JPS6348268B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は治療活性を有するキノロン化合物、前
記キノロンを含有する治療組成物および前記キノ
ロンの製造方法に関する。 本発明は一般式 （式中ｎは０、１または２であり、R₁はメチ
ルであり、そしてａ）ｎが０である場合に、R₃
は７―クロロであり、あるいはｂ）ｎが１である
場合に、R₃は７―クロロ、７―ブロモまたは７
―トリフルオロメチルであり、あるいはｃ）ｎが
２である場合に、R₃は水素、７―クロロ、７―
フルオロ、７―トリフルオロメチル、７―メチル
または６―フルオロである） の新規なキノロンを提供する。 本発明者らは、一般式の化合物が有効な抗高
血圧活性を有することを見いだした。高血圧性の
ほ乳動物に投与された場合に、この化合物は血圧
を低下させる。従つて、本発明はまた一般式の
キノロンを医薬的に許容し得る担体と共に含む治
療用組成物を提供する。 本明細書において用いる場合、用語「活性化合
物」は一般式のキノロン化合物を示す。治療用
途においては、この活性化合物は経口的、直腸的
または非経口的、好ましくは経口的に投与するこ
とができる。すなわち、本発明の治療用組成物は
経口、直腸または非経口投与用の既知の医薬組成
物の任意の形をとつてもよい。このような組成物
に用いるに適した医薬的に許容し得る担体は製薬
業界に既知のものである。本発明の組成物は0.1
重量％から90重量％までの活性化合物を含有する
のが適当である。本発明の組成物は一般に単位剤
形（unit dosage form）に製造される。 経口投与用の組成物は本発明の好ましい組成物
であり、しかもこの組成物はこのような投与用の
既知の医薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤および水性または油性懸濁液である。これ
らの組成物の製造に用いられる付形剤は製薬業界
に既知の付形剤でである。錠剤は活性化合物を、
例えばとうもろこしデンプンの崩壊剤および例え
ばステアリン酸マグネシウムの潤滑剤の存在下に
リン酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合
し、次いで既知の方法によつてこの混合物を錠剤
にすることによつて製造できる。望むならば、こ
のような錠剤は、例えばフタル酸酢酸セルロース
を用いるような既知の方法によつて賜溶皮を設け
てもよい。例えば、硬質または軟質ゼラチンカプ
セルの、添加された付形剤と共にあるいは付形剤
なしに活性化合物を含有する同様のカプセルは従
来の手段により製造することができ、しかも望む
ならば、既知の方法で腸溶皮を設けてもよい。本
発明の腸溶性被覆組成物は活性化合物の種類によ
り有利であり得る。錠剤およびカプセル剤はそれ
ぞれ５mgから500mgまでの活性化合物を適当に含
有してもよい。経口投与用の他の組成物は、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロースのよう
な無毒性の懸濁剤の存在下に水性媒質中に活性化
合物を含有する水性懸濁液、および適当な植物
油、例えば落花生油中に本発明の化合物を含有す
る油性懸濁液がある。 直腸投与に適した本発明の組成物はこのような
投与用の既知の薬剤形、例えばココア脂またはポ
リエチレングリコール基材を用いた座薬である。 非経口投与に適した本発明の組成物はこのよう
な投与用の既知の薬剤形、例えば水性および油性
媒質中の無菌懸濁液または適当な溶媒中の無菌溶
液である。 若干の製剤においては、例えば流体エネルギー
摩砕によつて得られるような非常に小さい粒径の
粒子の形で本発明の化合物を用いるのが有益であ
る。 本発明の組成物において、望むならば、活性化
合物は他の相容性の医薬活性成分と組み合せても
よい。 一般式の化合物の治療活性は標準実験動物に
ついての試験により示される。このような試験と
しては、例えば特発性高血圧性ラツトの系統への
化合物の経口投与がある。 ｎが０または２である一般式の化合物は一般
式 （式中、R₁およびR₃は前記に定義された通り
であり、Ｘは適当な脱離性基、例えばクロロまた
はアセトキシである）の化合物をメタンチオレー
ト陰イオンCH₃Sまたはメタンスルフイネート陰
イオンCH₃SO₂と反応させることによつて製造で
きる。メタンチオレート陰イオンとの反応によつ
てｎが０である化合物が得られ、またメタンスル
フイネート陰イオンとの反応によつてｎが２であ
る化合物が得られる。各陰イオンは適切なアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩によつて適当に与
えられる。この反応は、このような反応について
の従来の方法で行われる。一般式の化合物は新
規であり、当業界において同様の化合物に既知の
方法により製造できる。 ｎが１である一般式の化合物は、ｎが０の相
当する化合物の酸化によつて製造できる。同様
に、ｎが２の一般式の化合物は、ｎが０または
１の相当する化合物の酸化によつて製造できる。
これらの酸化は、このような反応についての従来
の方法、例えば有機過酸を酸化剤として用いて行
うことができる。 ｎが２の一般式の化合物は、また一般式 （式中、R₁およびR₃は前記に定義した通りで
あり、Ａは陰イオン、かつＺは適当な脱離性基、
例えばメトキシまたはクロロである） のキノリニウム塩の加水分解によつて製造でき
る。加水分解は一般式の化合物を、脱離性基の
種類により、中性、酸性または塩基性条件下に水
と反応させることによつて行うことができる。 一般式の化合物は新規であり、しかも一般式
のキノリンのアルキル化によつて製造できる。す
なわち、陰イオンＡはアルキル化剤、例えばハロ
ゲン陰イオンまたは硫酸メチル陰イオンから適当
に誘導される。 ｎが２の一般式の化合物はまた、一般式 （式中、R₁およびR₃は前記に定義された通り
である） の化合物の熱転位によつても製造できる。この転
位は一般式Ｖの化合物を、任意に化合物の溶媒
であつてもよい不活性有機液体の存在下に化合物
の融点により高温に加熱することによつて行う
ことができる。 一般式の化合物は新規である。この化合物は
相当する４―クロロ―３―クロロメチルキノリン
から、ナトリウムメタンスルフイネートとの反応
によつて相当する４―クロロ―３―メチルスルホ
ニルメチルキノリンを得、次いでナトリウムアル
コキシドNaOR₁と反応させて化合物を得るこ
とによつて製造できる。 ｎが１または２である一般式の化合物また、
一般式 （式中、ｎは１または２である、かつR₃は前
記に定義された通りである） の化合物のアルキル化によつても製造できる。こ
の反応は化合物を、このような反応についての
従来の方法で、アルキル化剤、例えば硫酸ジメチ
ルまたはヨウ化メチルと反応させることによつて
行うことができる。 一般式の化合物は新規である。 ｎが２の一般式の化合物は一般式 の化合物を、第三級アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下にホルムアルデヒドおよびナトリウ
ムメタンスルフイネートと反応させることによつ
て製造できる。 ｎが１の一般式の化合物は、ｎが０の相当す
る化合物の酸化によつて製造できる。後者の化合
物は、一般式の化合物を第三級アミン、例えば
トリエチルアミンの存在下にホルムアルデヒドお
よびナトリウムメタンチオレートと反応させるこ
とによつて製造できる。 当業者には、ｎが１の前記に定義された一般式
の化合物において、CH₃SO―基は硫黄原子に
掌性中心が含まれていることが分かる。すなわ
ち、このような化合物は２種の鏡像異性体形で存
在する。本発明には、両者の鏡像異性体およびこ
れらのラセミ混合物が包含される。 前記のように、一般式のキノロンの治療活性
は、(A)特発性高血圧ラツトの系統に対するこの化
合物の経口投与を含む試験によつて示される。こ
の試験は下記の方法で行つた。 試験 Ａ 特発性高血圧性ラツトの青木―岡本系統の体重
範囲180ｇから240ｇまでの雌ラツトを用いた。１
群４匹のラツトは、試験化合物の投与の前に１夜
断食された。血圧は下記の方法で測定した。ラツ
トを箱の穴から尾を突き出させて、38℃に保つた
箱に入れた。箱の中で30分後、尾の基部のまわり
に装着した膨張性カフを用いて血圧を測定し、か
つ空気脈拍変換器によつて動脈拍脈を監視した。
予想された血圧より大きい圧力をカフに加え、次
いでこの圧力を徐々に低下させた。動脈拍脈が再
現したカフ中の圧力を血圧とした。ラツトを箱か
ら出して、0.25％カルボキシメチルセルロース水
溶液中の溶液または懸濁液として試験化合物の所
定投与量をもつて各群に経口投与した。投与前の
読みに加えて、服用後1.5時間および5.0時間に血
圧を測定した。化合物によつてこの時間間隔の何
れかにおいて20％またはそれ以上の血圧低下が得
られるならば、この化合物を活性と評価した。 化合物は初め、90mg／Kgの投与量で試験した。
この投与量で活性である場合には、30mg／Kgの投
与量でさらに試験した。この投与量で活性である
場合には、10mg／Kgの投与量でさらに試験を行な
つた。このような方法で、被験化合物がこの試験
で活性である「域値」投与量を決定した。90mg／
Kgの投与量で活性であるが30mg／Kgの投与量で不
活性である化合物は30〜90mg／Kgの活性域値投与
量を有するものと評価した。同様に、30mg／Kgの
投与量で活性であるが、10mg／Kgの投与量で不活
性である化合物は10〜30mg／Kgの活性域値投与量
を有するものと評価した。得られた結果を下表に
示す。

【表】 上記第１表に示されている化合物は全て、初め
に、試験Ａにおいて、90mg／Kgの経口投与量で二
重試験を行なつた（動物４匹／試験）。化合物７
による一回の試験において、動物の１匹が死亡し
たが、その他の場合に、致死は生じなかつた。こ
の１匹の死亡は使用された試験条件下の被験化合
物が投与されていない対照群のラツトに見られた
普通の死亡率よりも多いものではない。 本発明によつて、本明細書において一般式で
定義されたキノロン化合物の投与を特徴とする高
血圧性のほ乳動物の血圧降下方法が提供される。
投与は経腸または非経口であつてもよく、経腸投
与、特に経口投与が好ましい。ヒトを初めほ乳動
物の高血圧治療に適当な用量は単次または分割用
量で投与され一般に0.1mg／Kg／日から100mg／
Kg／日までの範囲、一層普通には0.5mg／Kg／日
から75mg／Kg／日までの範囲、特に１mg／Kg／日
から50mg／Kg／日までの範囲内である。単位剤形
は１mgから500mgまで、特に５mgから500mgまでの
活性化合物を含有するのが適当である。 本発明は、部および百分率が重量であり、かつ
混合溶媒の組成が容量で与えられる下記の非限定
の例によつて具体的に説明される。新規化合物は
一種またはそれ以上の下記の分光学的技術、すな
わち核磁気共鳴（H¹またはC¹³）、赤外および質
量分析によつて確認された。さらに例の生成物は
満足な元素分析値を有した。融点は摂氏度で与え
られる。 例 １ (a) ジクロロメタン（800ml）中の塩化チオニル
（9.48ｇ）の溶液を４時間でジクロロメタン
（200ml）中の徴粉砕した３―ヒドロキシメチル
―１―メチル―４―キノロン（15.01ｇ）の還
流懸濁液に加えた。この混合物を還流下にさら
に1.5時間沸騰させ、室温に冷却し、次いでろ
過して融点178゜から181゜までの新規化合物３―
クロロメチル―１―メチル―４―キノロン塩酸
塩を得た。この化合物（12.71ｇ）を５分間で
0゜のメタノール中のナトリウムメタンチオレー
トの撹拌されている溶液（0.109モルの
NaSCH₃を含有する116ml）に添加した。得ら
れた混合物を室温まで温めさせて、１夜保つ
た。この混合物を０℃に冷却し、次いで水を加
えて溶液を形成した。この溶液を希塩酸をもつ
てPH7.0に中和し、次いでろ過した。ろ液から
メタノールを溜去し、次いで残留物をジクロロ
メタン（３×50ml）をもつて抽出した。一緒に
した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで蒸発して固体生成物を得た。この生
成物をシリカゲル上で高圧液体クロマトグラフ
イ―によつて、イソプロパノール：ジクロロメ
タン15：85を用いて毎分300mlの流量で溶出し
て精製した。同じ溶媒を用いてこの生成物をシ
リカゲルに塗布した。この操作によつて、融点
118゜から120゜までの新規な１―メチル―３―メ
チルチオメチル―４―キノロンが得られた。 (b) −20゜のジクロロメタン（60ml）中の１―メ
チル―３―メチルチオメチル―４―キノロン
（1.3ｇ）の撹拌されている溶液に20分間でジク
ロロメタン（85ml）中の３―クロロ過安息香酸
（85％、2.75ｇ）の溶液を加えた。この撹拌さ
れている溶液を室温まで温め、次いでさらに１
時間撹拌した。この溶液を、過酸がなくなるま
で重炭酸ナトリウム飽和水溶液をもつて抽出
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで蒸発して固体生成物を得た。この生
成物をアセトンから晶出して、融点203゜から
205゜までの新規な１―メチル―３―メチルスル
ホニルメチル―４―キノロンが得られた。 例 ２ (a) ３―クロロメチル―１―メチル―７―トリフ
ルオロメチル―４―キノロン塩酸塩（4.7ｇ）
を５分間で0゜のメタノール中のナトリウムメタ
ンチオレートの撹拌されている溶液（0.039モ
ルのNaSMeを含有する16ml）に添加した。得
られた混合物を室温に温め、次いで水（100ml）
に注いだ。得られた沈殿を集め、乾燥し、次い
でジクロロメタン：石油エーテル（沸点60゜か
ら80゜まで）から晶出して、融点182゜から184゜ま
での新規な１―メチル―３―メチルチオメチル
―７―トリフルオロメチル―４―キノロンが得
られた。 (b) 前記製造用の出発物質は下記のように製造し
た。 ４―ヒドロキシ―７―トリフルオロメチルキ
ノリン（30.0ｇ）、40％ホルムアルデヒド水溶
液（36ml）および1Mの水酸化ナトリウム水溶
液（250ml）の混合物を40゜から50゜までにおい
て８時間撹拌した。固体生成物を集め、次いで
乾燥して融点302゜から304゜までの新規な４―ヒ
ドロキシ―３―ヒドロキシメチル―７―トリフ
ルオロメチルキノリンが得られた。 硫酸ジメチル（24.4ｇ）を５分間にわたり、
室温において水（50ml）およびテトラヒドロフ
ラン（50ml）の混合物中の４―ヒドロキシ―３
―ヒドロキシメチル―７―トリフルオロメチル
キノリン（23.6ｇ）および水酸化カリウム
（16.3ｇ）の撹拌している溶液に添加した。こ
の温度においてさらに３時間撹拌した後、固体
生成物を集めた。ろ液を、ジクロロメタン（３
×200ml）で抽出した。一緒にした抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発し
て固体の第２の収量が得られた。一緒にした固
体をシリカゲル上で高圧液体クロマトグラフイ
ーにより、イソプロパノール：ジクロロメタン
10：90を用いて毎分200mlの流量で溶出して精
製した。同じ溶媒を用いて生成物をシリカゲル
に塗布した。この操作により、融点172゜から
175゜までの新規な３―ヒドロキシメチル―１―
メチル―７―トリフルオロメチル―４―キノロ
ンが得られた。 ジクロロメタン（100ml）中の塩化チオニル
（2.32ｇ）の溶液を1.5時間でジクロロメタン
（200ml）中の微粉砕した３―ヒドロキシメチル
―１―メチル―７―トリフルオロメチル―４―
キノロン（5.0ｇ）の還流している懸濁液に添
加した。この溶液をさらに0.5時間還流下に沸
騰し、次いで減圧下に蒸発乾固して、融点182゜
から189゜までの新規な３―クロロメチル―１―
メチル―７―トリフルオロメチル―４―キノロ
ン塩酸塩が得られた。 (c) −10゜のジクロロメタン（150ml）中の―メチ
ル―３―メチルチオメチル―７―トリフルオロ
メチル―４―キノロン（6.5ｇ）の撹拌されて
いる溶液に30分間でジクロロメタン（90ml）中
の３―クロロ過安息香酸（85％、4.2ｇ）の溶
液を加えた。この溶液を過酸がなくなるまで重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機相
を無水硫酸マグシウム上で乾燥し、次いで蒸発
して固体生成物を得た。この生成物を酢酸エチ
ル：ジクロロメタンから晶出して、融点208゜か
ら210゜までの新規な１―メチル―３―メチルス
ルフイニルメチル―７―トリフルオロメチル―
４―キノロンが得られた。 例 ３ 室温においてジクロロメタン（150ml）中の１
―メチル―３―メチルチオメチル―７―トリフル
オロメチル―４―キノロン（7.8ｇ）の撹拌され
ている溶液に、３分間でジクロロメタン（100ml）
中の３―クロロ過安息香酸（85％、11.3ｇ）の溶
液に添加した。この温度においてさらに１時間撹
拌した後、この溶液を過酸がなくなるまで、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機相を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで固体生成
物を得た。この生成物を工業用変性酒精：ジクロ
ロメタンから晶出して、融点240゜から242゜までの
新規な１―メチル―３―メチルスルホニルメチル
―７―トリフルオロメチル―４―キノロンが得ら
れた。 例 ４ 例２に記載されたと同様の方法で、７―クロロ
―４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチルキノリ
ンを硫酸ジメチルを用いて処理して、融点204゜か
ら206゜までの新規な７―クロロ―１―メチル―３
―ヒドロキシメチル―４―キノロンを（工業用変
性酒精から）得た。この生成物を塩化チオニルで
処理して融点205゜から207゜までの７―クロロ―３
―クロロメチル―１―メチル―４―キノロンを
得、これをナトリウムメタンチオレートと反応さ
せて、融点163゜から164゜までの新規な７―クロロ
―１―メチル―３―メチルチオメチル―４―キノ
ロンを（工業用変性酒精から）得た。 例 ５ 例２に記載されたと同様の方法で、７―クロロ
―１―メチル―３―メチルチオメチル―４―キノ
ロンを３―クロロ過安息香酸を用いて酸化して、
融点180゜から181゜までの新規な７―クロロ―１―
メチル―３―メチルスルフイニルメチル―４―キ
ノロンを〔ジクロロメタン：石油エーテル（沸点
60゜から80゜まで）から〕得た。 例 ６ 例３に記載されたと同様の方法で、７―クロロ
―１―メチル―３―メチルチオメチル―４―キノ
ロンを３―クロロ過安息香酸をもつて酸化して融
点215゜から216゜までの新規な７―クロロ―１―メ
チル―３―メチルスルホニルメチル―４―キノロ
ンを（エタノールから）得た。 例 ７ (a) 例３に記載されたと同様の方法で、６―フル
オロ―１―メチル―３―メチルチオメチル―４
―キノロンを、３―クロロ過安息香酸で酸化し
て、融点200゜から205゜までの新規な６―フルオ
ロ―１―メチル―３―メチルスルホニルメチル
―４―キノロンを（工業用変性酒精から）得
た。 (b) 前記製造用の出発物質は例２に記載されたと
同様の方法で製造した。 ６―フルオロ―４―ヒドロキシキノリンを水
酸化ナトリウム水溶液中において40％ホルムア
ルデヒド水溶液と反応させて、融点310゜から
315゜までの新規な６―フルオロ―４―ヒドロキ
シ―３―ヒドロキシメチルキノリンを得た。こ
の生成物を硫酸ジメチルをもつてメチル化し
て、融点209゜から212゜までの新規な６―フルオ
ロ―１―メチル―３―ヒドロキシメチル―４―
キノロンが得られた。この生成物の塩化チオニ
ルとの反応、次いでナトリウムメタンチオレー
トとの反応によつて、融点114゜から116゜までの
新規な６―フルオロ―１―メチル―３―メチル
チオメチル―４―キノロンを（工業用変性酒精
から）得た。 (c) このスルフイドを−20゜から−30゜までにおい
てジクロロメタン中でモル量の３―クロロ過安
息香酸を用いて例２に記載されたと同様の方法
で酸化して、融点154゜から156゜までの相当する
新規なスルホキシド６―フルオロ―１―メチル
―３―メチルスルフイニルメチル―４―キノロ
ンを（工業用変性酒精から）得た。 例 ８ (a) ７―フルオロ―４―ヒドロキシキノリン
（91.5ｇ、若干の５―フルオロ異性体を含有）、
水酸化ナトリウム水溶液（1.0N、666ml）およ
びホルムアルデヒド水溶液（37％、91.5ml）の
混合物を35゜から37゜において5.5時間撹拌した。
さらに１部のホルムアルデヒド水溶液（37％、
91.5ml）を添加し、次いで撹拌を64時間続け
た。固体生成物をろ過によつて集め、水（600
ml）に加え、次いで濃塩酸をもつてこの混合物
をPH4.0に酸性とした。この固体残留物を集め、
水洗し、次いで乾燥して、融点295゜から300゜ま
での新規な７―フルオロ―４―ヒドロキシ―３
―ヒドロキシメチルキノリン（若干の５―フル
オロ異性体を含有する）を得た。さらに融点
295゜から300゜までの生成物を、濃塩酸でもつて
PH4.0に酸性化することにより、反応混合物の
アルカリ性ろ液から得、次いで最初の生成物と
一緒にした。 (b) この一緒にした生成物を水（1300ml）、水酸
化カリウム（17.3ｇ）および硫酸ジメチル（35
ml）と混合した。この混合物を25゜において17
時間撹拌し、次いで5N水酸化カリウム水溶液
で塩基性にした。残留物を集めて、水洗、乾燥
し、次いで工業用変性酒精から晶出して、融点
219゜から222゜までの新規化合物７―フルオロ―
３―ヒドロキシメチル―１―メチル―４―キノ
ロンが得られた。 (c) この化合物を、例２に記載されたと同様の方
法で塩化チオニルと反応させて、融点169゜から
171゜までの３―クロロメチル―７―フルオロ―
１―メチル―４―キノロンが得られた。 (d) この化合物（20.7ｇ）を10分間で10゜におい
てメタノール中のナトリウムメタンチオレート
〔メタンチオール（10ml）とメタノール性ナト
リウムメトキシド（0.64M、280ml）から〕の
撹拌されている溶液に添加した。この混合物を
20゜において１時間撹拌し、次いで水（700ml）
に注入した。この沈殿を集め、次いで工業用変
性酒精から晶出して、融点167゜から169゜までの
新規化合物７―フルオロ―１―メチル―３―メ
チルチオメチル―４―キノロンが得られた。 (e) このスルフイドを例１に記載されたと同様の
方法で等モル量の３―クロロ過安息香酸で酸化
して、融点179゜から180゜までの相当する新規な
スルホキシドの７―フルオロ―１―メチル―３
―メチルスルフイニルメチル―４―キノロンを
（工業用変性酒精から）得た。 (f) (d)からのスルフイドを、例１に記載されたと
同様の方法で２モル当量の３―クロロ過安息香
酸で酸化して、融点212゜から215゜までの相当す
る新規なスルホンの７―フルオロ―１―メチル
―３―メチルスルホニルメチル―４―キノロン
を（工業用変性酒精から）得た。 例 ９ (a) 水（55ml）中の７―メチル―４―ヒドロキシ
キノリン（2.63ｇ）の溶液にホルムアルデヒド
水溶液（37％、3.5ml）、ナトリウムメタンスル
フイネート（6.39ｇ）およびトリエチルアミン
（４ml）を添加した。この混合物を蒸気浴上で
撹拌しながら60時間加熱し、室温に冷却して、
次いでろ過した。固体残留物を水洗し、次いで
乾燥して融点285゜から290゜までの新規化合物４
―ヒドロキシ―７―メチル―３―メチルスルホ
ニルメチルキノリンを得た。 (b) この生成物（3.0ｇ）を水酸化カリウム水溶
液（22ml、1.91ｇのKOH含有）に溶解した。
硫酸ジメチル（1.7ml）を添加し、次いでこの
混合物を室温において16時間撹拌した。沈澱し
た固体をろ過によつて集め、水洗、乾燥し、次
いで工業用変性酒精から晶出した。この生成物
をジエチルエーテルをもつて洗浄して、融点
193゜から195゜までの新規化合物の１，７―ジメ
チル―３―メチルスルホニルメチル―４―キノ
ロンを得た。 例 10 例８に記載されたと同様の方法で、下記の反応
を行つた。 (a) ７―ブロモ―４―ヒドロキシキノリンを水酸
化ナトリウム水溶液中でホルムアルデヒドと反
応させて、融点が300゜より高い新規化合物７―
ブロモ―４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチ
ルキノリンを得た。 (b) この化合物を２―ブタノン中で硫酸ジメチル
と炭酸カリウムとともに還流下に沸騰すること
によつてメチル化した。融点が300゜より高い新
規化合物７―ブロモ―３―ヒドロキシメチル―
１―メチル―４―キノロンが（工業用変性酒精
から）得られた。 (c) この化合物をジクロロメタン中で塩化チオニ
ルと反応させて、新規化合物７―ブロモ―３―
クロロメチル―１―メチル―４―キノロン塩酸
塩を得た。 (d) この化合物をメタノール中でナトリウムメタ
ンチオレートと反応させて、粗生成物を得、こ
の生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フイーにより、ジクロロメタン：工業用変性酒
精９：１を用いて溶出し、次いでシリカゲル上
でカラムクロマトグラフイーによつて酢酸エチ
ルで溶出することによつて精製した。これによ
つて、融点168゜から170゜までの新規化合物７―
ブロモ―１―メチル―３―メチルチオメチル―
４―キノロンが得られた。 (e) このスルフイドを等モル量の３―クロロ過安
息香酸で酸化して、融点204゜から207゜までの新
規なスルホキシド７―ブロモ―１―メチル―３
―メチルスルフイニルメチル―４―キノロンを
（イソプロパノールから）得た。 (f) (d)からのスルフイドを２モル当量の３―クロ
ロ過安息香酸で酸化して、融点243゜から245゜ま
での新規なスルホン７―ブロモ―１―メチル―
３―メチルスルホニルメチル―４―キノロンを
（工業業用変性酒精から）得た。 例 11 (a) ４―クロロ―３―クロロメチルキノリン
（14.2ｇ）を室温においてジメチルホルムアミ
ド（150ml）中のナトリウムメタンスルフイネ
ート（7.3ｇ）の撹拌されている懸濁液に加え
た。この混合物を室温において14時間撹拌し、
次いで95゜から100゜までにおいて0.5時間撹拌し
た。溶媒を1/2容量まで蒸発し、次いで残留物
に水を加えた。得られた固体生成物を集め、次
いでジクロロメタンに溶解した。溶液を乾燥
し、木炭からろ過し、次いで蒸発した。得られ
た固体を石油エーテル中で粉砕して、融点202゜
から204゜までの新規化合物４―クロロ―３―メ
チルスルホニルメチルキノリンを得た。 (b) この化合物（2.5ｇ）をメタノール性ナトリ
ウムメトキシド（ナトリウム0.25ｇおよびメタ
ノール50mlから）に加え、次いでこの混合物を
２時間還流下に沸騰した。さらにナトリウムメ
トキシド（ナトリウム0.25ｇおよびメタノール
５mlから）を加え、次いでこの混合物を４時間
還流下に沸騰した。この混合物を１夜放冷し、
次いで100mlの水をもつて希釈した。この固体
残留物を集め、次いで乾燥して、融点151゜から
154゜までの新規な４―メトキシ―３―メチルス
ルホニルメチルキノリンを得た。 (c) 前記の化合物（1.0ｇ）を油浴中において
160゜（油温）に１時間加熱した。室温に冷却後、
生成物を沸騰しているメタノールに溶解した。
熱溶液を木炭をもつてろ過し、次いで放冷し
た。これによつて、融点200゜から201゜までの結
晶性生成物１―メチル―３―メチルスルホニル
メチル―４―キノロンが得らた。 例 12 (a) ジクロロメタン（300ml）中の４―クロロ―
３―メチルスルホニルメチル―４―キノリン
（5.0ｇ）の撹拌されている溶液に硫酸ジメチル
（12.54ｇ）を加えた。この溶液を室温において
４日間撹拌し、次いで1/2容量に蒸発した。得
られた混合物を１夜0゜から5゜までに冷却し、次
いでろ過して、融点194゜から197゜まで（分解）
の新規化合物４―クロロ―１―メチル―３―メ
チルスルホニルメチルキノリニウムメチルサル
フエートを得た。 (b) この化合物（1.0ｇ）を10％重炭酸ナトリウ
ム水溶液（75ml）に溶解し、次いでこの溶液を
室温において45分保つた。生成物をジクロロメ
タンで抽出し、次いでメタノールから再結晶す
ることによつて単離して、融点202゜から204゜ま
での１―メチル―３―メチルスルホニルメチル
―４―キノロンを得た。 例 13 アセトン（15ml）中の３―アセトキシメチル―
１―メチル―４―キノロン（0.8ｇ）の溶液に水
（10ml）中のナトリウムメタンスルフイネート
（0.53ｇ）の溶液に加えた。この混合物を24時間
還流下に沸騰した。さらにナトリウムメタンスル
フイネート（0.14ｇ）を添加し、次いで混合物を
４時間還流下に沸騰した。アセトンを混合物から
蒸発し、白色固体を分離させて、この固体を工業
用変性酒精から再結晶して、融点201゜から203゜ま
での１―メチル―３―メチルスルホニルメチル―
４―キノロンを得た。 例 14 ３―クロロメチル―１―メチル―４―キノロン
塩酸塩（2.0ｇ）を１分間で少しずつ室温の無水
ジメチルホルムアミド（70ml）中のナトリウムメ
タンスルフイネート（5.0ｇ）の撹拌された懸濁
液に加えた。混合物をこの温度において16時間撹
拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水（50ml）
をもつて粉砕、ろ過し、ろ液を水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にし、次いでジクロロメタン（２
×50ml）で抽出した。一緒にした抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発して、融
点201゜から204゜までの新規な１―メチル―３―メ
チルスルホニルメチル―４―キノロンを（アセト
ンから）得た。 例 15 (a) ４―ヒドロキシキノリン（2.9ｇ）、ナトリウ
ムメタンスルフイネート（8.16ｇ）、40％ホル
ムアルデヒド水溶液（4.5ml）および水（70ml）
の混合物を95゜から100゜までにおいて24時間撹
拌した。一層大量のホルムアルデヒド水溶液
（５ml）を加え、次いでこの混合物を95゜から
100゜までにおいてさらに24時間撹拌した。この
混合物を冷却し、次いでろ過して融点280゜から
282゜までの新規な４―ヒドロキシ―３―メチル
スルホニルメチルキノリンを（工業用変性酒
精：水から）得た。 (b) 硫酸ジメチル（3.0ml）を5゜の水（20ml）中
の４―ヒドロキシ―３―メチルスルホニルメチ
ルキノリン（1.9ｇ）および水酸化カリウム
（1.4ｇ）の撹拌されている溶液に加えた。この
混合物を室温において４時間撹拌し、次いでろ
過して融点204゜から205゜までの新規な１―メチ
ル―３―メチルスルホニルメチル―４―キノロ
ンを得た。 例 16 カプセル剤の製造において、等重量部の１―メ
チル―３―メチルスルホニルメチル―４―キノロ
ンおよびリン酸カルシウムの混合物を硬質ゼラチ
ンカプセル中に封入した。各カプセル剤は10mgの
活性成分を含有していた。 例 17 錠剤の製造において、下記の混合物を乾式造粒
し、次いで錠剤機中で圧縮して10mgの活性成分を
含有する錠剤を得た。 重量部 活性化合物 10 ラクトース 5 リン酸カルシウム 5 とうもろこしデンプン 5 例 18 カプセル剤の製造において、等重量部の７―ク
ロロ―１―メチル―３―メチルスルフイニルメチ
ル―４―キノロンおよびリン酸カルシウムの混合
物を硬質ゼラチンカプセル中に封入した。各カプ
セル剤は10mgの活性成分を含有していた。 例 19 カプセル剤の製造において、等重量部の７―ク
ロロ―１―メチル―３―メチルスルホニルメチル
―４―キノロンおよびリン酸カルシウムの混合物
を硬質ゼラチンカプセル中に封入した。各カプセ
ル剤は10mgの活性成分を含有していた。 例 20 錠剤を下記の成分から製造した。 重量部 活性化合物 10.0 ラクトース 78.5 ポリビニルピロリドン 5.0 とうもろこしデンプン 15.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 活性化合物、ラクトースおよび若干のデンプン
を混合し、次いでエタノール中のポリビニルピロ
リドンの溶液を用いて造粒する。この粒質物をス
テアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと
混合し、次いでこの混合物を錠剤機中で圧縮し
て、10mgの活性成分を含有する錠剤を得る。 例 21 各々10mgの７―エチル―１―メチル―３―メチ
ルスルホニルメチル―４―キノロンを含有する錠
剤を例20の方法によつて製造する。この錠剤をエ
タノール：ジクロロメタン１：１中の20％のフタ
ル酸酢酸セルロースおよび３％のフタル酸ジエチ
ルの溶液を用いて従来の方法で腸溶皮で被覆す
る。 例 22 座薬の製造において、15重量部の活性化合物を
1300重量部のトリグリセリド座薬基剤に混入し、
次いでこの混合物を各15mgの活性化合物を含有す
る座薬に形成する。 例 23 下記のキノロンの１つを活性化合物として用い
て、例20に記載されたように錠剤を製造する。 (a) １―メチル―３―メチルスルホニルメチル―
４―キノロン (b) ７―クロロ―１―メチル―３―メチルスルホ
ニルメチル―４―キノロン (c) ７―フルオロ―１―メチル―３―メチルスル
ホニルメチル―４―キノロン (d) １，７―ジメチル―３―メチルスルホニルメ
チル―４―キノロン。

【特許請求の範囲】

１ 下記式（）、 但し式中、R₁及びR₂は、夫々、水素原子、低
級アルキル基、置換基を有していてよいフエニル
基及びベンジル基よりなる群からえらばれた基を
示し、ここで、R₁及びR₂のいづれか一方は水素
原子であり、他方は水素原子以外の基である、 で表わされるα―又はβ―置換―γ―フエニルチ
オ―γ―ブチロラクトン類を、メタクロル過安息
香酸で酸化して対応するγ―フエニルスルフイニ
ル化合物となし、ピリジンで脱フエニルスルフイ
ニル化することを特徴とする下記式（）、

Claims (1)

1. (b) ｎが１であり、そしてR₃が７―クロロまた
   は７―トリフルオロメチルあるいは７―ブロモ である、特許請求の範囲第１項に記載のキノロン
   化合物。 ４ １―メチル―３―メチルスルホニルメチル―
   ４―キノロンである、特許請求の範囲第１項に記
   載のキノロン化合物。 ５ ７―クロロ―１―メチル―３―メチルスルホ
   ニルメチル―４―キノロンである、特許請求の範
   囲第１項に記載のキノロン化合物。 ６ ７―フルオロ―１―メチル―３―メチルスル
   ホニルメチル―４―キノロンである、特許請求の
   範囲第１項に記載のキノロン化合物。 ７ １，７―ジメチル―３―メチルスルホニルメ
   チル―４―キノロンである、特許請求の範囲第１
   項に記載のキノロン化合物。 ８ 一般式 （式中ｎは０または２であり、R₁はメチルで
   あり、そしてａ）ｎが０である場合に、R₃は７
   ―クロロであり、あるいはｃ）ｎが２である場合
   に、R₃は水素、７―クロロ、７―フルオロ、７
   ―トリフルオロメチル、７―メチルまたは６―フ
   ルオロである） で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   一般式 （式中R₁およびR₃は前記の意味を表わし、そ
   してｘは脱離性基である）の化合物をメタンチオ
   レート陰イオンまたはメタンスルフイネート陰イ
   オンと反応させることを特徴とする製造方法。 ９ 一般式 （式中、ｎは１または２を表わし、R₁はメチ
   ルであり、そしてｂ）ｎが１である場合に、R₃
   は７―クロロ、７―ブロモまたは７―トリフルオ
   ロメチルであり、あるいはｃ）ｎが２である場合
   に、R₃は水素、７―クロロ、７―フルオロ、７
   ―トリフルオロメチル、７―メチルまたは６―フ
   ルオロである） で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   一般式 （式中ｎは０または１であり、ｎが０である場
   合には、R₃は７―クロロ、７―ブロモまたは７
   ―トリフルオロメチルであり、あるいはｎが１で
   ある場合には、R₃は水素、７―クロロ、７―フ
   ルオロ、７―トリフルオロメチル、７―メチルま
   たは６―フルオロであり、そしてR₁は前記の意
   味を有する） のキノロン化合物を酸化することを特徴とする製
   造方法。 １０ 一般式 （式中ｎは２を表わし、R₁はメチルであり、
   そしてR₃は水素、７―クロロ、７―フルオロ、
   ７―トリフルオロメチル、７―メチルまたは６―
   フルオロである） で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   一般式 （式中R₁およびR₃は前記の意味を有し、Ｚは
   脱離性基であり、そしてAは陰イオンである）
   のキノリニウム塩化合物を加水分解することを特
   徴とする製造方法。 １１ 一般式 （式中ｎは２を表わし、R₁はメチルであり、
   そしてR₃は水素、７―クロロ、７―フルオロ、
   ７―トリフルオロメチル、７―メチルまたは６―
   フルオロである） で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   一般式 （式中R₁およびR₃は前記の意味を有する） の化合物を熱転位させることを特徴とする製造方
   法。 １２ 一般式 （式中ｎは１または２を表わし、R₁はメチル
   であり、そしてｂ）ｎが１である場合に、R₃は
   ７―クロロ、７―ブロモまたは７―トリフルオロ
   メチルであり、あるいはｃ）ｎが２である場合
   に、R₃は水素、７―クロロ、７―フルオロ、７
   ―トリフルオロメチル、７―メチルまたは６―フ
   ルオロである） で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   一般式 （式中ｎおよびR₃は前記の意味を有する） の化合物を硫酸ジメチルエステルまたはヨウ化メ
   チルでアルキル化することを特徴とする製造方
   法。