JPS6126554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規コルチコイド、その製法及び該作
用物質を含有する製薬学的製剤に関する。 例えばベタメタゾン、ジフルオコルトロン又は
フルオチニドのような低い全身系の副作用を有す
る局所的に極めて有効な周知のコルチコイドはス
テロイド骨格の６−及び／又は16−位で置換され
ている。それ故、その合成は非常に経費がかか
り、これはコルチコイド合成に好適な出発物質を
開発する際の高まる困難から見てかつコルチコイ
ドを含有する医薬の特効性を損う高い作用物質コ
ストを鑑みて問題である。 合成時に著しく簡単に製造することができる、
６−及び16−位で未置換のコルチコイドでは、従
来熱心に努力されたにもかかわらず、前記の化合
物と同じ程度に良好な作用スペクトルを示す作用
物質を見出すことはできなかつた。 ところで、驚異的にも従来未公知の６−及び16
−位で未置換のコルチコイドが局所適用の際に、
市販の最も有効なコルチコイドを凌駕する強力な
抗炎症性有効作用を有しかつこれらのコルチコイ
ドが極めて低い全身系副作用を惹起するに過ぎな
いことが判明した。 この新規コルチコイドは、一般式： 〔式中Ｘはβ−ヒドロキシメチレン基、β−フル
オルメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｙは
弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子
１〜10個を有するアシルオキシ基を表わしかつ
R₁は炭素原子１〜10個を有するアシルオキシ基
を表わす〕を有する。 例えば、好適なアシルオキシ基R₁及びＹはホ
ルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、バレリルオキシ基、ジメチルアセトキシ基、
トリメチルアセトキシ基、ヘキサノイルオキシ
基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、ヘプタ
ノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、シクロヘ
キサノイルオキシ基、フエニルプロピオニルオキ
シ基、シンナモイルオキシ基、オクタノイルオキ
シ基、スクシニルオキシ基、２−ベンゾイルオキ
シプロピオニルオキシ基又はアダマントイルカル
ボキシ基である。 特に優れているアシルオキシ基R₁及びＹは炭
素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基及
びベンゾイルオキシ基である。 この新規コルチコイドは、 (a) 一般式： 〔式中Ｘ、Ｙ及びR₁は前記のものを表わしかつ
Ｚは塩素−又は臭素原子を表わす〕のコルチコ
イドを塩化リチウムと一緒に撹拌することによ
りハロゲン化水素を脱離するか又は (b) Ｘがカルボニル基を表わす化合物を製造する
には、前記の(a)法に引続いてＸがβ−ヒドロキ
シメチレンである化合物を三酸化クロムで酸化
するか又は (c) 一般式： 〔式中Ｘ及びR₁は前記のものを表わす〕のコル
チコイドの21−ヒドロキシ基を有機酸、有機酸
無水物又は有機酸塩化物を用いてエステル化す
るか又は (d) Ｘがカルボニル基を表わす化合物を製造する
には、前記の(d)法に次いでＸがβ−ヒドロキシ
メチレン基である化合物を三酸化クロムで酸化
することにより製造することができる。 本発明による(a)法は、米国特許第3845085号明
細書に記載されている条件下に実施することがで
きる。 (c)法による21−ヒドロキシ基のエステル化及び
場合により引続いて行なう11−ヒドロキシ基の酸
化(d)も同様に、例えば米国特許第3828083号に記
載されている公知方法で実施する。 本発明によるコルチコイドは既に言及したよう
に、局所投与する際に強力な抗炎症性有効作用を
有し、但し全身系投与では極めて僅かに有効であ
るに過ぎない。 このコルチコイドの局所抗炎症性有効作用は公
知の血管収縮試験法により確証することができ
る。志願被検者の背に２cm巾のテサフイルムを用
いて20回重ねて貼付けることにより角質層を破壊
し、それによつて顕著な充血を起こさしめる。 この前処理範囲内の特徴的な広さ４cm²の部分に
軟膏調剤50mgを投与する。作用物質を含まない軟
膏基剤を盲検値として使う。 未処置の皮膚の色価を100とし、前処理した皮
膚のそれを０とする。血管収縮する皮膚の皮膚色
価を相応して０〜100で評価する。 次の表１には、種々の基本者及び種々の背部の
試験から得られる平均値を記載する。この試験
で、標準物質として、高度に有効な６α・９α−
ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−
21−バレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン（＝ジフルオコルトロン−21−バ
レリアネート）を使用した。 この表から、本発明による化合物が顕著な稀釈
でも優れた抗炎症性作用を有していることが明ら
かである。

【表】

【表】 本発明による化合物の全身系有効作用は公知の
チモーリシス試験により次のように測定した： 体重70〜110ｇのSPFラツトをエーテル麻酔処
理下に副腎天摘除する。その都度６匹で１試験群
を構成し、各々３日間一定量の試験物質を経口投
与する。４日目に動物を死亡せしめたがそれらの
胸腺重量を測定する。対照動物を同様に処置する
が、ベンジルベンゾエート／ヒマシ油−混合物を
試験物質なしに与える。得られる胸腺重量から常
法で、50％−チモーリシスが認められる試験物質
量を測定する。 更に、全身系有効作用をアジユバント浮腫試験
により次のように測定した： 体重130〜150ｇのSPF−ラツトに、炎症病巣を
形成するために0.5％−ミコバクテリウム・ブチ
リクム（Mycobacterium butyricum）懸濁液
（米国在会社Difkoから入手）0.1mlを右後脚に注
射する。注射前にラツトの脚部容量を測定する。
注射してから24時間後に脚部容量を再度測定して
浮腫の程度を確定する。引続いて、ラツトに経口
的に異なる量の試験物質−ベンジルベンゾエート
の29％及びヒマシ油71％から成る混合物中に溶解
−を投与する。更に24時間後に脚部容量を再度測
定する。 対照動物を同様に処置するが、但し試験物質を
含まないベンジルベンゾエート／ヒマシ油−混合
物を注射する。 得られた脚部容量から常法で、50％の脚部浮腫
治癒を達成するに必要である試験物質の量を測定
する。 比較物質としてこの試験でもまたジフルオコル
トロン−21−バレリアネートを使用した。 この試験で得られた結果を次の表２に記載す
る。 この結果は、本発明による化合物が極めて低い
全身系副作用を有しているに過ぎないことを示し
ている。

【表】 新規化合物は、ガーレン式薬学で常用の基剤と
組合せて接触性皮膚炎、種々の湿疹、神経皮膚
症、紅皮症、火傷、外陰痒症、肛門痒症、酒
〓、皮膚エリテマトーデス、乾癬、扁平紅色苔
癬、疣状紅色苔癬及び類縁皮膚疾患の局所治療に
好適である。 この医薬の製造は常法で、即ち作用物質を好適
な添加物と共に例えば溶液、ローシヨン、軟膏、
クリーム又は硬膏のような所望の投与形に変換す
る。このうに処方した医薬において、作用物質濃
度は投与形に相応する。ローシヨン及び軟膏では
作用物質濃度0.001〜１％を適用すると有利であ
る。 更に、該新規化合物は場合により常用の基剤及
び補助剤と組合せて吸入剤の製造にも好適であ
り、これは呼吸道のアレルギー性疾患の治療に使
用することができる。 次に本発明方法を実施例につき詳説する。 例 １ (a) ベンゼンにより２回真空中で濃縮乾固したピ
リジントシレート500mgにベンゼン500ml及びジ
オキサン200ml中で９α−クロルプレドニゾロ
ン５ｇを加える。浴温130℃で溶剤50mlを留去
させかつオルト蟻酸トリエチルエステル６mlを
添加する。25時間で残りのベンゼンを留去しか
つピリジン2.4mlの添加後に真空中で濃縮す
る。17α・21−（１−エトキシエチリデン−ジ
オキシ）−９α−クロル−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンを黄
色の油状エピマー混合物として単離する。 (b) このようにして得られた油状物のメタノール
150ml中の溶液を0.1N−酢酸54ml及び0.1モル酢
酸ナトリウム水溶液６mlからの混合物と還流さ
せる。乾固するまで濃縮し、水上に加えかつ塩
化メチレンで抽出する。有機抽出物を水で洗浄
し、乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。粗収
量：17α−アセトキシ−９α−クロル−11β・
21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン9.5ｇ。 (c) ピリジン100ml中の前記粗製生成物５ｇに０
℃で塩化メタンスルホン酸10mlを滴加しかつ１
時間撹拌する。氷水で沈殿させかつ塩化メチレ
ンで抽出した後で有機相を水で洗浄し、NaSO₄
上で乾燥させかつ真空中で濃縮する。粗収量：
5.89ｇ。これを珪酸ゲル580ｇで塩化メチレ
ン／アセトン−傾斜液（アセトン０〜10％）で
クロマトグラフイー処理する。収量：17α−ア
セトキシ−９α−クロル−11β−ヒドロキシ−
21−メシルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン 5.89ｇ。融点213℃。 (d) ヘキサメチルリン酸トリアミド80ml中の17α
−アセトキシ−９α−クロル−11β−ヒドロキ
シ−21−メシルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン２ｇを塩化リチウム12ｇと
4.5時間浴温85℃で撹拌する。氷水／食塩−沈
殿後に濾取し、残渣を水で洗浄し、塩化メチレ
ン中に取りかつ再度洗浄する。硫酸ナトリウム
上で乾燥させかつ真空中で濃縮する。粗収量
1.5ｇ。これを珪酸ゲル150ｇでヘキサン／酢酸
エステル−傾斜法（酢酸エステル０〜50％）に
よりクロマトグラフイー処理する。収量：17α
−アセトキシ−21−クロル−11β−ヒドロキシ
−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン 400mg。融点207℃ 例 ２ (a) 例１と同様に製造したピリジン50ml中の粗製
９α−クロル−11β・21−ジヒドロキシ−17α
−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン５ｇを塩化トシル６ｇと一
晩室温で撹拌する。氷水沈殿後に塩化メチレン
で抽出し、抽出物を水で洗浄しかつ硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後に真空中で濃縮する。粗収量：
6.4ｇ。これを珪酸ゲル640ｇで塩化メチレン／
アセトン−傾斜法（アセトン０〜15％）にり精
製する。収量：９α−クロル−11β−ヒドロキ
シ−17α−プロピオニルオキシ−21−トシルオ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン 4.2ｇ。融点165〜167℃ (b) ヘキサメチルリン酸トリアミド40ml中の９α
−クロル−11β−ヒドロキシ−17α−プロピオ
ニルオキシ−21−トシルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン２ｇを塩化リチウ
ム８ｇと６時間浴温85℃で撹拌する。氷水沈殿
後に濾過し、残渣を水で洗浄しかつこれを塩化
メチレン中に取る。この有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させかつ真空中で濃縮する。粗収
量：1.4ｇ。これを珪酸ゲル140ｇでヘキサン／
酢酸エステル−傾斜法（酢酸エステル０〜50
％）により精製する。収量：21−クロル−11β
−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−
１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオ
ン 500mg。 例 ３ (a) ピリジン100ml中の11β・17α・21−トリヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン10ｇを無水酪酸50mlと室温で２
時間撹拌する。氷水に加え、濾過しかつ洗浄し
た残渣を塩化メチレン中に取る。有機溶液を洗
いかつ乾燥した後で、真空中で蒸発濃縮する。
粗収量：12.1ｇ。これをアセトン／ヘキサンか
ら再結晶させ、21−ブチリルオキシ−11β・17
α−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン8.9ｇを取得する。 (b) 無水テトラヒドロフラン60ml中の沃化銅
（）３ｇの懸濁液にエーテル中のメチルリチ
ウムの５％−溶液12.5mlを０℃でアルゴン化に
滴加する。黄色混合物を−30℃に冷却しかつ無
水テトラヒドロフラン50ml中の21−ブチリルオ
キシ−11β・17α−ジヒドロキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・20−ジオン2.8ｇの
溶液を加える。この温度で３〜４時間撹拌しか
つ過剰の反応成分を塩化アンモニウム水溶液で
破壊する。塩化メチレンで抽出後に有機溶液を
洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させかつ真空中で蒸
発濃縮する。粗収量：17α−ブチリルオキシ−
11β・21−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグ
ナトリエン−３・20−ジオン 2.5ｇ。 (c) ピリジン25ml中の粗製17α−ブチリルオキシ
−11β−21−ジヒドロキシ−１・４・８(9)−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン2.5ｇを塩化
トシル３ｇと室温で一晩撹拌する。氷水沈殿後
に塩化メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄し
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥後に真空中で濃縮
する。粗収量：2.3ｇ。これを珪酸ゲル250ｇで
塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０
〜15％）を用いて精製する。収量：17α−ブチ
リルオキシ−11β−ヒドロキシ−21−トシルオ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン1.5ｇ。 (d) ヘキサメチルリン酸トリアミド30ml中の17α
−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−21−ト
シルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン1.5ｇを塩化リチウム５ｇと浴
温70℃で４時間撹拌する。氷水上に加え、濾過
しかつ洗浄残渣を塩化メチレン中に取る。有機
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せかつ真空中で濃縮する。粗収量：1.3ｇ。こ
れを珪酸ゲル140ｇでヘキサン／酢酸エステル
−傾斜法（酢酸エステル０〜50％）を用いて清
浄化する。収量：17α−ブチリルオキシ−21−
クロル−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレ
グナトリエン−３・20−ジオン 720mg。 例 ４ (a) 11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４・
８−プレグナトリエン−３・20−ジオン10ｇを
例３と同様にｎ−無水バレリアン酸と反応させ
て11β・17α−ジヒドロキシ−21−バレリルオ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオンに変換する。粗収量：11.5ｇ。これを
アセトン／ヘキサンから再結晶させる。収量：
8.2ｇ (b) 例３(b)と同様に、11β・17α−ジヒドロキシ
−21−バレリルオキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン５ｇをリチウムジメ
チル銅酸塩により11β・21−ジヒドロキシ−17
α−バレリルオキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオンに変換する。粗収量：
3.5ｇ (c) 前記の粗製物3.5ｇを例３(c)と同様にして11
β−ヒドロキシ−17α−バレリルオキシ−21−
トシルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオンに変換する。粗収量：3.2
ｇ。これを珪酸ゲル360ｇで塩化メチレン／ア
セトン−傾斜法（アセトン０〜15％）によりク
ロマトグラフイー処理を行なう。収量：11β−
ヒドロキシ−21−トシルオキシ−17α−バレリ
ルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン1.9ｇ (d) 前記のトシレート1.9ｇを例３(d)と同様にし
て塩化リチウムにより相応する21−クロル化合
物に変換する。粗収量：1.8ｇ。これを珪酸ゲ
ル200ｇでヘキサン酢酸エステル−傾斜法（酢
酸エステル０〜50％）で精製する。収量：21−
クロル−11β−ヒドロキシ−17α−バレリルオ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン１・１ｇ。 例 ５ (a) 例３と同様に、11β・17α・21−トリヒドロ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン12ｇを無水力プロン酸と反応させる。
21−ヘキサノイルオキシ−11β・17α−ジヒド
ロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン14.1ｇを単離し、これをアセトン／
ヘキサンから再結晶させる。収量：11ｇ (b) 21−ヘキサノイルオキシ−11β・17α−ジヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン８ｇを例３(b)と同様にしてリチ
ウムジメチル銅酸塩により17α−ヘキサノイル
オキシ−11β・21−ジヒドロキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・20−ジオンに変換す
る。粗収量：6.5ｇ (c) 例３(c)と同様にして、前記の粗製物6.5ｇを
17α−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒドロキシ
−21−トミルオキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオンに変換する。粗収量：
5.9ｇ、これを珪酸ゲル600ｇで塩化メチレン／
アセトン−傾斜法（アセトン０〜15％）でクロ
マトグラフイー処理を行なう。収量：17α−ヘ
キサノイルオキシ−11β−ヒドロキシ−21−ト
シルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン3.9ｇ (d) 例３(d)と同様にして、前記のトシレート3.9
ｇを塩化リチウムと反応させる。粗収量：3.2
ｇ。これを珪酸ゲル250ｇでヘキサン／酢酸エ
ステル−傾斜法酢酸エステル０〜50％）により
精製する。収量：21−クロル−17α−ヘキサノ
イルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオン2.3ｇ 例 ６ (a) ピリジン240ml中の11β・17α・21−トリド
ヒロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン12.9ｇをシクロヘキサンカルボ
ン酸18.5ｇ及びＮ・N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド12.3ｇと20時間室温で撹拌する。氷
水沈澱及び常法の後処理後、珪酸ゲル1.8ｇで
塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０
〜10％）により精製する。21−シクロヘキシル
カルボニルオキシ−11β・17α−ジヒドロキシ
−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン8.2ｇが得られる。 (b) 21−シクロヘキシルカルボニルオキシ−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグ
ナトリエン−３・20−ジオン７ｇを例３(b)と同
様にしてリチウムジメチル銅酸塩により17α−
シクロヘキシルカルボニルオキシ−11β・21−
ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオンに変換する。粗収量：5.5ｇ (c) 前記の粗製物5.5ｇを例３(c)と同様にして17
α−シクロヘキシルカルボニルオキシ−11β−
ヒドロキシ−21−トシルオキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオンに変換す
る。粗収量：4.8ｇ。これを珪酸ゲル500ｇで塩
化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜
15％）によりクロマトグラフイー処理に供す
る。収量：17α−シクロヘキシルカルボニルオ
キシ−11β−ヒドロキシ−21−トシルオキシ−
１・４・８−ブレグナトリエン−３・20−ジオ
ン2.9ｇ (d) 前記のトシレート2.8ｇを例３(d)と同様にし
て塩化リチウムと反応させる。粗収量：2.3
ｇ。これを珪酸ゲル250ｇでヘキサン／酢酸エ
ステル−傾斜法（酢酸エステル０〜50％）によ
り精製する。収量：21−クロルー17a−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシ
−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン1.2ｇ 例 ７ (a) 17α−ブチリルオキシ−９α−クロル−11β
−21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオンの製造をオルト安息香酸トリ
エチルエステルの使用下に例1a〜ｂと同様に行
なう。 (b) ピリジン70ml中の粗製17α−ベンゾイルオキ
シ−９α−クロル−11β・21−ジヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン７ｇ
を塩化トシル８ｇと例２(a)と同様にして反応さ
せる。粗収量：8.9ｇ。これを珪酸ゲル900ｇで
塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０
〜15％）により精製する。収量：17α−ベンゾ
イルオキシ−９α−クロル−11β−ヒドロキシ
21−トミルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン5.1ｇ (c) 前記のトシレート４ｇを例２(b)と同様に塩化
リチウムと反応させる。粗収量3.1ｇ。これを
珪酸ゲル350ｇでヘキサン／酢酸エステル−傾
斜法（酢酸エステル０〜50％）によりクロマト
グラフイー処理に供する。収量：17α−ベンゾ
イルオキシ−21−クロル−11β−ヒドロキシ−
１・４・８−プレグナジエン−３・20−ジオン
2.4ｇ；融点196℃（分解） 例 ８ ピリジン6.11ml及び塩化メチレン67.5mlから成
る０℃に冷却した混合物に三酸化クロム3.34ｇを
少量づつ加える。室温で15分間撹拌しかつ再度０
℃に冷却する。この溶液に塩化メチレン56ml中の
粗製17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−11β
−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン2.6ｇを滴加しかつ室温で3.5時間
撹拌する。引続いて濾過し、残渣を塩化メチレン
で数回処理しかつ合した有機相を水で洗浄する。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で蒸発濃縮す
る。粗収量：3.9ｇ。これを珪酸ゲル300ｇで塩化
メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜10
％）によりクロマトグラフイー処理する。収量：
17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−１・４・
８−プレグナトリエン−３・11・20−トリオン
1.13ｇ；融点213℃ 例 ９ 例８と同様にして、21−クロル−11β−ヒドロ
キシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオン1.4ｇを酸化
する。常法で後処理及びクロマトグラフイー処理
をした後で21−クロル−17α−プロピオニルオキ
シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・11・20
−トリオン1.26ｇが単離される。 例 10 17α−ブチリルオキシ−21−クロル−11β−ヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン1.1ｇを例８と同様に酸化する。17α
−ブチリルオキシ−21−クロル−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・11・20−トリオン8.5ｇが
得られる。 例 11 (a) HMPT50ml中の17α−ベンゾイルオキシ−
９α−クロル−11β・21−ジヒドロキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン2.5ｇを
塩化リチウム2.5ｇと浴温80℃で３時間撹拌す
る。常法の後処理後、17α−ベンゾイルオキシ
−11β・21−ジヒドロキシ−１・４・８−プレ
グナトリエン−３・20−ジオン2.2ｇが粗製生
成物として単離される。 (b) ピリジン44ml中の前記の粗製生成物2.2ｇに
メタレスルホン酸クロリド4.4mlを少量ずつ加
えかつこの温度で10分間後撹拌する。氷水沈澱
及び常法の後処理により粗製生成物2.2ｇが得
られ、これを珪酸ゲル250ｇで塩化メチレン／
アセトン−傾斜法（アセトン０〜15％）により
精製する。収量：泡状物質として17α−ベンゾ
イルオキシ−11β−ヒドロキシ−21−メシルオ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン1.3ｇ (c) ジメチルホルムアミド40ml中の前記メシレー
ト1.2ｇを弗化水素カリウム3.8ｇと窒素下に浴
温110℃で72時間撹拌する。氷水沈澱及び常法
の後処理により油状物1.8ｇが得られ、これは
珪酸ゲル135ｇで塩化メチレン／アセトン−傾
斜法（アセトン０〜８％）により精製する。収
量：17α−ベンゾイルオキシ−21−フルオル−
11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン214mg 例 12 (a) ピリジン75ml中の11β・17α・21−トリヒド
ロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン15ｇを例３と同様に無水プロピオン
酸40mlと反応させる。粗収量：16.2ｇ。これは
アセトン／ヘキサンから11β・17α−ジヒドロ
キシ−21−プロピオニルオキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオン13.4ｇを形
成する。 (b) 例３(b)と同様に、11β・17α−ジヒドロキシ
−21−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレ
グナトリエン−３・20−ジオン12ｇを銅酸リチ
ウムにより相応する17α−アシルオキシ−化合
物に変換する。粗収量：11β・21−ジヒドロキ
シ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオン10.8ｇ (c) 粗製11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロピ
オニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン10ｇを例３(c)と同様に11β−
ヒドロキシ−17αプロピオニルオキシ−21−ト
シルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオンに変換する。収量：7.2ｇ (d) ジメチルホルムアミド中の前記のトシレート
７ｇを例11と同様に弗化カリウムと反応させか
つ精製する。収量：21−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・
８−プレグナトリエン−３・20−ジオン1.2
ｇ。融点238℃ 例 13 21−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−プロ
ピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン700mgを例８と同様に酸化す
る。収量：21−フルオル−17α−プロピオニルオ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・11・
20−トリオン530mg 例 14 (a) 例１と同様に、９α−クロル−11β−フルオ
ル−17α・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン６ｇをオルト安息香
酸トリエチルエステルと反応させて17α−ベン
ゾイルオキシ−９α−クロル−11β−フルオル
−21−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン11.1ｇに変換する。 (b) ヘキサメチルリン酸トリアミド100ml中の塩
化チオニル13mlの溶液を０℃で30分間撹拌す
る。その後、17α−ベンゾイルオキシー９α−
クロル−11β−フルオル−21−ヒドロキシ−
１・４プレグナジエン−３・20−ジオン８ｇを
添加しかつ０℃で5.5時間更に撹拌する。氷水
沈澱処理を行ないかつ常法で後処理した後で粗
製生成物9.6ｇを単離する。これを珪酸ゲル900
ｇで塩化メチレン／アセトン傾斜法（アセトン
０〜15％）で精製する。収量：17α−ベンゾイ
ルオキシ−９α・21−ジクロル−11β−フルオ
ル−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
4.5ｇ (c) ヘキサメチルリン酸トリアミド70ml中の17α
−ベンゾイルオキシー９α・21−ジクロル−11
β−フルオル−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン3.5ｇの溶液を塩化リチウム3.5ｇと
浴温40〜50℃で17時間撹拌する。氷水沈澱処理
及び常法の後処理の後に、粗製生成物7.5ｇを
単離し、これを珪酸ゲル1.2Kgでヘキサン／酢
酸エステル−傾斜法（酢酸エステル０〜40％）
で精製する。収量：17α−ベンゾイルオキシ−
21−クロル−11β−フルオル−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン1.5ｇ；融点
163℃（分解） 例 15 (a) 11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４・
８−−３・20−ジオン10ｇを例１と同様にオル
ト酢酸トリエチルエステル及び引続く加水分解
により17α−アセトキシ−11β・21−ジヒドロ
キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン18.5ｇに変換する。 (b) ピリジン６ml中の17α−アセトキシ−11β・
21−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン１ｇを無水酢酸３mlと室
温で１時間撹拌する。常法で後処理後、粗製生
成物0.9ｇを単離し、これを珪酸ゲル100ｇで塩
化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜
12％）により精製する。収量：17α・21−ジア
セトキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン420ｇ；融点
220℃ 例 16 粗製17α−アセトキシ−11β・21−ジヒドロキ
シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン2.5ｇをピリジン25ml及び無水ｎ−バレリア
ン酸12ml中で室温で一晩撹拌する。通常の後処理
後、粗製生成物を珪酸ゲル500ｇで塩化メチレ
ン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）によ
り精製する。収量：17α−アセトキシ−11β−ヒ
ドロキシ−21−バレリルオキシ−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン1.1ｇ 例 17 例16と同様に、ピリジン25ml中の粗製17α−ア
セトキシ−11β・21−ジヒドロキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・20−ジオン2.1ｇをト
リメチルアセトアンヒドリド12mlと反応させる。
粗製生成物を珪酸ゲル400ｇで塩化メチレン／ア
セトン−傾斜法（アセトン０〜12％）により精製
する。17α−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−21
−トリメチルアセトキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン850mgが単離する。 例 18 11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・20−ジオン20ｇを例15
と同様にオルトプロピオン酸トリエチルエステル
と反応させかつ引続いて加水分解する。粗製生成
物５ｇを珪酸ゲル600ｇでヘキサン／酢酸エステ
ル−傾斜法（酢酸エステル０〜100％）により精
製する。収量：11β・21−ジヒドロキシ−17α−
プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン2.1ｇ；融点216℃ 例 19 精製した11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロ
ピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン1.2ｇを蟻酸10mlと室温で24時
間撹拌する。氷水沈澱後、濾過し、残渣を塩化メ
チレン中に溶解しかつ溶液を炭酸水素ナトリウム
及び水で洗浄して中性にする。乾燥後、濃縮しか
つ21−ホルミルオキシ−11β−ヒドロキシ−17α
−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオン415mgが単離する。 例 20 粗製11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロピオ
ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン700mgを例15と同様に無水酢酸と
反応させる。粗製生成物700mgを単離し、これを
珪酸ゲル800ｇで塩化メチレン／アセトン−傾斜
法（アセトン０〜12％）により精製する。収量：
21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−17α−プロ
ピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン385mg；融点213℃ 例 21 ピリジン９ml中の11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン1.5ｇを無水プロピオ
ン酸５mlと室温で１時間反応させる。通常の後処
理後、粗収量は1.4ｇあり、これを珪酸ゲル160ｇ
で塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０
〜12％）によりクロマトグラフイー処理する。11
β−ヒドロキシ−17α・21−ジプロピオニルオキ
シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン620mgが単離する。融点191℃ 例 22 ピリジン12ml中の11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン1.1ｇを無水酪酸６ml
と一晩室温で撹拌する。通常の後処理後に得られ
た粗製生成物を珪酸ゲル120ｇで塩化メチレン／
アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）で精製す
る。収量：21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキ
シ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン510mg；融点163
℃ 例 23 例16と同様に、ピリジン15ml中の11β・21−ヒ
ドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・
８−プレグナトリエン−３・20−ジオン1.3ｇ無
水ｎ−バレリアン酸８mlと反応させる。粗収量：
2.5ｇを珪酸ゲル200ｇで傾斜液塩化メチレン／ア
セトン（アセトン０〜12％）で精製する。11β−
ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−21−バ
レリルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン535mgを単離する。融点147℃ 例 24 ピリジン30ml中の11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン1.6ｇを室温で無水力
プロン酸15mlと1.5時間撹拌する。氷水沈殿及び
通常の後処理後に粗製生成物3.1ｇを単離し、こ
れを珪酸ゲル300ｇで塩化メチレン／アセトン−
傾斜法（アセトン０〜12％）によりクロマトグラ
フイー処理する。収量：21−ヘキサノイルオキシ
−11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ
−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオ
ン1.23ｇ；融点162℃ 例 25 粗製11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロピオ
ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン1.5ｇをピリジン15ml及び無水エ
ナント酸10ml中で一晩室温で撹拌する。通常の後
処理後、過剰のエナント酸を水蒸気蒸留により除
去する。粗製生成物を珪酸ゲル300ｇで塩化メチ
レン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）に
よりクロマトグラフイー処理する。21−ヘプタノ
イルオキシ−11β−ヒドロキシ−17α−プロピオ
ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン680mgを単離する。 例 26 粗製11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロピオ
ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン1.9ｇを例17と同様にトリメチル
アセトアンヒドリドと反応させる。粗製生成物を
珪酸ゲル400ｇで塩化メチレン／アセトン−傾斜
法（アセトン０〜12％）によりクロマトグラフイ
ー処理する。収量：11β−ヒドロキシ−17α−プ
ロピオニルオキシ−21−トリメチルアセトキシ−
１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオン
620mg 例 27 粗製17α−ブチリルオキシ−11β・21−ジヒド
ロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン1.4ｇを例15と同様に無水酢酸と反応さ
せる。粗製生成物を珪酸ゲル250ｇで塩化メチレ
ン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）によ
りクロマトグラフイー処理する。21−アセトキシ
−17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオン
785mgが得られる。 例 28 17α−ブチリルオキシ−11β・21−ジヒドロキ
シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン1.2ｇを例26と同様にトリメチルアセトアン
ヒドリドと反応させる。精製は珪酸ゲル200ｇで
塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜
12％）により行なう。収量：17α−ブチリルオキ
シ−11β−ヒドロキシ−21−トリメチルアセトキ
シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン345mg 例 29 例24と同様に、17α−ブチリルオキシー11β・
21−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエ
ン−３・20−ジオン900mgを無水力プロン酸と反
応させる。粗製生成物を珪酸ゲル150ｇで塩化メ
チレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）
によりクロマトグラフイー処理しかつ17α−ブチ
リルオキシー21−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン410mgを単離する。 例 30 例21と同様に、粗製11β・21−ジヒドロキシ−
17α−バレリルオキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオン1.1ｇを無水プロピオン
酸と反応させかつ粗製生成物を珪酸ゲル160ｇで
塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜
12％）により精製する。収量：11β−ヒドロキシ
−17α・21−プロピオニルオキシ−17α−バレル
オキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
−ジオン562mg。 例 31 例23と同様にして、粗製11β・21−ジヒドロキ
シ−17α−バレリルオキシ−１・４・８−プレグ
ナトリエン−３・20−ジオンとｎ−無水バレリア
ン酸と反応させる。粗生成物をシリカゲル160ｇ
で、塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン
０〜12％）により精製する。11β−ヒドロキシ−
17α・21−ジバレリルオキシ−１・４・８−プレ
グナトリエン−３・20−ジオン490mgが得られ
る。 例 32 ヘキサメチルリン酸トリアミド80ml中の17α−
ベンゾイルオキシ−９α−クロル−11β・21−ジ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン４ｇを塩化リチウム４ｇと80℃で3.5時間
撹拌する。氷水沈澱及び通常の後処理後、粗製生
成物3.2ｇが得られ、このうちの2.2ｇを珪酸ゲル
250ｇで塩化メチレン／アセトン−傾斜法（アセ
トン０〜20％）によりクロマトグラフイー処理す
る。収量：17α−ベンゾイルオキシ−11β・21−
ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・20−ジオン630mg；融点198℃（分解） 例 33 粗製17α−ベンゾイルオキシ−11β・21−ジヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン１ｇを例15と同様にアセチル化しかつ
粗製生成物を珪酸ゲル120ｇで塩化メチレン／ア
セトン−傾斜法（アセトン０〜12％）により精製
する。収量：21−アセトキシ−17α−ベンゾイル
オキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグ
ナトリエン−３・20−ジオン672mg；融点215℃ 例 34 例17と同様に、粗製17α−ベンゾイルオキシ−
11β・21−ジヒドロキシ−１・４・８−プレグナ
トリエン−３・20−ジオン1.2ｇをトリメチルア
セトアンヒドリドと反応させる。粗製生成物を珪
酸ゲル160ｇで塩化メチレン／アセトン−傾斜法
（アセトン０〜12％）により精製する。収量：17
α−ベンゾイルオキシ−11β−ヒドロキシ−21−
トリメチルアセトキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオン743mg；融点135℃ 例 35 粗製17α−ベンゾイルオキシ−11β・21−ジヒ
ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
20−ジオン1.3ｇを例24と同様に無水力プロン酸
と反応させる。粗製生成物を珪酸ゲル120ｇで塩
化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12
％）によりクロマトグラフイー処理する。17α−
ベンゾイルオキシ−21−ヘキサノイルオキシ−11
β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン790mgを単離する。 例 36 例８の条件下に17α−アセトキシ−11β−ヒド
ロキシ−21−トリメチルアセトキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・20−ジオン700mgを酸
化する。粗製生成物を珪酸ゲル120ｇで塩化メチ
レン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）に
よりクロマトグラフイー処理する。17α−アセト
キシ−21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・11・20−トリオン384mg
が得られる。 例 37 例８と同様に、11β−ヒドロキシ−17α・21−
プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン850mgを三酸化クロムで酸
化する。粗製生成物の精製は珪酸ゲル120ｇで塩
化メチレン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12
％）により行なう。収量；17α・21−ジプロピオ
ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
３・11・20−トリオン565mg 例 38 17α−ブチリルオキシ−21−ヘキサノイルオキ
シ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナト
リエン−３・20−ジオン900mgを例８と同様に酸
化する。粗製生成物を珪酸ゲル120ｇで塩化メチ
レン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）に
よりクロマトグラフイー処理する。17α−ブチリ
ルオキシ−21−ヘキサノイルオキシ−１・４・８
−プレグナトリエン−３・11・20−トリオン715
mgを単離する。 例 39 21−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ−11
β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン
−３・20−ジオン１ｇを例８と同様に酸化する。
珪酸ゲル120ｇで塩化メチレン／アセトン−傾斜
法（アセトン０〜12％）により精製した後で、21
−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ−１・
４・８−プレグナトリエン−３・11・20−トリオ
ン840mgを単離し、これをアセトン／ヘキサンか
ら再結晶させる。融点249℃（分解） 例 40 (a) 17α−ベンゾイルオキシ−９α−クロル−11
β−フルオル−21−ヒドロキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン５ｇを例15と同様
に無水酢酸と反応させる。粗製生成物を珪酸ゲ
ル500ｇでヘキサン／酢酸エステル−傾斜法
（酢酸エステル０〜40％）により精製する。21
−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ−９α
−クロル−11β−フルオル−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン4.9ｇを単離する。 (b) 前記のアセテート700mgをヘキサメチルリン
酸トリアミド14ml中で塩化リチウム700mgと浴
温40〜50℃で17時間撹拌する。氷水沈澱及び通
常の後処理後に、粗製生成物750mgを単離し、
これを珪酸ゲル120ｇでヘキサン／酢酸エステ
ル−傾斜法（酢酸エステル０〜40％）により精
製する。収量：21−アセトキシ−17α−ベンゾ
イルオキシ−11β−フルオル−１・４・８−プ
レグナトリエン−３・20−ジオン370mg；融点
236℃（分解） 例 41 (a) 例17と同様に、17α−ベンゾイルオキシ−９
α−クロル−11β−フルオル−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン２ｇをトリメチルア
セトアンヒドリドと反応させる。粗製生成物の
精製は珪酸ゲル250ｇでヘキサン／酢酸エステ
ル−傾斜法（酢酸エステル０〜40％）により行
なう。17α−ベンゾイルオキシ−９α−クロル
−11β−フルオル−21−トリメチルアセトキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
1.72ｇを単離する。 (b) トリメチルアセテート1.5ｇを例40と同様に
塩化リチウムにより処理しかつ粗製生成物を珪
酸ゲル160ｇでヘキサン／酢酸エステル−傾斜
法（酢酸エステル０〜40％）により精製する。
収量：17α−ベンゾイルオキシ−11β−フルオ
ル−21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−
プレグナトリエン−３・20−ジオン780mg 例 42 (a) ピリジン150ml中の17α−ベンゾイルオキシ
−９α−クロル−11β・21−ジヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン10ｇ
をβ−ベンゾイルプロピオン酸14.2ｇ及びジシ
クロヘキシルカルボジイミド6.85ｇと共に144
時間室温で撹拌する。通常の後の処理後、粗製
生成物を珪酸ゲル2.3Kgで塩化メチレン／アセ
トン−傾斜法（アセトン０〜20％）により精製
する。収量：17α−ベンゾイルオキシ−21−
（２−ベンゾイルプロピオニルオキシ）−９α−
クロル−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレ
グナトリエン−３・20−ジオン3.7ｇ；融点199
℃ (b) ヘキサメチルリン酸トリアミド74ml中の前記
の化合物3.7ｇ塩化リチウム3.7ｇと80℃で6.5時
間撹拌する。通常の後処理後粗製生成物3.2ｇ
を単離し、これを珪酸ゲル300ｇで塩化メチレ
ン／アセトン−傾斜法（アセトン０〜12％）に
よりクロマトグラフイー処理する。収量：17α
−ベンゾイルオキシ−21−（２−ベンゾイルプ
ロピオニルオキシ）−11β−ヒドロキシ−１・
４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオン
831mg；融点203.5℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中Ｘはβ−ヒドロキシメチレン基、β−フル
   オルメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｙは
   弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子
   １〜10個を有するアシルオキシ基を表わしかつ
   R₁は炭素原子１〜10個を有するアシルオキシ基
   を表わす〕の新規コルチコイド。 ２ 17α−アセトキシ−21−クロル−11β−ヒド
   ロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
   −ジオンである特許請求の範囲第１項記載の新規
   コルチコイド。 ３ 21−クロル−11β−ヒドロキシ−17α−プロ
   ピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン
   −３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規コルチコイド。 ４ 17α−ブチリルオキシ−21−クロル−11β−
   ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 ５ 21−クロル−11β−ヒドロキシ−17α−バレ
   リルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 ６ 17α−ヘキサノイルオキシ−11β・21−ジヒ
   ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
   20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の新
   規コルチコイド。 ７ 21−クロル−17α−ヘキサノイルオキシ−11
   β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン
   −３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規コルチコイド。 ８ 21−クロル−17α−シクロヘキシルカルボニ
   ルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレ
   グナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ９ 17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−11β
   −ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 １０ 17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−
   １・４・８−プレグナトリエン−３・11・20−ト
   リオンである特許請求の範囲第１項記載の新規コ
   ルチコイド。 １１ 21−クロル−17α−プロピオニルオキシ−
   １・４・８−プレグナトリエン−３・11・20−ト
   リオンである特許請求の範囲第１項記載の新規コ
   ルチコイド。 １２ 17α−ブチリルオキシ−21−クロル−１・
   ４・８−プレグナトリエン−３・20−ジオンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の新規コルチコイ
   ド。 １３ 17α−ベンゾイルオキシ−21−フルオル−
   11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエ
   ン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項
   記載の新規コルチコイド。 １４ 21−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−
   プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナトリ
   エン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規コルチコイド。 １５ 21−フルオル−17α−プロピオニルオキシ
   −１・４・８−プレグナトリエン−３・11・20−
   トリオンである特許請求の範囲第１項記載の新規
   コルチコイド。 １６ 17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−11
   β−フルオル−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 １７ 17α・21−ジアセトキシ−11β−ヒドロキ
   シ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20−ジ
   オンである特許請求の範囲第１項記載の新規コル
   チコイド。 １８ 17α−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−21
   −バレリルオキシ−１・４・８−プレグナトリエ
   ン−・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規コルチコイド。 １９ 17α−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−21
   −トリメチルアセトキシ−１・４・８−プレグナ
   トリエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲
   第１項記載の新規コルチコイド。 ２０ 11β・21−ジヒドロキシ−17α−プロピオ
   ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 ２１ 21−ホルミルオキシ−11β−ヒドロキシ−
   17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグ
   ナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２２ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−17α
   −プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグナト
   リエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第
   １項記載の新規コルチコイド。 ２３ 11β−ヒドロキシ−17α・21−ジプロピオ
   ニルオキシ−１・４・８−プレグナトリエン−
   ３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規コルチコイド。 ２４ 21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
   17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プレグ
   ナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２５ 11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオ
   キシ−21−バレリルオキシ−１・４・８−プレグ
   ナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２６ 21−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒドロキ
   シ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プ
   レグナトリエン−３・20−ジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２７ 21−ヘプタノイルオキシ−11β−ヒドロキ
   シ−17α−プロピオニルオキシ−１・４・８−プ
   レグナトリエン−３・20−ジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２８ 11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオ
   キシ−21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−
   プレグナトリエン−３・20−ジオンである特許請
   求の範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ２９ 21−アセトキシ−17α−ブチリルオキシ−
   11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエ
   ン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項
   記載の新規コルチコイド。 ３０ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ
   −21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−プレ
   グナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ３１ 17α−ブチリルオキシ−21−ヘキサノイル
   オキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグ
   ナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の新規コルチコイド。 ３２ 11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキ
   シ−17α−バレリルオキシ−１・４・８−プレグ
   ナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の範
   囲第１項記載の新規コルチコイド。 ３３ 11β−ヒドロキシ−17α・21−ジバレリル
   オキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・20
   −ジオンである特許請求の範囲第１項記載の新規
   コルチコイド。 ３４ 17α−ベンゾイルオキシ−11β・21−ジヒ
   ドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・
   20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の新
   規コルチコイド。 ３５ 21−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ
   −11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリ
   エン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規コルチコイド。 ３６ 17α−ベンゾイルオキシ−11β−ヒドロキ
   シ−21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−プ
   レグナトリエン−３・20−ジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ３７ 17α−ベンゾイルオキシ−21−ヘキサノイ
   ルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４・８−プレ
   グナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ３８ 17α−アセトキシ−21−トリメチルアセト
   キシ−１・４・８−プレグナトリエン−３・11・
   20−トリオンである特許請求の範囲第１項記載の
   新規コルチコイド。 ３９ 17α・21−ジプロピオニルオキシ−１・
   ４・８−プレグナトリエン−３・11・20−トリオ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の新規コルチ
   コイド。 ４０ 17a−ブチリルオキシ−21−ヘキサノイル
   オキシ−１・４−８−プレグナトリエン−３・
   11・20−トリオンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規コルチコイド。 ４１ 21−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ
   −１・４・８−プレグナトリエン−３・11・20−
   トリオンである特許請求の範囲第１項記載の新規
   コルチコイド。 ４２ 21−アセトキシ−17α−ベンゾイルオキシ
   −11β−フルオル−１・４・８−プレグナトリエ
   ン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項
   記載の新規コルチコイド。 ４３ 17α−ベンゾイルオキシ−11β−フルオル
   −21−トリメチルアセトキシ−１・４・８−プレ
   グナトリエン−３・20−ジオンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規コルチコイド。 ４４ 17α−ベンゾイルオキシ−21−（２−ベン
   ゾイルプロピオニルオキシ）−９α−クロル−11
   β−ヒドロキシ−１・４・８−プレグナトリエン
   −３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規コルチコイド。 ４５ 一般式： 〔式中Ｘはβ−ヒドロキシメチレン基、β−フル
   オルメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｙは
   弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子
   １〜10個を有するアシルオキシ基を表わしかつ
   R₁は炭素原子１〜10個を有するアシルオキシ基
   を表わす〕のコルチコイドを製造するに当り、一
   般式： 〔式中Ｘ，Ｙ及びR₁は前記ものを表わしかつＺは
   塩素一又は臭素原子を表わす〕のコルチコイドを
   塩化リチウムと一緒に撹拌することによりハロゲ
   ン化水素を脱離することを特徴とする新規コルチ
   コイドの製法。 ４６ 一般式： 〔式中Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは弗素原
   子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜10
   個を有するアシルオキシ基を表わしかつR₁は炭
   素原子１〜10個を有するアシルオキシ基を表わ
   す〕のコルチコイドを製造するに当り、一般式： 〔式中Ｙ及びR₁は前記のものを表わし、Ｘはβ−
   ヒドロキシメチレン基を表わしかつＺは塩素−又
   は臭素原子を表わす〕のコルチコイドを塩化リチ
   ウムと一緒に撹拌することによりハロゲン化水素
   を脱離しかつβ−ヒドロキシメチレン基Ｘを三酸
   化クロムでカルボニル基に酸化することを特徴と
   する新規コルチコイドの製法。 ４７ 一般式： 〔式中Ｘはβ−ヒドロキシメチレン基、β−フル
   オルメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｙは
   弗素原子、塩素原子、炭素原子１〜10個を有する
   アシルオキシ基を表わしかつR₁は炭素原子１〜
   10個を有するアシルオキシ基を表わす〕のコルチ
   コイドを製造するに当り、一般式： 〔式中Ｘ及びR₁は前記のものを表わす〕のコルチ
   コイドの21−ヒドロキシ基を有機酸、有機酸無水
   物又は有機酸塩化物を用いてエステル化すること
   を特徴とする新規コルチコイドの製法。 ４８ 一般式： 〔式中Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは弗素原
   子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜10
   個を有するアシルオキシ基を表わしかつR₁は炭
   素原子１〜10個を有するアシルオキシ基を表わ
   す〕のコルチコイドを製造するに当り、一般式： 〔式中R₁は前記のものを表わしかつＸはβ−ヒド
   ロキシメチレン基を表わす〕のコルチコイドの21
   −ヒドロキシ基を有機酸、有機酸無水物又は有機
   酸塩化物を用いてエステル化しかつβ−ヒドロキ
   シメチレン基Ｘを三酸化クロムでカルボニル基に
   酸化することを特徴とする新規コルチコイドの製
   法。 ４９ 一般式： 〔式中Ｘはβ−ヒドロキシメチレン基、β−フル
   オルメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｙは
   弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子
   １〜10個を有するアシルオキシ基を表わしかつ
   R₁は炭素原子１〜10個を有するアシルオキシ基
   を表わす〕の新規コルチコイドを含有する抗炎症
   剤。