KR20170122809A - 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 - Google Patents

암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 Download PDF

Info

Publication number
KR20170122809A
KR20170122809A KR1020177027616A KR20177027616A KR20170122809A KR 20170122809 A KR20170122809 A KR 20170122809A KR 1020177027616 A KR1020177027616 A KR 1020177027616A KR 20177027616 A KR20177027616 A KR 20177027616A KR 20170122809 A KR20170122809 A KR 20170122809A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
leu
val
cancer
thr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020177027616A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102662228B1 (ko
Inventor
앤드류 에반 덴커
유 카토
키미요 타바타
유사쿠 호리
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56848768&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170122809(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP2015042683A external-priority patent/JP2016196411A/ja
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션, 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority to KR1020247013916A priority Critical patent/KR20240064733A/ko
Publication of KR20170122809A publication Critical patent/KR20170122809A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102662228B1 publication Critical patent/KR102662228B1/ko
Assigned to 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 reassignment 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 권리지분의 전부이전등록 Assignors: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

본 개시내용은 프로그램화된 사멸 1 수용체 (PD-1)의 길항제 및 다중-RTK 억제제를 포함하는 조합 요법, 및 암의 치료를 위한 조합 요법의 용도를 기재한다. 다중-RTK 억제제는 화학식 I에 의해 나타내어질 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00036

여기서 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고, R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항-PD-1 항체를 조합한 종양 치료제가 개시된다.

Description

암을 치료하기 위한 PD-1 길항제 및 VEGFR/FGFR/RET 티로신 키나제 억제제의 조합
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 4일에 출원된 일본 출원 JP 2015-042683, 2015년 6월 5일에 출원된 일본 출원 JP 2015-114890, 2015년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/128,232 및 2015년 6월 5일에 출원된 미국 가출원 62/171,615를 우선권 주장한다.
서열 목록
그 전문이 본원에 참조로 포함된, 서열식별번호(SEQ ID NO): 1-25를 포함하는 서열 목록이 또한 첨부된다.
기술 분야
암의 치료에 유용한 조합 요법이 개시된다. 특히, 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 다중 수용체 티로신 키나제 (다중-RTK) 억제제를 포함하는 조합 요법이 개시된다. 보다 더 특히, 다중-티로신 키나제 억제 작용을 나타내는 퀴놀린 유도체 및 항-PD-1 항체의 조합을 함유하는 종양 치료제가 개시된다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 역할을 하는 것으로서 인식된다. PD-1은 나이브 T-, B- 및 자연 킬러 T (NKT)- 세포 상에서 중간 정도로 발현되고 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B- 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어, 난소암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 큰 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료에 관계없이 불량한 예후와 상관되고 전체 생존을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (2-13). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서의 기능장애성 T 세포를 나타내고 (14-15), 신암에서의 불량한 예후와 상관되는 (16) 것으로 밝혀졌다. PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화 및 면역 감시의 회피를 감쇠시키고, 그에 의해 종양에 대한 손상된 면역 반응에 기여하는 것으로 제안된 바 있다. 따라서, PD-1 수용체 또는 PD-L1 리간드에 대해 지시된 항체는 그 사이의 결합을 억제하여, 종양 세포에 대한 증가된 면역 작용을 일으킬 수 있다 (23).
PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다 사이의 상호작용을 억제하는 여러 모노클로날 항체가 암을 치료하기 위해 임상 개발 중에 있다. 이러한 항체의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어, 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증강제와 조합하여 투여되는 경우에 증진될 수 있는 것으로 제안된 바 있다.
티로신 키나제는 성장 인자 신호전달의 조정에 수반되고 따라서 암 요법을 위한 중요한 표적이다. 에이사이 캄파니, 리미티드(Eisai Co., Ltd.)에 의해 발견 및 개발된 렌바티닙 메실레이트는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 (VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) 및 VEGFR3 (FLT4)), 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 FGFR1, 2, 3 및 4 뿐만 아니라 종양 증식에 수반되는 다른 혈관신생촉진 및 종양원성 경로-관련 RTK (혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 PDGFRα; KIT; 및 RET 원종양유전자 (RET) 포함)의 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 경구 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제이다. 특히, 렌바티닙은, X선 결정 구조 분석을 통해 확증된 바와 같이, VEGFR2에 대한 새로운 결합 방식 (유형 V)을 보유하고, 동역학적 분석에 따르면, 키나제 활성의 신속하고 강력한 억제를 나타낸다.
렌바티닙 메실레이트는 국부 재발성 또는 전이성, 진행성, 방사성 아이오딘-불응성 분화 갑상선암을 갖는 환자의 치료에 대해 최근에 미국에서 승인되었다. 그의 화학 명칭은 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드 메탄술포네이트이다. 에이사이는 미국, 일본 및 유럽에서 다양한 유형의 갑상선암에서 렌바티닙 메실레이트에 대한 고아 약물 지정 (ODD)을 승인받았다. 렌바티닙 메실레이트는 갑상선암, 간세포성암, 자궁내막암, 비소세포 폐암, 신세포 암종 (RCC), 흑색종, 교모세포종 및 다른 고형 종양 유형에서 조사 중이다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 항혈관신생 작용 (17), 종양 등의 악성화에 수반된다고 보고된 티로신 키나제에 대한 억제 효과 (18-21)를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이다. R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이다. R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
일반적으로, 종양 치료제는 개별적으로 투여되는 경우 종종 모든 환자에게 효과적이지는 않다. 따라서, 이러한 치료제의 치유율을 그들을 조합함으로써 증가시키려는 시도가 이루어져 왔다 (22).
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 및 PD-1 수용체 항체의 조합의 투여는 예상외로 탁월한 항종양 효과를 달성한다.
MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제, 및 다중-RTK 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 개체는 인간이다. 암은 고형 종양, 비소세포 폐암 (NSCLC), RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종일 수 있다.
방법의 PD-1 길항제는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 경우에, 길항제는 항-PD-1 항체이다. 길항제는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙일 수 있다.
방법의 다중-RTK 억제제는 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있고:
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고, R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상일 수 있다:
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00003
,
4-[3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00004
,
4-[3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00005
,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(시클로프로필아미노)카르보닐)아미노]페녹시}-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00006
,
및 N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00007
.
보다 구체적으로, 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드이다:
Figure pct00008
.
일부 경우에, 방법의 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고 다중-RTK 억제제는 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 펨브롤리주맙의 투여는 일부 치료 요법에서는 렌바티닙의 투여 후에 발생할 수 있다. 일부 경우에, 렌바티닙은 펨브롤리주맙 후에 투여된다.
제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 키트의 제1 용기는, MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 다중-RTK 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함한다. 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 암에 대하여 개체를 치료하기 위한 지침서를 포함한다. 키트의 지침서는 의약이 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 갖는 개체를 치료하는 데 사용되도록 의도된 것임을 설명할 수 있다. 일부 경우에, 개체는 인간일 수 있다.
키트의 다중-RTK 억제제는 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있고:
<화학식 I>
Figure pct00009
여기서 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고, R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상일 수 있다:
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00010
,
4-[3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00011
,
4-[3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00012
,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(시클로프로필아미노)카르보닐)아미노]페녹시}-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00013
,
및 N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00014
.
보다 구체적으로, 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드일 수 있다:
Figure pct00015
.
키트에 의해 제공된 PD-1 길항제는 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로 제제화된 펨브롤리주맙일 수 있고, 다중-RTK 억제제는 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 활석을 포함하는 4 mg 또는 10 mg 렌바티닙 캡슐로서 제제화된 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
키트에 포함된 의약은 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종을 치료하기 위해 적용될 수 있다.
암으로 진단된 인간 개체에게 조합 요법을 적어도 24주 동안 투여하는 것을 포함하는, 암으로 진단된 인간 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 조합 요법은 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각각 렌바티닙으로서, 24 mg, 20 mg 또는 14 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있고, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 Q3W 투여될 수 있다.
다중-RTK 억제제와 조합하여 사용하기 위한 PD-1 길항제를 포함하는 암을 치료하기 위한 의약이 제공된다.
PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 다중-RTK 억제제를 포함하는 암을 치료하기 위한 의약이 또한 제공된다.
다중-RTK 억제제와 조합하여 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제의 용도가 또한 제공되고 PD-1 길항제와 조합하여 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 다중-RTK 억제제의 용도가 제공된다.
개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제의 용도가 또한 제공된다. 상기 의약은 키트를 포함할 수 있고, 키트는 또한 개체에서 암을 치료하기 위해 PD-1 길항제를 다중-RTK 억제제와 조합하여 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 키트는 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 항-PD-1 항체 및 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
모든 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 또한 억제한다. 일부 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하여 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 예를 들어, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체일 수 있고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 도 6에 제시된 아미노산 서열 (서열식별번호: 21 및 서열식별번호: 22)을 포함한다. 항-PD-1 항체는 종양의 요법을 위해 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합될 수 있다. 항-PD-1 항체는 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합될 수 있다. 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항-PD-1 항체의 조합 사용을 포함할 수 있는 종양을 치료하는 방법이 또한 제공되고 개시된다.
본원의 모든 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 다중-RTK 억제제는 적어도 각각의 하기 RTK의 키나제 활성을 억제한다: (i) VEGFR2, (ii) FGFR1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 FGFR; 및 (iii) RET. 일부 경우에, 다중-RTK 억제제는 또한 VEGFR1, VEGFR3, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 FGFR1, 2, 3 및 4, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 알파 (PDGFRα); 및 KIT의 키나제 활성을 억제한다.
일부 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 다중-RTK 억제제는 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 렌바티닙 메실레이트이다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 개체는 인간이고, 암은 고형 종양이고, 일부 경우에, 고형 종양은 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두경부의 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, NSCLC, 난소암, 췌장암, 전립선암, RCC, 소세포 폐암 (SCLC) 또는 삼중 음성 유방암이다. 암은 NSCLC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종일 수 있다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 개체는 인간일 수 있고, 암은 헴 악성종양이고, 일부 경우에, 헴 악성종양은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), EBV-양성 DLBCL, 원발성 종격 대 B-세포 림프종, T-세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 소림프구성 림프종 (SLL)이다.
또한, 임의의 상기 치료 방법, 의약 및 용도는 암이 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다의 발현에 대해 양성 판정을 받은 경우에 이용될 수 있다. 또 다른 경우에, 암은 상승된 PD-L1 발현을 갖는다.
일부 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 개체는 인간이고, 암은 인간 PD-L1에 대해 양성 판정을 받았고 NSCLC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 상기 치료 방법, 의약 및 용도에서, 다중-RTK 억제제는 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
<화학식 I>
Figure pct00016
여기서 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고, R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. 종양 치료제는 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항-PD-1 항체를 동시에 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 종양 치료제는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있고, 조성물은 항-PD-1 항체를 포함한다. 종양 치료제는 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항-PD-1 항체를 포함할 수 있다.
항-PD-1 항체와의 조합 사용을 위한 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항-PD-1 항체와의 조합 사용에 의해 종양의 요법에 사용될 수 있다.
상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항-PD-1 항체, 및 비히클을 포함할 수 있는 제약 조성물이 개시된다.
상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 바람직하게는 하기 화합물 중 하나 이상이다:
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00017
,
4-[3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00018
,
4-[3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00019
,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(시클로프로필아미노)카르보닐)아미노]페녹시}-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00020
,
및 N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드:
Figure pct00021
.
상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 보다 바람직하게는 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드이다:
Figure pct00022
(이하에서, 또한 때때로 렌바티닙으로 나타낸다).
다중-티로신 키나제 억제 작용을 갖는 화합물 및 항-PD-1 항체의 조합 사용을 위한 종양 치료제가 제공된다. 이러한 종양 치료제는 이들이 개별적으로 사용되는 경우에 비해 탁월한 항종양 효과를 나타내고, 다양한 암 유형에 대하여 항종양 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1-6)을 보여준다.
도 2는 또 다른 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열 (서열식별번호: 7-12)을 보여준다.
도 3은 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 중쇄 가변 영역 및 전장 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14)을 보여준다.
도 4는 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 15-17)을 보여준다.
도 5a 및 5b는 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄의 아미노산 서열을 보여주며, 도 5a는 K09A-L-11 및 K09A-L-16 경쇄의 아미노산 서열 (각각, 서열식별번호: 18 및 19)을 보여주고 도 5b는 K09A-L-17 경쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 20)을 보여준다.
도 6은 펨브롤리주맙에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 (각각, 서열식별번호: 21 및 22)을 보여준다.
도 7은 니볼루맙에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 (각각, 서열식별번호: 23 및 24)을 보여준다.
도 8은 피하 LL/2 (LLc1) 이식 모델에서의 렌바티닙, 항-PD-1 항체 (RMP 1-14), 및 둘 다의 조합의 항종양 효과를 도시하는 다이어그램이다.
도 9는 본원에 개시된 바와 같은 결장암을 갖는 마우스 모델에서 치료 시작으로부터 제11일에서의 항암 또는 항종양 효과를 보여준다.
도 10은 본원에 개시된 바와 같은 대조군, 개별 렌바티닙 또는 PD-L1, 및 렌바티닙 및 PD-L1의 조합에 대한 투여후 일수에 의해 플롯팅된 종양 부피의 그래프이다.
약어. 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
BOR 최상의 전체 반응
BID 1일 2회 1회분 투여
CBR 임상 이익률
CDR 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
CR 완전 반응
DCR 질환 제어율
DFS 무질환 생존
DLT 용량 제한 독성
DOR 반응 지속기간
DSDR 지속적인 안정 질환율
FFPE 포르말린-고정, 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
IgG 이뮤노글로불린 G
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
irRC 면역 관련 반응 기준
IV 정맥내
MTD 최대 허용 용량
NCBI 국립 생물 정보 센터
NCI 국립 암 연구소
ORR 객관적 반응률
OS 전체 생존
PD 진행성 질환
PD-1 프로그램화된 사멸 1
PD-L1 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1
PD-L2 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2
PFS 무진행 생존
PR 부분 반응
Q2W 2주마다 1회 투여
Q3W 3주마다 1회 투여
QD 1일에 1회 투여
RECIST 고형 종양의 반응 평가 기준
SD 안정 질환
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK 이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
I. 정의
방법, 조성물, 및 용도가 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 이 문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
수치적으로 정의되는 파라미터 (예를 들어, PD-1 길항제 또는 다중-RTK 억제제의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용하는 치료 시간의 길이)를 수식하는 데 사용되는 경우 "약"은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치의 10% 미만 또는 그 초과만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 20 mg의 용량은 18 mg 내지 22 mg에서 달라질 수 있다.
"바람직하게는"은 보다 바람직한 선택을 의미한다. 예를 들어, 수치적으로 정의되는 파라미터를 수식하는 데 사용되는 경우, 그것은 바람직한 파라미터가 파라미터에 대한 또 다른 값보다 개선된 결과를 제공한다는 것을 나타낸다. "바람직하게는"의 이 의미는 단지 미국외에서만 적용된다.
첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 용어는, 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용된 바와 같은 "투여" 및 "치료"는 외인성 제약, 치료제, 진단제, 또는 조성물과 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체의 접촉을 지칭한다. 세포의 치료는 시약을 세포와 접촉시키는 것 뿐만 아니라 시약을 세포와 접촉되어 있는 유체와 접촉시키는 것을 포괄한다. "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어, 세포의, 시약, 진단, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한, 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 항체의 의도된 사용을 위한 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하는데, 각 쌍이 1개는 "경쇄" (약 25 kDa)를 갖고 1개는 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 게다가, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 항체의 이소형을 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 이 때 중쇄는 또한 약 10개 더 많은 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체를 제외하고는, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되며, 이는 특정한 에피토프에 결합하는 것을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서부터 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 아미노산을 각 도메인에 할당하는 것은 일반적으로, 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196: 901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342: 878-883]의 정의에 따른다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄 가변 도메인 내의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조한다. 본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체가 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체 단편, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역을 유지하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질에 비해 이러한 표적에 대한 우선적인 결합을 나타내는 항체이지만, 이러한 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않는 결과 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서, 샘플 중 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우, 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체가 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그 서열이 결여되어 있는 단백질에는 결합하지 않는 경우, 항체는 그 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 한편, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각, 단지 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 그것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체로부터 구분하기 위해 필요한 경우 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
치료 요법, 예컨대 본원에 기재된 조합 요법으로 치료되는 암 환자를 지칭하는 경우 "항종양 반응"은, 적어도 하나의 양성 치료 효과, 예컨대 예를 들어, 감소된 암 세포의 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도, 또는 무진행 생존을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상기 문헌] 참조). 일부 경우에, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 항종양 반응은 RECIST 1.1 기준 (고형 종양의 반응 평가 기준), 2차원 irRC (면역 관련 반응 기준), 또는 1차원 irRC를 사용하여 평가된다. 일부 경우에, 항종양 반응은 SD, PR, CR, PFS, 또는 DFS 중 임의의 것이다.
"2차원 irRC"는 문헌 [Wolchok JD, et al. "Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria," Clin Cancer Res. 2009;15(23): 7412-7420]에 기재된 기준 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각 병변의 가장 긴 직경 및 가장 긴 수직 직경을 곱함 (cm2)으로써 획득된 표적 병변의 2차원 종양 측정값을 이용한다.
"생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 또는 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로 내의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다. 생물요법제의 부류는 VEGF, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), Her2/neu, 다른 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB, 및 ICOS에 대한 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "암", "암성", "종양" 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭 또는 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종, 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 선종, 신경초종, 위장 (관) 암, 위암, 신암, 담낭암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 자궁내막암, 자궁체암, 자궁경부암 및 두경부암을 포함한다. 암의 또 다른 특정한 예는 신세포 암종을 포함한다. 암의 추가의 특정한 예는 투명 세포 신장암을 포함한다. 개시된 치료 방법, 의약, 및 개시된 용도에 따라 치료될 수 있는 암은 시험된 조직 샘플에서의 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다의 상승된 발현을 특징으로 하는 것들을 포함한다.
"CBR" 또는 "임상 이익률"은 CR + PR + 지속적인 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "CDR" 또는 "CDR들"은, 달리 나타내지 않는 한, 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 정의된 이뮤노글로불린 가변 영역에서의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제 및 비정상 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드. 본원에 개시된 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
본원에 사용된 "코티아"는 문헌 [Al-Lazikani et al., JMB 273: 927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"포함하는" 또는 변형 예컨대 "포함하다", "포함한다" 또는 "로 구성된다"는 언어 또는 필요한 함축을 표현하기 위해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 포괄적인 의미로, 즉 언급된 특색의 존재를 명시하지만, 임의의 개시된 치료 방법, 의약, 및 개시된 용도의 작용 또는 유용성을 실질적으로 증진시킬 수 있는 추가적인 특색의 존재 또는 추가를 배제하지 않도록 사용된다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질 내의 아미노산을, 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하여, 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 게다가, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 적다. 예시적인 보존적 치환은 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00023
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 "로 본질적으로 이루어진다", 및 변형 예컨대 "로 본질적으로 이루어지다" 또는 "로 본질적으로 이루어진"은 임의의 열거된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법, 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 열거된 요소 이외의 유사한 또는 상이한 특성의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비-제한적인 예로서, 열거된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는, 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는, 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
"DCR" 또는 "질환 제어율"은 CR + PR + SD를 의미한다.
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 성숙 형태의 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L은, 리더 펩티드로 또한 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 용이하게 명백하지 않는 한 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
Figure pct00024
.
FFPE 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적 예는 2013년 12월 18일에 출원되고 2014년 6월 26일에 WO2014/100079로 공개된 공동계류 중인 국제 특허 출원 PCT/US13/075932에 기재된 항체 20C3 및 항체 22C3이다. FFPE 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 바 있는 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크.(Sino Biological, Inc.) (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공중 이용가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
"DSDR" 또는 "지속적인 안정 질환율"은 ≥ 23주 동안의 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
"상동성"은 2개의 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬된 경우 그들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 비교되는 2개의 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되어 있는 경우, 예를 들어, 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR에서의 위치가 알라닌에 의해 점유되어 있는 경우에 2개의 Ab는 그 위치에서 상동성이다. 상동성의 퍼센트는 2개의 서열에 의해 공유되는 상동성 위치의 수를 비교되는 위치의 총 수로 나눈 것 x100이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬되었을 때 2개의 서열에서의 위치 10개 중 8개가 매치되거나 상동성인 경우에, 2개의 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬되었을 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는, 미국 국립 의학 도서관의 등록 상표인 베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴 (BLAST®) 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다.
하기 대표적인 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST® 알고리즘에 관한 것이다: 문헌 [BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 맥락에서 명명된 분자에 다른 생물학적 분자 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험 또는 치료 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 "카바트"는 엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는, 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하고, 즉 집단을 포함하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로, 상이한 에피토프에 대해 종종 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득됨에 따른 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 치료 방법, 의약, 및 개시된 용도에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 만들어질 수 있거나 또는 재조합 데옥시리보핵산 (DNA) 방법에 의해 만들어질 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조). "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
"비-반응자 환자"는, 본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특정 항종양 반응을 지칭하는 경우, 환자가 항종양 반응을 나타내지 않았다는 것을 의미한다.
"ORR" 또는 "객관적 반응률"은 일부 경우에 CR + PR을 지칭하고, ORR(제24주)은 펨브롤리주맙과 조합된 렌바티닙 메실레이트로의 치료 24주 후에 코호트에서 각각의 환자에서 irRECIST를 사용하여 측정된 CR 및 PR을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
"PD-1 길항제"는 암 세포 상에서 발현되는 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현되는 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2가 면역 세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 또한 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1에 대하여 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대하여 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대하여 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호 NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호 NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다. PD-1 길항제는 항-PD-L1 모노클로날 항체 MPDL3280A가 아니다.
임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb), 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 경우에, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-1 mAb는 하기를 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 6에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (또한 MK-3475로 공지됨), 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 7에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 니볼루맙 (BMS-936558), 인간화 모노클로날 항체인 피딜리주맙, AMP-224, 및 AMP-514; WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17 및 메드이뮨(MedImmune)에 의해 개발 중인 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고, 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역 예컨대 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본원에 기재된 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (또한 B7-DCIg로서 공지됨)를 포함한다.
치료 방법, 의약 및 개시된 용도는 (a) 경쇄 CDR 서열식별번호: 1, 2 및 3 및 중쇄 CDR 서열식별번호: 4, 5 및 6; 또는 (b) 경쇄 CDR 서열식별번호: 7, 8 및 9 및 중쇄 CDR 서열식별번호: 10, 11 및 12를 포함하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편인 PD-1 길항제를 제공한다.
치료 방법, 의약 및 개시된 용도는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 13 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열식별번호: 15 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 16 또는 그의 변이체; 및 서열식별번호: 17 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 PD-1 길항제를 제공한다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다.
임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에 대한 PD-1 길항제는, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 20을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체일 수 있다.
치료 방법, 의약 및 개시된 용도는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 18을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인 PD-1 길항제를 제공한다.
하기 표 2는 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공하고, 서열은 도 1-5b에 제시된다.
Figure pct00025
본원에 사용된 "PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질의 또는 세포 또는 조직 내에서의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서의 진단 PD-L 항체로, 또는 유동 세포측정법에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출하고 측정하기 위한 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR을 포함한다.
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순한 이원 종점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 관점에서 정의된다. PD-L1 발현이 총 종양 세포의 적어도 1%, 및 바람직하게는 5%인 경우, 종양 조직 절편은 양성인 것으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포 뿐만 아니라 림프구를 우세하게 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 개별적으로 < 5%, 5 내지 9%, 및 이후 10% 증분으로 100%까지 정량화된다. 종양 세포의 경우, PD-L1 발현은 스코어가 < 5% 스코어인 경우 음성, 및 스코어가 ≥ 5%인 경우 양성으로 계수된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정된 염증 스코어 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정으로서 보고되며, 이는 없음 (0), 경도 (스코어 1, 희귀 림프구), 중등도 (스코어 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 심함 (스코어 3, 미만성 침윤)으로서 등급화되는 침윤물의 강도를 막 염색 세포의 퍼센트에 곱함으로써 결정된다. 종양 조직 절편은 AIS가 ≥ 5인 경우 면역 침윤물에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성인 것으로 계수된다.
PD-L mRNA 발현의 수준은 정량적 RT-PCR에 빈번하게 사용되는 1종 이상의 참조 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 경우에, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭된 정상 조직 (즉, 비-악성 조직)으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 바람직하게는 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서보다 적어도 10%, 20%, 또는 30% 더 큰 경우에 상승된 것으로 결정된다.
"펨브롤리주맙 바이오시밀러"는 머크 & 캄파니, 인크. d.b.a. 머크 샤프 앤 돔 (MSD) (Merck & Co., Inc. d.b.a. Merck Sharp and Dohme (MSD)) 이외의 엔티티에 의해 제조되고 임의의 국가에서 규제 기관에 의해 펨브롤리주맙 바이오시밀러로 시판되도록 승인받은 생물학적 제품을 의미한다. 펨브롤리주맙 바이오시밀러는 펨브롤리주맙 변이체 또는 펨브롤리주맙과 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체를 약물 물질로서 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "펨브롤리주맙 변이체"는 경쇄 CDR 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR 외부에 위치한 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는, 펨브롤리주맙에서의 것과 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 모노클로날 항체를 의미하고, 예를 들어, 변이체 위치는 FR 영역 및/또는 불변 영역 내에 위치한다. 다시 말해서, 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 이들의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내의 3 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 펨브롤리주맙 변이체는 하기 특성과 관련하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하다: PD-1에 대한 결합 친화도 및 PD-1에 대한 각 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 능력.
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절하게는 반응이 측정되고 있는 맥락에 기초하여, 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
"반응자 환자"는, 본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특정 항종양 반응을 지칭하는 경우, 환자가 항종양 반응을 나타내었다는 것을 의미한다.
"지속 반응"은 치료제 또는 본원에 기재된 조합 요법으로의 치료의 중지 후의 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 경우에, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어, 정상 조직의 또는 종양의 샘플로부터 절단된 얇은 조직 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제의 조합 요법을 투여하여, 적어도 하나의 양성 치료 효과, 예컨대 예를 들어, 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면 T/C ≤ 42%가 최소 수준의 항종양 활성이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료된 것의 중앙 종양 부피/대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준 또는 irRC (2차원 또는 1차원)를 사용하여 평가되고 다중-RTK 억제제 및 PD-1 길항제의 조합에 의해 달성된 치료는 PR, CR, OR, PFS, DFS 및 OS 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로 또한 지칭되는 PFS는 치료 동안의 및 치료 후의 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라, 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안의 및 치료 후의 환자가 질환없이 유지되는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브한 또는 치료받지 않은 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명에서의 연장을 지칭한다. 일부 경우에, 다중-RTK 억제제 및 PD-1 길항제의 조합에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는 데 효과적인, 개시된 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료 방법, 의약 및 개시된 용도는 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술 분야에 공지된 임의의 통계적 시험 예컨대 스튜던트(Student's) t-검정, 카이(chi)2-검정, 만 및 휘트니((Mann and Whitney)에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정 (H-검정), 존키어-테르프스트라(Jonckheere-Terpstra)-검정 및 윌콕슨(Wilcoxon)-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 상호교환가능하게 사용되며 다중-RTK 억제제 및 PD-1 길항제의 조합에서의 각 치료제의 용량 및 투여 타이밍을 지칭한다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 추정되는 대상체에 적용된 바와 같은 "종양"은 임의의 크기의 악성이거나 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 덩어리이다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암 또는 헴 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하"로 또한 지칭되는 "종양 부담"은, 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함하여, 신체 전반에 걸친, 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 분리 시, 예를 들어, 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 경우 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터의 분리 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
"1차원 irRC"는 문헌 [Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. "Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements," Clin Cancer Res. 2013, 19(14): 3936-3943]에 기재된 기준 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각 병변의 가장 긴 직경 (cm)을 이용한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체 사이에 서열에서 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
"다중-RTK 억제제"는 적어도 각각의 하기 RTK의 키나제 활성을 억제하는 소분자 화합물을 의미한다: (i) VEGFR2, (ii) FGFR1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 FGFR; 및 (iii) RET. 다중-RTK 억제제는 또한 VEGFR1, VEGFR3, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 FGFR1, 2, 3 및 4, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 알파 (PDGFRα) 및 KIT의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 다중-RTK 억제제는 화학식 I에 의해 나타내어진 구조를 가질 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00026
여기서 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고, R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
치료 방법, 의약 및 개시된 용도는 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)으로 공지된, 하기 구조의 화합물로서 다중-RTK 억제제를 제공한다:
Figure pct00027
II. 방법, 용도 및 의약
한 측면에서, PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
조합 요법은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는, 예를 들어, 다중-RTK 억제제 이외의 화학요법제, 생물요법제, 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 종양 제시 세포 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄스된 수지상 세포, 면역 자극 시토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 면역 자극 시토카인 예컨대 비제한적으로 GM-CSF를 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (예컨대 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 바람직하게는 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예컨대 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 종양 상의 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤)을 포함하는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본원에 개시된 조합 요법의 각 치료제는 단독으로 또는 표준 제약 실시에 따라 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (본원에서 제약 조성물로도 지칭됨)으로 투여될 수 있다. 각 치료제는 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항-PD-1 항체를 개별적으로 제제화함으로써 제조될 수 있고, 둘 다는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 2개의 제제를 단일 패키지에 넣어, 소위 키트 제제를 제공할 수 있다. 일부 구성에서, 화합물 둘 다는 단일 제제에 함유될 수 있다.
화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 참고문헌 17에 기재된 방법에 의해 생산될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 및 산성 또는 염기성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염; 및 암모늄 염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 보다 바람직한 제약상 허용되는 염은 유기 산과의 염이고 특히 바람직한 제약상 허용되는 염은 메탄술폰산과의 염이다.
본원에 개시된 조합 요법의 각 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로), 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 투여 직후에 다른 것이 투여되는 개별 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 조합 요법의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투여 스케줄로 투여되는 경우, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는 생물요법제인 경우, 순차적 투여가 특히 유용하다.
일부 경우에, 다중-RTK 억제제는 PD-1 길항제의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 경우에, 다중-RTK 억제제는 PD-1 길항제의 투여 후에 투여된다.
일부 경우에, 조합 요법의 치료제 중 적어도 1종이 작용제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 경우에, 환자는 조합 요법의 치료제 중 적어도 1종을, 작용제가 단독요법으로 사용되는 경우보다 낮은 총량, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여, 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 받는다.
본원에 개시된 조합 요법의 각 소분자 치료제는 고체 제제의 형태 예컨대 정제, 과립제, 미립제, 분말제 또는 캡슐로, 또는 액체, 젤리, 시럽 등의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 조합 요법의 각 소분자 치료제는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로를 포함하여 비경구로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전에 또는 그 후에 사용될 수 있고, 방사선 요법 전에, 그 동안 또는 그 후에 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 개시된 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제로 이전에 치료되지 않은, 즉 치료-나이브인 환자에게 투여된다. 다른 경우에, 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제로의 선행 요법 후 지속 반응을 달성하는 데 실패한, 즉 치료-경험있는 환자에게 투여된다.
본원에 개시된 조합 요법은 전형적으로 촉진에 의해 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 자기 공명 영상화 (MRI), 초음파 또는 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT) 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는 데 사용된다.
본원에 개시된 조합 요법은 바람직하게는 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 갖는 인간 환자에게 투여된다. PD-L1 발현은 바람직하게는 환자로부터 분리된 종양 샘플의 FFPE 또는 냉동 조직 절편 상의 IHC 검정에서 진단 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 의사는 PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제로의 치료를 개시하기 전에 환자로부터 분리된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 의사는 치료 개시 후의 임의의 시간, 예컨대 예를 들어, 치료 주기 완료 후에 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 개시된 조합 요법을 위한 투여(dosage) 요법 (본원에서 또한 투여(administration) 요법으로 지칭됨)을 선택하는 것은 엔티티의 혈청 또는 조직 회전율, 증상의 수준, 엔티티의 면역원성, 및 치료될 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함하는 여러 인자들에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여 요법은 환자에게 전달되는 각 치료제의 양을 허용가능한 수준의 부작용에 부합하여 최대화한다. 따라서, 조합물의 각 생물요법제 및 화학요법제의 용량 및 투여 빈도는 부분적으로 특정한 치료제, 치료될 암의 중증도, 및 환자 특징에 따라 달라진다. 항체, 시토카인, 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 것에 대한 안내가 이용가능하다. 예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341: 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342: 613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343: 1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed.); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투여 요법의 결정은, 예를 들어, 치료에 영향을 주는 것으로 관련 기술분야에 공지되었거나 의심되는, 또는 치료에 영향을 줄 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있고, 예를 들어 환자의 임상 병력 (예를 들어, 선행 요법), 치료될 암의 유형 및 병기 및 조합 요법의 치료제 중 1종 이상에 대한 반응의 바이오마커에 따라 달라질 것이다.
본원에 개시된 조합 요법의 생물요법제는 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어, 매일, 격일, 1주마다 3회, 또는 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월마다 1회 등의 간격으로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 매주 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 체중 또는 그 초과이다. 예를 들어, 문헌 [Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67: 451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144]을 참조한다.
화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 및 체중, 감수성의 차이, 투여의 경로, 시간 및 간격, 제약 제제의 유형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 전형적으로, 경구 투여가 성인 (60 kg 체중)에서 수행되는 경우, 용량은 1일에 1 내지 600 mg, 바람직하게는 5 내지 400 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 200 mg이다. 용량은 한 번에 투여되거나 또는 1일에 2 내지 3회 제공되는 더 적은 용량으로 분할될 수 있다.
조합 요법의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 일부 경우에, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 치료 과정 전반에 걸쳐 약 14일 (± 2일) 또는 약 21일 (± 2일) 또는 약 30일 (± 2일) 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 항-PD-1 항체의 투여량은 상기와 동일한 방식으로 적절하게 선택될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여가 성인 (60 kg 체중)에서 수행되는 경우, 용량은 6-주 주기의 3주마다 1회의 스케줄 (총 2회 용량)에서 2 mg/kg이다. 항체는 적절한 간격으로 1 내지 10주기 동안 투여된다.
조합 요법의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 다른 경우에, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 환자-내 용량 증량으로 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 투여 사이의 간격은, 예를 들어 제1 및 제2 투여 사이에 약 30일 (± 2일), 제2 및 제3 투여 사이에 약 14일 (± 2일)로 점진적으로 짧아질 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 간격은 제2 투여에 후속하는 투여에서 약 14일 (± 2일)일 것이다.
특정 경우에, 대상체는 본원에 기재된 임의의 PD-1 길항제를 포함하는 의약의 정맥내 (IV) 주입을 투여받을 것이다.
조합 요법의 PD-1 길항제는 일부 경우에 바람직하게는 니볼루맙이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 및 10 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 정맥내로 투여된다.
조합 요법의 PD-1 길항제는 일부 경우에 바람직하게는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변이체 또는 펨브롤리주맙 바이오시밀러이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 10 mg Q3W 및 임의의 이들 용량의 균일-용량 등가물, 즉, 예컨대 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 액체 의약으로 투여된다. 일부 경우에, 펨브롤리주맙은 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로 제공된다.
일부 경우에, 펨브롤리주맙의 선택된 용량은 25 내지 40분, 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여된다.
렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)과 조합된 펨브롤리주맙의 최적 용량은 이들 작용제 중 하나 또는 둘 다의 용량 증량 또는 용량 감량에 의해 확인될 수 있다. 일부 경우에, 조합 요법은 펨브롤리주맙이 IV에 의해 200 mg Q3W로 투여되고 렌바티닙 메실레이트가 각각 렌바티닙으로서, (a) 경구로 1일에 24 mg, (b) 경구로 1일에 20 mg 또는 (c) 경구로 1일에 14 mg으로 투여되는 21일 치료 주기를 포함한다. 한 실시양태에서, 환자는 먼저 IV에 의해 200 mg의 펨브롤리주맙 Q3W로 및 경구로 1일에 24 mg (렌바티닙으로서)의 렌바티닙 메실레이트로 적어도 하나의 DLT가 관찰될 때까지 치료되고 이어서, 렌바티닙 메실레이트의 투여량은 1일에 20 또는 14 mg (각각 렌바티닙으로서)으로 감소하는 반면, 펨브롤리주맙 용량은 200 mg의 펨브롤리주맙 Q3W로 계속된다.
투여 요법의 예로서, 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물과 함께 경구로 1일 1회, 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 21일 주기에서 매일 거의 동일한 시간에 투여될 수 있다. 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4 mg 및 10 mg (각각 렌바티닙으로서) 캡슐로서 제공될 수 있다. 각 주기의 제1일 (D1)에, 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 펨브롤리주맙 투여의 완료 후 대략 1시간 내에 투여될 수 있다. 펨브롤리주맙은 멸균, 보존제-무함유, 백색 내지 회백색 동결건조된 분말로서 단일-사용 바이알에 제공될 수 있다. 각 바이알은 정맥내 주입을 위해 재구성되고 희석될 수 있다. 각 2 mL의 재구성된 용액은 대략 50 mg의 펨브롤리주맙을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 펨브롤리주맙은 정맥내 주입을 위한 희석을 필요로 하는 멸균, 보존제-무함유, 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 약간 황색인 용액으로 제공될 수 있다. 각 바이알은 4 mL의 용액 중에 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유할 수 있다. 각 1 mL의 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유할 수 있다. 펨브롤리주맙은 30-분 정맥내 주입, Q3W (예를 들어, 25분 내지 40분)로서 200 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
경구 고체 제제가 제조되는 경우, 제약상 허용되는 비히클, 및, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 등이 주성분, 즉, 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항-PD-1 항체에 첨가되어, 그 후에 통상적인 방법에 따라 정제, 과립제, 미립제, 분말제, 캡슐 등을 제조할 수 있다. 비히클의 예는 락토스, 옥수수 전분, 연질 백설탕, 글루코스, 소르비톨, 결정질 셀룰로스 및 이산화규소를 포함한다. 결합제의 예는 폴리비닐 알콜, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 검, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 활석 및 실리카를 포함한다. 착색제의 예는 산화티타늄, 철 세스퀴산화물, 황색 철 세스퀴산화물, 코치닐, 카르민 및 리보플라빈을 포함한다. 향미제의 예는 코코아 분말, 아스코르브산, 타르타르산, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 시나몬 분말을 포함한다. 이들 정제 및 과립제는 요구될 수 있는 경우 코팅될 수 있다.
일부 경우에, 환자는 적어도 24주, 예를 들어, 8회의 3-주 주기 동안 조합 요법으로 치료된다. 일부 경우에, 조합 요법으로의 치료는 환자가 PD 또는 CR의 증거를 나타낼 때까지 계속된다.
일부 경우에, 환자가 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종으로 진단되었을 경우, 환자는 본원에 개시된 조합 요법으로의 치료를 위해 선택된다.
상기 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약이 제공된다. PD-1 길항제가 생물요법제, 예를 들어 mAb인 경우, 길항제는 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생산될 수 있다.
일부 경우에, PD-1 길항제로서 항-PD-1 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나, 또는 사용 전에 주사용 멸균수로 동결건조된 분말을 재구성함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, WO 2012/135408은 임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에 적합한 펨브롤리주맙을 포함하는 액체 및 동결건조된 의약의 제조를 기재한다. 일부 경우에, 펨브롤리주맙을 포함하는 의약은 4 ml의 용액 중에 약 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유하는 유리 바이알로 제공된다. 각 1 mL의 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고 하기로 제제화된다: L-히스티딘 (1.55 mg), 폴리소르베이트 80 (0.2 mg), 수크로스 (70 mg), 및 주사용수, 미국 약전 (USP). 용액은 IV 주입을 위한 희석을 필요로 한다.
주사제가 제조되는 경우, pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등은 필요에 따라 주성분에 첨가되어, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사제 또는 정맥내 점적 주입제를 제조할 수 있다. 필요에 따라, 이들은 통상적인 방법에 의해 동결건조된 생성물로 제조될 수 있다. 현탁화제의 예는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아 검, 분말화 트라가칸트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다. 가용화제의 예는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골, 및 글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 안정화제의 예는 아황산나트륨 및 메타중아황산나트륨을 포함한다. 보존제의 예는 메틸 파라히드록시벤조에이트, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸, 및 클로로크레졸을 포함한다.
렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약이 제공된다. 일부 경우에, 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)은 4 mg 또는 10 mg (각각 렌바티닙으로서) 캡슐로서 제공되고 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 활석으로 제제화된다.
본원에 기재된 PD-1 길항제 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트) 의약은 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제1 용기는 PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 함유하고, 제2 용기는 다중-RTK 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 함유하고, 패키지 삽입물 또는 라벨은 의약을 사용하여 암에 대해 환자를 치료하기 위한 지침서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 또는 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 시린지 및 병) 및/또는 물질 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는 데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 바람직하게는 항-PD-1 항체인 PD-1 길항제를 제공할 수 있고, 지침서는 의약이 IHC 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용되도록 의도된 것임을 설명할 수 있다.
하기에 열거된 예시적인 구체적 치료 방법, 의약, 및 용도를 포함하는 본원에 개시된 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
구체적 치료 방법, 의약 및 용도
1. PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, PD-1 길항제가 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 다중-RTK 억제제가 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 길항제가 MPDL3280A가 아닌 것인 방법.
4. 개체에서 암을 치료하기 위한, 다중-RTK 억제제와 조합하여 사용하기 위한, MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제를 포함하며, 여기서 PD-1 길항제는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 의약.
5. 개체에서 암을 치료하기 위한, MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 다중-RTK 억제제를 포함하는 의약.
6. 실시양태 4 또는 5에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 의약.
7. 다중-RTK 억제제와 조합하여 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제의 용도.
6. MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제와 조합하여 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 다중-RTK 억제제의 용도.
7. 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, MPDL3280A가 아닌 PD-1 길항제 및 다중-RTK 억제제의 용도.
8. 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 제1 용기는 MPDL3280A가 아닌 항-PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 다중-RTK 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 암에 대해 개체를 치료하기 위한 지침서를 포함하는 것인 키트.
9. 실시양태 8에 있어서, 지침서가 의약이 면역조직화학적 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 갖는 개체를 치료하는 데 사용되도록 의도된 것임을 설명하는 것인 키트.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 인간이고 PD-1 길항제가 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
11. 실시양태 9에 있어서, PD-1 길항제가 BMS-936559, MEDI4736, 또는 MSB0010718C인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
12. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
13. 실시양태 12에 있어서, PD-1 길항제가 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
14. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 4, 5 및 6의 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
15. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
16. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 21을 포함하고 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
17. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
18. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 고형 종양인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
19. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두/경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 (RCC), 소세포 폐암 (SCLC) 또는 삼중 음성 유방암인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
20. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
21. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 이전에 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종에 대해 치료받은 적이 없는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
23. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
24. 실시양태 10-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 인간 PD-L1에 대해 양성 판정을 받은 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
25. 실시양태 24에 있어서, 인간 PD-L1 발현이 상승되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
26. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변이체, 펨브롤리주맙 바이오시밀러 또는 니볼루맙인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
27. 실시양태 26에 있어서, 펨브롤리주맙이 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로 제제화되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 다중-RTK 억제제가 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 다중-RTK 억제제가 렌바티닙 메실레이트이고 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 활석을 사용하여 제제화되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
30. 암으로 진단된 인간 개체에게 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)은, 각각 렌바티닙으로서, 24 mg, 20 mg 또는 14 mg의 1일 용량으로 투여되고, 펨브롤리주맙은 200 mg Q3W로 투여되는 것인, 암으로 진단된 인간 개체를 치료하는 방법.
31. 인간 개체에게 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)을, 각각 렌바티닙으로서, 24 mg, 20 mg 또는 14 mg의 1일 용량으로 및 펨브롤리주맙을 200 mg Q3W로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 인간 개체에서 암을 치료하기 위한, 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)과 조합하여 사용하기 위한 펨브롤리주맙을 포함하는 의약.
32. 인간 개체에게 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)을, 각각 렌바티닙으로서, 24 mg, 20 mg 또는 14 mg의 1일 용량으로, 및 펨브롤리주맙을 200 mg Q3W로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 인간 개체에서 암을 치료하기 위한, 펨브롤리주맙과 조합하여 사용하기 위한 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 렌바티닙 메실레이트)을 포함하는 의약.
33. 실시양태 30 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종인 방법 또는 의약.
34. 실시양태 33에 있어서, 개체가 이전에 NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종 또는 흑색종에 대해 치료받은 적이 없는 것인 방법 또는 의약.
35. 실시양태 31 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 조합 요법의 투여 전에 개체로부터 분리된 암의 조직 절편이 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 것인 방법 또는 의약.
36. 실시양태 35에 있어서, 조직 절편의 종양 세포의 적어도 50%가 면역조직화학적 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 것인 방법 또는 의약.
37. 실시양태 36에 있어서, IHC 검정이 PD-L1 발현을 검출하는 데 항체 22C3을 사용한 것인 방법 또는 의약.
38. 실시양태 31 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 펨브롤리주맙이 25 내지 40분 또는 약 30분 동안 IV 주입에 의해 투여되는 것인 방법 또는 의약.
일반적 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하는 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화를 포함하는 단백질 정제를 위한 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제, 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날, 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항원의 정제는 항체의 생성에 필수적이지는 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서, 비장세포는 면역화 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에티렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소, 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함하는 유동 세포측정법에 대한 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어, 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함하는 핵산, 폴리펩티드, 및 항체를 변형시키는 데 적합한 형광 시약이 입수가능하다 (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank), 벡터 NTI(Vector NTI)® 스위트(Suite) (인포르맥스, 인크(Informax, Inc), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지(Wisconsin Package) (악셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690)] 참조).
표 3은 서열 목록 중 서열의 간단한 설명을 제공한다.
Figure pct00028
III. 실시예
실시예 1: 렌바티닙 및 항-PD-1 항체의 투여에 의한 항종양 효과
10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배양 배지 (고-글루코스 유형)를 사용하여 마우스 폐암 세포주 LL/2 (LLc1) (ATCC 번호 : CRL-1642)를 배양하였다. 다음에, 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 사용하여 2.0 x 107개 세포/mL의 농도를 갖는 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 0.1 mL의 용량으로 각 7-주령 마우스 (C57BL/6J, 암컷, 찰스 리버 래보러토리즈 재팬 인크.)의 몸체 우측면에 피하로 이식하였다. 이식 8일 후, 전자 디지털 캘리퍼 (디지매틱 (TM) 캘리퍼; 미투토요 코포레이션)를 사용하여, 관심 종양의 짧은 및 긴 직경을 측정하였다. 하기 식을 사용하여 종양 부피 TV를 계산하였다.
종양 부피 TV (mm3) = 긴 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) / 2.
투여의 제1일의 종양 부피에 기초하여, 군별화를 수행하여, 종양 부피의 평균값이 거의 동일하게 하였다. 렌바티닙의 1 mg/ml 용액을 주사용수 (오츠카 파마슈티칼 캄파니, 리미티드)를 사용하여 제조하고, 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. PBS로 희석된, 2.5 mg/mL의 항-마우스-PD-1 항체 (클론: RMP1-14, 바이오엑셀, 카탈로그#: BE0146)를 함유하는 0.2 mL의 투여 샘플을 3일마다 1회 총 5회 (제1일, 제4일, 제7일, 제10일, 및 제13일, 군별화의 날을 제1일로 설정함) 복강내로 투여 (500 μg/마리의 투여량)하였다. 대조군에는, 오츠카 주사용수를 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 마우스 5마리를 포함하는 각각의 군을 사용하여 실험을 수행하였다. 최종 투여 다음 날 (제15일)에, 각각의 종양 부피 (TV)를 대조군, 렌바티닙 투여 군, 항-마우스-PD-1 항체 투여 군 및 조합 투여 군에 대해 결정하였다. 종양 부피를 대수적으로 변환시킴으로써 획득된 값을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다.
피하 LL/2 (LLc1) 이식 모델에서, 렌바티닙 및 항-마우스-PD-1 항체의 조합은 단독으로 투여된 어느 것보다 유의하게 더 높은 항종양 효과를 나타내었다. 예를 들어, 제15일에, 조합군은 대조군 및 항-PD-1 군과 비교하여 2.5배 초과 더 적은 종양 부피를, 렌바티닙 군과 비교하여 1.5배 초과 더 적은 종양 부피를 가졌다. 종양 부피의 매일 변화는 표 1에 제시된다. 게다가 최종 투여 다음 날 종양 부피는 도 8에 제시된다.
표 1
Figure pct00029
도 9는 결장암을 갖는 마우스 모델에서 치료를 시작한 이후로 제11일에서의 항암 또는 항종양 효과를 보여준다. 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배양 배지를 사용하여 마우스 결장 암종 세포주 CT26.WT (ATCC 번호: CRL-2638)를 배양하였다. 행크 평형 염 용액 (HBSS)을 사용하여 3.0 x 107개 세포/mL의 농도를 갖는 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 0.1 mL의 용량으로 각 7-주령 마우스 (BALB/cAnNCrlCrlj, 암컷, 찰스 리버 래보러토리즈 재팬 인크.)의 몸체 우측면에 피하로 이식하였다. 이식 8일 후, 전자 디지털 캘리퍼 (디지매틱 (TM) 캘리퍼; 미투토요 코포레이션)를 사용하여 관심 종양의 짧은 및 긴 직경을 측정하였다. 하기 식을 사용하여 종양 부피 TV를 계산하였다.
종양 부피 TV (mm3) = 긴 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) / 2.
투여의 제1일의 종양 부피에 기초하여, 군별화를 수행하여 종양 부피의 평균값이 거의 동일하게 하였다. 각각의 렌바티닙 단독 치료군, 동시 조합 치료군, 렌바티닙 이어서 PD-1 Ab 군에 대하여, 렌바티닙 메실레이트의 1 mg/ml 용액을 주사용수 (오츠카 파마슈티칼 캄파니, 리미티드)를 사용하여 제조하고 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. PD-1 Ab 단독 치료군 및 동시 조합 치료군에 대하여, PBS로 희석된, 2.5 mg/mL의 항-마우스-PD-1 항체 (클론: RMP1-14, 바이오엑셀, 카탈로그#: BE0146)를 함유하는 0.2 mL의 투여 샘플을 3일마다 1회 총 5회 (제1일, 제4일, 제7일, 제10일, 및 제13일, 군별화의 날을 제1일로 설정함) 복강내로 투여 (500 μg/마리의 투여량)하였다. 렌바티닙 이어서 PD-1 Ab 군에 대하여, 동일한 용량의 항-마우스 PD-1 항체를 3일마다 1회 제8일부터 총 3회 (제8일, 제11일, 제14일) 복강내로 투여하였다.
대조군에, 오츠카 주사용수를 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 마우스 5마리를 포함하는 각각의 군을 사용하여 실험을 수행하였다. 최종 투여 다음 날 (제15일)에, 각 종양 부피 TV를 대조군, 렌바티닙 투여 군, 항-마우스-PD-1 항체 투여 군, 및 조합 투여 군에 대하여 결정하였다. 종양 부피를 대수적으로 변환시킴으로써 획득된 값을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다.
상기 실험과 일치하게, 렌바티닙 및 항-PD-1의 조합은 둘 사이의 상승작용적 효과를 입증한다. 예상외로, 단지 7일 동안만 렌바티닙을 투여한 후에 렌바티닙 및 항-PD-1을 투여하는 것은 종양 부피를 감소시키는 데 있어서 렌바티닙 및 항-PD-1의 조합 투여보다 훨씬 더 큰 효과를 나타내었다.
실시예 2: 렌바티닙 메실레이트 및 항-PD-L1 항체의 공-투여에 의한 항종양 효과
10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배양 배지를 사용하여 마우스 결장 암종 세포주 CT26.WT (ATCC 번호: CRL-2638)를 배양하였다. 행크 평형 염 용액 (HBSS)을 사용하여 3.0 x 107개 세포/mL의 농도를 갖는 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 0.1 mL의 용량으로 각 7-주령 마우스 (BALB/cAnNCrlCrlj, 암컷, 찰스 리버 래보러토리즈 재팬 인크.)의 몸체의 우측면에 피하로 이식하였다. 이식 8일 후, 전자 디지털 캘리퍼 (디지매틱 (TM) 캘리퍼; 미투토요 코포레이션)를 사용하여 관심 종양의 짧은 및 긴 직경을 측정하였다. 하기 식을 사용하여 종양 부피 TV를 계산하였다.
종양 부피 TV (mm3) = 긴 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) x 짧은 직경 (mm) / 2.
투여의 제1일의 종양 부피에 기초하여, 군별화를 수행하여 종양 부피의 평균값이 거의 동일하게 하였다. 렌바티닙 메실레이트의 1 mg/ml 용액을 주사용수 (오츠카 파마슈티칼 캄파니, 리미티드)를 사용하여 제조하고, 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. PBS로 희석된, 2.5 mg/mL의 항-마우스-PD-L1 항체를 함유하는 0.2 mL의 투여 샘플을 3일마다 1회 총 5회 (제1일, 제4일, 제7일, 제10일, 및 제13일, 군별화의 날을 제1일로 설정함) 복강내로 투여 (500 μg/마리의 투여량)하였다. 대조군에, 오츠카 주사용수를 0.2 mL/20 g 마우스 체중의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 마우스 5마리를 포함하는 각각의 군을 사용하여 실험을 수행하였다. 최종 투여 다음 날 (제15일)에, 각 종양 부피 TV를 대조군, 렌바티닙 투여 군, 항-마우스-PD-L1 항체 투여 군, 및 조합 투여 군에 대하여 결정하였다. 종양 부피를 대수적으로 변환시킴으로써 획득된 값을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다.
피하 CT26.WT 이식 모델에서, 렌바티닙 메실레이트 및 항-마우스-PD-L1 항체의 조합은 단독으로 투여된 어느 것보다 유의하게 더 높은 항종양 효과를 나타내었다. 예를 들어, 조합군은 렌바티닙 또는 항-PD-L1로의 치료를 받은 군보다 적어도 2배 더 적은 종양 부피를 가졌다. 종양 부피의 매일 변화는 표 2에 제시된다. 게다가 최종 투여 다음 날 종양 부피는 도 8에 제시된다.
표 2
Figure pct00030
도 10은 대조군, 개별 렌바티닙 또는 PD-L1, 렌바티닙 및 PD-L1의 조합에 대한 투여후 일수에 의해 플롯팅된 종양 부피의 그래프를 보여준다. PD-L1의 렌바티닙과의 조합은 종양 부피와 관련하여 상승작용적 효과를 나타내었다. 효과는 치료 시작 4일 후에 뚜렷해지고 제8일 및 제11일에 매우 현저해지며, 조합된 렌바티닙 및 PD-L1 치료를 받은 마우스는 제11일에 대조군의 종양 부피의 거의 3분의 1 크기의 종양 부피를 보인다.
참고문헌
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 공보, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원, 또는 특허가 구체적이고도 개별적으로 참조로 포함된다고 나타내는 바와 동일한 정도로 참조로 포함된다. 이러한 참조로 포함된다는 진술은 심지어 이러한 인용에 참조로 포함된다는 명확한 진술이 바로 이어지지 않는 경우에도, 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 출원인에 의해, 각각의 및 모든 개별 공보, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 엔트리 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허 (이들 각각은 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명백하게 확인됨)에 관한 것으로 의도된다. 명세서 내에, 존재하는 경우, 참조로 포함된다는 명확한 진술을 포함시키는 것은 참조로 포함된다는 이 일반적 진술을 어떠한 방식으로도 약화시키지 않는다. 본원의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 선행 기술과 관련이 있음을 인정하는 것으로 의도되지 않거나 또는 이들 공보 또는 문헌의 내용 또는 일자로서 어떠한 인정도 받지 않아야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. EISAI R&D MANAGEMENT CO. LTD <120> COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND A VEGFR/FGFR/RET TYROSINE KINASE INHIBITOR FOR TREATING CANCER <130> 2135970001WO <150> JP 2015-042683 <151> 2015-03-04 <150> 62/128232 <151> 2015-03-04 <150> JP 2015-114890 <151> 2015-06-05 <150> 62/171615 <151> 2015-06-05 <160> 25 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 1 Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 2 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 3 Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 4 Ser Tyr Tyr Leu Tyr 1 5 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 5 Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Ser <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 6 Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 7 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 8 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Light Chain CDR <400> 9 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 10 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 11 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody Heavy Chain CDR <400> 12 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Heavy Chain Variable Region <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Heavy Chain <400> 14 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 15 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain Variable Region <400> 15 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 16 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain Variable Region <400> 16 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 17 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain Variable Regon <400> 17 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 18 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanzed Antiboy LIght Chain <400> 18 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 19 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain <400> 19 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 20 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain <400> 20 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 21 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Heavy Chain <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 22 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized Antibody Light Chain <400> 22 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 23 <211> 440 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 24 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 25 <211> 290 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> mat_peptide <222> (19)..(290) <400> 25 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu -15 -10 -5 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr -1 1 5 10 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 15 20 25 30 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 35 40 45 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 50 55 60 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 65 70 75 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 80 85 90 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 95 100 105 110 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 115 120 125 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 130 135 140 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 145 150 155 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 160 165 170 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 175 180 185 190 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 195 200 205 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 210 215 220 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 225 230 235 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 240 245 250 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 255 260 265 270 Glu Thr

Claims (19)

  1. 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 다중 수용체 티로신 키나제 (다중-RTK) 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 길항제는 MPDL3280A가 아닌 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 갑상선암, 간세포 암종(HCC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포 암종 (RCC), 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종, 교모세포종 또는 흑색종인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 항-PD-1 항체인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다중-RTK 억제제가 하기 구조를 갖는 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00034
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 펨브롤리주맙이고 다중-RTK 억제제가 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법이 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법이 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 적어도 7일 동안 투여되는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법이 펨브롤리주맙의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
  13. 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 제1 용기는 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 다중-RTK 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 암에 대하여 개체를 치료하기 위한 지침서를 포함하며, 길항제는 MPDL3280A가 아닌 것인, 키트.
  14. 제13항에 있어서, 지침서가 의약이 면역조직화학적 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 갖는 개체를 치료하는 데 사용되도록 의도된 것임을 설명하는 것인 키트.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 개체가 인간인 키트.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 수용체 티로신 키나제 (다중-RTK) 억제제가 하기 구조를 갖는 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
    Figure pct00035
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로 제제화된 펨브롤리주맙이고, 다중-RTK 억제제가 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 활석을 포함하는 4 mg 또는 10 mg 렌바티닙 캡슐로서 제제화된 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 갑상선암, HCC, NSCLC, RCC, 자궁내막암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종, 교모세포종 또는 흑색종인 키트.
  19. 암으로 진단된 인간 개체에게 조합 요법을 적어도 24주 동안 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조합 요법은 펨브롤리주맙 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각각 렌바티닙으로서, 24 mg, 20 mg 또는 14 mg의 1일 용량으로 투여되며, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여되는 것인, 암으로 진단된 인간 개체를 치료하는 방법.
KR1020177027616A 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 Active KR102662228B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020247013916A KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562128232P 2015-03-04 2015-03-04
JP2015042683A JP2016196411A (ja) 2015-03-04 2015-03-04 腫瘍治療剤
US62/128,232 2015-03-04
JPJP-P-2015-042683 2015-03-04
US201562171615P 2015-06-05 2015-06-05
JPJP-P-2015-114890 2015-06-05
US62/171,615 2015-06-05
JP2015114890 2015-06-05
PCT/US2015/063796 WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2015-12-03 Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247013916A Division KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170122809A true KR20170122809A (ko) 2017-11-06
KR102662228B1 KR102662228B1 (ko) 2024-05-02

Family

ID=56848768

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027616A Active KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR1020247013916A Pending KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR1020257001727A Pending KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247013916A Pending KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR1020257001727A Pending KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2015-12-03 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합

Country Status (6)

Country Link
US (3) US11547705B2 (ko)
JP (3) JP6788600B2 (ko)
KR (3) KR102662228B1 (ko)
AU (1) AU2015384801B2 (ko)
CA (1) CA2978226C (ko)
WO (2) WO2016140717A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024248535A1 (ko) * 2023-06-02 2024-12-05 아주대학교산학협력단 글리세롤 탈수효소 변이체 및 이의 용도

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US12414945B2 (en) 2015-12-17 2025-09-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for breast cancer
CN110191721A (zh) 2016-09-26 2019-08-30 集合集团控股公司 有淋巴系统失调的受试者中癌症的评估与治疗方法
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
HUE068810T2 (hu) 2017-02-15 2025-01-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Gyógyászati készítmény
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
WO2018222989A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 The Penn State Research Foundation Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
MA50251A (fr) * 2017-09-08 2021-06-02 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agent antitumoral et potentialisateur d'effet antitumoral
US20200282052A1 (en) * 2017-11-10 2020-09-10 Elevar Therapeutics, Inc. A combination therapy with apatinib for the treatment of cancer
EP3793557A1 (en) * 2018-05-14 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and a pd-1 antagonist
CN110483482A (zh) 2018-05-15 2019-11-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
AU2019285640A1 (en) 2018-06-15 2021-01-21 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating and preventing breast cancer with S-equol
WO2019240872A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating and preventing melanoma with s-equol
EP3842070A4 (en) * 2018-07-18 2022-04-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. DRUG COMBINATION OF QUINOLINE DERIVATIVE AND ANTIBODY
KR102885113B1 (ko) 2018-10-18 2025-11-13 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
WO2020135878A1 (zh) * 2018-12-29 2020-07-02 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
AU2020212767B2 (en) 2019-01-25 2025-01-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition for treating tumor
CN111617243B (zh) * 2019-02-28 2023-12-19 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物与抗体的药物组合
WO2020187188A1 (zh) * 2019-03-15 2020-09-24 南京明德新药研发有限公司 喹啉衍生物及免疫调节剂联合在制备抗肿瘤药物中的应用
CN109776432B (zh) * 2019-03-21 2020-07-24 广州六顺生物科技股份有限公司 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用
CN114450025A (zh) * 2019-09-11 2022-05-06 百济神州有限公司 使用包含多重酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗癌症
MX2022005056A (es) * 2019-10-29 2022-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer.
EP4031179A4 (en) * 2019-11-11 2023-10-04 Cstone Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USE THEREOF
TWI900527B (zh) * 2020-02-12 2025-10-11 比利時商健生藥品公司 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑
EP4114464A4 (en) * 2020-03-05 2024-05-01 Merck Sharp & Dohme LLC Methods for treating cancer using a combination of a pd-1 antagonist, a ctla4 antagonist, and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2021185006A1 (zh) * 2020-03-18 2021-09-23 上海博志研新药物技术有限公司 一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用
WO2022006091A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Biopharmaceutical formulation of anti-pd-1, anti-pd-l1, and anti-vegfr therapeutic monoclonal antibodies and method for treating nsclc by inhalation
WO2022052874A1 (zh) 2020-09-09 2022-03-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 西奥罗尼联合免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用
TW202214568A (zh) * 2020-09-09 2022-04-16 大陸商廣州再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用
MX2023003032A (es) * 2020-09-15 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc Terapia de combinacion de un antagonista de pd-1 y un antagonista de lag3 y lenvatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de pacientes con cancer.
US20230330081A1 (en) * 2020-10-28 2023-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CN115227812A (zh) * 2021-04-22 2022-10-25 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体联合一线化疗治疗晚期nsclc的用途
CN117377471A (zh) * 2021-05-28 2024-01-09 凯复(苏州)生物医药有限公司 治疗肿瘤的联合疗法
CN115463217B (zh) * 2021-06-11 2024-03-12 深圳埃格林医药有限公司 己酸羟孕酮在增强肿瘤治疗效果中的应用
MX2024010261A (es) * 2022-03-31 2024-08-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composición de liposomas y composición farmacéutica que contiene liposomas.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012144463A1 (ja) * 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2013132044A1 (en) * 2012-03-08 2013-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of antibodies against human csf-1r and uses thereof

Family Cites Families (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1878751A (en) 1931-03-05 1932-09-20 Axt Joseph Spirit level
US2192863A (en) 1937-03-12 1940-03-05 Pennsylvania Res Corp Electronic indicator for investigating impulses, vibrations, and the like
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
GB1458148A (en) 1974-04-19 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives
JPS57123267A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Kansai Paint Co Ltd Thermosetting paint composition
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0154434B1 (en) 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
DE3474040D1 (en) 1984-11-22 1988-10-20 Holsten Brauerei Ag Beer and process for its preparation
ATE92499T1 (de) 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
JPS61148115A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Tooa Eiyoo Kk 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CH656535A5 (en) 1986-01-24 1986-07-15 Spirig Ag Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water
JPH07106295B2 (ja) 1986-07-22 1995-11-15 エーザイ株式会社 調湿剤
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
US5009894A (en) 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
EP0408496A3 (en) 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
DE69132905T2 (de) 1990-12-06 2002-08-01 Affymetrix, Inc. (N.D.Ges.D.Staates Delaware) Detektion von Nukleinsäuresequenzen
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
JPH05194259A (ja) 1991-08-30 1993-08-03 Mitsubishi Kasei Corp 抗消化性潰瘍剤
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
JPH08501203A (ja) 1992-06-03 1996-02-13 ケイス・ウエスタン・リザーブ・ユニバーシティー 生理活性物質を連続的に適用するための包帯
TW271400B (ko) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2133158T3 (es) 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE247469T1 (de) 1995-06-07 2003-09-15 Pfizer Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
DE69729583T2 (de) 1996-04-17 2005-06-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
EP0912175A4 (en) 1996-06-28 1999-09-08 Merck & Co Inc FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
JPH10147524A (ja) 1996-09-20 1998-06-02 Nippon Kayaku Co Ltd フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
KR100567649B1 (ko) 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
AU725138B2 (en) 1996-09-30 2000-10-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazole derivatives and salts thereof, disease controlling agents for agricultural and horticultural use, and method for the use thereof
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
TW486370B (en) 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
JP2001511131A (ja) 1997-01-29 2001-08-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 月経前不快障害の処置
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
PL335235A1 (en) 1997-02-19 2000-04-10 Berlex Lab N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
JPH10316576A (ja) 1997-05-13 1998-12-02 Nissui Pharm Co Ltd キトサン含有錠剤
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999001738A2 (en) 1997-06-30 1999-01-14 University Of Maryland, Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
MXPA00006233A (es) 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
SK286213B6 (sk) 1997-12-22 2008-05-06 Bayer Corporation Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutický prípravok ich obsahujúci a ich použitie
DE69836563T2 (de) 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
BR9814375A (pt) 1997-12-22 2002-05-21 Bayer Ag Inibição de raf cinase usando difenil uréias substituìdas simétricas e assimétricas
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EE200000488A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaasensüümide inhibiitorid ja farmatseutilised kompositsioonid
CA2322315C (en) 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US6214865B1 (en) 1998-06-17 2001-04-10 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
BR9914251A (pt) 1998-10-01 2001-06-19 Novartis Ag Formulações orais de liberação sustentada
WO2000031048A1 (en) 1998-11-19 2000-06-02 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
JP2002531466A (ja) 1998-12-01 2002-09-24 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド γ−インターフェロンに対するヒト化抗体
TWI230618B (en) 1998-12-15 2005-04-11 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
AU4778500A (en) 1999-05-20 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition containing ascorbic acid salt
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP2001047890A (ja) 1999-08-06 2001-02-20 Toyota Motor Corp 車両用パワープラントの制御装置
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
GT200000158A (es) 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
CA2389751A1 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
WO2001036403A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1255536B1 (en) 1999-12-22 2006-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
AU2223501A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Fused purine derivatives
SI1255752T1 (sl) 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
CN1116047C (zh) 2000-06-05 2003-07-30 华中科技大学 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法
CA2411278A1 (en) 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6544552B2 (en) 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
CN100523216C (zh) 2001-03-02 2009-08-05 匹兹堡大学 Pcr方法
EP1490362A2 (en) 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
EP1385551B1 (en) 2001-04-06 2008-09-03 Wyeth Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil
JP2004536290A (ja) 2001-04-19 2004-12-02 ゲゼルシャフト　フュア　バイオテクノロギッシェ　フォーシュンク　エム　ベー　ハー（ゲー　ベー　エフ） 安定した、再生可能な抗体アレイの作製方法
EP1652847B1 (en) 2001-04-27 2008-05-28 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives for the treatment of tumors
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
PT1392313E (pt) 2001-05-16 2007-07-17 Novartis Ag Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
AU2002303892A1 (en) 2001-05-30 2002-12-09 Jingrong Cui 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
EP2258366B1 (en) 2001-06-22 2013-04-03 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
JP4827154B2 (ja) 2001-07-25 2011-11-30 株式会社オーイズミ 遊技装置
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
WO2003023360A2 (en) 2001-09-10 2003-03-20 Meso Scale Technologies, Llc Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample
EP1427379B1 (en) 2001-09-20 2008-08-13 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
JP4130179B2 (ja) 2001-09-27 2008-08-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨髄腫を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
CA2461812C (en) 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003030908A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery CHINOLIN OR CHINAZOLINE DERIVATIVES THAT PREVENT THE AUTOPHOSPHORYLATION OF RECEPTORS FOR THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR
PL370137A1 (en) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2003252737A (ja) 2002-03-04 2003-09-10 Shin Etsu Chem Co Ltd 口腔用組成物
SI1916001T1 (sl) 2002-03-04 2011-10-28 Imclone Llc Äśloveĺ ka protitelesa specifiäśna za kdr in njihova uporaba
WO2003074045A1 (en) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
NZ534746A (en) 2002-03-12 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Palatable oral suspension and method
US20050233991A1 (en) 2002-03-20 2005-10-20 Ravi Salgia Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
EP1535910A4 (en) 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
KR20050037557A (ko) 2002-07-22 2005-04-22 아스펜 에어로겔, 인코퍼레이티드 폴리이미드 에어로겔, 탄소 에어로겔 및 금속 카바이드에어로겔, 및 이들의 제조방법
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
WO2004020434A1 (ja) 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
CA2499682A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Kosan Biosciences, Inc. Epo d + 5-fu/gemcitabine
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
EP2596791B1 (en) 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
EP1556356B1 (en) 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003280599A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
BR0316004A (pt) 2002-11-06 2005-09-13 Cyclacel Ltd Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de cdk e gemcitabina
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
CA2511970C (en) 2003-01-14 2012-06-26 Cytokinetics, Inc. Urea derivatives useful in the treatment of heart failure
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
MXPA05008838A (es) 2003-02-19 2006-02-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de absorcion acelerada del agonista selectivo de la 5-ht.
CA2517256C (en) 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2004078144A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
AU2004220156B2 (en) 2003-03-14 2007-04-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Monoclonal antibody and hybridoma producing the same
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2004087096A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Pharmaceutical compositions having reduced bitter taste
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
US7107104B2 (en) 2003-05-30 2006-09-12 Medtronic, Inc. Implantable cortical neural lead and method
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
EP1648465B1 (en) 2003-07-10 2010-08-25 AstraZeneca AB Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
EP1653934B1 (en) 2003-08-15 2008-05-14 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
EP1664032B1 (en) 2003-08-21 2008-11-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
AU2004268949A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors
US7312243B1 (en) * 2003-08-29 2007-12-25 Jay Pravda Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0414698A (pt) 2003-09-23 2006-11-28 Novartis Ag combinação de um inibidor receptor de vegf com um agente quimioterapêutico
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
JP2005124034A (ja) 2003-10-20 2005-05-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
JP2007515400A (ja) 2003-11-28 2007-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるジアリール尿素誘導体
CN1946417A (zh) 2003-12-05 2007-04-11 阿德内克休斯治疗公司 2型血管内皮生长因子受体的抑制剂
PL1698623T3 (pl) 2003-12-25 2015-08-31 Eisai R&D Man Co Ltd Postać krystaliczna soli 4-(3-chloro-4-(cyklopropyloaminokarbonylo)aminofenoksy)-7-metoksy-6-chinolinokarboksamidu lub jej solwatu i sposoby ich wytwarzania
JP4932495B2 (ja) 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1719762B1 (en) 2004-02-27 2012-06-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
JP4341454B2 (ja) 2004-04-08 2009-10-07 トヨタ自動車株式会社 固体電解質型燃料電池の製造方法
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
RS50670B (sr) 2004-05-21 2010-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori
EP2522663B1 (en) 2004-06-03 2015-04-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin B
EP1755608A1 (en) 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
EP1766407A2 (en) 2004-06-18 2007-03-28 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20050288521A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
CA2572331A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
WO2006036941A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
WO2006038552A1 (ja) 2004-10-01 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 微粒子含有組成物およびその製造方法
BRPI0518209A (pt) 2004-10-19 2008-11-04 Amgen Inc agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2
WO2007040565A2 (en) 2004-11-22 2007-04-12 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
ES2333739T3 (es) 2004-11-23 2010-02-26 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Sal de n-hidroxi-4-(5-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi) pentoxi)benzamidina con acido 2-metanosulfonico.
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CN100341504C (zh) 2004-12-01 2007-10-10 鲁南制药集团股份有限公司 佐米曲普坦速释制剂
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0519596B1 (pt) 2004-12-21 2022-01-18 Astrazeneca Ab Agente de ligação alvejado, anticorpo monoclonal que se liga a angiopoietina-2, molécula de ácido nucleico, vetor, e, uso do agente de ligação alvejado
JP2006230816A (ja) 2005-02-25 2006-09-07 H & A Investment:Kk サンダル用ホルダー
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
US20090047365A1 (en) 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
PL1859793T3 (pl) 2005-02-28 2011-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
CN102206216B (zh) 2005-06-22 2014-11-12 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
JP4733700B2 (ja) 2005-06-23 2011-07-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
US20090305994A1 (en) 2005-06-29 2009-12-10 D Andrea Lucas Domenico Compounds Modulating Vegf Receptor and Uses Thereof
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
WO2006105798A2 (en) 2005-07-11 2006-10-12 Nycomed Danmark Aps Benzimidazole formulation
EP1909689A4 (en) 2005-07-18 2011-11-16 Univ Pennsylvania PHARMACEUTICAL IMPLANTS AND METHOD OF USE THEREOF
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US20080219977A1 (en) 2005-07-27 2008-09-11 Isaiah Josh Fidler Combinations Comprising Gemcitabine and Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Pancreatic Cancer
EP1925941B1 (en) 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
HRP20130719T1 (en) 2005-08-24 2013-09-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
CA2620594C (en) 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
CN1308012C (zh) 2005-11-02 2007-04-04 广州中医药大学第二附属医院 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061130A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
DE602006018354D1 (de) 2005-12-05 2010-12-30 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US7321241B1 (en) 2006-06-15 2008-01-22 California Micro Devices Bidirectional buffer with slew rate control and method of bidirectionally transmitting signals with slew rate control
CA2661333C (en) 2006-08-23 2014-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
CA2662591A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Astrazenca Ab Method for evaluating patients for treatment with drugs targeting ret receptor tyrosine kinase
JP2009184925A (ja) 2006-11-02 2009-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
EP2116246A1 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
MX2009007661A (es) 2007-01-19 2009-12-14 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de mek.
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
EP2119706A4 (en) 2007-02-23 2011-04-27 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIDINE OR PYRIMIDINE DERIVATIVITY WITH EXCELLENT CELL GROWTH-INHIBITORY EFFECT AND EXCELLENT ANTITUMOR EFFECT ON A CELL STRAIN WITH AN AMPLIFIED HGFR GENE
TW200901960A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
KR20090115866A (ko) 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
GB2448181B (en) 2007-04-05 2011-11-09 Ford Global Tech Llc Vehicle headlight beam controls
US7901888B2 (en) 2007-05-09 2011-03-08 The Regents Of The University Of California Multigene diagnostic assay for malignant thyroid neoplasm
US7807172B2 (en) 2007-06-13 2010-10-05 University Of Washington Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
PE20090368A1 (es) 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
RU2489437C2 (ru) 2007-10-03 2013-08-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
AU2009210098B2 (en) 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
GB2456907A (en) 2008-01-30 2009-08-05 Astrazeneca Ab Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level.
CA2753844A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
WO2009114335A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
US8808742B2 (en) 2008-04-14 2014-08-19 Ardea Biosciences, Inc. Compositions and methods for preparing and using same
WO2009137649A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer
EP2288383A1 (en) 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
WO2009150255A2 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients
KR20110028651A (ko) 2008-07-11 2011-03-21 노파르티스 아게 (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물
WO2010098788A2 (en) 2008-08-25 2010-09-02 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
KR101814408B1 (ko) 2008-09-26 2018-01-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
JP5439494B2 (ja) 2008-10-21 2014-03-12 バイエル ヘルスケア エルエルシー 肝細胞癌と関連するシグネチャ遺伝子の同定
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
WO2010086964A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 株式会社 静岡カフェイン工業所 がん治療のための併用療法
EP2461835A4 (en) 2009-08-07 2013-05-15 Wistar Inst COMPOSITIONS WITH JARID1B INHIBITORS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
EP2467491A4 (en) 2009-08-21 2014-04-02 Sinai School Medicine METHOD OF USE OF CD44 FUSION PROTEINS FOR CANCER TREATMENT
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011094339A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
CA2804246A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
EP2848939A1 (en) 2010-07-19 2015-03-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
AU2011281706A1 (en) 2010-07-19 2013-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer
JP5963005B2 (ja) 2010-07-19 2016-08-03 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 膵臓癌の治療のためのベバシズマブ組合せ療法のための血漿バイオマーカー
WO2012019300A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Siu K W Michael Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same
US20120077837A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent
US20120184452A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Universidade De Santiago De Compostela Methods for diagnosing follicular thyroid cancer
WO2012118632A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
US20120244209A1 (en) 2011-03-02 2012-09-27 Roth Jack A Tusc2 therapies
CA2828940C (en) 2011-03-10 2024-04-16 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer
ES2676205T3 (es) 2011-03-31 2018-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada y tratamientos relacionados
WO2012154935A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2711433B1 (en) 2011-05-17 2017-02-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for predicting effectiveness of angiogenesis inhibitor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
JP6238459B2 (ja) 2011-08-01 2017-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
WO2013043569A1 (en) * 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
CN113967253A (zh) * 2012-05-15 2022-01-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
WO2013171287A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
PL2904011T3 (pl) * 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
AU2013364953A1 (en) * 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014133022A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体
KR102389677B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-21 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
EP2997377B1 (en) * 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102265952B1 (ko) 2013-06-26 2021-06-16 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도
US9948862B2 (en) 2013-11-12 2018-04-17 Casio Computer Co., Ltd. Data display apparatus which controls display of a plurality of data, image display apparatus which individually displays a series of images, data display method, image display method, and storage medium
JP6287148B2 (ja) 2013-12-10 2018-03-07 いすゞ自動車株式会社 エンジンの過給システム
US9174998B2 (en) 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
SG10201900002QA (en) * 2014-01-24 2019-02-27 Dana Farber Cancer Institue Inc Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20170037125A1 (en) * 2014-02-04 2017-02-09 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CA2986999C (en) 2015-06-23 2023-08-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of (6s,9as)-n-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6h)-carboxamide
CN107305202B (zh) 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
HUE069392T2 (hu) 2017-04-04 2025-03-28 Synthon Bv Lenvatinib-mezilátot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US10583133B2 (en) 2018-03-12 2020-03-10 Shilpa Medicare Limited Pharmaceutical compositions of lenvatinib
EP4147689A1 (en) 2021-09-13 2023-03-15 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Lenvatinib formulation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012144463A1 (ja) * 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2013132044A1 (en) * 2012-03-08 2013-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of antibodies against human csf-1r and uses thereof
US20140079706A1 (en) * 2012-03-08 2014-03-20 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy of antibodies against human csf-1r and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024248535A1 (ko) * 2023-06-02 2024-12-05 아주대학교산학협력단 글리세롤 탈수효소 변이체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US11547705B2 (en) 2023-01-10
KR20250020678A (ko) 2025-02-11
JP2021035962A (ja) 2021-03-04
KR20240064733A (ko) 2024-05-13
CA2978226C (en) 2025-02-18
CA2978226A1 (en) 2016-09-09
AU2015384801B2 (en) 2022-01-06
US20250000853A1 (en) 2025-01-02
WO2016140717A1 (en) 2016-09-09
US20220023285A1 (en) 2022-01-27
US20180092901A1 (en) 2018-04-05
JP7507209B2 (ja) 2024-06-27
JP2018512391A (ja) 2018-05-17
JP2023039448A (ja) 2023-03-20
US12083112B2 (en) 2024-09-10
WO2016141218A1 (en) 2016-09-09
JP7507209B6 (ja) 2024-07-12
KR102662228B1 (ko) 2024-05-02
AU2015384801A1 (en) 2017-09-07
JP6788600B2 (ja) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12083112B2 (en) Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US12534530B2 (en) Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer
US10695426B2 (en) Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
EP4051278B1 (en) Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer
KR20160108568A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
KR20160044480A (ko) Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료
CA2949214A1 (en) Combination of an anti-ccr4 antibody and a 4-1bb agonist for treating cancer
KR20170122810A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 에리불린의 조합
US20260116979A1 (en) Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
HK40010365A (en) Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

X091 Application refused [patent]
T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T13-X000 Administrative time limit extension granted

St.27 status event code: U-3-3-T10-T13-oth-X000

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PX0901 Re-examination

St.27 status event code: A-2-3-E10-E12-rex-PX0901

PX0701 Decision of registration after re-examination

St.27 status event code: A-3-4-F10-F13-rex-PX0701

X701 Decision to grant (after re-examination)
PA0104 Divisional application for international application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A18-div-PA0104

St.27 status event code: A-0-1-A10-A16-div-PA0104

PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

J204 Request for invalidation trial [patent]
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
PJ0204 Invalidation trial for patent

St.27 status event code: A-5-5-V10-V11-apl-PJ0204

PJ0206 Trial to confirm the scope of a patent

St.27 status event code: A-5-5-V10-V11-apl-PJ0206

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

T16-X000 Administrative procedure resumed

St.27 status event code: U-5-5-T10-T16-oth-X000