JPS6232737B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はパラヒドロキシベンズアルデヒドの合
成法に関する。

パラヒドロキシベンズアルデヒドは、抗ガン剤
として、あるいは医薬、農薬および染料などの原
料として、その重要性が最近とみに増している。

従来、アルカリの存在下にフエノールとクロロ
ホルムを反応せしめることによりパラヒドロキシ
ベンズアルデヒドを合成する方法は公知であつ
た。しかしながら、後述の比較例１に見られるよ
うに、この反応におけるパラヒドロキシベンズア
ルデヒドの生成の選択率は30％程度で、大量のサ
リチルアルデヒドが副生する。従つて、この方法
でパラヒドロキシベンズアルデヒドを得るには、
大量の原料が必要であると同時に、分離操作を必
要とした。

また、Pharmazie誌、第33巻、1978年発行、第
467頁には、上記の反応系にβ−シクロデキスト
リンを添加すると、パラヒドロキシベンズアルデ
ヒドの生成の選択率が向上することが報告されて
いる。しかしながら、反応開始時に原料クロロホ
ルムの全量を常法により加えているために、転化
率19％で95％の選択率を得るのは、仕込みフエノ
ールに対して0.75モル当量のβ−シクロデキスト
リンの添加を必要としている。

今般、本発明者らは、この選択率に、反応系中
に存在するシクロデキストリンとクロロホルムと
のモル比が重大な影響を及ぼすことを発見し、鋭
意研究の結果、フエノールと水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの水溶液にシクロデキストリ
ンを加え、溶解せしめた後に、反応系中に存在す
るシクロデキストリンとクロロホルムとのモル比
を0.5以上に保つようにクロロホルムを加えるこ
とにより、パラヒドロキシベンズアルデヒドを高
収率、高選択性で合成することに成功した。実施
例１および２に示すように、本発明における目的
物であるパラヒドロキシベンズアルデヒドの選択
率はほぼ100％である。

シクロデキストリンとしては、α−シクロデキ
ストリンとβ−シクロデキストリンのいずれも用
いることができる。

本発明におけるシクロデキストリンの添加量
は、仕込みフエノールに対して0.00001〜0.50モ
ル当量、好ましくは0.01〜0.20モル当量であり、
このような少量のシクロデキストリンの添加によ
り、ほぼ100％の選択率で目的物を製造すること
ができる。これに対し、反応開始時に原料クロロ
ホルムの全量を加える従来法によれば、仕込みフ
エノールに対して0.01〜0.05モル当量のシクロデ
キストリンを添加した際の目的物の選択率は30〜
35％であり、シクロデキストリンを添加しない場
合の値（33％）と大きな差が認められない。比較
例２および３に見るように、従来法によれば、仕
込みフエノールに対して0.20モル当量のシクロデ
キストリンを添加しても、目的物の選択率は45〜
60％程度にとどまる。これにより、本発明による
製造法がすぐれていることが明らかである。

本発明における水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウムの水溶液の濃度は0.1〜50重量％、好
ましくは５〜20％である。また、反応温度は30〜
120℃、好ましくは50〜80℃である。

本発明の実施には、たとえば回分式反応器およ
び流通式反応器などが使用できる。

シクロデキストリンは反応中に変化せず、反応
後、反応系を酸性にすると溶解度の減少のために
シクロデキストリンが沈澱する。この簡便な方法
でシクロデキストリンの８割以上は回収され、回
収されたシクロデキストリンは完全に再使用にた
える。

つぎに本発明を具体的に実施例をあげて説明す
るが、これにより本発明を制限するものではな
い。

実施例 １ 1.0ｇ（10.6ミリモル）のフエノール（小宗化
学薬品株式会社製、一級試薬）と2.2ｇ（2.1ミリ
モル）のα−シクロデキストリン（半井化学薬品
株式会社製、特級試薬）を50mlの10％水酸化ナト
リウム水溶液に溶かし、反応溶液を磁気かくはん
器を用いてかくはんしつつ、60℃に加熱した。３
ml（37.4ミリモル）のクロロホルム（東京化成工
業株式会社製、特級試薬）を滴下しつつ10時間反
応せしめた。反応液を２時間おきに分取し、その
中のクロロホルム量を株式会社、大倉理化学研究
所製701型ガスクロマトグラフ（充填剤、ガスク
ロ工業株式会社製ポラパツクＱ；カラム長、２
ｍ；カラム温度、30℃；キヤリヤーガス、ヘリウ
ム）で分析した結果、α−シクロデキストリンと
クロロホルムの比は0.9〜1.6であつた。反応後、
反応液に塩酸を加えて酸性にし、50mlのエチルエ
ーテルで５回抽出した。エーテル層を水で洗浄し
た後に蒸発乾固せしめ、1.1ｇの固体を得た。こ
の固体をベンゼンで処理し、0.6ｇのベンゼン不
溶部と0.5ｇのベンゼン可溶部を得た。ベンゼン
不溶部の赤外吸収スペクトルはパラヒドロキシベ
ンズアルデヒド（東京化成工業株式会社製、特級
試薬）のスペクトルと一致し、またベンゼン可溶
部のスペクトルはフエノールのスペクトルと一致
した。ベンゼン可溶部にもベンゼン不溶部にもサ
リチルアルデヒドは観測されなかつた。すなわ
ち、目的物の選択率は100％であり、未反応フエ
ノールを考慮した収率は92モル％であつた。

本例におけるβ−シクロデキストリンの使用量
はフエノールに対し0.2モル当量である。

実施例 ２ 実施例１における2.2ｇのα−シクロデキスト
リンの代わりに2.4ｇ（2.1ミリモル）のβ−シク
ロデキストリン（半井化学薬品株式会社製、特級
試薬）を使用した以外は、実施例１と同様の操作
を行つた。その結果0.5ｇ（4.0ミリモル）のパラ
ヒドロキシベンズアルデヒドを得、0.6ｇの未反
応フエノールを回収した。サリチルアルデヒドは
検出されなかつた。すなわち、目的物の選択率は
100％であり、未反応フエノールを考慮した収率
は96モル％であつた。

本例におけるβ−シクロデキストリンの使用量
は仕込みフエノールに対し0.2モル当量である。

比較例 １ 1.0ｇ（10.6ミリモル）のフエノール（小宗化
学薬品株式会社製、一級試薬）を50mlの10％水酸
化ナトリウム水溶液に溶かし、反応溶液を磁気か
くはん器を用いてかくはんしつつ、60℃に加熱し
た。ここに３ml（37.4ミリモル）のクロロホルム
（東京化成工業株式会社製、特級試薬）を滴下し
つつ10時間反応せしめた。反応後、反応液に塩酸
を加えて酸性にし、50mlのエチルエーテルで５回
抽出した。エーテル層を水で洗浄した後に蒸発せ
しめて1.0ｇの油状物質を得た。株式会社、大倉
理化学研究所製、701型ガスクロマトグラフ（充
填剤、ガスクロ工業株式会社製、ユニポート
HP；カラム長２ｍ；カラム温度、140℃；キヤリ
ヤーガス、ヘリウム）で分析した結果、この物質
は、0.2ｇ（1.6ミリモル）のパラヒドロキシベン
ズアルデヒド、0.4ｇ（3.2ミリモル）のサリチル
アルデヒド、および0.4ｇのフエノールの混合物
であつた。すなわち、目的物の選択率は33％であ
り、未反応フエノールを考慮した収率は26モル％
であつた。

本例におけるシクロデキストリン使用量は０で
ある。

比較例 ２ 1.0ｇ（10.6ミリモル）のフエノール（小宗化
学薬品株式会社製、一級試薬）と2.2ｇ（2.1ミリ
モル）のα−シクロデキストリン（半井化学薬品
株式会社製、特級試薬）を50mlの10％水酸化ナト
リウム水溶液に溶かし、ここに３ml（37.4ミリモ
ル）のクロロホルム（東京化成工業株式会社製、
特級試薬）を加えた。すなわち、反応開始時にお
けるα−シクロデキストリンとクロロホルムのモ
ル比は0.06であつた。反応溶液を磁気かくはん器
を用いてかくはんしつつ、60℃で10時間加熱し
た。反応後、反応液に塩酸を加えて酸性にし、50
mlのエチルエーテルで５回抽出した。エーテル層
を水で洗浄した後に蒸発せしめて1.1ｇの油状物
質を得た。株式会社、大倉理化学研究所製701型
ガスクロマトグラフ（充填剤、ガスクロ工業株式
会社製ユニポートHP；カラム長、２ｍ；カラム
温度、140℃、キヤリヤーガス、ヘリウム）で分
析した結果、この物質は、0.4ｇ（3.2ミリモル）
のパラヒドロキシベンズアルデヒド、0.3ｇ（2.4
ミリモル）のサリチルアルデヒド、および0.4ｇ
のフエノールの混合物であつた。すなわち、目的
物の選択率は57％であり、未反応フエノールを考
慮した収率は51モル％であつた。

本例におけるα−シクロデキストリン使用量は
仕込みフエノールに対し0.2モル当量であり、実
施例１におけるのと同一である。

比較例 ３ 比較例２における2.2ｇのα−シクロデキスト
リンの代わりに2.4ｇ（2.1ミリモル）のβ−シク
ロデキストリン（半井化学薬品株式会社製、特級
試薬）を使用した以外は、比較例２と同様の操作
を行つた。すなわち、反応開始時におけるβ−シ
クロデキストリンとクロロホルムのモル比は0.06
であつた。その結果、0.3ｇ（2.4ミリモル）のパ
ラヒドロキシベンズアルデヒドと0.2ｇ（1.6ミリ
モル）のサリチルアルデヒドおよび0.5ｇのフエ
ノールの混合物を得た。すなわち、目的物の選択
率は60％であり、未反応フエノールを考慮した収
率は46モル％であつた。

本例におけるβ−シクロデキストリン使用量は
仕込みフエノールに対し0.2モル当量であり、実
施例２におけるのと同一である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存
   在下にフエノールとクロロホルムを反応させるに
   あたり、反応中にクロロホルムを滴下して反応系
   におけるシクロデキストリンとクロロホルムのモ
   ル比を0.5以上に保つことにより、仕込みフエノ
   ールに対して0.5モル当量以下のシクロデキスト
   リンを用いてパラヒドロキシベンズアルデヒドを
   高選択的に製造する方法。