがそれぞれ１分子結合したβ−７１７４７７Ｍ（
文献： ’ｌ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 １
９６９．４１５−４１９．１９６９ ）であることが判
った。すなわち、ＤＴＲ−Ｘ （１） は、いずれも
β−ロドマイシン■の部分構造を有することが明らかに
なった。
と、いずれも化合物（３）を生じた。（３）は、更に完
全水解するとβ−ロドマイシノン（２）とロドサミンと
を生じ、またＦＤ−マススペクトルでｍ／ｚ ７００（
Ｍ） に親ピークを与えることおよび” Ｈ−ＮＭＲ
ス＋ ベクトル等より、（３）は（２）の７位と１０位にロド
サミンがそれぞれ１分子結合したβ−７１７４７７Ｍ（
文献： ’ｌ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 １
９６９．４１５−４１９．１９６９ ）であることが判
った。すなわち、ＤＴＲ−Ｘ （１） は、いずれも
β−ロドマイシン■の部分構造を有することが明らかに
なった。
次に、（１）を５％Ｐｄ／１３ａ ８０４ を触媒とし
て常温常圧で１０〜３０分間にわたって接触還元するこ
とＫよって、化合物（４）が得られた。
て常温常圧で１０〜３０分間にわたって接触還元するこ
とＫよって、化合物（４）が得られた。
（４）を更に、Ｏ，ｌＮｌ１Ｃ１中で完全に水解すると
、いずれも赤色のアグリコン（５）および各種の糖を生
じた。（５）は、シリカゲルＴＬＣ上のＲｆ値、紫外部
可視部吸収スペクトル、マススペクトル（ｍ／ｚ ３７
０（Ｍ）＋）、”Ｈ−ＮＭＲスペクトル等より、γ−ロ
ｒマイジノンであることが判った。一方、糖は、前記と
同様にシリカゲルＴＬＣ上のＲｆ値、および色調より同
定された。この結果明らかになったＤＴＲ−Ｘ （１）
の還元分解物（４）（以後ＤＴＲ−Ｘ／Ｈ２と呼ぶ。）
の構成糖、およびそれらのＦＤ−マススペクトルの親ピ
ークは、第４表に示す通りであった。
、いずれも赤色のアグリコン（５）および各種の糖を生
じた。（５）は、シリカゲルＴＬＣ上のＲｆ値、紫外部
可視部吸収スペクトル、マススペクトル（ｍ／ｚ ３７
０（Ｍ）＋）、”Ｈ−ＮＭＲスペクトル等より、γ−ロ
ｒマイジノンであることが判った。一方、糖は、前記と
同様にシリカゲルＴＬＣ上のＲｆ値、および色調より同
定された。この結果明らかになったＤＴＲ−Ｘ （１）
の還元分解物（４）（以後ＤＴＲ−Ｘ／Ｈ２と呼ぶ。）
の構成糖、およびそれらのＦＤ−マススペクトルの親ピ
ークは、第４表に示す通りであった。
一方、ＤＴＲ−Ｘ／ｉ（２（４）を０．ｌＮＨＣｌ 中
で７０℃で１０分間にわたって部分氷解すると、いずれ
も（６）が得られた。（６）は、更に完全水解するとγ
−ｃ７Ｐマイジノン（５）とロドサミンとを生じ、ＦＤ
−マススペクトルでｍ／ｚ ５２７ （Ｍ） に親ピ
ークを与えた。また、Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいても
、（５）にロドサミンが１分子結合した構造が示唆され
、これらよりγ−ロドマイシンＩ（文献：Ｎａｔｕｒｗ
ｉｓｓｅｎａｈｅｂｔｅｎ、 ４８．７１７．１９６１
）と同定された。したがって、（４）はいずれもγ−
ロドマイシンｌの部分構造を有すると考えられる。
で７０℃で１０分間にわたって部分氷解すると、いずれ
も（６）が得られた。（６）は、更に完全水解するとγ
−ｃ７Ｐマイジノン（５）とロドサミンとを生じ、ＦＤ
−マススペクトルでｍ／ｚ ５２７ （Ｍ） に親ピ
ークを与えた。また、Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいても
、（５）にロドサミンが１分子結合した構造が示唆され
、これらよりγ−ロドマイシンＩ（文献：Ｎａｔｕｒｗ
ｉｓｓｅｎａｈｅｂｔｅｎ、 ４８．７１７．１９６１
）と同定された。したがって、（４）はいずれもγ−
ロドマイシンｌの部分構造を有すると考えられる。
第２７〜３３図は、ＤＴＲ−Ｄ／１（２、Ｅ／１２、Ｆ
７’Ｈ２、Ｇ／）Ｉ２、ＣＲ／Ｔ（２、Ｇ／ｄ ｓ −
Ｒｏ／Ｈ２およびＢ／１０ｄｅ−ｄＦ −ＣＢ／Ｈ２の
”Ｈ−ＮＭＲをそれぞれ示すものである。
７’Ｈ２、Ｇ／）Ｉ２、ＣＲ／Ｔ（２、Ｇ／ｄ ｓ −
Ｒｏ／Ｈ２およびＢ／１０ｄｅ−ｄＦ −ＣＢ／Ｈ２の
”Ｈ−ＮＭＲをそれぞれ示すものである。
ＤＴＲ−ＧＲ／Ｈ２、ＧＲ／ｄｅ−ＲＯ／）１２、Ｂ／
７ｄｅ−ｄＦ−ＣＢＡＩ２の Ｈ−高（ト）スペクトル
は、ＤＴＲ−ＣＲ／４（２と同一であったので省略して
いる。これらの結果より、ＤＴＲ−ｘ／Ｈ２（４）はγ
−ロドマイシノン（５）の１０位に第３表に示すような
糖鎖が結合した化合物であることが判った。
７ｄｅ−ｄＦ−ＣＢＡＩ２の Ｈ−高（ト）スペクトル
は、ＤＴＲ−ＣＲ／４（２と同一であったので省略して
いる。これらの結果より、ＤＴＲ−ｘ／Ｈ２（４）はγ
−ロドマイシノン（５）の１０位に第３表に示すような
糖鎖が結合した化合物であることが判った。
第３表および第５表に示した結果、およびＩＨ−隅正ス
ベクトル（第２．４．６．９．１２．１４．１６．１８
、別、η図）等より、ＤＴＲ−Ｘ （１）はそれぞれ第
６表に示した構造であると決定された。
ベクトル（第２．４．６．９．１２．１４．１６．１８
、別、η図）等より、ＤＴＲ−Ｘ （１）はそれぞれ第
６表に示した構造であると決定された。
第５表
＊糖鎖の記号については、第あ図参照。
第６表
＊糖鎖の記号については、第努図参照。
（ＡＩ） １″−ヒドロキシセリルビシンの構造決定
１−ヒドロキシセリルビシン（以下１− Ｈｓｎト略記
する゛。）を０．ｌＮＨＣｌ中で８５℃で（資）分間加
熱すると、赤橙色のアグリ″：１ノと３種の糖とを生じ
た。アグリコンは、シリカゲルＴＬＣ上でのＲｆ値、マ
ススペクトル（晦／ｚ ３８６ （Ｍ）”）、”Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ｇ３４図）より、α２−口ｒマイジノ
ｙ（文献： Ｃｈｅｍ、 Ｂ＠ｒ、、 １０１．１３４
１−１３４８．１９６８ ）であると同定された。加水
分解で生じた糖は、シリヵゲ／Ｌ−ＴＬＣ上でｎ−ブタ
イールー酢酸−水（４：１：ｌ）混液で展開後、アニス
アルデヒド−硫酸で発色させ、そのＲｆ値および色調よ
り、ロドサミン、２−デオキシ７コース、シネルロース
Ｂであルコとが判った。ところで、１−Ｈ３ＲはＦＤ−
マススペクトルでｒｒｖ’ｚ １１８１ （Ｍ＋Ｈ）＋
に親ピークを与えることより、α２−ロドマイシノンに
ロドサ゛イン、２−デオキシ７コース、シネルロースＢ
が９２分子ずつ結合していると考えられる。
１−ヒドロキシセリルビシン（以下１− Ｈｓｎト略記
する゛。）を０．ｌＮＨＣｌ中で８５℃で（資）分間加
熱すると、赤橙色のアグリ″：１ノと３種の糖とを生じ
た。アグリコンは、シリカゲルＴＬＣ上でのＲｆ値、マ
ススペクトル（晦／ｚ ３８６ （Ｍ）”）、”Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ｇ３４図）より、α２−口ｒマイジノ
ｙ（文献： Ｃｈｅｍ、 Ｂ＠ｒ、、 １０１．１３４
１−１３４８．１９６８ ）であると同定された。加水
分解で生じた糖は、シリヵゲ／Ｌ−ＴＬＣ上でｎ−ブタ
イールー酢酸−水（４：１：ｌ）混液で展開後、アニス
アルデヒド−硫酸で発色させ、そのＲｆ値および色調よ
り、ロドサミン、２−デオキシ７コース、シネルロース
Ｂであルコとが判った。ところで、１−Ｈ３ＲはＦＤ−
マススペクトルでｒｒｖ’ｚ １１８１ （Ｍ＋Ｈ）＋
に親ピークを与えることより、α２−ロドマイシノンに
ロドサ゛イン、２−デオキシ７コース、シネルロースＢ
が９２分子ずつ結合していると考えられる。
ｇ ７ 表ハ１−Ｈ８Ｒノ糖ｉ１４部分ｏ１３ｃｍＮｙ
ｎ スペクトルにおける化学シフトの帰属を、ダイトリ
サルビシンＢ（文献： Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｍ
、３６．１０８０−１０８３．１９８３ ） および
セリルビシンと比較して示すものであるが、これらの結
果はこれらの化合物が全く同一の糖鎖を有していること
を示唆している。第５図は１−Ｈ３ＨのＩＨ−ＮＭＲス
ペノトルを示すものであるが、このスペクトル解析から
も、１−Ｈ３Ｒは第あ図に示す構造であることが判った
。
ｎ スペクトルにおける化学シフトの帰属を、ダイトリ
サルビシンＢ（文献： Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｍ
、３６．１０８０−１０８３．１９８３ ） および
セリルビシンと比較して示すものであるが、これらの結
果はこれらの化合物が全く同一の糖鎖を有していること
を示唆している。第５図は１−Ｈ３ＨのＩＨ−ＮＭＲス
ペノトルを示すものであるが、このスペクトル解析から
も、１−Ｈ３Ｒは第あ図に示す構造であることが判った
。
ＲＩ Ｒ２
ダイトリサルビシンＢＨＯＨ
セリルビシン ＨＨ
ｌ−ヒドロキシセリルビシン ＯＨＨ（Ｂ） 生
物活性 （１） Ｐ２Ｓ５白“血病培養細胞に対する増殖阻害
活性本発明によるアントラサイクリン化合物は、培養細
胞の増殖を非常に低濃度で阻害した。下表は、Ｐ３８８
白血病培養細胞の培養２日後の増殖を無添加群に対して
５０チ阻害する本発明化合物の濃度（■Ｃ３ｏ）を示す
ものである。
物活性 （１） Ｐ２Ｓ５白“血病培養細胞に対する増殖阻害
活性本発明によるアントラサイクリン化合物は、培養細
胞の増殖を非常に低濃度で阻害した。下表は、Ｐ３８８
白血病培養細胞の培養２日後の増殖を無添加群に対して
５０チ阻害する本発明化合物の濃度（■Ｃ３ｏ）を示す
ものである。
第８表
化合物 工Ｃ３ｏ（μｇＡｎｌ）ＤＴＲ−Ｄ
Ｏ，００４０ ＤＴＲ−Ｅ ００００７０ ＤＴＲ−Ｆ ０１００３８ ＤＴＲ−Ｇ Ｏ，００４５ ＤＴＲ−ＣＲ００００４０ ＤＴＲ−ＧＲＯ，００４２ ＤＴＲ−Ｇ／ｄａ−Ｒｏ ０００１２ＤＴＲ−Ｇ
Ｒ／ｄｏ−Ｒｏ ０００２０ＤＴＲ−Ｂ／１０ｄｅ
−ｄＦ−ＣＢ Ｏ，００９ＤＴＲ−Ｂ／７ｄ・−ｄＦ
−ＣＢ ０．０２１１−Ｈ８Ｒ０，０１２ （２） Ｌ １２１０ 白血病細胞担癌マウスに対す
る抗腫瘍効果 ＣＤＦ１マウスにＬ１２１０白血病細胞の懸濁液１×１
０５個／マウス を腹腔内に移植し、移植直後より薬剤
を腹腔内に０．２５ｍ１ずつ１０日間注射した。Ｉ日間
観察を行ない、生理食塩水を投与した対照群のマウスの
生存日数を１００として延命率（慢）で効果を示すもの
とする。結果は、下表に示す通りであった。
Ｏ，００４０ ＤＴＲ−Ｅ ００００７０ ＤＴＲ−Ｆ ０１００３８ ＤＴＲ−Ｇ Ｏ，００４５ ＤＴＲ−ＣＲ００００４０ ＤＴＲ−ＧＲＯ，００４２ ＤＴＲ−Ｇ／ｄａ−Ｒｏ ０００１２ＤＴＲ−Ｇ
Ｒ／ｄｏ−Ｒｏ ０００２０ＤＴＲ−Ｂ／１０ｄｅ
−ｄＦ−ＣＢ Ｏ，００９ＤＴＲ−Ｂ／７ｄ・−ｄＦ
−ＣＢ ０．０２１１−Ｈ８Ｒ０，０１２ （２） Ｌ １２１０ 白血病細胞担癌マウスに対す
る抗腫瘍効果 ＣＤＦ１マウスにＬ１２１０白血病細胞の懸濁液１×１
０５個／マウス を腹腔内に移植し、移植直後より薬剤
を腹腔内に０．２５ｍ１ずつ１０日間注射した。Ｉ日間
観察を行ない、生理食塩水を投与した対照群のマウスの
生存日数を１００として延命率（慢）で効果を示すもの
とする。結果は、下表に示す通りであった。
（Ｃ） 本発明化合物の生産
実施例１
（１）種母の調製
使用した培地は、下記の組成のものである。
ガラクトース ２ ％
デキストリン ２ チ
バクトソイトン（商標＞ １％コーンスチ
ーツリカー ０．５ ％炭酸カルシウム
０．１％ （殺菌前 ｐＨ７，４） 上記培地１００ ｍｌを５００ ｍｌ容三角フラスコに
分注殺菌したものへ、ストレプトマイセスシアネウスＭ
Ｇ３４４−ｈＦ４９のスラントより１白金耳液種し、ロ
ータリーシェーカー上で、ｎ℃にて７２時間振とう培養
したものを種母とした。
ーツリカー ０．５ ％炭酸カルシウム
０．１％ （殺菌前 ｐＨ７，４） 上記培地１００ ｍｌを５００ ｍｌ容三角フラスコに
分注殺菌したものへ、ストレプトマイセスシアネウスＭ
Ｇ３４４−ｈＦ４９のスラントより１白金耳液種し、ロ
ータリーシェーカー上で、ｎ℃にて７２時間振とう培養
したものを種母とした。
（２）培養
使用した培地は、下記の組成のものである。
デキストリン ３ｅｓ
グルコース ０．３チ
トーストソーヤ（大豆粉商標名）２ チ塩化コバルト
０．１２ ｇ／ｌ炭酸カルシウム
０．３ ％Ｉリットル容ジャーファメンターに上記培
地１５リツトルを入れて殺菌したものに、上記種母を５
００ ｍｌ接種し、 １５０ ｒｐｍで攪拌しながら１
５リットル／分の通気下に２７”Ｃで置時間培養した。
０．１２ ｇ／ｌ炭酸カルシウム
０．３ ％Ｉリットル容ジャーファメンターに上記培
地１５リツトルを入れて殺菌したものに、上記種母を５
００ ｍｌ接種し、 １５０ ｒｐｍで攪拌しながら１
５リットル／分の通気下に２７”Ｃで置時間培養した。
（３）グイトリサルピシンの採取
得られた培養液を濾過し、Ｆ液をｐＨ８，０に調整後、
酢酸ジチル１０リツトルによる抽出に付し、抽出液の上
層を濃縮して、油状物質２０ｇを得た。
酢酸ジチル１０リツトルによる抽出に付し、抽出液の上
層を濃縮して、油状物質２０ｇを得た。
これを少量のクロロホルムに溶解し、１００ｇのシリカ
ゲル（メルク社「キーゼルゲルω」）のカラムに吸着さ
せ、クロロホルム−メタノールの比率を少しずつ変化さ
せながら段階的に溶出し、ダイトリサルビシンＤ、Ｅ１
Ｆ、Ｇ及びＧＲが溶出された区分を濃縮してダイトリサ
ルビシンの赤色粗粉末２３０ ｍｇを得た。
ゲル（メルク社「キーゼルゲルω」）のカラムに吸着さ
せ、クロロホルム−メタノールの比率を少しずつ変化さ
せながら段階的に溶出し、ダイトリサルビシンＤ、Ｅ１
Ｆ、Ｇ及びＧＲが溶出された区分を濃縮してダイトリサ
ルビシンの赤色粗粉末２３０ ｍｇを得た。
実施例２
実施例１で得られた赤色粗粉末Ｚｏｏ ｍｇ を少量の
クロロホルムに溶解後、厚さ０．２５ｍｎで加×加ａｍ
のシリカゲルの薄層（メルク社［キーゼルゲル６０Ｆ２
５ＡＪ ） １０枚に吸着させ、クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水＝１００ ： ５ ： ０．０２
混液にて展開し、分離したダイトリサルビシンＤ１Ｅ、
Ｆ、Ｇ及びＧＲ区分をそれぞれかきとり、クロロホルム
−メタノール＝ｔｏ：ｉの混液でシリカゲルより溶出し
た。このようにして得た画分をそれぞれ濃縮後、ＨＰＬ
Ｃにて精製を行なった。分取は、アセトニトリル／ ０
．４５ ％リン酸水系の溶媒で、「ヌクレオシルｓｃ、
８Ｊ （Ｎａｇｅ１社）２０φＸ ３００ｒｒｍカラム
によって行なった。
クロロホルムに溶解後、厚さ０．２５ｍｎで加×加ａｍ
のシリカゲルの薄層（メルク社［キーゼルゲル６０Ｆ２
５ＡＪ ） １０枚に吸着させ、クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水＝１００ ： ５ ： ０．０２
混液にて展開し、分離したダイトリサルビシンＤ１Ｅ、
Ｆ、Ｇ及びＧＲ区分をそれぞれかきとり、クロロホルム
−メタノール＝ｔｏ：ｉの混液でシリカゲルより溶出し
た。このようにして得た画分をそれぞれ濃縮後、ＨＰＬ
Ｃにて精製を行なった。分取は、アセトニトリル／ ０
．４５ ％リン酸水系の溶媒で、「ヌクレオシルｓｃ、
８Ｊ （Ｎａｇｅ１社）２０φＸ ３００ｒｒｍカラム
によって行なった。
各溶出液をそれぞれ重炭酸ソー〆で中和後、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮乾固した。クロロホ
ルム−メタノール＝１：ｌ混液にて平衡化した［セファ
デックスＬＨ−２Ｘ）Ｊカラム（２，ＯＸ２８ ａｍ
） に同混液に溶解した前記サン！Ａ／をそれぞれの
せ、同混液で展開し、減圧乾固後、ダイトリサルビシン
Ｄを３２．Ｏｍｇ １Ｅを３１．５ｍｇ５Ｆを３０．５
ｍｇ、Ｇを６５．５ ｍｇ 、 ＧＲを６７．５ ｍｇ
それぞれ得た。これら得られた試料はシリカゲルグレー
ト上でのＴＬＣ及び［−ヌクレオシル５Ｃ１８Ｊを用い
た高速液体クロマトグラフィーで単一であった。
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮乾固した。クロロホ
ルム−メタノール＝１：ｌ混液にて平衡化した［セファ
デックスＬＨ−２Ｘ）Ｊカラム（２，ＯＸ２８ ａｍ
） に同混液に溶解した前記サン！Ａ／をそれぞれの
せ、同混液で展開し、減圧乾固後、ダイトリサルビシン
Ｄを３２．Ｏｍｇ １Ｅを３１．５ｍｇ５Ｆを３０．５
ｍｇ、Ｇを６５．５ ｍｇ 、 ＧＲを６７．５ ｍｇ
それぞれ得た。これら得られた試料はシリカゲルグレー
ト上でのＴＬＣ及び［−ヌクレオシル５Ｃ１８Ｊを用い
た高速液体クロマトグラフィーで単一であった。
実施例３
ダイトリサルビシンＢ ５０ ｍｇを５ｍｌの０．１Ｎ
ＭＣＩに溶かし、７０℃で１５分間放置してから、１０
ｇのシリカゲル（メルク社「キーゼルゲルω」）のカラ
ムに吸着させ、５０ｍ１ のクロロホルム−メタ／−ル
（１００： １ ）で洗滌後、クロロホルム−メタノー
ル（ｉｏｏ ： ５ ）の溶出画分を濃縮して、厚さ０
．２５ｎｗｎで加Ｘ２０ｃｍのシリカゲルの薄層（メル
ク社「キーゼルゲル６０Ｆ２５４Ｊ）１０枚に吸着させ
、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水＝１００
： １０ ： ０．０５ 混液にて展開し、分離した
ダイトリサルピシンＢ／７ｄｅ−ｄＦ−ＣＢ及びＢ／１
０ｄｅ−ｄＦ−ＣＢ をそれぞれかきとり、クロロホル
ム−メタノール＝１０：１の混液でシリカゲルより溶出
した。
ＭＣＩに溶かし、７０℃で１５分間放置してから、１０
ｇのシリカゲル（メルク社「キーゼルゲルω」）のカラ
ムに吸着させ、５０ｍ１ のクロロホルム−メタ／−ル
（１００： １ ）で洗滌後、クロロホルム−メタノー
ル（ｉｏｏ ： ５ ）の溶出画分を濃縮して、厚さ０
．２５ｎｗｎで加Ｘ２０ｃｍのシリカゲルの薄層（メル
ク社「キーゼルゲル６０Ｆ２５４Ｊ）１０枚に吸着させ
、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水＝１００
： １０ ： ０．０５ 混液にて展開し、分離した
ダイトリサルピシンＢ／７ｄｅ−ｄＦ−ＣＢ及びＢ／１
０ｄｅ−ｄＦ−ＣＢ をそれぞれかきとり、クロロホル
ム−メタノール＝１０：１の混液でシリカゲルより溶出
した。
このようにして得た両分をそれぞれ濃縮後、ＨＰＬＣに
て精製を行なった。分取は、アセトニトリル１０．４５
Ｌｌｂリン酸水系の溶媒で「ヌクレオシル５Ｃ１８」（
Ｎａｇｅ１社）２０φＸ ３００ ｍｎ カラムによ
って行なった。
て精製を行なった。分取は、アセトニトリル１０．４５
Ｌｌｂリン酸水系の溶媒で「ヌクレオシル５Ｃ１８」（
Ｎａｇｅ１社）２０φＸ ３００ ｍｎ カラムによ
って行なった。
各溶出液をそれぞれ重炭酸ソーダで中和後、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮乾固シタ。クロロホ
ルム−メタノール＝１ ： １混液にて平衡化した［セ
ファデックスＬ Ｈ−２０Ｊカラム（２，ＯＸ２８ ａ
ｍ ）に、同混液に溶解した前記サンプルをそれぞれの
せ、同混液で展開し、減圧乾固後、ダイトリサルビシン
Ｂ／７ ｄｏ−ｄＦ−ＣＢを３．２ｍｇ 、 Ｂ／１０
ｄｅ−ｄＦ−ＣＢを４．７ｍｇ それぞれ得た。
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮乾固シタ。クロロホ
ルム−メタノール＝１ ： １混液にて平衡化した［セ
ファデックスＬ Ｈ−２０Ｊカラム（２，ＯＸ２８ ａ
ｍ ）に、同混液に溶解した前記サンプルをそれぞれの
せ、同混液で展開し、減圧乾固後、ダイトリサルビシン
Ｂ／７ ｄｏ−ｄＦ−ＣＢを３．２ｍｇ 、 Ｂ／１０
ｄｅ−ｄＦ−ＣＢを４．７ｍｇ それぞれ得た。
これら得られた試料は、シリカゲルプレート上でのＴＬ
Ｃ及び［ヌクレオシ／ｌ１５Ｃ１＆、ｌを用いた高速液
体クロマトグラフィーで単一であった。
Ｃ及び［ヌクレオシ／ｌ１５Ｃ１＆、ｌを用いた高速液
体クロマトグラフィーで単一であった。
実施例４
ダイトリサルビシンＧ及びＧＲ各々５０ ｍｇ をそれ
ぞれ０．ｌＮＨＣｌで（９）℃で茄分間反応させてから
抽出して、シリカゲルクロマトグラフィーを行なった。
ぞれ０．ｌＮＨＣｌで（９）℃で茄分間反応させてから
抽出して、シリカゲルクロマトグラフィーを行なった。
ＣＨＣｌ３ ： ＭｅＯＨ＝ １００ ： ３でＤＴＲ
−ＧまたはＤＴＲ−ＧＲを除去後、１００ ： ５で溶
出し、それぞれを減圧乾固後、Ｌ Ｈ−２０（ＣＢＣｌ
３ ： Ｍ＠ＯＨ＝ １：１）にて溶出させ、ＤＴＲ−
Ｇ／ｄａ−Ｒｏ及びＤＴＲ−ＧＲ／ｄａ−Ｒｏをそれぞ
れ２５ ｍｇ及び１５ ｍｇ得た。得られた試料は、Ｔ
ＬＣ及び）ＩＰＬＣで単一であった。
−ＧまたはＤＴＲ−ＧＲを除去後、１００ ： ５で溶
出し、それぞれを減圧乾固後、Ｌ Ｈ−２０（ＣＢＣｌ
３ ： Ｍ＠ＯＨ＝ １：１）にて溶出させ、ＤＴＲ−
Ｇ／ｄａ−Ｒｏ及びＤＴＲ−ＧＲ／ｄａ−Ｒｏをそれぞ
れ２５ ｍｇ及び１５ ｍｇ得た。得られた試料は、Ｔ
ＬＣ及び）ＩＰＬＣで単一であった。
実施例５
ＤＴＲ−Ｂ、Ｃ，ＣＲ，セリルビシン（ＳＲ）、１−ヒ
ドロキシセリルビシン（Ｈ８Ｒ）の混合物８００ ｍｇ
を少量のクロロホルムに溶解後、厚さ０．２５ｎｔｎ
で２０ Ｘ ２０ ａｍ のシリカゲルの薄層（メルク
社「キーゼルゲル６０Ｆ２５４」）８０枚に吸着させ、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１００：
５ ： ０，０２ ） 混液にて展開後、ＤＴＲ−
Ｃ。
ドロキシセリルビシン（Ｈ８Ｒ）の混合物８００ ｍｇ
を少量のクロロホルムに溶解後、厚さ０．２５ｎｔｎ
で２０ Ｘ ２０ ａｍ のシリカゲルの薄層（メルク
社「キーゼルゲル６０Ｆ２５４」）８０枚に吸着させ、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１００：
５ ： ０，０２ ） 混液にて展開後、ＤＴＲ−
Ｃ。
ＳＲ，Ｈ８Ｒ区分をかきとり、クロロホルム−メタノー
ル（１０：１）混液で溶出した。濃縮乾固後、上記シリ
カゲル薄層９枚に吸着させ、酢酸エチル−メタノール−
濃アンモニア水（２５： １ ： ０．０８）混液で展
開、かきとり、溶出、濃縮後、再度シリカゲル薄層３枚
にてクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１０
０： ５ ： ０．０２ ） の系で少量混在してい
るＤＴＲ−Ｅを除く。 溶出液を乾固してからＬＨ２０
で（メタノールで展開） Ｈ８Ｒ区分を分画後、減圧乾
固して、Ｈ８Ｈの赤橙色粉末１３．７ｍｇを得た。得ら
れた試料は、薄層クロマドグ２フイー及び高速液体グロ
マトグラフィー（逆相）で単一であった。
ル（１０：１）混液で溶出した。濃縮乾固後、上記シリ
カゲル薄層９枚に吸着させ、酢酸エチル−メタノール−
濃アンモニア水（２５： １ ： ０．０８）混液で展
開、かきとり、溶出、濃縮後、再度シリカゲル薄層３枚
にてクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１０
０： ５ ： ０．０２ ） の系で少量混在してい
るＤＴＲ−Ｅを除く。 溶出液を乾固してからＬＨ２０
で（メタノールで展開） Ｈ８Ｒ区分を分画後、減圧乾
固して、Ｈ８Ｈの赤橙色粉末１３．７ｍｇを得た。得ら
れた試料は、薄層クロマドグ２フイー及び高速液体グロ
マトグラフィー（逆相）で単一であった。
第１〜２５柚カφ桝図は、化合物（１）〜■の赤外ｇ吸
収（ＩＲ）スペクトルおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
クトルならびに紫外部可視部（ＵＶ）吸収スペクトルを
模写したものである。 図面番号 スペクトルの種類 化 合 物Ｉ
ＩＲ（１） ２ ＮＭＲｔｔ ３ ＩＲ（す ４ ＮＭＲ／１ ５ ＩＲ（Ｊ３ ６ ＮＭＲｔｔ ７ ＵＶ 、 （４
）８ ＩＲｔｔ ９ ＮＭＲｔｔ ｌｏ ＵＶ （ω１
１ １Ｒ／／ １２ ＮＭＲ／／ １３ ＩＲ但） １４ ＮＭＲｔｔ １５ ＩＲσ） １６ ＮＭＲ／／１７
ＩＲ（６） １８ ＮＭＲｔｔ１９
ＩＲ（２） ２０ ＮＭＲ／／ ２１ ＩＲ（助 ２２ １ＧＩＲｔｔ ２３Ｕｖ（！り 冴 工Ｒ〃 ２５ ＮＭＲｔｔ第か図は、本発
明アントラサイクリン化合物の構造決定の概略を示すフ
ローシートである。 第硝〜あ図は、本発明アント２サイクリン化合物の構造
決定に際して得られた分解生成物の臘スペクトルを模写
したものである。 第あ図および第謁図は、化合物（１１）の構造および各
種糖鎖の構造を、それぞれ示すものである。 出願人代理人 猪 股 清 第６図 ＆ ｔｐｐｍ＞ （２５０ＭＨ２会クロロホルム中）第
７図 Ｅ１ユ 決長（ｎｍ） 第２３図 Ｅ：ニ 第２４図 手続補正書 昭和５９年８月１４４日
収（ＩＲ）スペクトルおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
クトルならびに紫外部可視部（ＵＶ）吸収スペクトルを
模写したものである。 図面番号 スペクトルの種類 化 合 物Ｉ
ＩＲ（１） ２ ＮＭＲｔｔ ３ ＩＲ（す ４ ＮＭＲ／１ ５ ＩＲ（Ｊ３ ６ ＮＭＲｔｔ ７ ＵＶ 、 （４
）８ ＩＲｔｔ ９ ＮＭＲｔｔ ｌｏ ＵＶ （ω１
１ １Ｒ／／ １２ ＮＭＲ／／ １３ ＩＲ但） １４ ＮＭＲｔｔ １５ ＩＲσ） １６ ＮＭＲ／／１７
ＩＲ（６） １８ ＮＭＲｔｔ１９
ＩＲ（２） ２０ ＮＭＲ／／ ２１ ＩＲ（助 ２２ １ＧＩＲｔｔ ２３Ｕｖ（！り 冴 工Ｒ〃 ２５ ＮＭＲｔｔ第か図は、本発
明アントラサイクリン化合物の構造決定の概略を示すフ
ローシートである。 第硝〜あ図は、本発明アント２サイクリン化合物の構造
決定に際して得られた分解生成物の臘スペクトルを模写
したものである。 第あ図および第謁図は、化合物（１１）の構造および各
種糖鎖の構造を、それぞれ示すものである。 出願人代理人 猪 股 清 第６図 ＆ ｔｐｐｍ＞ （２５０ＭＨ２会クロロホルム中）第
７図 Ｅ１ユ 決長（ｎｍ） 第２３図 Ｅ：ニ 第２４図 手続補正書 昭和５９年８月１４４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の式〔 I 〕で示されるアントラサイクリン化合物ま
たはその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ただし、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、次表
中の組合せのいずれかを示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 表中Ｒ＿３、Ｒ＿４を示す記号は、それぞれ次の糖鎖を
意味する。 （ I ）ＲＮ−ｄＦ−ＣＢ ▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （II）ＲＮ−ｄＦ−ＣＡ ▲数式、化学式、
表等があります▼ （III）ＲＮ−ｄＦ−Ｒｏ ▲数式
、化学式、表等があります▼ （IV）ＲＮ−Ｒｏ−Ａｃ
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）ＲＮ−Ｒｏ
−ＣＡ ▲数式、化学式、表等があります▼ （VI）Ｒ
Ｎ−Ｒｏ−Ｒｏ ▲数式、化学式、表等があります▼（
VII）ＲＮ−ｄＦ ▲数式、化学式、表等があります▼
（VIII）ＲＮ ▲数式、化学式、表等があります▼（
ＲＮ：ロドサミン、ｄＦ：２−デオキシフコース、ＣＢ
：シネルロースＢ、ＣＡ：シネルロースＡ、Ａｃ：アキ
ユロース、Ｒｏ：ロジノース）
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59137486A JPS6117597A (ja) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | アントラサイクリン化合物 |
| AT85107940T ATE45953T1 (de) | 1984-07-03 | 1985-06-26 | Anthracyclinderivate, deren verfahren zur herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzung und deren benuetzung als arznei. |
| HU852506A HU194942B (en) | 1984-07-03 | 1985-06-26 | Process for producing antracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
| EP85107940A EP0167935B1 (en) | 1984-07-03 | 1985-06-26 | Anthracycline derivatives, a process for the production thereof, a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments |
| DE8585107940T DE3572668D1 (en) | 1984-07-03 | 1985-06-26 | Anthracycline derivatives, a process for the production thereof, a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments |
| GR851608A GR851608B (ja) | 1984-07-03 | 1985-07-01 | |
| ES544745A ES8704148A1 (es) | 1984-07-03 | 1985-07-01 | Un procedimiento para preparar derivados de antraciclina |
| DK301685A DK165747B (da) | 1984-07-03 | 1985-07-02 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmaade til deres fremstilling, pharmaceutisk middel med indhold heraf og anvendelse af anthracyclinglycosiderne til fremstilling af medikamenter |
| ZA854979A ZA854979B (en) | 1984-07-03 | 1985-07-02 | Anthracycline derivatives,a process for the production thereof,a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59137486A JPS6117597A (ja) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | アントラサイクリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117597A true JPS6117597A (ja) | 1986-01-25 |
Family
ID=15199762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59137486A Pending JPS6117597A (ja) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | アントラサイクリン化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0167935B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6117597A (ja) |
| AT (1) | ATE45953T1 (ja) |
| DE (1) | DE3572668D1 (ja) |
| DK (1) | DK165747B (ja) |
| ES (1) | ES8704148A1 (ja) |
| GR (1) | GR851608B (ja) |
| HU (1) | HU194942B (ja) |
| ZA (1) | ZA854979B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10029433A1 (de) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Bioleads Gmbh | Rhodomycinon-Derivate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3325957A1 (de) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
-
1984
- 1984-07-03 JP JP59137486A patent/JPS6117597A/ja active Pending
-
1985
- 1985-06-26 EP EP85107940A patent/EP0167935B1/en not_active Expired
- 1985-06-26 AT AT85107940T patent/ATE45953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 DE DE8585107940T patent/DE3572668D1/de not_active Expired
- 1985-06-26 HU HU852506A patent/HU194942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-01 GR GR851608A patent/GR851608B/el unknown
- 1985-07-01 ES ES544745A patent/ES8704148A1/es not_active Expired
- 1985-07-02 DK DK301685A patent/DK165747B/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-02 ZA ZA854979A patent/ZA854979B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0167935B1 (en) | 1989-08-30 |
| DK301685D0 (da) | 1985-07-02 |
| GR851608B (ja) | 1985-11-26 |
| ZA854979B (en) | 1986-02-26 |
| EP0167935A2 (en) | 1986-01-15 |
| HU194942B (en) | 1988-03-28 |
| HUT41441A (en) | 1987-04-28 |
| DE3572668D1 (en) | 1989-10-05 |
| DK301685A (da) | 1986-01-04 |
| ES8704148A1 (es) | 1987-03-16 |
| DK165747B (da) | 1993-01-11 |
| ES544745A0 (es) | 1987-03-16 |
| EP0167935A3 (en) | 1986-10-08 |
| ATE45953T1 (de) | 1989-09-15 |
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