JPS6126905B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、一般式 式中R¹は水酸基が１個置換した低級アルキル
基、R²はシクロアルキル基、カルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は二重結合を示
す。〕 で表わされる。 本発明の化合物は優れた血小板凝集抑制作用、
ホスホジエステラーゼ阻害作用及び消炎作用を有
し、血栓症の予防及び治療剤、抗潰瘍剤、消炎剤
等として有用である。 上記一般式(1)に於て、R¹で示される水酸基が
１個置換した低級アルキル基としては例えばヒド
ロキシメチル、２―ヒドロキシエチル、３―ヒド
ロキシプロピル、４―ヒドロキシブチル、５―ヒ
ドロキシペンチル、６―ヒドロキシヘキシル、１
―メチル―２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロキ
シプロピル、１，１―ジメチル―２―ヒドロキシ
エチル基等を挙げることができる。R²で示され
るシクロアルキル基としては例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙
げることができる。 本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲
げる。 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチル、６―｛３―〔Ｎ―（２
―ヒドロキシエチル）―Ｎ―シクロヘキシルア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル（以下これらを「６―｛３
―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―シク
ロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル又はその３，４位水素化化合物」
で表わす。以下同様である。） Γ ６―｛３―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル又はその３，４位水素
化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（６―ヒドロキシヘキシ
ル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチル又はその３，４位水
素化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―シクロオクチルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチル又はその３，４位水素化
化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―シクロプロピルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチル又はその３，４位水素化
化合物 〓 ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシプロピ
ル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチリル又はその３，４位
水素化化合物 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例
えば反応行程式―１に示す方法で製造できる。 〔式中R¹，R²及びカルボスチル骨格の３位と
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応行程式―１で示される方法は一般式(2)で表
わされるカルボキシプロポキシカルボスチリル誘
導体と一般式(3)で表わされるアミンとを通常のア
ミド結合生成反応させる方法である。本発明では
一般式(2)の化合物に代えてそのカルボキシ基が活
性化された化合物を用いてもよい。アミド結合生
成反応としては公知のアミド結合生成反応の条件
を容易に適用することが出来る。例えば(イ)混合酸
無水物法即ちカルボン酸２にアルキルハロカルボ
ン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミ
ン(3)を反応させる方法、(ロ)活性エステル法即ちカ
ルボン酸２をｐ―ニトロフエニルエステル、Ｎ―
ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１―ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステ
ルとし、これにアミン３を反応させる方法、(ハ)カ
ルボジイミド法即ちカルボン酸２にアミン３をジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール等の脱水剤の存在下に脱水縮合させる
方法、(ニ)その他の方法としてカルボン酸２を無水
酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物としこれ
にアミン３を反応させる方法、カルボン酸２と低
級アルコールとのエステルにアミン３を高圧高温
下に反応させる方法、カルボン酸２の酸ハロゲン
化物即ちカルボン酸ハライドにアミン３を反応さ
せる方法等を挙げることができる。これらのうち
で混合酸無水物法が好ましい。混合酸無水物法に
おいて使用されるアルキルハロカルボン酸として
はクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合
酸無水物は通常のシヨツテン―バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなくアミン３
と反応させることにより本発明化合物が製造され
る。シヨツテン―バウマン反応は塩基性化合物と
してはシヨツテン―バウマン反応に慣用の化合物
が用いられ例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メ
チルモルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃好ましくは０〜50℃において行われ、反
応時間は５分〜10時間好ましくは５分〜２時間で
行われる。得られた混合酸無水物とアミン３の反
応は−20〜150℃好ましくは10〜50℃において行
われ、反応時間は５分〜10時間好ましくは５分〜
５時間の条件下に行われる。混合酸無水物法は一
般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒は混合酸
無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であ
り、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。該法におけるカルボン酸２とアルキル
ハロカルボン酸とアミン３の使用割合は通常当モ
ルづつ使用されるが、カルボン酸(2)に対してアル
キルハロカルボン酸及びアミン３を１〜1.5倍モ
ル使用してもよい。 上記反応行程式―１に於て、カルボン酸２は公
知の化合物であり、またアミン３は公知の化合物
であるかまたは新規化合物である。アミン３は例
えば下記反応行程式―２または３に示した方法で
製造される。 〔上記各反応行程式に於て、R¹及びR²は前記
に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 反応行程式―２に依れば一般式３で表わされる
アミンは一般式４で表わされる公知のアミンと一
般式５で表わされる公知のハロゲン化合物とを塩
基性化合物の存在下脱ハロゲン化水素反応させる
ことにより容易に製造される。また反応行程式―
３に依れば一般式３で表わされるアミンは一般式
６で表わされる公知のアミンと一般式７で表わさ
れる公知のハロゲン化合物とを塩基性化合物の存
在下脱ハロゲン化水素反応させることにより容易
に製造される。 この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱
ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どのアルコラート、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の
存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、たと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ムなどの金属沃化物の存在下に行なうのが有利で
ある。上記方法における化合物４又は化合物６に
対する化合物５又は化合物７の使用割合はとくに
限定されず、広範囲の中から適宜に選択される
が、反応を無溶媒下に行なう場合には前者に対し
て後者を通常大過剰量、溶媒中で行なう場合には
通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望まし
い。また、その反応温度もとくに限定されない
が、通常、室温〜200℃、好ましくは50〜160℃で
行なわれる。反応時間は通常１〜30時間、好まし
くは５〜15時間である。 かくして製造される本発明の化合物は通常の分
離手段により容易に単離精製できる。該分離手段
としては溶媒抽出法、溶媒稀釈法、蒸留法、再結
晶法、液体クロマトグラフイーなどを例示でき
る。 本発明の化合物は下記反応行程式―４に示す各
種方法によつても製造される。 上記反応行程式―４に於て、 Ａ：

【式】脱ハロゲン化水 素反応 Ｂ：

【式】脱ハロゲン化水 素反応 Ｃ：水素添加反応 Ｄ：XCH₂CH＝CHCOOR³，脱ハロゲン化水素反
応 Ｅ：(1)水素添加反応，(2)加水分解反応 Ｆ：加水分解反応 Ｇ：水素添加反応 Ｈ：

【式】アミド結合生成反応 Ｉ：

【式】アミド結合生成反応 ここでR³は低級アルキル基を意味する。R¹、
R²、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の
炭素間結合は前記に同じ。 本発明をより一層明らかにするために参考例及
び実施例を以下に挙げる。 参考例 Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―シクロヘ
キシルアミンの合成 シクロヘキシルアミン100ｇにエチレンクロロ
ヒドリン41ｇを加えて約160℃にて10時間撹拌す
る。放冷後、反応液に10N―NaOH水100mlを加え
て分液し、有機層をKOHで乾燥する。KOHを
去し、母液を減圧蒸留する。無色の油状物質とし
てＮ―（２―ヒドロキシエチル）シクロヘキシル
アミン48ｇを得る。 沸点 132〜135℃（18mmHg） 実施例 １ ６―｛３―〔Ｎ―２―ヒドロキシエチル）―Ｎ
―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリルの合成 Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド100mlに６―
（３―カルボキシプロポキシ）カルボスチリル2.5
ｇ及びトリエチルアミン1.7mlを加えて外部氷冷
撹拌下にクロル蟻酸イソブチル1.4mlを滴下す
る。滴下後30分撹拌し、これにＮ―（２―ヒドロ
キシエチル）シクロヘキシルアミン1.75ｇを加え
て室温にて３時間撹拌する。 反応後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約
300mlで抽出し、希NaHCO₃水、水、希塩酸、水
で洗浄する。クロロホルムを留去後、残渣をクロ
ロホルム―石油エーテルから再結して無色針状晶
の６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―
Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチルを1.9ｇを得る。 融点 165〜166℃ 実施例 ２ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―
Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリルの合
成 クロロホルム100mlに６―（３―カルボキシプ
ロポキシ）―３，４―ジヒドロカルボスチリル
2.5ｇ及び1.8―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセン―７ 1.65ｇを加えて外部氷冷撹拌下に
クロル蟻酸イソブチル1.5mlを滴下する。滴下後
30分撹拌し、これにＮ―（２―ヒドロキシエチ
ル）シクロヘキシルアミン2.0ｇを加えて室温に
て２時間撹拌する。反応後クロロホルム溶液を希
NaHCO₃水、希塩酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
する。クロロホルムを留去し残渣をクロロホルム
―石油エーテルから再結晶して無色針状晶の６―
｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―シ
クロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝―
３，４―ジヒドロカルボスチリル2.1ｇを得る。 融点 139〜141.5℃ 実施例２と同様の方法によりそれぞれ対応する
原料を用いて実施例３〜４の化合物を得る。 実施例 ３ ６―｛３―〔Ｎ−（２―ヒドロキシブチル）―
Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶 融点 132〜133℃ 実施例４ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）Ｎ
―シクロオクチルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル 無色粉末状晶 融点 104〜107℃ 薬理試験 １ ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた、即ち血
小板凝集阻止作用をAG―型の凝集計
（aggregometer）〔ブライスマン・マニユフアク
チユアリング・カンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料は3.8％クエン酸ナトリウ
ム水溶液と全血液の混合物でその混合比率は１：
９（容積比）である。該試料を1000rpm（200×
ｇ）で10分間遠心分離して、血小板濃度の高い血
漿（Platelet rich plasma）（以下「PRP―１」と
いう）を得る。得られたPRP―１を分離し、残り
の血液試料を3000rpm（1500×ｇ）で15分間更に
遠心分離し、上澄部分を採取して血小板濃度の低
い血漿（platelet Poor plasma）（以下「PPP」
という）を得る。 前記PRP―１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法（Brecher―
Clonkite Method、J.Appl.Physiol.，３，365〜
375（1950））で測定する。アデノシン・ジホスフ
エート（ADP）―誘発凝集抑制試験に供するた
めPRP―１をPPPで希釈して300000／mm^３の血小
板を含む試料（以下「PRP―２」という）を調製
し、またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
PRP−１をPPPで希釈して450000／mm^３の血小板
を含む試料（以下「PRP−３」という）を調製し
た。 (1) ADP―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―２を0.6ml加え、こ
のセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル室
に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10^-5MADP溶液0.07mlを
添加し、光の透過度の変化を記録した。上記試験
で使用される7.5×10^-5MADP溶液は、ADP粉末
（シグマ社製）をオーレン・ベロナール緩衝液
（PH＝7.35）に加え調製された。血小板の凝集が
最大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率（％）＝Ｃ_１−ａ_１／ｂ_１−ａ_１×100 ここで a₁：PRP―２の光の透過度 b₁：PPPの光の透過度 c₁：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血
小板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝Ａ_１−Ｂ_１／Ａ_１×100 A₁：コントロールの凝集率 B₁：試験化合物の凝集率 得られた結果を下記第１表に示した。 (2) コラーゲン―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―３を0.6mlを加え、
このセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル
室に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節さ
れている）、１分後、7.5〜10^-5Mコラーゲン溶液
を0.07mlを添加し、光の透過度の変化を記録し
た。上記試験で使用される7.5×10^-5Mコラーゲ
ン溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液（PH＝
7.35）５mlにコラーゲン100mgをすりつぶし加
え、得られた上澄液を分離して調製された。血小
板の凝集が最大となつた時点（光の透過度が最大
となつた時点）の凝集率を下記の式より算出し
た。 凝集率（％）＝ｃ_２−ａ_２／ｂ_２−ａ_２×100 ここで a₂：PRP―３の光の透過度 b₂：PPPの光の透過度 c₂：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血
小板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝Ａ_２−Ｂ_２／Ａ_２×100 A₂：コントロールの凝集率 B₂：試験化合物の凝集率 得られた結果を下記第２表に示した。 該試験の供試化合物は、以下の通りである。 No.１：６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチ
ル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル（本発明
化合物、実施例１） No.２：６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチ
ル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル（本発明化合物、実施例２） No.３：Ｎ―エチル―５―（３―（Ｎ―ベンジルカ
ルバモイル）プロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭51―136676号
公報に記載の実施例１の化合物） No.４：６―〔３―（Ｎ―プロピルカルバモイル）
―２―メチルプロポキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭51―136676号
公報に記載の実施例３の化合物）

【表】

【表】 薬理試験 ２ 上記薬理試験１において兎の血液の代りに人の
血液を用いて同様に試験を行つた。50％阻害する
供試化合物の濃度（IC₅₀値）を求め、その結果を
下記第３表に示す。表中、ADP―誘発凝集に対
する抑制作用をａ欄に、コラーゲン―誘発凝集に
対する抑制作用をｂ欄に示した。

【表】 薬理試験 ３ 血小板凝集抑制作用の持続時間をADP―誘発
凝集試験により測定した。ビーグル犬（雄 体重
約10Kg）の前腕静脈から予め血液９に対し１量の
3.8％クエン酸ナトリウム液を入れ、注射筒にて
血液を採取した。その血液を200×ｇ、15分の条
件で遠心分離してその上清即ちPRPを分取した。
更にその沈査画分を100×ｇ、10分の条件で遠心
分離してその上清即ちPPPを分取した。先のPRP
の血小板数を算定し、PPPでPRPを希釈すること
で血小板数を500000個／μｌに調整して実験に供
した。供試化合物溶液又はその溶媒コントロール
0.4mlをPRP3.6mlに添加し、室温にてインキユベ
ートした。インキユベート開始後、０、５、10、
30、60及び90分後にそれぞれ0.5mlずつをサンプ
リングして、それぞれのサンプルについてADP
（最終濃度：7.5μＭ）を惹起剤に用いて凝集能を
測定した。供試化合物の凝集抑制の経時変動は、
各時点でのそれぞれのコントロール実験に対する
抑制率の変動で評価した。結果を第１図に示す。 薬理試験 ４ サイクリツクアデノシンモノホスフエートホス
ホジエステラーゼ（Ｃ―AMP―PDE）の阻害
作用 この試験は、Biochimica et Biophysica
Acta，第429巻，第485〜497頁（1976年）及び
Biochemical Medicine，第10巻，第301〜311頁
（1974年）に記載の活性測定法に準じて行われ
る。即ち、まず家兎PRPを3000rpmで10分間遠心
分離して得た沈澱の血小板に、PH7.4の50ミリモ
ルートリス塩酸緩緩衝液にMgCl₂の１ミリモルを
加えた溶液10mlを加えて上記血小板を浮遊させ、
テフロンポツター型ホモゲナイザーにて、血小板
を磨砕し、次いで２回凍結融解を繰返し、更に
200ワツトの超音波を300秒間かけ破壊後100000G
で60分間超遠心分離して、上清を粗酵素液とす
る。 予め50ミリモル―トリス酢酸緩衝液（PH6.0）
にて緩衝化した1.5×20CmのDEAE―セルロース
カラムに、上記で調製した粗酵素液10mlを通し、
30mlの50ミリモル―トリス酢酸緩衝液にて洗浄溶
出し、この緩衝液に０〜１モルの酢酸ナトリウム
―トリス酢酸緩衝液にてリニアグラデイエントを
かけ溶出する（総溶出液量約300ml）。尚、流速は
0.5ミリ／分とし、各フラクシヨンは５mlずつ分
取する。上記操作により、100μモルの高いＣ―
AMP基質濃度で2nモル／ml／分以下の弱い活性
で100pモル／ml／分以上の強い活性を有するフ
ラクシヨンを集める。これをＣ―AMP―PDEと
する。 各濃度の供試化合物水溶液0.1mlと予め定めた
0.4μモルのＣ―AMP（トリチウムＣ―AMP）を
含むPH8.0、40ミリモル―トリス塩酸緩衝液（牛
血清アルブミン50μｇ及び4mモルのMgCl₂を含
む）との混合液合計0.2mlを基質液とし、これに
上記で調製した一定濃度のＣ―AMP―PDE溶液
0.2mlを添加し30℃で20分間反応させ、トリチウ
ムＣ―AMPからトリチウム5′―AMPを生成させ
る。次に反応停止のため２分間沸騰水中に浸漬
後、反応液を氷水中で冷却し、これに5′−７クレ
オチダーゼとして蛇毒（１mg／ml）の0.05mlを加
え30℃で10分間反応させトリチウム5′―AMPを
トリチウム・アデノシンに変換させる。得られる
反応液全量を陽イオン交換樹脂〔AG.50W×４、
200〜400メツシユ（Bio―Rad社製）、カラムサイ
ズ0.5×1.5cm〕に添加して生成したトリチウムア
デノシンのみを結合させ、６mlの蒸留水で洗浄
後、3N―アンモニア水1.5mlで溶出させる。この
溶出液全量にトリトン―トルエン型のシンチレー
ター10mlを加え、液体シンチレーシヨンカウンタ
ーにて生成されたトリチウムアデノシンを計測す
ることによつて、PDE活性を測定する。 上記方法に従い測定された各供試化合物PDE
活性値（Ｖ_S）及びコントロール値（Ｖ_C）（供試
化合物を含まない水から、PDE阻害率（％）を
次式により算出する。 PDE阻害率（％）＝Ｖ_Ｃ−Ｖ_Ｓ／Ｖ_Ｃ×100 50％阻害する供試化合物の濃度 （IC₅₀値）を求め、その結果を下記第４表に示
す。第４表には、対照化合物として公知の１―メ
チル―３―イソブチルキサンチン（供試化合物No.
５とする）を用いて同様の試験を行つた結果を併
記する。

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は、供試化合物No.１についてのインキユ
ベーシヨンン時間（分）と阻害率との関係を示す
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水酸基が１個置換した低級アルキ
   ル基、R²はシクロアルキル基、カルボスチリル
   骨格の３位と４位の炭素間結合は一重結合又は二
   重結合を示す。） で表わされるカルボスチリル誘導体。