JPS6187639A - ステロイド合成中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ステロイドの合成中間体の製造法に関するも
のである。

ステロイドは、天然物から単離されるほか、近年合成法
が種々開発され、とりわけ を経由する方法は育望な方法として注目されているが（
アンゲバンデ・ヘミ−７２巻（１９６０）７２５〜７３
０頁）、この中間体（１）の合成に多数工程を要し、あ
るいは出発原料が高価であり、さらには比較的低収率の
工程を有する等の欠点があり、充分とはいえない。

本発明者は、これらの点に鑑み種々検討の結果、ブタジ
ェンから容易に得られる１、７−オクタジエン−３−オ
ン（ｎ） υ と一般式 （式中、Ｒ１，ＲＩはそれぞれ低級アルキル基を、Ｒ１
は水素または低級アルキルを、Ｙは保護された水酸基を
示す）で表わされる化合物を反応させて一般式 で表わされる化合物に導き、エステル基を除去して一般
式 で表わされる化合物を得、ついで閉環して一般式で表わ
される化合物とした後、塩化パラジウムお上び銅触媒お
よび水、酸素の存在下に酸化すると好収率で一般式 で表わされる化合物が得られることを見出し、これらの
知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物を、パラジウムお上
び銅触媒および水、酸素の存在下酸化することを特徴と
する一般式（■）で表わされる化合物の製造法である。

上記一般式において　Ｒｌ　、　Ｒ１、ＲＳにおける低
級アルキルとは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル°等の炭素数１〜３のものを意味する
。また、Ｙで示される保護された水酸基における保Ｎ基
としては、比較的緩和な条件、たとえば塩酸、硫酸等の
酸性条件あるいは接触還元等により除去しうるちのなら
どのようなものでもよく、たとえば第３級ブチル、テト
ラヒドロピラニル、ベンジル、アセチル等を用いること
ができる。

このような一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物としては
、下記のものがある。

（１）（±）−３−ｔ−ブトキシ−２，３，３ａ、４゜
５．７，８，９，９ａ、９ｂ−デカヒドロ−３ａ−メチ
ル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｅ）インデ
ン−７−オン （２）（土）−３−ｔ−ブトキシ−２，’３，３ａ、４
゜５．７，８，９，９ａ、９ｂ−デカヒトｏ−２−メチ
ル−３ａ−メチル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベン
ゾ（ｅ）インデン−７−オン （３）（±）−３−Ｌ−ブトキシ−２，３，３ａ、４゜
６．７，８，９．９ａ、９ｂ−デカヒトｏ−３ａ−ｘチ
ル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベンゾ（８）インデ
ン−７−オン （４）（±）−３−ｔ−ブトキシ−２，３，３ａ、４゜
５．７，８，９．９ａ、９ｂ−デカヒトｏ−２−：ｘ、
チル−３ａ−メチル−６−（３−ブテニル）−１８−ベ
ンゾ（ｅ）インデン−７−オン （５）（±）−３−ｔ−ブトキシ−２，３，３ａ、４゜
５．７，８，９，９ａ、９ｂ−デカヒトｏ−３ａ−イソ
プロピル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｅ）
インデン−７−オン なお、上記の１．７−オクタシエンー３−オン（ｎ）は
、酢酸の存在下でブタジェンを二量体して３−アセトキ
シ−１，７−ジエンを得、これを加水分解して１．７−
オクタジエン−３−オールとしくテトラヘドロン・レタ
ース　１９６７゜２４５１）、ついで無水クロム酸、無
水クロム酸とピリジン等の錯体、２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二
酸化マンガン、炭酸銀、酸化銅などの酸化剤を用いて酸
化することによって製造することができる。また、一般
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、ジャーナル・オン
・オーガニック・ケミストリー　第３８巻（１９７３）
第３２３９〜３２４３頁、同誌第４０巻（１９７５）第
６７５〜Ｇ８１頁等に記載されている方法またはこれに
準じた方法によって製造することができる。尚、この化
合物（ＩＩＩ）は、種々の異性体が存在しつるが、天然
配位の目的物を製造するためには、Ｒ１がβ配位のもの
を用いるのが望ましい。Ｙもβ配位が望ましいが、α配
位のものも酸化および選択的還元反応に付すことにより
天然型に導びくことができる。

上記方法において、（ＩＩ）と（Ｉ［Ｉ）の綜合反応は
、通常水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム５トリエチ
ルアミン、ピリジンのごとき塩基性化合物の存在下に行
なうのがよい。反応は、望まシくは原料化合物を溶解し
うるたとえばベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド。

アセトニトリル、ベンゼン等のごとき不活性溶媒中で行
なうのがよく、室温以下０℃〜ｌＯ℃程度でも十分進行
するが、必要に応じ加温または冷却してもよい。

化合物（■）のエステル基の除去反応は、エステルに対
し過剰の塩化ナトリウム、シェラ化ナト′リウム、ヨウ
化ナトリウム、シャン化ソーダ、シャン化カリ、ヨウ化
カリウムなどの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸アミド、スルホラ
ンなどの中で、約１００〜２００℃に加熱して行なう。

化合物（Ｖ）の閉環反応は、たとえば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシドのごときアル
カリまたはパラトルエンスルホン酸。

塩酸のような酸の存在下で容易に進行する。反応は、水
、エタノール、プロパツール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アヤトニトリル、ベンゼンなど、酸触媒の場
合はさらに酢酸等の溶媒中で行なうのがよく、室温ない
し加温下（たとえば還流下）で進行させることができる
。

本発明反応である化合物（Ｖｌ）の酸化反応は、たとえ
ば塩化パラジウム、再酸化剤として、たとえば塩化第一
銅、塩化第二銅等の銅触媒、塩化第二鉄、ベンゾキノン
および小量の水の存在下に空気等の酸素雰囲気下に行な
うことができる。反応は、ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール。

プロパツール、スルホラン、ジメトキシエタン、ジオキ
サン等の不活性溶媒の存在下に行なうことができ、反応
温度は室温で十分であるが必要に応じ加温または冷却す
る。反応は常圧または加圧の酸木下で、効率よくかくは
んまたは振とうしながら行なう。

かくして得られる化合物（■）は、アンゲバンデ＄ヘミ
−７２巻（１９６０）７２５〜７３０頁等に記載されて
いる方法によって、１９−ツルーテストステロン型ステ
ロイド、エストロン系ステロイド、９．１１−デヒドロ
−テストステロン系ステロイド、アンドロステロン系ス
テロンド、コーチシン系ステロイド等に導びくことがで
き、各種ステロイドの合成中間体としてきわめて有用で
ある。

参考例１ １．７〜オクタジエン−３−オールの３．１ｇを四塩化
炭素ＩＱＯｃｃに溶かし、活性二酸化マンガンｌｏｇを
加え、室温で４日間かくはんする。ろ過後、溶媒を２０
〜３０ｍｍＨｇの減圧下で留去し、３０〜ｂ ジエン−３−オン２ｇを得る。

上記留分カ月、７−オクタシエンー３−オンであること
は、下記の分針結果から確認される。

赤外スペクトル分析 １６９５ｃｍ−’、１６８０ｃｍ−″’、１６４０ｃｍ
−’、９１０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＣＩ４）スペクトル分
析 δ　０．９〜１．８（４Ｈ，メチレン）２．４９（２）
１．三重線、−Ｃ且ｔ−Ｃ０）４．７〜６Ｊ（６Ｈ，オ
レフィン） 参考例２ 実施例２（３）で得られたジケトンをトリエチルアミン
含有エタノール中でパラジウム・カーボンを用いて２重
結合を還元しく収率９５％。

１９−ノルテストステロンが７６％の収率で得らＣＣ０
，５２Ｂ、　ＣＨＣ１３） 実施例１ （１）　　ｌ−β−ｔ−ブトキシ−３ａα、４β、５゜
６．７，７ａ−へキサヒドロ−４−（３−オキソ−７−
オクテニル）−７ａβ−メチル−５−オキソ−４＝イン
ダンカルボン酸メチル 水素化ナトリウム１０ｍｇを０℃に保った乾燥ベンゼン
に加え、攪はんした溶液に、（±）−１β−１−ブトキ
ン−３ａα、４β、５，６．７，７ａ−へキサヒドロ−
アミβ−メチル−５−オキソ−４α−インダンカルボン
酸メチル（４９６＋ｇ）を加え、水素が十分発生した後
に、１．７−オクタジ上ンー３−オン（５００ｍｇ）を
加え１．５時間、０℃で攪はんする。その後、室温で２
時間攪はんした後に、希塩酸を加え、中性にした後に、
塩化メチレンで有機層を抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒をエバポレーター
で除去する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
エーテル・ヘキサン　に４）で精製し標記化合物４８６
ｍｇ（６８％）を得る。（Ｉ　Ｒ１７１０ｃｍ−１゜１
６４１ｃｍ−’、９０８ｃ＋ｍ−’；　　ＮＭＲ（ＣＣ
１，）δ　　０．８９ｐｐｍ（３Ｈ１−重線、ＣＨｓ（
環内メチル））、１．１Ｏ（９１１，−重線。

ＱＣ（（Ｊｊ−）ｓ）、４．６５（３０，−重線、メチ
ルエステル）、４．７〜６．１（３８，多重線、ビニル
）） （２）　　３ａ、４．７，７ａ−テトラヒトｏ−ｔ−ｔ
−ブトキン−４−（３−オキソ−７−オクテニル）−７
ａβ−メチル−５（６Ｈ）インダノン ヘキサメチルホスホルアマイド（ＨＭＰＡ、４ｍ）に、
上記（１）で得られるエステル（２６２，５ｍｇ）、ヨ
ウ化ナトリウム（２５０ｍｇ）と水（２５０ｍ）を加え
、１５０℃に加熱しながら、１時間攪はんする。室温ま
で冷却した後、水（２０ｄ）を加え、エーテルで有機層
を抽出、水１食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過した後に、溶媒をエバポレーターで除去する。シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル・ヘキ
サン　ｌ：６）で精製し、標記化合物１６３ｍｇ（７５
％）を得る。（ＩＲ１７１０ｃｍ−’、１６４１ｃｍ−
’、９０８ｃ＋ｅ−’；　ＮＭＲ（ＣＣ１ａ）δ１．０
Ｏｐｐｍ（３８，−重線、−Ｃ焦、）、１．１０（９１
１，−重線。

ＱＣ（ＣＨｓ）ｓ）　、　３．４０（１１，多重線、−
Ｃ（０−ｔＢｕ）Ｈ）、４．６〜６．２（３１１，多重
線、ビニル） （３）（±）−３β−ｔ−ブトキシ−２，３，３ａ。

４．５，７，８，９，９ａβ、９ｂα−デカヒトｃ７−
３ａβ−メチル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベンズ
（ｅ）インデン−７−オン 水（４Ｔｄｔ）とエタノール（２ｄｌ）中に、水酸化ナ
トリウム（２００ｍｇ）を加え、室温で攪はんする。上
記（２）で得られるジケトン（１６３ｍｇ）をその溶液
に加え、攪はんしながら、１時間、加熱還流する；反応
溶液を、氷を加えた希塩酸に入れ、有機層をエーテルで
抽出、水１食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過した後、溶媒を主バボレーターで除去する。シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル・ヘキサン
　ｌ：６）で精製し、標記化合物１１２ｍｇ（７３％）
を得る。（ＩＲ１８６１１ｃｍ−’、１８４１ｃ＋ａ−
’、９１１１ｃｍ−’；　ＮＭＲＱ、８５　ｐｐｍ（３
Ｈ９−重線、−Ｃバり、１．１Ｏ（９）１．−重線、Ｑ
Ｃ（Ｃｉ、）、）。

３、３５（１■、多重線、−Ｃ（ＯｔＢｕ）Ｈ）、４．
６〜３．１（３Ｈ，多重線、ビニル）） （４）（±）−３β−１−ブトキシ−２，３，３ａ。

４．５．７．８．９，９ａβ、９ｂａ−デカヒドロ−３
ａβ−メチル−６−（３−オキソブチル）−１Ｈ〜ベン
ズ（ｅ）インデン〜７−オン 塩化パラジウム（９０ｍｇ）、塩化第一銅（５０ｍｇ）
。

水（ｌｄｌ）をジメチルホルムアミド（ｌｏｄ）中に加
え、室温で２時間攪拌する。上記（３）で得られるオレ
フィン（１１１，６ｍｇ）をその溶液に加え、酸素雰囲
気下室温で５時間攪拌する。希塩酸を加えた後、有機層
をエーテルで抽出、水１食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過した後に溶媒をエバポレーターで除去す
る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル
・ヘキサン　１：４）で精製して、標記化合物７７．７
■ｇ（６６％）を得る。

（Ｎ　Ｍ　Ｒ０，８４ｐｐｍ　　（３Ｈ，−重線、−Ｃ
川、）、１．１０（９１１゜−重線ＱＣ（Ｃ焦５）ｓ）
、　　２．０４（３Ｈ，−重線、、−ＣＯＣＨ，）。

３．３８（ＩＬ多重線、Ｃ（０−ｔＢｔ＋）ｉ））実施
例２ （１）　１β−１−ブトキン−３ａａ、４β、５．６゜
７．７ａ−ヘキサヒドロ−アミβ−メチル−５−オキソ
−４α−インダンカルボン酸メチル（［α］　　＋３５
．１°（ｃ　１．１０．　ＣＨＣｌ５））を用いて、実
施例１（１）、（２）をくり返して、対応する（＋）−
３ａ、４，７，７ａ−テトラヒトａ−ｒ−ｔ−ブトキシ
−４−（３−オキソ−７−オクテニル）−７ａβ−メチ
ル−５（６Ｈ）インダノンを得る。

収率６８．４％。

［α］　　　＋２３．ｇｏ（ｃ　　Ｏ，９９２゜ＣＨＣ
Ｌ）（２）得られたジケトンを実施例！（３）と同様に
処理すると、（−）−３β−ｔ−ブトキシ−２，３゜３
ａ、４，５，７．８，９，９ａβ、９ｂａ−デカヒドロ
−３ａβ−メチル−６−（３−ブテニル）−１Ｈ−ベン
ズ（ｅ）インデン−７−オンを得る。収率９０％。

［ａ　］　　　　１４．８’　（ｃ　　Ｏ，６１，ＣＨ
ＣＩｇ）（３）上記（２）で得られた化合物を、実施例
１（４）に従って処理すると、（−）−３β−１−ブト
キシ−２，３，３ａ、４，５．７，８．９，９ａβ、９
ｂα−デカヒドロ−３ａβ−メチル−６−（３−オキソ
ブチル）−■トーベンズ（Ｃ）インデン−７−オンが得
られる。収率７８％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素また
   は低級アルキル基を、Ｙは保護された水酸基を示す）で
   表わされる化合物を、パラジウムおよび銅触媒および水
   の存在下酸化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は前記と同意義）で表わされる化合物の製
   造法。