JPS6261029B2

JPS6261029B2 -

Info

Publication number: JPS6261029B2
Application number: JP55157679A
Authority: JP
Inventors: Haruhiko Kikuchi; Noryoshi Sueda
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1980-11-11
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1987-12-18
Also published as: JPS5781459A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式で表わされる４−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−インドールの新規な
製造法に関する。この化合物はβ−アドレナリン
作動神経遮断作用を示し、従つて医薬として有用
である。

従来、前記式（）で表わされる化合物の製造
法としては、式で表わされる４−ヒドロキシインドールをエピク
ロルヒドリンと塩基存在下に縮合させそして次い
で更にイソプロピルアミンと縮合させる方法が知
られている。しかしこの方法では突然変異原性を
有するエピクロルヒドリンの使用による危険性が
あるのみならず、原料たる４−ヒドロキシインド
ールの製造には２−ヒドロキシ−６−ニトロトル
エンから５個の反応工程を必要とする難点があ
る。また４−ヒドロキシインドールとエピクロル
ヒドリンとの縮合収率がそれ自体低く、更に縮合
後の製造過程における損失が大きい等の欠点があ
つた。

本発明者らは、このような従来方法における欠
点を解決すべく種々検討した結果、下記式で示す
ように、エピクロルヒドリンを原料物質として使
用せずしかも高収率で４−〔３−（イソプロピルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−インドール
をうる方法を完成するに至つた。

本発明の方法を化学式で示すと次のとおりであ
る。

次に本発明を詳細に説明するに、まず式で表わされる３−（ベンジルイソプロピルアミ
ノ）−２−ベンジルオキシプロパノール−１をア
ルゴン気流中において例えば触媒量の塩化第１銅
の存在下に式で表わされるジシクロヘキシルカルボジイミドと
100〜120℃で１〜２時間反応させて式で表わされるＮ，N′−ジシクロヘキシル−ｏ−
〔３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロピル〕−イソ尿素を得る。この場
合添加するジシクロヘキシルカルボジイミドは前
記式（）で表わされる化合物に対して0.8〜1.0
倍モル量で使用するのが好ましい。溶媒は無溶媒
でもよいし、またはトルエン、キシレン等の溶媒
を使用することもできる。反応の完結は赤外分光
法により確認できる。

次いで式で表わされる３−ヒドロキシ−２−メチル−ニト
ロベンゼンを添加して100〜120℃において２〜10
時間加熱して式で表わされる２−メチル−３−〔３−（ベンジルイ
ソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプロポ
キシ〕−ニトロベンゼンをうる。この場合添加す
る前記式（）で表わされる化合物はジシクロヘ
キシルカルボジイミドに対して0.7〜0.9倍モル量
で使用するのが好ましい。

得られた式（）の化合物を例えば触媒量の酸
化白金を使用して酢酸エチル中で接触還元して式で表わされる新規な２−メチル−３−〔３−（ベン
ジルイソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ
プロポキシ）−アニリンをうる。

次にこの式（）で表わされる化合物に蟻酸を
90〜130℃で２〜10時間反応させることにより式で表わされる新規な２−メチル−３−〔３−（ベン
ジルイソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ
プロポキシ〕−ホルムアニリドをうる。この場合
使用する蟻酸は前記式（）で表わされる化合物
に対して５〜20倍量で使用するのが好ましい。溶
媒はベンゼンが好ましいがまたトルエンでもよ
い。

次に前記式（）で表わされる化合物を第３級
ブタノール／ジメチルスルホキシド中でカリウム
第３級ブチレートおよびオキシ塩化燐を反応させ
て式で表わされる２−メチル−３−〔３−（ベンジルイ
ソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプロポ
キシ〕−フエニルイソシアニドをうる。この場合
使用するカリウム第３級ブチレートは前記式
（）で表わされる化合物に対して2.5〜3.0倍モ
ル量で使用するのが好ましい。オキシ塩化燐は前
記式（）で表わされる化合物に対して1.5〜1.8
倍モル量で使用するのが好ましい。また溶媒は第
３級ブタノールとジメチルスルホキシドとを２：
１〜５：１の比率で混合したものが好ましい。

次に得られた前記式（）で表わされる化合物
を例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
中で2.0〜2.3倍モル量のリチウムジイソプロピル
アミドと−78℃付近で0.5〜1.0時間反応させるこ
とにより、式で表わされる４−〔３−（ベンジルイソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕インド
ールをうる。

この化合物を例えばエタノール中で10％パラジ
ウム炭素を用いて加水素分解してベンジル基を除
去する。反応終了後目的生成物をメタノールで再
結晶すると目的物たる前記式（）で表わされる
４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキプ
ロポキシ）−インドールを高収率で得る。

なお、前記式（）で表わされる３−（ベンジ
ルイソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプ
ロパノール−１の製造法は式で表わされる２，３−エポキシプロパノール−１
をたとえばパラ−トルエンスルホン酸のピリジン
塩の存在下に過剰量の２，３−ジヒドロピランと
反応させて式で表わされる新規な２，３−エポキシプロピル−
テトラヒドロピラニルエーテルを生成せしめる。
得られた式（）の化合物と式のベンジルイソプロピルアミンとを等モル比にお
いてステンレス製封管中で120〜130℃で反応せし
めると式の新規な３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２
−ヒドロキシプロピル−テトラヒドロピラニルエ
ーテルをうる。次いでこの式（）の化合物を
塩基の存在下に溶媒中でたとえばベンジルハライ
ドのようなベンジル化剤でベンジル化して式の新規な３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２
−ベンジルオキシプロピルテトラヒドロピラニル
エーテルをうる。次いでこのものを酸性条件下で
加水分解して式で表わされる新規な３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロパノール−１
をうる。

次に本発明をさらに具体的に説明するために実
施例を挙げる。

実施例１２−メチル−３−〔３−ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−ニ
トロベンゼン３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロパノール−１ 8.90ｇ（0.028モ
ル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド5.53ｇ
（0.027モル）および塩化第１銅0.25ｇ（2.04ミリ
モル）をアルゴン気流下で100〜120℃で２時間反
応させた後、赤外分光法によりジシクロヘキシル
カルボジイミドが完全に反応したことを確認す
る。次に３−ヒドロキシ−２−メチル−ニトロベ
ンゼン4.0ｇ（0.026モル）を添加する。2.5時間
後、薄層クロマトグラフイーにより反応が終了し
たことを確認してから反応系を冷却し、ベンゼン
を加えて希釈し、そして不溶物を過した後減圧
濃縮して15.2ｇの粗生成物を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒ベンゼ
ン／酢酸エチル（10：１）〕を用いて精製して
10.7ｇ（0.024モル）の目的物を得た。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.8（ｓ，3
H）、
2.5〜3.4（ｍ，3H）、3.6（ｓ，2H）、3.6
〜4.2（ｍ，3H）、4.7（ｓ，2H）、6.8〜
7.6（ｍ，13H）。

IRν_naxcm^-1：2950、1605、1530、1350、1265、
1060 Mass：m⁺448 実施例２２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−ア
ニリン２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕ニト
ロベンゼン4.80ｇ（0.011モル）を酢酸エチル60
mlに溶解しそして酸化白金0.08ｇを添加して接触
還元した。薄層クロマトグラフイーにより反応終
了を確認した後、反応液を過しそして液を減
圧濃縮して4.43ｇ（0.010モル）の目的物を得
た。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.0（ｓ，3
H）、
2.5〜3.2（ｍ，3H）、3.4〜4.3（ｍ，
5H）、3.6（ｓ，2H）、4.6（ｓ，2H）、
6.2（dd，2H）、6.7〜7.4（ｍ，11H）。

IRν_naxcm^-1：3000、1620、1595、1480、1265、
1100 Mass：m⁺418 実施例３２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕ホ
ルムアニリド２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−アニ
リン4.00ｇ（9.56ミリモル）をベンゼン20mlに溶
解し、蟻酸10mlを加え、分水器を付して90〜120
℃で２時間加熱還流する。その後、反応液を減圧
濃縮しそして酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え
て処理して4.05ｇの粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒ベン
ゼン／酢酸エチル（10：２）〕で精製して3.88ｇ
（8.70ミリモル）の目的物を得た。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.1（ｓ，3
H）、
2.5〜3.2（ｍ，3H）、3.5〜4.2（ｍ，
3H）、3.6（ｓ，2H）、4.6（ｓ，2H）、
6.5〜7.7（ｍ，14H）、8.5（ｄ，1H）。

IRν_naxcm^-1：1695、1600、1480、1460、1265、
1100 Mass：m⁺446 実施例４２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕フ
エニルイソシアニド２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕ホル
ムアニリド3.88ｇ（8.70ミリモル）を第３級ブタ
ノール40mlとジメチルスルホキシド13mlと混合溶
媒中に溶解させそしてカリウム第３級ブチレート
2.64ｇ（0.023モル）を加えた。次に氷冷下にオ
キシ塩化燐0.80ｇ（5.22ミリモル）を３回に分け
て30分間で滴下し、その後室温で30分間撹拌す
る。希重曹水中へ反応液を注加し、ベンゼンで抽
出を行い、水および食塩水で各１回洗浄後に芒硝
乾燥しそして減圧濃縮して4.00ｇの粗生成物を得
た。シリカゲルクロマトグラフイー〔展開溶媒ベ
ンゼン〕で精製して1.30ｇ（2.92ミリモル）の原
料を回収し、また1.57ｇ（3.67ミリモル）の目的
物を得た。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.2（ｓ，3
H）、
2.5〜3.1（ｍ，3H）、3.5（ｓ，2H）、3.5
〜4.1（ｍ，3H）、4.6（ｓ，2H）、6.6〜
7.1（ｍ，3H）、7.2（ｍ，10H）。

IRν_naxcm^-1：2955、2140、1590、1455、1275、
1095 Mass：m⁺428 実施例５４−〔３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２
−ベンジルオキシプロポキシ〕−インドールｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液3.18ml
（5.15ミリモル）中に−78℃にてジイソプロピル
アミン0.72ml（5.15ミリモル）を注加した。次に
ジエチレングリコールジメチルエーテル10mlを注
加し、続いて２−メチル−３−〔３−（ベンジルイ
ソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプロポ
キシ〕−フエニルイソシアニド1.00ｇ（2.34ミリ
モル）をジエチレングリコールジメチルエーテル
10mlに溶解したものを20分間で滴下した。反応液
は赤橙色を示す。−78℃で１時間撹拌の後、１時
間で室温にもどし、反応液を氷水中に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で
洗浄後芒硝乾燥しそして減圧濃縮して1.20ｇの粗
生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフ
イー〔展開溶媒ベンゼン／酢酸エチル（10：
１）〕を用いて精製して0.65ｇ（1.52ミリモル）
の目的物を得た。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.5〜3.0（
ｍ，
3H）、3.5（ｓ，2H）、3.4〜４，３
（ｍ，3H）、4.6（ｓ，2H）、6.3（dd，
1H）、6.5（ｍ，1H）、6.8〜7.4（ｍ，
12H）、7.9（ｍ，1H）。

IRν_naxcm^-1：3400、2950、1500、1360、1240、
1085 Mass：m⁺428 実施例６４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）インドール４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）インドール0.48ｇ（1.12ミリモ
ル）を30mlのメタノール中で0.69ｇの10％パラジ
ウム炭素を用いてベンジル基の加水素分解を行つ
た。反応終了後、反応液を過しそして液を濃
縮した。メタノールより再結晶して0.23ｇ（0.93
ミリモル）の目的物を得た。

NMR δ^{ＤＭＳＯｄ} _６ＴＭＳ：1.0（ｄ，6H）、2.3〜2.7
（ｍ，
2H）、3.0〜3.3（ｍ，3H）、3.8（ｓ，
3H）、6.3（ｍ，2H）、6.8〜7.2（ｍ，
3H）。

IRν_naxcm^-1：3220、1580、1360、1240、1090 m.p.168.4〜169.0℃ 実施例７２，３−エポキシプロピル−テトラヒドロピラ
ニルエーテル 30.0ｇ（0.41モル）の２，３−エポキシプロパ
ノール−１を無水塩化メチレン60mlに溶解し、得
られる溶液に２，３−ジヒドロピラン145ｇ
（1.73モル）およびパラトルエンスルホン酸ピリ
ジン塩8.5ｇ（0.03モル）を加える。この混合物
を室温で２時間撹拌する。次に反応液を希アルカ
リ水溶液で洗浄し、残留物を乾燥し、そして計算
量まで減圧濃縮する。このようにして得られ粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
つてベンゼン／酢酸エチル（９：２）の溶媒系を
用いて精製して無色透明液体として２，３−エポ
キシプロピル−テトラヒドロピラニルエーテル
32.0ｇ（0.20モル）を得た。このものの物性を示
せば下記のとおりである。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.3〜1.8（ｍ，6H）、2.4〜
2.7
（ｍ，2H）、2.8〜3.1（ｍ，1H） 3.2〜
3.9（ｍ，4H）、4.5（ｓ，1H）。

IRν_naxcm^-1：2940、1440、1260、1200、1120、
1030 実施例８３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル−テトラヒドロピラニルエーテ
ルベンジルイソプロピルアミン14.0ｇ（0.09モ
ル）および２，３−エポキシプロピルテトラヒド
ロピラニルエーテル15.0ｇ（0.09モル）をステン
レス製の封管に仕込み、そして120〜130℃で一晩
反応させる。その後、内容物をベンゼンで希釈し
且つ希アルカリ水および飽和食塩水で洗浄後、乾
燥させそして減圧濃縮する。このようにして得た
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーによつ
てベンゼン／酢酸エチル（３：１）の溶媒系を用
いて精製して液体の目的物23.0ｇ（0.07モル）を
得た。このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、1.3〜1.8（
ｍ，
6H）、2.4（ｄ，2H）、2.7〜3.1（ｍ，
2H）、3.2〜4.0（ｍ，7H）、4.5（ｓ，
1H）、7.2（ｓ，5H） IRν_naxcm^-1：3450、2950、1460、1365、1130、
1040 実施例９３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロピル−テトラヒドロピラニルエ
ーテル 60％NaH1.14ｇをヘキサンで洗浄後30mlのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させる。これに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解した３
−ベンジルイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
−プロピル−テトラヒドロピラニルエーテル8.00
ｇ（0.026モル）を20分間で滴下する。続いてベ
ンジルクロリド4.20ｇ（0.034モル）を注加した
後、水浴中で一晩反応させる。反応液を氷水中へ
注加後、ベンゼンで抽出し、水洗し、乾燥し、そ
して減圧濃縮する。このようにして得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーでヘ
キサン／酢酸エチル（20：１）の溶媒系を用いて
精製する。粘稠液体として7.80ｇの生成物
（0.020モル）を得た。このものの物性を示せば下
記のとおりである。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（ｄ，6H）、1.3〜1.6（
ｍ，
6H）、2.5（ｄ，2H）、2.7〜3.1（ｔ，
1H）、3.2〜3.9（ｍ，7H）、4.5（ｓ，
3H）、7.2（ｓ，10H） IRν_naxcm^-1：2950、1450、1360、1120、1030 Mass：m⁺397 実施例 10 ３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロパノール−１３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロピル−テトラヒドロピラニルエー
テル6.40ｇ（0.016モル）に撹拌しながら3N
HCl15mlを滴下し、次いでそれにメタノールを10
ml加えて反応系を均一化し、そしてこの系を室温
で１時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を減
圧濃縮し、飽和重曹水で中和しそしてベンゼンで
抽出する。水そして飽和食塩水で洗浄後、乾燥し
そして減圧濃縮する。このようにして得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）の溶媒系を用い
て精製する。粘稠液体として目的物4.80ｇ
（0.015モル）を得た。このものの物性を示せば下
記のとおりである。

NMR δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ：1.0（dd，6H）、2.4〜2.6（
ｍ，
2H）、2.7〜3.0（ｔ，1H）、3.1〜3.7
（ｍ，7H）4.4（ｓ，2H）、4.6（ｓ，
1H）、7.1（ｓ，10H）、9.7（ｓ，1H） IRν_naxcm^-1：3400、2950、1490、1450、1360、
1070 元素分析（C₂₀H₂₇O₂Nとして）ＣＨＮ計算値：76.64 8.68 4.47 実測値：76.40 8.75 4.42

Claims

【特許請求の範囲】１３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベ
ンジルオキシプロパノール−１をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと反応させてＮ，N′−ジシク
ロヘキシル−ｏ−〔３−（ベンジルイソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロピル〕イソ尿素
を生成せしめ、これを３−ヒドロキシ−２−メチ
ルニトロベンゼンと反応させて２−メチル−３−
〔３−（ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベン
ジルオキシプロポキシ〕−ニトロベンゼンとな
し、これを接触還元して２−メチル−３−〔３−
ベンジルイソプロピルアミノ）−２−ベンジルオ
キシプロポキシ〕−アニリンとなし、これにぎ酸
を反応させて２−メチル−３−〔３−（ベンジルイ
ソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプロポ
キシ〕−ホルムアニリドとなし、これにカリウム
第３級ブチレートおよびオキシ塩化燐を反応させ
て２−メチル−３−〔３−（ベンジルイソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−フエ
ニルイソシアニドとなし、これにリチウムジイソ
プロピルアミドを反応させて４−〔３−（ベンジル
イソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシプロ
ポキシ〕−インドールとなし、そして次いでこれ
を加水素分解して４−（３−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）−インドールをう
ることを特徴とする、４−（３−イソプロピルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−インドール
の製造法。