JPS6366184A - Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 - Google Patents
Ｏ−置換テイリバリンの製造方法Info
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- JPS6366184A JPS6366184A JP21124086A JP21124086A JPS6366184A JP S6366184 A JPS6366184 A JP S6366184A JP 21124086 A JP21124086 A JP 21124086A JP 21124086 A JP21124086 A JP 21124086A JP S6366184 A JPS6366184 A JP S6366184A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は抗腫瘍、抗菌性等の種々の薬理活性を有するピ
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物の中で、特に
その１１位にインドール環を含む点でその構造上の特徴
から興味がもたれている式（Ｉ［Ｉ） Ｈ （式中、Ｒ１は低級アルキル基またはアラルキル基を表
す）で表される〇−置置換ティリプリン新規な製造方法
に関する。
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物の中で、特に
その１１位にインドール環を含む点でその構造上の特徴
から興味がもたれている式（Ｉ［Ｉ） Ｈ （式中、Ｒ１は低級アルキル基またはアラルキル基を表
す）で表される〇−置置換ティリプリン新規な製造方法
に関する。
本発明で製造される式（Ｉ［［）の〇−置置換ティリプ
リンすなわちＯ−アルキルテイリノ＼リンまたはＯ−ア
ラルキルテイリバリンは公知のエーテル開裂方法、例え
ば臭化水素酸による加熱処理または接触還元等の方法で
容易にテイリバリンに誘導できるものである。
リンすなわちＯ−アルキルテイリノ＼リンまたはＯ−ア
ラルキルテイリバリンは公知のエーテル開裂方法、例え
ば臭化水素酸による加熱処理または接触還元等の方法で
容易にテイリバリンに誘導できるものである。
（従来技術およびその問題点）
０−アルキルテイリバリンまたはＯ−アラルキルテイリ
バリンを化学的に製造する方法につ０ては従来、０−メ
チルテイリバリンに関して（よ、Ｎ、 Ｈｏｈｒ ａｎ
ｄ Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋｉｅｗｉｃｚの方法（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、 ３８．１４７（１９８２） ）が知ら
れているにすぎない。この製法は先ずＮ−ベンジルＡキ
シカルボニルーＬ−プロリンを酸クロリドとしｌこのち
、エーテル中、インドールのグリニヤ試薬と反応させ３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−一プロリル）
インドールとし接触還元して３−Ｌ−プロリルインドー
ルを製造する。そしてこの３−１−プロリルインドール
を３−メ１〜キシー２−二トロ安息香酸とテトラヒドロ
フラン中縮合剤（カルボニルジイミダゾール）の存在下
に縮合し３− （Ｎ−（３−メトキシ−２−二トロ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリルインドール 該化合物をエタノール中パラジウム炭素触媒下に接触還
元縮合することにより０−メチルテイリバリンとする方
法である。
バリンを化学的に製造する方法につ０ては従来、０−メ
チルテイリバリンに関して（よ、Ｎ、 Ｈｏｈｒ ａｎ
ｄ Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋｉｅｗｉｃｚの方法（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、 ３８．１４７（１９８２） ）が知ら
れているにすぎない。この製法は先ずＮ−ベンジルＡキ
シカルボニルーＬ−プロリンを酸クロリドとしｌこのち
、エーテル中、インドールのグリニヤ試薬と反応させ３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−一プロリル）
インドールとし接触還元して３−Ｌ−プロリルインドー
ルを製造する。そしてこの３−１−プロリルインドール
を３−メ１〜キシー２−二トロ安息香酸とテトラヒドロ
フラン中縮合剤（カルボニルジイミダゾール）の存在下
に縮合し３− （Ｎ−（３−メトキシ−２−二トロ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリルインドール 該化合物をエタノール中パラジウム炭素触媒下に接触還
元縮合することにより０−メチルテイリバリンとする方
法である。
しかしながら、この方法はインドール環の導入に際して
インドールのグリニヤ試薬を使用しなければならず、且
つＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンの酸塩
化物との縮合収率も５３％と低いものである。しかも、
このＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンのｖ
塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応におい
てはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴う欠
点がある。
インドールのグリニヤ試薬を使用しなければならず、且
つＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンの酸塩
化物との縮合収率も５３％と低いものである。しかも、
このＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンのｖ
塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応におい
てはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴う欠
点がある。
さらに最終工程のＮ−（３−メトキシ−２−二トロベン
ゾイル）−し−プロリンインドールからＯ−メチルティ
リバリンを製造する工程は立体選択性が乏しく下記（Ａ
）および（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程麿の割合で
生成する（生成比は（Ａ）： （Ｂ）＝４８：５２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
ゾイル）−し−プロリンインドールからＯ−メチルティ
リバリンを製造する工程は立体選択性が乏しく下記（Ａ
）および（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程麿の割合で
生成する（生成比は（Ａ）： （Ｂ）＝４８：５２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らはＯ−アルキルまたは０−アラルキルティリ
バリンを化学的に製造するに際してその製造課程におい
てラセミ化を伴わず、しかも立体選択的にインドール環
を導入しうる方法を鋭意検討した。その結果Ｎ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として
使用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施
すことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアルキルオキシ）ベンゾイル）−１
−プロリナールがインドールと直接反応して一段でしか
も好収率に０−アルキルティリバリンまたは０−アラル
キルデイリバリンが製造できること、しかも極めて立体
選択的に反応が進行し生成するＯ−アルキル（Ｏ−アラ
ルキル）ティリバリンは前記（Ａ）の構造をもつものが
ほぼ選択的に生成することを見出し、これらの知見にも
とづいて本発明を完成するに至った。
バリンを化学的に製造するに際してその製造課程におい
てラセミ化を伴わず、しかも立体選択的にインドール環
を導入しうる方法を鋭意検討した。その結果Ｎ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として
使用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施
すことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアルキルオキシ）ベンゾイル）−１
−プロリナールがインドールと直接反応して一段でしか
も好収率に０−アルキルティリバリンまたは０−アラル
キルデイリバリンが製造できること、しかも極めて立体
選択的に反応が進行し生成するＯ−アルキル（Ｏ−アラ
ルキル）ティリバリンは前記（Ａ）の構造をもつものが
ほぼ選択的に生成することを見出し、これらの知見にも
とづいて本発明を完成するに至った。
即ち本発明は式（Ｉ）
（式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３はそれぞれ独立して低級アルキ
ル基またはアラルキル基を表す）で表されるＮ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを有機溶媒中
、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１Ｒ５およびＲ６ばそれぞれ独
立してアルキル基またはアラルキル基を、またＸはハロ
ゲン原子を示す）で表されるシリル化剤で処理したのち
、ルイス酸の存在下にインドールと反応させることを特
徴する式（Ｉ［［） （式中、Ｒ１は式（Ｉ）に同じ）で表されるＯ−置換テ
ィリバリンの製造法である。
ル基またはアラルキル基を表す）で表されるＮ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを有機溶媒中
、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１Ｒ５およびＲ６ばそれぞれ独
立してアルキル基またはアラルキル基を、またＸはハロ
ゲン原子を示す）で表されるシリル化剤で処理したのち
、ルイス酸の存在下にインドールと反応させることを特
徴する式（Ｉ［［） （式中、Ｒ１は式（Ｉ）に同じ）で表されるＯ−置換テ
ィリバリンの製造法である。
本発明の方法では原料として式（Ｉ＞のＮ−（２−アミ
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアレタールを用いる。この原
料は以下に示づ°ｊ；うな方法で比較的簡単に製造でき
る化合物である。一つの方法はＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−プロリナールまたはＮ−第三級ブトキシ力
ルボニルーＬ−プロリナールをアセタール化したのち、
それぞれ接触還元または酸接触させて得られるし−プロ
リナールアセタールまたはその塩酸塩を下肥式（ＩＶ
） ０２Ｈ （式中、Ｒは式（Ｉ）のＲ１に同じ）で表される２−ア
ミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸と縮合剤の存在下に反応させて製造する方法である
。別の方法として式（Ｖ）（式中、Ｒは式（Ｉ）のＲ１
に同じ）で表される２−ニトロ−３−アルコキシ（また
はアラルキルオキシ）安息香酸をＬ−プロリンメチルエ
ステルと綜合させてＮ−（２−ニトロ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルとしてざらにエステル基をメチロール
基、つづいてアルデヒド基を経由してアセタール体へと
変換した後ニトロ基を還元して製造することができる。
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアレタールを用いる。この原
料は以下に示づ°ｊ；うな方法で比較的簡単に製造でき
る化合物である。一つの方法はＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−プロリナールまたはＮ−第三級ブトキシ力
ルボニルーＬ−プロリナールをアセタール化したのち、
それぞれ接触還元または酸接触させて得られるし−プロ
リナールアセタールまたはその塩酸塩を下肥式（ＩＶ
） ０２Ｈ （式中、Ｒは式（Ｉ）のＲ１に同じ）で表される２−ア
ミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸と縮合剤の存在下に反応させて製造する方法である
。別の方法として式（Ｖ）（式中、Ｒは式（Ｉ）のＲ１
に同じ）で表される２−ニトロ−３−アルコキシ（また
はアラルキルオキシ）安息香酸をＬ−プロリンメチルエ
ステルと綜合させてＮ−（２−ニトロ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルとしてざらにエステル基をメチロール
基、つづいてアルデヒド基を経由してアセタール体へと
変換した後ニトロ基を還元して製造することができる。
本発明の方法は有機溶媒中で実施される。使用される有
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のＪ：うな溶媒を挙げることが
できる。ベンゼン、［−ルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化
水素またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまた
は酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルニーチル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニト
ロメタン、二１〜口プロパン、アセトニトリル、ホルム
アミド、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン
、キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−ジメ
チルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫
化炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルま
たはヘキザメチルボスホルアミドなどの含硫黄または含
リン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はこ
こに挙げたものに限定されるものではない。これらの溶
媒は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併
用することも可能である。
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のＪ：うな溶媒を挙げることが
できる。ベンゼン、［−ルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化
水素またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまた
は酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルニーチル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニト
ロメタン、二１〜口プロパン、アセトニトリル、ホルム
アミド、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン
、キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−ジメ
チルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫
化炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルま
たはヘキザメチルボスホルアミドなどの含硫黄または含
リン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はこ
こに挙げたものに限定されるものではない。これらの溶
媒は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併
用することも可能である。
式（ＩＩ）で表されるシリル化剤は炭素数が８以下のア
ルキル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基
を有するもの、或いはこれらを併せもつものが、そして
ハロゲン原子として塩素原子または臭素原子であるもの
が通常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なト
リメチルシリルクロリドが多用される。これらのシリル
化剤の使用量はＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（ま
たはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナー
ルアセタールに対して０．８当量以上、好ましくは１当
量以上である。上限については特に制限はないが、工業
的には通常１０当１以下で使用するのが良い。
ルキル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基
を有するもの、或いはこれらを併せもつものが、そして
ハロゲン原子として塩素原子または臭素原子であるもの
が通常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なト
リメチルシリルクロリドが多用される。これらのシリル
化剤の使用量はＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（ま
たはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナー
ルアセタールに対して０．８当量以上、好ましくは１当
量以上である。上限については特に制限はないが、工業
的には通常１０当１以下で使用するのが良い。
式（Ｉ＞のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（または
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−１−プロリナールア
セタールを式（ＩＩ）のシリル化剤で処理する具体的実
施態様としては、−例を挙げればＮ−２−アミノ−３−
アルコキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
を有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を加え、−７
０℃〜１００℃、好ましくは一５０〜８０℃の温度で処
理する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤
としてトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ
、Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表される第三級アミン
の共存下に反応を実施すれば反応は促進される。また、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまた
はヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の添加によって、反応をさらに促進さけることも
可能である。
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−１−プロリナールア
セタールを式（ＩＩ）のシリル化剤で処理する具体的実
施態様としては、−例を挙げればＮ−２−アミノ−３−
アルコキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
を有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を加え、−７
０℃〜１００℃、好ましくは一５０〜８０℃の温度で処
理する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤
としてトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ
、Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表される第三級アミン
の共存下に反応を実施すれば反応は促進される。また、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまた
はヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の添加によって、反応をさらに促進さけることも
可能である。
シリル化剤での処理時間は限定がないが、通常は短時間
で終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行えば
十分である。
で終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行えば
十分である。
−１１一
本発明の方法においてはＮ−（２−アミノ−３−アルコ
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールアセタールをシリル化剤で処理したのちルイ
ス酸の存在下にインドールと反応させることによりＯ−
アルキルまたは０−アラルキルティリバリンが製造され
る。具体的には前記のＮ−（２−アミノ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールアセタールをシリル化剤で処理した反応液にイ
ンドール及びルイス酸を加えて反応するか、インドール
及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶液中シリル他剤処理
液を添加して反応するか、或いはインドールを溶解させ
た溶液中にシリル他剤処理液を添加し、ざらにルイス酸
を添加して反応させるなどの種々の方法を採用すること
ができる。
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールアセタールをシリル化剤で処理したのちルイ
ス酸の存在下にインドールと反応させることによりＯ−
アルキルまたは０−アラルキルティリバリンが製造され
る。具体的には前記のＮ−（２−アミノ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールアセタールをシリル化剤で処理した反応液にイ
ンドール及びルイス酸を加えて反応するか、インドール
及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶液中シリル他剤処理
液を添加して反応するか、或いはインドールを溶解させ
た溶液中にシリル他剤処理液を添加し、ざらにルイス酸
を添加して反応させるなどの種々の方法を採用すること
ができる。
この反応においてインドールの使用量はＮ−（２−アミ
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イルｉＬ−プロリナールアセタールに対して理論量以上
である。勿論理論硲より少ない使用量でも０−アルキル
またはＯ−アラルキルティリバリンは生成するが、当然
のことながら収率は低下するので、工業的には理論母以
上用いるのが良い。使用量の上限については特に限定は
ないが通常は５当量以下で使用される。
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イルｉＬ−プロリナールアセタールに対して理論量以上
である。勿論理論硲より少ない使用量でも０−アルキル
またはＯ−アラルキルティリバリンは生成するが、当然
のことながら収率は低下するので、工業的には理論母以
上用いるのが良い。使用量の上限については特に限定は
ないが通常は５当量以下で使用される。
前記シリル化処理液にインドールを添加する方法による
ときは、インドールは固形のままでもよいし、有機溶媒
に溶かした溶液として添加してもよい。
ときは、インドールは固形のままでもよいし、有機溶媒
に溶かした溶液として添加してもよい。
ルイス酸としては種々のものが使用できる。例えば、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
ルイス酸は使用量が少ないと、その効果が小さく目的の
Ｏ−アルキルまたは０−アラルキルティリバリンを収率
良く得ることは難しく、またあまり過剰に用いると反応
後の後処理が繁雑どなるだけでなく、コスト的にも不利
である。従って、その使用量はＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１０モル
、好ましくは０．２〜５モルの範囲である。
Ｏ−アルキルまたは０−アラルキルティリバリンを収率
良く得ることは難しく、またあまり過剰に用いると反応
後の後処理が繁雑どなるだけでなく、コスト的にも不利
である。従って、その使用量はＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１０モル
、好ましくは０．２〜５モルの範囲である。
反応温度は、反応速度ならびに副反応抑制の点から一２
０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜８０℃である。反応
時間は反応温度に応じて任意に選択される。
０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜８０℃である。反応
時間は反応温度に応じて任意に選択される。
上記のようにしてＯ−アルキルまたはＯ−アラルキルテ
ィリバリンが好収率に生成する。
ィリバリンが好収率に生成する。
本発明の方法により生成したＯ−アルキルまたはＯ−ア
ラルキルティリバリンは適当な方法で無機物を除去した
のち、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて単離
することができる。
ラルキルティリバリンは適当な方法で無機物を除去した
のち、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて単離
することができる。
（作用および効果）
本発明の方法は従来全く知られていない新規な製法であ
り、 （１） インドールを化学修飾することもなく、直接
反応原料として用いることができること（２） 生成
する０−アルキルティリバリンあるいはＯ−アラルキル
ティリバリンの立体構造は前記（Ａ）の構造のものが選
択的に、しかも好収率で生成すること （３） 原料のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（
またはアラルキルオキシ）ベンゾイル） −Ｌ−プロリ
ナールアセタール製造工程および本発明の製造工程を通
してプロリン核のう廿ミ化を伴わずにＯ−アルキルまた
はＯ−アラルキルティリバリンの製造ができること （４） 特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作
も簡便であること などの種々の特徴をもった製法である。
り、 （１） インドールを化学修飾することもなく、直接
反応原料として用いることができること（２） 生成
する０−アルキルティリバリンあるいはＯ−アラルキル
ティリバリンの立体構造は前記（Ａ）の構造のものが選
択的に、しかも好収率で生成すること （３） 原料のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（
またはアラルキルオキシ）ベンゾイル） −Ｌ−プロリ
ナールアセタール製造工程および本発明の製造工程を通
してプロリン核のう廿ミ化を伴わずにＯ−アルキルまた
はＯ−アラルキルティリバリンの製造ができること （４） 特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作
も簡便であること などの種々の特徴をもった製法である。
（実施例）
以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
る。
る。
参考例
Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールの合成Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリナール４．’ ６６ｇ（２０
ｍｍｏｌ）に塩化セリラムノ０．４Ｍメタノール溶液５
０ｍｌ （２０ｍｍｏｌ）を加え、ついで室温撹拌下オ
ルトギ酸メチル１５．３１を滴下する。室温で３０分撹
拌後、５０℃で１５時間反応させる。反応液を５％炭酸
水素ナトリウム２００１に注ぎ、２００ｍ１のエーテル
で３回抽出した。抽出液を水１００ｍ１飽和食塩水１０
０ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
にエーテルを留去し、粗のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−プロリナールジメチルアセタール このものをシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製しＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
の精製品４．６５ｇを得た。
ロリナールジメチルアセタールの合成Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリナール４．’ ６６ｇ（２０
ｍｍｏｌ）に塩化セリラムノ０．４Ｍメタノール溶液５
０ｍｌ （２０ｍｍｏｌ）を加え、ついで室温撹拌下オ
ルトギ酸メチル１５．３１を滴下する。室温で３０分撹
拌後、５０℃で１５時間反応させる。反応液を５％炭酸
水素ナトリウム２００１に注ぎ、２００ｍ１のエーテル
で３回抽出した。抽出液を水１００ｍ１飽和食塩水１０
０ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
にエーテルを留去し、粗のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−プロリナールジメチルアセタール このものをシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製しＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
の精製品４．６５ｇを得た。
赤外吸収スヘクトル（ＣＩｌｌ−１）２，９５０、１、
７００ ここに得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリ
ナールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え室
温で３時間接触還元した。触媒を濾別し、テトラヒドロ
フラン１５１で洗浄した。濾液及び洗液を合し、モルキ
ュラーシープス４Ａを加え、ゆるやかに撹拌した。この
液中に１−リエチルアミン０．５１、２−アミノ−３−
メトキシ安息香酸３ ３ ４ ｍｏを加え、ついで水冷
下、ジエチルリン酸シアニド５８７１１１（ｌのテトラ
ヒドロフラン溶液２１を加え、０℃で１時間、さらに室
温で一晩反応させた。反応後、溶媒を減圧下に留去した
のち、ベンゼンと酢酸エチルの混合溶液（１：２、体積
比）２００＋ｎｌで抽出し、抽出溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム５０１、水５０ｍｌ、さらに飽和食塩水５０１
で洗浄後、無水硫酸す１〜リウムで乾燥して、溶媒を減
圧濃縮し、粗生成物１．０６９を得た。シリカカラムク
ロマトグラフィー（展開剤、酢酸エチル−ヘキサン−１
：２（体積比））で精製し無色油状のＮ−（２−アミノ
−３−メトキシベンゾイルＩＬープロリナールジメチル
アセタールを得た。
７００ ここに得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリ
ナールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え室
温で３時間接触還元した。触媒を濾別し、テトラヒドロ
フラン１５１で洗浄した。濾液及び洗液を合し、モルキ
ュラーシープス４Ａを加え、ゆるやかに撹拌した。この
液中に１−リエチルアミン０．５１、２−アミノ−３−
メトキシ安息香酸３ ３ ４ ｍｏを加え、ついで水冷
下、ジエチルリン酸シアニド５８７１１１（ｌのテトラ
ヒドロフラン溶液２１を加え、０℃で１時間、さらに室
温で一晩反応させた。反応後、溶媒を減圧下に留去した
のち、ベンゼンと酢酸エチルの混合溶液（１：２、体積
比）２００＋ｎｌで抽出し、抽出溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム５０１、水５０ｍｌ、さらに飽和食塩水５０１
で洗浄後、無水硫酸す１〜リウムで乾燥して、溶媒を減
圧濃縮し、粗生成物１．０６９を得た。シリカカラムク
ロマトグラフィー（展開剤、酢酸エチル−ヘキサン−１
：２（体積比））で精製し無色油状のＮ−（２−アミノ
−３−メトキシベンゾイルＩＬープロリナールジメチル
アセタールを得た。
収量５ ０ ３ ＩＱ （収率８５．４％、２−アミノ
−３−メトキシ安息香酸より） 赤外吸収スペクトル（ｃｎ＋−１） ；３４６０．３
３６ｏ、２９７０゜ １６１５．７５０．７２５ ＮＭＲスペクトル（溶媒：ｃＤｃｐ３室温）δ １．５
〜２．５７ ＜４Ｈ，多重線）３．１７〜３．７３（多
重線） ３．４．８ （−重線） （８Ｈ）３．
５３ （−重線） ３．９ （３Ｈ，−重線）４．２３〜５．
１７（多重線） （４）−１）４、．７８
（−重線） ６．５〜７．１ （３Ｈ，多重線）実施例１ ０−メチルティリバリンの合成 アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール２９４ｍ
ｇ（Ｉｍｍｏｌ） をＮ水７ｔトニト’Ｊ／Ｌｚ１０ｍ
１に溶解し、ヨウ化ナトリウム４５ｏＩＩ１ｇ（３ｍｍ
ｏｌ） 、ついでピリジン０．３２ｍｌ （４ｍｍｏｌ
）を加えて撹拌した。−２０℃に冷却した後、トリメチ
ルシリルクロリド０．３８＋ｎｌ （３ｍｍｏｌ＞を滴
下挿入し−１５〜−２０℃で３０分間撹拌した。つぎに
インドール２３４１１１（１（２ｎ＋ｍｏｌ）を７ ｔ
’ｔ−ニトリル２ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で
３０分間撹拌後塩化亜鉛２７２ｍａ （２ｍｍｏｌ）を
添加し室温で一晩さらに５５℃で３時間反応させた。
−３−メトキシ安息香酸より） 赤外吸収スペクトル（ｃｎ＋−１） ；３４６０．３
３６ｏ、２９７０゜ １６１５．７５０．７２５ ＮＭＲスペクトル（溶媒：ｃＤｃｐ３室温）δ １．５
〜２．５７ ＜４Ｈ，多重線）３．１７〜３．７３（多
重線） ３．４．８ （−重線） （８Ｈ）３．
５３ （−重線） ３．９ （３Ｈ，−重線）４．２３〜５．
１７（多重線） （４）−１）４、．７８
（−重線） ６．５〜７．１ （３Ｈ，多重線）実施例１ ０−メチルティリバリンの合成 アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール２９４ｍ
ｇ（Ｉｍｍｏｌ） をＮ水７ｔトニト’Ｊ／Ｌｚ１０ｍ
１に溶解し、ヨウ化ナトリウム４５ｏＩＩ１ｇ（３ｍｍ
ｏｌ） 、ついでピリジン０．３２ｍｌ （４ｍｍｏｌ
）を加えて撹拌した。−２０℃に冷却した後、トリメチ
ルシリルクロリド０．３８＋ｎｌ （３ｍｍｏｌ＞を滴
下挿入し−１５〜−２０℃で３０分間撹拌した。つぎに
インドール２３４１１１（１（２ｎ＋ｍｏｌ）を７ ｔ
’ｔ−ニトリル２ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で
３０分間撹拌後塩化亜鉛２７２ｍａ （２ｍｍｏｌ）を
添加し室温で一晩さらに５５℃で３時間反応させた。
反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍ１を加え
た後ベンゼンと酢酸エチル（体積比−１：２）の混合溶
媒１５０ｍ１で抽出した。抽出液を水３０ｍ１、飽和食
塩水３０ｍ１で洗浄後無水硫酸すｌ〜ツリウム乾燥した
。溶媒を留去して５０１ｍｇの残渣を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマ１へグラフィー（展開剤、酢酸
エチル：ヘキリーン−３＝１→５：１（体積比））にて
精製し０−メチルデイリバリンを得た。
た後ベンゼンと酢酸エチル（体積比−１：２）の混合溶
媒１５０ｍ１で抽出した。抽出液を水３０ｍ１、飽和食
塩水３０ｍ１で洗浄後無水硫酸すｌ〜ツリウム乾燥した
。溶媒を留去して５０１ｍｇの残渣を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマ１へグラフィー（展開剤、酢酸
エチル：ヘキリーン−３＝１→５：１（体積比））にて
精製し０−メチルデイリバリンを得た。
収量２４６ｎ＋ｏ（収率７１％）
融点 １２９．５〜１３０℃
このもののスペクトルデータは標品のそれに一致した。
実施例２
実施例１においてピリジンの代わりに１〜リエヂルアミ
ン０．３０ｇを、また塩化亜鉛の代わりに臭化アルミニ
ウム５３４ｍｇ （２ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例
１と同様に反応を行い２２０ｍ（］の］０−メチルティ
リバリを得た。
ン０．３０ｇを、また塩化亜鉛の代わりに臭化アルミニ
ウム５３４ｍｇ （２ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例
１と同様に反応を行い２２０ｍ（］の］０−メチルティ
リバリを得た。
実施例３
実施例１においてインドールの使用量を１４０ｍ（＋
（１、２ｍｍｏｌ）にする以外は実施例１と同様に反応
させることにより１９０ｍｇのＯ−メチルティリバリン
を得た。
（１、２ｍｍｏｌ）にする以外は実施例１と同様に反応
させることにより１９０ｍｇのＯ−メチルティリバリン
を得た。
実施例４
実施例１において溶媒をベンゼン１５ｍ１に代える以外
は実施例１と同様に行うことによって２０５＋ｎｏのＯ
−メチルティリバリンを得た。
は実施例１と同様に行うことによって２０５＋ｎｏのＯ
−メチルティリバリンを得た。
実施例５
実施例１において溶媒をジオキサン１０ｍ１に代え、塩
化亜鉛の使用量を１５０ｍ（］（１，Ｉｍｍｏｌ）に代
える以外は実施例１と同様に行うことによって２０８１
１１（］の］Ｏ−メメチティリバリを得た。
化亜鉛の使用量を１５０ｍ（］（１，Ｉｍｍｏｌ）に代
える以外は実施例１と同様に行うことによって２０８１
１１（］の］Ｏ−メメチティリバリを得た。
実施例６
０−ペンジルティリバリンの合成
アルゴン気流下、Ｎ−（２−アミノ−３−ベンジルオキ
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
１４２ｍｏ（０，３８ｍｍｏｌ＞を無水アセトニトリル
５ｍｌに溶解し、ヨウ化す１−リウム１７１ｍｇ（１，
１４ｍｍｏｌ） 、ついで、ピリジンを０、１２ｍｌ
（１、５２ｍｍｏｌ）に加えて撹拌した。
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
１４２ｍｏ（０，３８ｍｍｏｌ＞を無水アセトニトリル
５ｍｌに溶解し、ヨウ化す１−リウム１７１ｍｇ（１，
１４ｍｍｏｌ） 、ついで、ピリジンを０、１２ｍｌ
（１、５２ｍｍｏｌ）に加えて撹拌した。
つづいて、氷−メタノール浴で冷却下（−１７℃）クロ
ロトリメチルシラン０．１４．ｍｌ（１，１４ｍｎ＋ｏ
ｌ）を滴下し、−１７℃〜−２０℃で３０分間撹拌した
。インドール８９ｍ０（０，７６ｍｍｏｌ）を加え室温
で３０分間撹拌後、塩化亜鉛を１０４１１１（１（０，
７６ｍＮ）添加し、室温で１４．５時間反応し、４５℃
まで上げ３．５時間撹拌反応させた。
ロトリメチルシラン０．１４．ｍｌ（１，１４ｍｎ＋ｏ
ｌ）を滴下し、−１７℃〜−２０℃で３０分間撹拌した
。インドール８９ｍ０（０，７６ｍｍｏｌ）を加え室温
で３０分間撹拌後、塩化亜鉛を１０４１１１（１（０，
７６ｍＮ）添加し、室温で１４．５時間反応し、４５℃
まで上げ３．５時間撹拌反応させた。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液ＩＱｍｌを加えＩＣ後、ベ
ンゼン−酢酸エチル（１：２）混液１ｏｏｍ＋で抽出し
、抽出液を水１５ｍ１、飽和食塩水１５１で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル−ヘキサ
ン−５：１）で精製し、０−ペンジルテイリバリン６６
ｍＱ（収率４１％〉を 得 １こ 。
ンゼン−酢酸エチル（１：２）混液１ｏｏｍ＋で抽出し
、抽出液を水１５ｍ１、飽和食塩水１５１で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル−ヘキサ
ン−５：１）で精製し、０−ペンジルテイリバリン６６
ｍＱ（収率４１％〉を 得 １こ 。
ＮＭＲスペク１〜ル（溶媒：ＣＤＣ，Ｇ 、室温）６
１、５２〜２．１５ （４，１−１，ｍ）３．６７〜４
．１５ （２Ｈ，ｍ） ４、、１５〜４．６５ （１Ｈ，ｍ） ４．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）合わせ４．９
Ｓ て３Ｈ５，３２（ＩＨ，ｂ、
Ｓ） ６．７５〜７．９３ （１３１−１，ｍ＞９．５８
（１Ｈ，ｓ＞ Ｍａｓｓ（ｍ／、１））： ４２３ （Ｍ＋）、３５４
，３３２゜２６３．２１５．９１ １１ｉａｈ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｊ ） ： Ｆｏｕｎｄ
４２３．１９４６９Ｃａｌｃｄ ４−２３．１９４６８ （Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３ｏ２）
１、５２〜２．１５ （４，１−１，ｍ）３．６７〜４
．１５ （２Ｈ，ｍ） ４、、１５〜４．６５ （１Ｈ，ｍ） ４．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）合わせ４．９
Ｓ て３Ｈ５，３２（ＩＨ，ｂ、
Ｓ） ６．７５〜７．９３ （１３１−１，ｍ＞９．５８
（１Ｈ，ｓ＞ Ｍａｓｓ（ｍ／、１））： ４２３ （Ｍ＋）、３５４
，３３２゜２６３．２１５．９１ １１ｉａｈ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｊ ） ： Ｆｏｕｎｄ
４２３．１９４６９Ｃａｌｃｄ ４−２３．１９４６８ （Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３ｏ２）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ独立して
低級アルキル基またはアラルキル基を表す）で表される
Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ〔またはアラルキル
オキシ〕ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを
有機溶媒中、式（II）▲数式、化学式、表等があります
▼（II） （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立し
てアルキル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン
原子を表す）で表されるシリル化剤で処理したのち、ル
イス酸の存在下にインドールと反応させることを特徴す
る式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は式（ I ）に同じ）で表されるＯ−置
換ティリバリンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124086A JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124086A JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366184A true JPS6366184A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0633264B2 JPH0633264B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=16602606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21124086A Expired - Lifetime JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633264B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP21124086A patent/JPH0633264B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0633264B2 (ja) | 1994-05-02 |
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