MC2082A1 - Amides d'acides carboxyliques et sulfoniques - Google Patents

Amides d'acides carboxyliques et sulfoniques

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MC2082A1
MC2082A1 MC902101A MC2101A MC2082A1 MC 2082 A1 MC2082 A1 MC 2082A1 MC 902101 A MC902101 A MC 902101A MC 2101 A MC2101 A MC 2101A MC 2082 A1 MC2082 A1 MC 2082A1
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methyl
ethyl
acid
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amidinobenzamido
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MC902101A
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Edenhofer Albrecht
Mueller Marcel
Trzeciak Arnold
Weller Thomas
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Hoffmann La Roche
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Description

10
15
La présente invention concerne de nouveaux amides d'acides carboxyliques et sulfoniques répondant à-la formule générale
S '-A-(W)a-X-(CH2)b-(Y)c-B-Z-C00R
dans laquelle A représente un groupe
(i)
r3
Itou
R-
R^
//+Nv
20
B représente un groupe A
R
7
R
25 ou
-2-
W représente -ch2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -(0H2)5-, -0H20H(0E5)-, -C0CH2-, -CH(0H)CH2- ou -CH2C0CH2-;
X représente -CONE2-, -NR2C0-, -S02NR2- ou -NR2S02-;
5 Y représente -CfîgCHg-, -CH2CH20-, -0CH2~, CH(CH5)CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(Q1,Q2)_cO(CH2)d-, -CHg-,
-oh2ch2ch2-, -ch(ch3)ch2ch2-, -ch2coch2-,
-C(Ql,Q2)-CH(0H)-, -C(Q1,Q2)-CH(SSCH3)-, -CH(CH20H)GH2- ou -CH(C00R)CH2-, les groupes carbo-10 nyle pouvant également être à l'état d'oximes, d'é-
thers d'oximes, d'acétals ou de thioacétals ou d'é-thers d'énols et les groupes hydroxy à l'état d'é-thers alkyliques inférieurs, d'éthers di-(alkyle inférieur)-amino-alkyliques inférieurs ou à l'état 15 d'esters d'acides alcanoïques inférieurs,
Z représente -OCHg-, -NR6CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH5)CH2-, -0H2-, -CH=CH- ou -C(CH5)=CH-;
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
phényle ou phényl-alkyle inférieur;
1 d.
20 Q et Q représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un cycle saturé de 3 à 6 chaînons;
R représente un groupe amidino ou guanidino;
2
25 R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur substitué dans la partie phényle par des groupes ami-no, amidino ou -COOR, ou un groupe -CH2C00R ou -Y-B-Z-COOR;
30 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, un groupe carbalcoxy inférieur, amino, alkylamino inférieur, di-(alkyle inférieur)-amino ou amidino;
R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 35 alcoxy inférieur, un halogène, un groupe carbalcoxy
-3-
inférieur, amino, alkylamino inférieur, di-(alkyle inférieur)-amino,ou un groupe -Z-COOE ou
-CH=CH-(CH0) COOR:
6 , 2 n
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur
5 ou benzyle;
n est un nombre entier de 0 à 4;
a, c et d sont égaux chacun à 0 ou 1 ;
b est un nombre entier allant de 0 à 2, sous réserve que a et b sont égaux à 0 lorsque c est égal à 1 et 10 que c est égal à 0 lorsque a ou b est différent de
0 ;
et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels, 15 leur utilisation pour la préparation de médicaments prévus pour le traitement des thromboses, de l'apoplexie, de l'infarctus cardiaque, des inflammations, de l'artériosclérose et des tumeurs; ainsi que des médicaments contenant ces composés.
20 L'expression "inférieur" s'applique à des grou pes qui contiennent 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemples de groupes alkyle inférieurs, isolés ou constituants de groupes alcoxy ou alkylamino, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 25 n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Les acides alcanoïques inférieurs pouvant esté-rifier des groupes hydroxy éventuellement présents dans Y sont par exemple l'acide acétique, l'acide propio-nique et l'acide butyrique. Les groupes acétal et thio-30 acétal sont par exemple des groupes (alkyle inférieur)-et (alkylène inférieur)-acétals et -thioacétals, par exemple des groupes diméthoxy, éthylène-dioxy, dimé-thylthio et éthylène-dithio. Les éthers méthyliques et éthyliques constituent des exemples d'éthers alkyliques 35 inférieurs. Les groupes éther d'énol Y sont par exemple f
î
-4-
des groupes -CH=C(OCH)j- et -CH2-C(OCH5)=CH-.
Les composés de formule I peuvent être à l'état de produits de solvatation, en particulier à l'état d'hydrates. L'hydratation peut se produire au cours 5 des opérations de préparation ou "bien, peu à peu, en raison des propriétés hygroscopiques d'un composé de formule I d'abord obtenu à l'état anhydre.
Les sels des composés de formule I acceptables pour l'usage pharmaceutique sont par exemple des sels 10 d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou des sels d'acides organiques tels que l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, 15 l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide salicylique. Les composés de formule I peuvent également former des sels avec des bases acceptables pour l'usage pharmaceutique. Comme exemples de ces sels, on citera les sels de métaux alcalins, de 20 métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'alkylammonium, par exemple de Na, de K, de Ca ou de triméthylammonium. Les composés de formule I peuvent également être à l'état d'ions hybrides.
Les composés de formule I contenant un ou plu-25 sieurs atomes de carbone, asymétriques peuvent être à l'état d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes, par exemple à l'état de racémates.
ïïn sous-groupe des composés de formule I consiste en les composés de formule
30 ,
R 1-A-X-Y-B-Z-COOR (la)
Un autre sous-groupe des composés de formule I consiste en les composés de formule
_ R1-A-W-X-(CH2)b-B-Z-C00R (Ib)
-5-
Les composés de formule générale I qui sont les plus appréciés sont ceux pour lesquels la somme des atomes de C, de 0, de N et de S présents en chaîne droite dans (W)a, (CH^)^, (Y) , X et Z est égale à 6. 5 Comme exemples de ces composés les plus appréciés, on citera les composés de formule la dans laquelle y = -ch2ch2-, -ch2co-, -ch(ch3)co-, -ch(ch$)ch(ssch3)-,
-ch(ch5)ch2-,' -ch=ch-, -ch2ch0h- ou -ch(c00r)ch2-; et Z = -0ch2-, -nr5ch2-, -ch2ch2-, -ch(ch5)ch2-, -ch=ch-10 ou -c(ch^)=ch- ou les composés de formule Ib dans laquelle W = -ch2-, b = 1 et z représente -0ch2-, -nr6ch2-, -ch2ch2-, -ch(ch5)ch2-, -ch=ch- ou -c(ch5)= ch-.
On apprécie en outre les composés répondant à
•f r
15 la formule générale I dans laquelle R représente un groupe amidino ainsi que ceux pour lesquels Y représente -CH2CH2- ou -CH2C0-; Z représente -0CH2- ou -CH2CH2- et X représente -NHCO- ou -C0NH-.
R représente de préférence l'hydrogène. 20 Les composés de formule générale I et leurs sels peuvent être préparés conformément à l'invention a) en convertissant, dans un composé de formule générale
25 nc-a-(w)a-x-(ch2)b-(y)c-b-z-c00r5 (ii)
5
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou benzyle et a, B, W, X, Y, Z, a, b et c ont les significations indiquées ci-dessus, et dans la molécule duquel les groupes carboxy éventuellement présents sont 30 à l'état d'esters,'
le groupe nitrile en le groupe amidino, ou bien b) en éliminant les groupes protecteurs du groupe amidino ou du groupe guanidino dans un composé de formule générale
-6-
R/l1_A-(W)a-X-(CH2)b-(Y)c-E-Z-COOR5 (III)
5
dans laquelle A, B, W, X, I, Z, E^, a, b et c ont les
11
significations indiquées ci-dessus et R représente un 5 groupe amidino ou guanidino protégé,
c) en convertissant dans un composé de formule générale
Hglf-a-(W)a-X-( CH2) - (Y) -B-Z-COOR5 ( IV)
10 dans laquelle a, B, W, X, Y, Z, R^, a, b et c ont les significations indiquées ci-dessus, et dans la molécule duquel les groupes carboxy éventuellement présents sont à l'état d'esters,
le groupe amino en le groupe guanidino, ou bien 15 d) en faisant réagir un composé de formule géné
rale
R1-a-(W) -COE (V)
dans laquelle E représente le chlore ou le brome ou 20 bien COE représente un groupe ester activé, et R , A, W et a ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule générale
HNR2-(CH2)b-(Y)c-B-Z-C00R5 (VI)
5 2
25 dans laquelle Y, B, Z, R , R , b et c ont les significations indiquées ci-dessus,
C
en éliminant un groupe benzyle R éventuellement présent ,
et lorsqu'on le désire, en procédant à des modifica-30 tions des groupes fonctionnels présents dans un composé ainsi obtenu, répondant à la formule générale I.
La conversion du groupe nitrile en le groupe amidino d'après la variante opératoire a) peut être réalisée par des procédés connus en soi, par exemple 35 en convertissant le nitrile, à l'aide de l'hydrogène
-7-
sulfuré et d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que la pyridine, en un thioamide qu'on méthyle par exemple à l'aide de 1'iodure de méthyle dans l'acétone, ce qui donne un composé méthylthio-5 formimidoylé (c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle, à la place de R , il y a le groupe -C(NH)SCH^, qu'on fait alors réagir avec l'acétate d'ammonium.
Dans la variante opératoire b), on peut protéger les groupes amidino et guanidino par des groupes 10 protecteurs classiques tels que les groupes benzyloxy-carbonyle ou tert-butoxycarbonyle. Comme exemples de groupes R , on citera les groupes -C(NH)NH-C0-0-benzyle, -C(N-Boc)NH-Boc , -NHC(NH)NHÎT02 et -NHC(N-Boc )NH-Boc (Boc représentant le groupe tert-butoxycarbonyle). 15 Ces groupes protecteurs peuvent être éliminés de manière connue en soi, par exemple par hydrogénation catalytique dans le cas d'un groupe benzyloxycarbonyle ou d'un groupe nitro ou par traitement à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoracétique dans le cas d'un 20 groupe tert-butoxycarbonyle.
La conversion du groupe amino en le groupe guanidino selon la variante opératoire c) peut être réalisée par réaction avec le 2-S-éthane-sulfonate de l'iso-thiourée en présence d'une base telle que ^2^^ ou 25 NaOH à des températures allant jusqu'à 40°C environ.
Les groupes esters activés COE présents dans les composés de formule V sont par exemple des groupes ester p-nitrophénylique ou ester 4,6-diméthoxy-1,3,5-tria-zine-2-ylique. La réaction de l'ester activé V avec 30 1'aminé VI selon la variante opératoire d) peut être réalisée de manière connue en soi, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
5
Un groupe ester benzylique R contenu dans le 35 produit final peut être éliminé de manière connue en
Y
-8-
soi par hydrogénolyse, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de métal noble tel que Pd ou Pt02. Parmi les modifications des groupes fonctionnels contenus dans un composé de formule I,
5
5 on citera la saponification des groupes ester R et des groupes ester éventuellement présents dans les 2 3 4-
groupes R , R , R et Y; la scission des groupes ether ou éther d'énol, des groupes acétal ou thioacétal qui peuvent être contenus dans le groupe Y; l'hydrogéna-10 tion des doubles liaisons oléfiniques contenues dans le groupe Y ou Z; et la conversion des groupes acide carboxylique en sels.
Ces modifications sont réalisées de manière connue en soi, par exemple par traitement à l'aide de 15 bases comme NaOH hydroalcoolique pour la saponification des groupes ester, ou par traitement à l'aide d'acides, par exemple l'acide chlorhydrique hydroalcoolique, pour la scission des groupes éther et acétal, ou encore par hydrogénation catalytique d'une liaison -C=C- contenue 20 dans Y ou Z.
Les composés de départ de formules II à VI peuvent être préparés comme décrit ci-après :
On peut convertir un dérivé d'acide de formule générale
25 RX-A-(W) -COE (VII)
cl ou
Rx_A-(W)a-S02E (VIII)
x 11
dans lesquelles R représente -CN, un groupe R ou un
30 groupe amino protégé et E un groupe ester activé ou le chlore ou le brome,
par réaction avec une aminé de formule générale
HN(R2)-(CH2)b-(Y)c-B-Z-COOR5 (IX) 35 en un composé de formule II, III ou IV dans lesquelles
-9-
2 2
X représente un groupe -conr ou -SC^KR .
De manière analogue, on peut convertir un dérivé d'acide de formule générale ou ec0-(ch2)b-(y)c-b-z-c00r'? (x)
esoo-(chp), -(i) -b-z-coor5 (xi)
,2-Vv^2,b-^,c par réaction avec une aminé de formule générale
10 Rx-A-(W)a-NHR2 (XII)
en un composé de formule II, III ou IV dans lesquelles
2 2
X représente un groupe -NE C0- ou -MR S02~.
La condensation peut être réalisée de manière connue en soi, par exemple par le procédé aux esters 15 activés ou aux anhydrides mixtes, ou bien en passant par les chlorures d'acides. Ainsi par exemple, pour préparer un composé de formule VII ou VIII, on convertit l'acide correspondant, à l'aide de la 2-chloro-4,6-diméthoxy-1,3,5-triazine, en présence de la N-20 méthylmorpholine, en un ester activé qu'on peut faire réagir in situ avec 1'aminé IX. On peut également utiliser en tant qu'ester activé un ester p-nitrophénylique. Les anhydrides mixtes peuvent être obtenus par réaction de l'acide avec le chloroformiate d'isobutyle. Alter-25 nativement, on peut faire réagir un halogénure de formule VII ou VIII, en présence d'une base telle que la triéthylamine, avec une aminé IX.
Lorsque les composants de la réaction contiennent dans les groupes A et B des groupes amino primaires 30 ou secondaires ou des groupes carboxyle, il est recommandé de protéger ces groupes. Le groupe tert-butoxycar-bonyle constitue par exemple un grpupe protecteur approprié pour les groupes amino. Un groupe carboxy peut être protégé par estérification, par exemple à l'état d'ester 35 alkylique. Pour introduire et éliminer ces groupes, on
-10-
peut faire appel à des techniques connues.
Un groupe guanidino protégé, par exemple -NHC(N-Boc)-NH-Boc, peut être formé à partir d'un groupe amino par réaction de 1'aminé dans le tert-5 butanol, l'eau et la triéthylamine, avec la N,N'-bis-(tert-butoxycarbonyl)-S-méthylisothiouré e.
Les composés de départ VII ou VIII portant un groupe amidino protégé peuvent être préparés par conversion du nitrile correspondant, comme décrit ci-10 dessus pour le composé II, en l'amidine qu'on fait réagir avec un composé apportant le groupe protecteur.
Ainsi par exemple, par réaction d'une amidine avec le chloroformiate de benzyle en présence de triéthylamine, on peut former un groupe amidino protégé de formule 15 -C(im)NH-CO-Obenzyle.
Les composés de formule I, leurs produits de solvatation et leurs sels inhibent à la fois la fixation du fibrinogène, de la fibronectine et du facteur de Willebrand sur le récepteur de fibrinogène des pla-20 quettes du sang (glycoprotéine Ilb/IIIa) et la fixation des mêmes corps et d'autres protéines adhésives telles que la.vitronectine, le collagène et la laminine, sur les récepteurs correspondants existant à la surface de divers types de cellules. Les composés selon l'invention 25 ont donc une influence sur les interactions cellule-
cellule et cellule-milieu. En particulier, ils empêchent les formations de thrombus des plaquettes sanguines et peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies telles que les thromboses, l'apoplexie, 50 l'infarctus cardiaque, les inflammations et l'artériosclérose. En outre, ces composés ont un effet sur les cellules tumorales en ce qu'ils inhibent les formations de métastases. Ils peuvent donc être également utilisés en tant qu'agents antitumoraux.
-11-
L1inhibition de la fixation du fibronogène sur le récepteur du fibrinogène, le glycoprotéine Ilb/IIIa, peut être mise en évidence de la manière suivante :
La glycoprotéine Ilb/IIIa est obtenue à partir 5 d'extraits au Triton X-100 de plaquettes de sang humain et purifiée par chromatographie d'affinité avec la lectine (Analytical Biochemistry 151, 985, 169-177) et chromatographie sur une colonne d'affinitié Arg-Gly-Asp-ber (Science 2J1, 1986, 1559-62). La pro-10 téine réceptrice ainsi obtenue est fixée sur des plaques à microtitrage. La fixation spécifique du fibrinogène sur le récepteur immobilisé est suivie à l'aide d'un système ELISA ("enzyme-linked immunosorbent assay"). Les valeurs de CIrapportées ci-après sont les concen-15 trations de la substance soumise aux essais nécessaires pour inhiber de 50 %'la fixation du fibrinogène sur le récepteur immobilisé :
^0
Produit de 1'exemple n°
i 1 2 10
12 18
CI5Q ÇuM)
0,37 0,04 0,64 0
,1 0,72
25
Produit de l'exemple n°
20 36 40 46
48 78
CI50
0,47 0,1 0,04 0,3
0,03 0,97
30
Produit de l'exemple n°
81 82 83
35
d50
0,08 0,0081 0,00007
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Les médicaments contenant un composé de formule I, un produit de solvatation d'un tel composé ou un sel d'un tel composé peuvent être administrés par voie en-térale, par exemple orale, sous la forme de comprimés, 5 de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure ou molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, ou par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou sous la forme d'aérosols. On peut également les administrer par voie parentérale, 10 par exemple sous la forme de solutions pour injections.
Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mélanger la substance active avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature minérale ou organique. Par-15 mi ces excipients, on peut utiliser pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont 20 par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides; toutefois, selon la forme physique de la substance active, on peut même éviter d'utiliser tout excipient dans le cas de capsules de gélatine molle. Pour la prépara-25 tion de solutions et de sirops, on peut utiliser en tant qu'excipients par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti et du glucose; pour les solutions pour injections, on peut utiliser par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol et des huiles vé-30 gétales, et pour les suppositoires, par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses et des polyols semi-liquides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des conservateurs, des agents solubilisants, des 35 stabilisants, des agents mouillants, des agents émul-
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sionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants.
5 Pour le traitement ou la prévention des mala dies mentionnées plus haut, le dosage de la substance active peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas aux circonstances particulières. En général, pour une administrait) tion orale, une dose d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence d'environ 0,5 à 4 mg/kg par jour, pour les adultes, devrait convenir.
Exemple 1
On envoie de l'H^S pendant 45 minutes à 0°G 15 dans une suspension de 2,0 g de 4-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle dans 24 ml d'un mélange pyridine/triéthylamine, 7:1- Au bout de 12 heures, on concentre la solution, on redisperse le résidu dans le méthanol et on filtre. On met immédiatement le gâteau 20 de filtration en suspension dans 30 ml d'acétone et on ajoute 4 ml d'iodure de méthyle. 2,5 heures plus tard, on filtre, on lave le précipité avec un peu d'acétone et après séchage, on redissout dans 20 ml de méthanol. On ajoute 2,0 g d'acétate d'ammonium et on laisse réa-25 gir pendant 2 heures à température ambiante : il se forme un précipité incolore qu'on filtre et qu'on reprécipite dans le méthanol. Le séchage sous haut vide donne le p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle à l'état de sel de l'acide acétique fondant à 30 plus de 200°C.
Préparation du produit de départ
A une suspension refroidie à 0°C de 1,47 g d'acide p-cyanobenzoïque et 1,79 g de 2-chloro-4,6-diméthoxy-1,3,5-triazine dans 40 ml de dichlorométhane, 35 on ajoute 1,12 ml de N-méthylmorpholine. Après 3 heures
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à température ambiante, on refroidit à 0°C et on ajoute une suspension de 2,45 S de 4-(2-aminoéthyl)-phénoxyacétate de méthyle (préparée par un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet de la RFA DE-OS 5 2 809 577 pour l'ester éthylique) et 1,1 ml de N-méthyl-morpholine dans 40 ml du dichlorométhane. On agite le mélange de réaction pendant la nuit à température ambiante puis on concentre. On redisperse le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau et on filtre, on lave 10 le filtrat successivement par l'acide chlorhydrique N, l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Après dispersion du résidu dans un mélange éther/ dichlorométhane/hexane, on filtre et on sèche le 4-[2-15 (p-cyanobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle ainsi obtenu, fondant à 149-151 °C»
Exemple 2
A une suspension de 800 mg du sel de l'acide acétique du p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-phénoxy-20 acétate de méthyle dans le méthanol, on ajoute une solution de 99 mg d'hydroxyde de sodium dans 1,5 ml d'eau. Après 2 heures à 63°C, on concentre le mélange de réaction, on met le résidu en suspension dans 20 ml d'eau et on neutralise par 822 mg d'acide p-toluène-sulfonique 25 monohydraté. On filtre le précipité, on lave avec un peu d'eau et On sèche sous haut vide; on obtient le p-toluène-sulfonate de l'acide [p-[2-(p-amidinobenzami-do)-éthyl]-phénoxy]-acétique fondant à plus de 200°C.
Exemple 3
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à
partir du [4-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-2-iodophéno-xy]-acétate de méthyle, on obtient l'acétate du [4-[2-(p-amidino-benzamido)-éthyl]-2-iodophénoxy]-acétate de méthyle fondant à 205-206°C.
35 Le produit de départ est préparé de la manière q
suivante :
à une suspension de 6,85 g de tyramine dans 75 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,25 g de chlorure de l'acide 4-cyano-benzoïque dans 25 ml de tétrahydrofuranne. L'addition de 4 ml de pyridine provoque la formation d'une bouillie épaisse qu'on concentre après 1 heure à température ambiante. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique N, on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La trituration du résidu avec le chlorure de méthylène donne 5,8 g d'une poudre incolore qu'on met en suspension dans 50 ml d'acide acétique; on ajoute 6,5 g de monochlorure d'iode dans 30 ml d'acide acétique. Après 3 heures à température ambiante, on concentre le mélange de réaction et on triture à nouveau avec du chlorure de méthylène. On essore le précipité formé et on le sèche. On redissout le résidu dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,5 g de carbonate de potassium en poudre et 3,7 g de bromacétate de méthyle et on maintient pendant 1 heure à température ambiante. On partage ensuite entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 0,5N, on extrait par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'éthanol; on obtient le [4-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-2-iodophénoxy]-acétate de méthyle fondant à 160°C.
Exemple 4
a partir du sel de l'acide acétique et du [4-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-iodophénoxy]-acétate de méthyle, on obtient par traitement avec la lessive de soude hydrométhanolique, à température ambiante, 1 'acide [4-[2-(p-apiidinobenzamido)-éthyl]-2-iodophénoxy]-acétique fondant à plus de 250°C.
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Exemple 5
En opérant comme décrit dans l'exemple 1,à partir du (E)-5-[5-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-2-(carbo-méthoxyméthoxy)-phényl]-4-penténoate de benzyle, par 5 traitement successif à l'aide du sulfure d'hydrogène, de l'iodure de méthyle et de l'acétate d'ammonium, on obtient le (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-(carbométhoxyméthoxy)-phényl]-4-penténoate de benzyle (mousse de couleur beige après chromatographie sur gel 10 de silice avec élution par des mélanges dichlorométhane/ méthanol, 19:1 à 4:1).
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on chauffe en atmosphère d'argon pendant 6 heu-15 res à 100°C un mélange de 464 mg de 4-[2-(p-cyanobenza-mido)-éthyl]-2-iodophénoxyacétate de méthyle, 2 ml d'al-lylacétate de benzyle, 5,2 mg de triphénylphosphine, 5,2 mg d'acétate de palladium-II et 0,2 ml de triéthylamine s ; après 5 heures de chauffage, on ajoute les mêmes 20 quantités de triéthylamine, de triphénylphosphine et d'acétate de palladium-II. On laisse ensuite refroidir à température ambiante et on dilue par le dichlorométhane. La chromatographie sur gel de silice (avec élution par un mélange éther/éther de pétrole, 1:1) donne 25 480 mg de (E)-5-[5-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-2-(carbo-méthoxyméthoxy)-phényl]-4-penténoate de benzyle à l'état de résine de couleur beige.
Exemple 6
L'hydrolyse basique effectuée comme décrit dans 30 l'exemple 2 sur le (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-(carbométhoxyéthoxy)-phényl]-4-penténoate de benzyle donne l'acide (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-(carbométhoxy)-phényl]-4-penténoîque à l'état de monohydrate fondant à 247-248°C après recristallisa-35 tion dans un mélange acétonitrile/eau.
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Exemple 7
A partir du p-[2-(p-cyanobenzamido^éthoxyphényl] -acétate de méthyle, on obtient comme décrit dans l'exemple 1 le sel de l'acide acétique et du p-[2-(p-5 amidinobenzamido)-éthoxyphényl]-acétate de méthyle fondant à 222-223°C après recristallisation dans l'é-thanol.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
10 on fait réagir 1,66 g de 4-hydroxyphénylacétate de méthyle dans 30 ml de N,N-diméthylformamide en présence de 2,8 g de carbonate de potassium avec 3,05 g d'iodure de N-benzyloxycarbonyl-2-amino-éthyle. Après 2 heures à 100°C, on évapore, on partage le résidu 15 entre l'eau et 1'éther et on extrait à 1'éther. La chromatographie du produit brut donne 2,1 g de [2-[(u-acétoxy-p-tolyl)-oxy]-éthyl]-carbamate de benzyle à l'état d'huile épaisse incolore.
On hydrogène jusqu'à saturation une solution 20 . d'1 g de [2-[ (ct-acétoxy-p-tolyl)-oxy]-éthyl]-carbamate de benzyle dans le méthanol en présence de palladium à 10 % sur charbon. Le résidu obtenu par filtration et évaporation est redissous dans le chloroforme; après addition de 0,75 ml de triéthylamine et 660 mg de chlo-25 » rure de 4—cyanobenzoyle, on agite pendant 30 minutes, on lave avec de la lessive de soude 0,5N, de l'acide chlorhydrique 0,5N et de l'eau, on sèche et on concentre. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle : on obtient 620 mg de p-[2-(p-cyanobenzamido) 30 éthoxyphényl]-acétate de méthyle fondant à 14-3-144-°C.
Exemple 8
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir du sel de l'acide acétique et du p-[2-(p-amidi-nobenzamido)-éthoxyphényl]-acétate de méthyle, on ob-35 tient le p-toluène-sulfonate de l'acide p-[2-(p-amidino
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benzamido)-éthoxy]-phénylacétique, aiguilles incolores fondant à 183-184°C après recristallisation dans un mélange eau/acétonitrile.
Exemple 9
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à
partir du p-[2-(p-cyanophénylsulfonamido)-éthoxy]-phénylacétate de méthyle, on obtient le sel de l'acide acétique et du p-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthoxyj-phénylacétate de méthyle à l'état de cristaux 10 incolores fondant à 221-222°C après recristallisation dans l'éthanol.
Préparation du produit de départ :
Le produit de départ a été obtenu à partir du [2-[(a-acétoxy-p-tolyl)-oxy]-éthyl]-carbamate de ben-15 zyle par hydrogénolyse du groupe benzyloxycarbonyle suivie de la réaction avec le chlorure de 4-cyanoben-zène-sulfonyle en présence de triéthylamine.
' Exemple 10
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on 20 obtient à partir du sel de l'acide acétique ét du p-
[(2-amidinophénylsulfonamido)-éthoxy]-phénylacétate de méthyle, le p-toluène-sulfonate de l'acide p-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthoxy]-phénylacétique à l'état de cristaux incolores fondant à 210-211°C après 25 recristallisation dans l'eau.
Exemple 11
Dans une solution de 1,49 g de p-[2-(p-cyano-benzène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxy-acétate de méthyle dans 15 ml de pyridine et 1,5 ml-de triéthylamine, on 30 injecte du sulfure d'hydrogène pendant 60 minutes à 0-5°C. On maintient ensuite le mélange de réaction à température ambiante pendant la nuit puis on l'évaporé à sec sous vide. On obtient 1,65 g de thioamide qu'on chauffe au reflux pendant 3 heures dans 15 ml d'acéto-35 ne avec 15 ml d'iodure de méthyle. On évapore à nouveau
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le mélange de réaction sous vide et on agite le résidu dans 120 ml de chloroforme avec 1,30 g d'acétate d'ammonium et 1,0 ml d'acide acétique pendant 3 jours à température ambiante. On évapore le solvant et on re-5 dissout le résidu dans un mélange méthanol/eau puis on filtre sur 30 g de Levafit M-5080. On évapore le filtrat et on chromatographie sur 35 g de gel MCI avec un mélange eau/méthanol, 10:1. On obtient 1,0 g de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinobenzène-sulfonamido)-éthyl]-10 phénoxyacétate de méthyle pur amorphe.
Haies IE (KBr) à 3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155 et 849 cm""1.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
15 dans une solution de 1,47 g du chlorhydrate du
4-(2-aminoéthyl)-phénoxyacétate de méthyle (fondant à 190°C) dans 75 ml de chlorure de méthylène et 1,85 ml de triéthylamine, on introduit entre 0 et 5°C, en 20 minutes, sous agitation, une solution de 1,21 g de 20 p-cyanobenzène-sulfochlorure dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on términe de la manière habituelle et on chromatograph,ie le produit brut sur gel de silice avec un mélange chloroforme/n-propanol/NH^ à 30 %, 1000:10:1. 25 Après recristallisation des fractions pures à la chromatographie sur couche mince dans un mélange acétone/he-xane, on obtient 1,95 g de p-[2-(p-cyanobenzène-sulfon-amido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur à l'état d'aiguilles incolores fondant à 148-149°C. 30 Exemple 12
On agite pendant 90 minutes en atmosphère d'argon une solution de 2,0 g de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinobenzène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle dans 100 ml d'éthanol et 50 ml de lessive de 35 soude N. Pour l'isolement, on neutralise à pH 6-7 par
1
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1'acide chlorhydrique dilué et on concentre à 50°C sous vide. On essore les cristaux qui sont apparus et on sèche à 50°C sur KOH sous vide. On isole 1,70 g d'acide p-[2-(p-amidinobenz ène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxyacé-tique pur fondant à 292-293°C.
Exemple 13
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,16 g de p-[(S)-2-(p-cyanobenzène-sulfonamido )-propyl] -phénoxyacétate de méthyle, on obtient 470 mg de l'acétate du p-[(S)-2-(p-amidinobenzène-sulfonamido)-propyl]-phénoxyacétate de méthyle fondant à 208-210°C après recristallisation dans le méthanol.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du p-[(S)-2-aminopropyl]-phénoxyacétate de méthyle fondant à 150-152°C après le p-cyanobenzène-sulfochlorure dans la pyridine. Il fond à 120-122°C.
Exemple 14
En opérant comme décrit dans l'exemple 12 puis en traitant par un équivalent d'acide chlorhydrique, on obtient à partir de l'acétate du p-[(S)-2-amidino-benzène suifonamido)-propyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 13), le chlorhydrate de l'acide p-[(S)-2-(p-amidinobenzène-sulfonamido)-propyl]-phénoxyacétique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3342, 3102, 1680, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 847 cm"1.
Exemple 15
En opérant commë décrit dans l'exemple 11, à partir de 700 mg de p-[2-(p-cyano-N-méthylphénylsulfon-amido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 450 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-N-méthylphé-nylsulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 828 cm"1.
Le produit de départ a été préparé par réaction du p-[2-(p-cyanobenzène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxy-
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acétate de méthyle (cf. exemple 1) avec le butyl-lithium et l'iodure de méthyle dans le méthoxyéthane à température ambiante. Il fond à 82-83°C.
Exemple 16
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 14, à
partir du chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-N-méthyl-phénylsulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 15), on obtient le chlorhydrate de l'acide p-[2-(p-amidino-N-méthylphénylsulfonamido)-éthyl]-10 phénoxyacétique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156,
823 cm""1.
Exemple 17
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à 15 partir de 1,0 g de p-[2-(p-cyano-N-benzylphénylsulfon-amido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 400 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-N-benzyl-phénylsulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3348, 3031, 1756, 1678, 20 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 852, 724, 697 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[2-(p-cyanobenzène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (cf. exemple 1) avec le butyl-lithium et le bromure de benzyle dans le diméthoxyéthane 25 à température ambiante. Il fond à 108-109°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 18
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 340 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-N-30 benzylphénylsulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 17)1 on obtient 240 mg d'acide p-[2-(p-amidino-N-benzylphénylsulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétique pur fondant à 275-276°C (déc.).
Exemple 19
35 En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à
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partir de 660 mg de p-[2-(p-cyanobenzène-sulfonamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 300 mg de chlorhydrate du p-[2-(p--amidinobenzène-sulfonaiaido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle 5 pur fondant à 227°C (déc.).
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-phénoxyacétate de méthyle (fondant à 123-125°C) avec le p-cyanobenzène-sulfochlorure dans la pyridine. Il fond à 10 126-129°C après recristallisation dans ion mélange acétone/éther.
Exemple 20
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 260 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-15 benzène-sulfonamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 19)> on obtient 150 mg d'acide p-[2-(p-amidinobenz ène-suifo namid o)-1-hydr oxyé thyl]-phénoxyacétique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 34-31, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 14-19, 1321, 1152, 831 cm"1. 20 Exemple 21
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 650 mg de p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroxy-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 450 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxy-25 éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur fondant à 215-218°0.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-phénoxyacétate de méfthyle (fondant à 123-125°C) et du chlorure 30 de l'acide p-cyanobenzoïque dans la pyridine. Il fond à 140-142°C après recristallisation dans un mélange acé-tone/hexane.
Exemple 22
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à 35 partir de 450 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-
C
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benzamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 340 mg d'acide p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétique pur fondant à plus de 250°C.
5 Exemple 23
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 460 mg de p-[(p-cyanophénylsulfonamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 250 mg de chlorhydrate du p-[(p-amidinophénylsulfonamido)-10 acétyl]-phénoxyacétate de méthyle pur à l'état de poudre blanche.. Raies IR (KBr) à 3375, 3078, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par oxydation du p-[2-(p-cyanobenzène-suifonamido)-1-hydroxyéthyl]-15 phénoxyacétate de méthyle par le bioxyde de manganèse dans le chloroforme. Il fond à 160-162°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 24
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à 20 partir de 180 mg de chlorhydrate du p-[(p-amidinophé-nylsulfonamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 23), on obtient 80 mg d'acide p-[(p-amidino-phénylsulfonamido)-acétyl]-phénoxyacétique pur cristallisé. Raies de RM à 2,49; 2,50; 3,30; 4,44 (d); 25 4,35 ppm.
Exemple 25
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 300 mg de p-[(p-cyanobenzamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 120 mg de chlor-30 hydrate du p-[(p-amidinobenzamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle pur cristallisé fondant à 270-271°C (déc.).
Le produit de départ a été obtenu par oxydation du p-[2-(p-cyanobenzamido)-l-hydroxyéthyl]-phénoxy-35 acétate de méthyle par le bioxyde de manganèse dans le
%
I
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chloroforme. Il fond à 200-203°C.
Exemple 26
On agite pendant 4 heures à température ambiante , en atmosphère d'argon, un mélange de 80 mg de 5 p-[(p-amidinobenzamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 25), 40 mg de carbonate de potassium, 10 ml d'éthanol et 4 ml d'eau. On ajoute ensuite 10 ml d'eau et on neutralise à pH 6 par HC1 N. On concentre à volume final de 10 ml sous vide et on aban-10 donne pendant la nuit au réfrigérateur. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide à 50°C sur KOH. On obtient 52 mg d'acide p-[(p-amidinobenzamido)-acétyl]-phénoxyacétique amorphe, raies IR (KBr) à 3354, 3286, 3042, 1647, 1598, 1542, 1485, 1422, 1360, 1232, 15 1177, 994 et 710 cm"1.
Exemple 27
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 300 mg de p-[2-[p-cyano-N-(p-carbométhoxy-benzylphényl)-suifonamido]-éthyl]-phénoxyacétate de 20 méthyle, on obtient 170 mg de chlorhydrate du p-[2-[p-amidino-N-(p-carbométhoxybenzyl)-phénylsulfonamido]-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur. Raies IR (KBr) à 3380, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285, 1210, 1156, 586 cm""1.
25 Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[2-(p-cyanobenzène-sulfonamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 1) avec le butyl-lithium et le bromure de p-carbométhoxybenzyle dans le diméthoxyéthane à température ambiante. Il fond à 118-30 119°C après recristallisation dans un mélange acétone/ hexane.
Exemple 28
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 150 mg de chlorhydrate du p-[2-[p-amidino-N-35 (p-carbométhoxybenzyl)-phénylsulfonamido]-éthyl]-
4,
-25-
phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 27), on obtient 84 mg d'acide p-[2-[p-amidino-N-(p-carboxy-benzyl)-phénylsulfonamido]-éthyl]-phénoxyacétique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3381, 2930, 1689, 1609, 5 1546, 1511, 1386, 1335, 1156, 823, 592 cm"1.
Exemple 29
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 2,31 g de [[4— [2-(p-cyanophénylsulfonamido)-éthyl]-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle, on 10 obtient 1,3 g de chlorhydrate du [[4~[2-(p-amidino-
phénylsulfonamido)-éthyl]-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle pur à l'état de poudre blanche amorphe. Raies IR (KBr) à 3351, 3087, 2857, 1759, 1680, 1596, 1515, 14-79, 1330, 1218, 1156, 850 cm"1. 15 Le produit de départ a été obtenu par réaction du 3,4—(2-aminoéthyl)-phénylène-dioxy-diacétate de diméthyle avec le p-cyanobenzène-sulfochlorure dans la pyridine; il fond à 130-131°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane. 20 Exemple 30
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 500 mg de chlorhydrate du [[4—[2-(p-amidino-phénylsulfonamido)-éthyl]-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle, on obtient 4-00 mg d'acide [[4—[2-(p-25 amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-o-phénylène]-dioxy]-diacétique pur cristallisé fondant à 203-205°C.
Exemple 31
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 960 mg de [4— [2-(p-cyanophénylsulfonamido)-30 éthyl]-2-méthoxyphénoxy]-acétate de méthyle, on obtient 830 mg de chlorhydrate du [4— [2-(p-amidinophénylsulfon-amido)-éthyl]-2-méthoxyphénoxy]-acétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3365, 3091, 174-9, 1681, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151, 850, 806 cm"1. 35 Le produit de départ a été obtenu par réaction
-26-
du chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-2-méthoxyphénoxy-acétate de méthyle (fondant à 152-154°C) avec le p-cyanobenzène-sulfochlorure dans la pyridine. Il fond à 132-133°C.
Exemple 52
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 770 mg de chlorhydrate du [4-[2-(p-amidino-phénylsulfonamido)-éthyl]-2-méthoxyphénoxy]-acétate de méthyle (de l'exemple 51), on obtient 570 mg d'acide [4-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-2-méthoxyphénoxy] -acétique pur cristallisé fondant à 190-192°C (déc.).
Exemple 53
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,0 g de (E)-p-[2-(p-cyanophénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle, on obtient 0,80 g de chlorhydrate du (E)-p-[2-(p-amidinophényl-sulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle pur amorphe.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-bêta-méthyl-cinna-mate de méthyle (fondant à 197-199°C) avec le p-cyano-benzène-sulfochlorure dans la pyridine. Il fond à 118-120°C.
Exemple 54
En opérant comme décrit dans l'exemple 12,
mais en prolongeant la durée de réaction à 24 heures, on obtient à partir de 500 mg de chlorhydrate du (E)-p-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle, 140 mg d'acide (E)-p-[2-(p-amidino-phénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinnamique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3393, 2926, 1698, 1627. 1556, 1479, 1385, 1329, 1246, 1156, 1093, 832, 597 cm'.
Exemple 55
On dissout 300 mg de chlorhydrate du (E)-p-[2-
-27-
(p-amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinna-mate de méthyle dans 40 ml de méthanol et 40 ml d'acide acétique et après addition de 300 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon, on hydrogène à pression normale et température ambiante jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient 273 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-hydrocinnamate de méthyle amorphe.
Exemple 36
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, mais en prolongeant la durée de réaction jusqu'à 4 heures, on obtient à partir de 200 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinophénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-hydro-cinnamate de méthyle, 120 mg d'acide p-[2-(p-amidino-phénylsulfonamido)-éthyl]-bêta-méthyl-hydrocinnamique cristallisé pur fondant à plus de 200°C.
Exemple 37
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 3,70 g de chlorhydrate du (E)-5-[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)-propyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-acrylate d'éthyle, on obtient 2,3 g de chlorhydrate du (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-acrylate d'éthyle. Raies IR (KBr) à 3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du (E)-5~[(RS)-2-aminopropyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-acrylate d'éthyle avec le chlorure de p-cyanobenzoyle dans la pyridine; il fond à 153-154aC après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 38
En opérant comme décrit dans l'exemple 34, à partir de 435 mg de chlorhydrate du (E)-5-[(RS)-2-(p-amid inob enzamido)-propyl]-b êt a-mé thyl-2-th iophène-
-28-
acrylate d'éthyle (de l'exemple 37), on obtient 220 mg d'acide (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-bêta-mé'thyl-2-thiophène-acrylique fondant à plus de 230°C.
Exemple 39
En opérant comme décrit dans l'exemple 35, à partir de 700 mg de chlorhydrate du (E)-5-[(RS)-2-(p-amid inob enz amido)-propy1]-b ê ta-mé thy1-2-th ioph ène-acrylate d'éthyle, on obtient 360 mg de chlorhydrate du (RS)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-propionate d'éthyle pur cristallisé. Raies IR (KBr) à 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 1548, 1485, 1278, 1021, 864 cm"1.
Exemple 40
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 320 mg de chlorhydrate du (RS)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-propionate d'éthyle (de l'exemple 39), on obtient 260 mg d'acide (RS)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-bêta-méthyl-2-thiophène-propionique amorphe incolore. Raies IR(KBr) à 3262, 2928, 166, 1557, 14-99, 1401, 1155, 869, 698 cm"1.
Exemple 41
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 770 mg de p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on obtient 530 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-hydrocinna-mate de méthyle pur. Raies IR (KBr) à 3297, 3088, 1735, 1682, 1633, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 cm'1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-hydrocinnamate de méthyle avec le chlorure de p-cyanobenzoyle dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine. Il fond à 142-144°C.
-29-
Exemple 42
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 490 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-benzamido)-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on ob-5 tient 3430 mg d'acide p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-hydrocinnamique pur cristallisé fondant à plus de 230°C.
Exemple 43
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,0 g de chlorhydrate du p-[3-(p-cyanobenzami-10 do)-propyl]-phénylacétate de méthyle, on obtient 0,75 g de chlorhydrate du p-[3-(p-amidinobenzamido)-propyl]-phénylacétate de méthyle pur. Raies IR (KBr) à 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484, 1436, 1155, 1014, 863 cm-1.
15 Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(3-aminopropyl)-phénylacétate de méthyle (fondant à 168-171°0) avec le chlorure de p-cyanobenzoyle dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine. Il fond à 122-124°C après recristalli-20 sation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 44
En opérant comme décrit dans l'exemple 12,
et en faisant suivre de la conversion en chlorhydrate par HC1, on obtient à partir de 650 mg de chlorhydrate 25 du p-[3-(p-amidinobenzamido)-propyl]-phénylacétate de méthyle, 420 mg de chlorhydrate de l'acide p-[3-(p-amidinobenzamido)-propyl]-phénylacétique à l'état de poudre amorphe. Raies IR (KBr) à 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280, 1136, 839, 707 cm"1. 30 Exemple 45
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,0 g de p-[3-(p-cyanophénylsulfonamido)-propyl]-phénylacétate de méthyle, on obtient 510 mg de chlorhydrate du p-[3-(p-amidinophénylsulfonamido)-pro-35 pyl]-phénylacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR
-30-
(KBr) à 3420, 3257, 3105, 1718 1659, 1775, 1520, 14-77, 1339, 1227, 1152, 851, 806 cm .
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(3-aminopropyl)-phénylacétate de méthyle (fondant à 168-171°C) avec le p-cyanobenzène-sulfochlorure dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine. Il fond à 149-151 °C après recristalli sation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 46
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 510 mg de chlorhydrate du p-[3-(p-amidino-phénylsulfonamido)-propyl]-phénylacétate de méthyle (de l'exemple 45), on obtient 340 mg d'acide p-[3-(p-amidinophénylsulfonamido)-propyl]-phénylacétique pur cristallisé fondant à plus de 250°C.
Exemple 47
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir dé 1,0 g de p-[2-(4-cyano-3-pyridylamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 890 mg de chlorhydrate du p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction de l'acide 6-cyanonicotinique (fondant à 184-186°C)
avec le chloroformiate d'éthyle en présence de 4-éthyl-morpholine, suivie d'une réaction avec le chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-phénoxyacétate de méthyle dans le tétrahydrofuranne. Il fond à 147-149°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
i Exemple 48
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 800 mg de chlorhydrate du p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 47), on obtient 625 mg d'acide p-[2-(4-
-31-
amidino-3-pyridylamido)-éthyl]-phénoxyacétique pur cristallisé fondant à plus de 200°C.
Exemple 49
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à 5 partir de 530 mg de p,p'-[[(p-cyanobenzoyl)-imino]-
diéthylène]-dihydrocinnamate de diméthyle, on obtient 220 mg de chlorhydrate du p,p'-[[(p-amidinobenzoyl)-imino]-diéthylène]-dihydrocinnamate de diméthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 10 1514, 1495, 1205, 1018, 851 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorure de p-cyanobenzoyle avec le N,N-bis-[4-(2-aminoéthyl)-dihydrocinnamate de diméthyle. Ce dernier a été obtenu par hydrogénation catalytique du 4-(2-nitro-15 éthylène)-cinnamate de méthyle dans le méthanol en présence de palladium sur charbon.
Exemple 50
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 210 mg de chlorhydrate du p,p'-[[(p-amidino-20 benzoyl)-imino]-diéthylène]-dihydrocinnamate de diméthyle, on obtient 115 mg d'acide p,p'-[[(p-amidinoben-zoyl)-imino]-diéthylène]-dihydrocinnamique pur cristallisé fondant à plus de 220°C.
Exemple 51
25 En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à
partir de 940 mg de p-[2-[(p-cyanophényl)-carbamoyl]-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 600 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidinophényl)-carbamoyl]-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle cristallisé fondant à 30 230-232°C.
Le produit de départ a été obtenu par réaction de l'acide 3-(4-hydroxyphényl)-propionique avec le chloroformiate d'éthyle, la 4-éthylmorpholine et le p-aminobenzonitrile,donnant le p-[2-[(p-cyanophényl)-35 carbamoyl]-éthyl]-phénol (fondant à 169-172°C) qu'on a
-32-
éthérifié par le bromacétate de méthyle et KOH dans l'acétone. Il fond à 140-143°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 32
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à
partir de 570 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidino-phényl)-carbamoyl]-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 4-30 mg d'acide p-[2-[ (p-amidinophényl)-carbamoyl]-éthyl]-phénoxyacétique fondant à plus de 10 250°C.
Exemple 53
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,02 g d'alpha-[(p-cyanobenzyl)-carbamoyl]-p-tolyloxyacétate de méthyle, on obtient 0,8 g de 15 chlorhydrate de 1'alpha-[(p-amidinobenzyl)-carbamoyl]-
p-tolyloxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3376, 3263, 3060, 1751, 1654-, 1612, 1511, 1180,
1080 cm
Le produit de départ a été obtenu par réaction 20 de l'acide 4-hydroxyphénylacétique avec le chlorofor-
miate d'éthyle et la 4—éthylmorpholine puis la p-cyano-benzylamine, donnant le p-[(p-cyanobenzyl)-carbamoyl]-méthyl]-phénol (fondant à 176-178°C) qu'on a éthérifié par le bromacétate de méthyle/KOH dans l'acétone. Il 25 fond à 14-3-14-5°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane. Raies IR (KBr) à 3284-, 3034-, 2232. 174-7, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374-, 1219, 1093 , 810 cm' .
Exemple 54-
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à 30 partir de 391 mg de chlorhydrate de 1'alpha-[(p-amidino-benzyl)-carbamoyl]-p-tolyloxyacétate de méthyle, on obtient 305 mg d'acide alpha-[(p-amidinobenzyl)-carbamoyl]-p-tolyloxyacé tique amorphe. Raies IR (KBr) à 3289, 3044-, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222, 1057, 850, 775 on'1.
r,
-33-
Exemple 55
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 400 mg de p-[2-[(p-cyanophénéthyl)-carbamoyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 322 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidinophénéthyl)-carbamoyl]-phénoxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294,
1086, 764 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction de l'acide 4-hydroxybenzoïque avec le chloroformiate d'éthyle et la 4-éthylmorpholine avec addition subséquente de p-cyanophénéthylamine, donnant le p-[2-[(p-cyanophénéthyl)-carbamoyl]-phénol qu'on a éthérifié par le bromacétate de méthyle/KOH dans l'acétone.
Exemple 56
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 260 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidino-phénéthyl)-carbamoyl]-phénoxy]-acétate de méthyle, on obtient 190 mg d'acide p-[2-[(p-amidinophénéthyl)-carbamoyl]-phénoxy]-acétique amorphe incolore. Raies IR
(KBr) à 3375, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 154-2, 1500, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 766 cm"1.
Exemple 57
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,0 g de p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroxy-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on obtient 0,9 g de chlorhydrate du p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxy-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3294, 3087, 1729, 1682, 1641, 1545, 1483, 1292, 863 cm-1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-hydrocinna-mate de méthyle (fondant à 141-144°0) et du chlorure de l'acide p-cyanobenzoïque dans le chlorure de méthylène et la triéthylamine. Il fond à 139-141°C après récris
-34-
tallisation dans un mélange acétone/hexane. Raies IR (KBr) à 3324, 2237, 1736, 1644, 1549, 1501, 1293, 1170, 841 cm"1.
Exemple 58
5 En opérant'comme décrit dans l'exemple 12, à
partir de 920 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-amidino-benzamido)-1-hydroxyéthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on obtient 690 mg d'acide p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyéthyl]-hydrocinnamique pur fondant à plus de 10 250°C.
Exemple 59
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 2,1 g de p-[(p-cyanobenzamido)-acétyl]-hydro-cinnamate de méthyle, on obtient 1,41 g de chlorhydrate 15 du p-[(p-amidinobenzamido)-acétyl]-hydrocinnamate de méthyle incolore amorphe. Raies IR (KBr) à 3371, 3045, 1737, 1680, 1650, 1605, 1538, 1484, 1229, 864 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par oxydation du p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroxyéthyl]-hydro-20 cinnamate de méthyle (cf. exemple 47) par le bioxyde de manganèse dans le chloroforme. Il fond à 160-161°C après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
Exemple 60
On chauffe 100 mg de chlorhydrate du p-[(p-25 amidinobenzamido)-acétyl]-hydrocinnamate de méthyle pendant 60 minutes à 100°C avec 4 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit, on ajoute 4 ml d'eau et on agite pendant 2 heures à 5°C. On essore les cristaux qui ont précipité et on les sèche sous vide sur KOH. 30 On obtient 70 mg de chlorhydrate de l'acide p-[(p-
amidinobenzamido)-acétyl]-hydrocinnamique pur fondant à 273-274°C (déc.).
Exemple 61
On agite pendant 5 heures à température am-35 biante, en atmosphère d'argon, un mélange de 486 mg de
S
-35-
chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-hydrocinnamate de méthyle, 672 mg de chlorhydrate du 4-guanidinobenzoate de 4-nitrophényle, 404 mg de triéthylamine et 10 ml de diméthylformamide. On évapore ensuite le mélange de réaction à sec sous vide et on chromatographie le résidu sur 25 g de gel MCI. On obtient 520 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-guanidinobenzamido)-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle amorphe. Raies IR (KBr) à 3339, 3187, 1727, 1678, 1644, 1579, 1500, 1289, 1107, 852 cm"1.
Exemple 62
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 450 mg de chlorhydrate du p-[2-(p-guanidino-benzamido)-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on obtient 220 mg d'acide p-[2-(p-guanidinobenzamido)-éthyl]-hydro-cinnamique à l'état de poudre amorphe. Raies IR (Nujol) à 3507, 3454, 3308, 2925, 1704, 1638, 1554, 1505, 1481, 1376, 1312, 865 cm"1.
Exemple 63
En opérant comme décrit dans l'exemple 61, à partir de 231 mg de chlorhydrate du p-aminométhyl-phénoxyacétate de méthyle et 336 mg de chlorhydrate du 4-guanidinobenzoate de 4-nitrophényle, on isole 310 mg de chlorhydrate de l'[alpha-(p-guanidinobenzamido)-p-tolyl]-oxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3304, 3169, 1749, 1675, 1641, 1602, 1568, 1507, 1435, 1207, 1080 cm"1.
Exemple 64
En opérant comme décrit dans l'exemple 14, à partir de 255 mg de chlorhydrate de 1'[alpha-(p-guanidi-ïiobenzamido)-p-tolyl]-oxyacétate de méthyle, on obtient 181 mg de chlorhydrate de l'acide [alpha-(p-guanidino-benzamido)-p-tolyl]-oxyacétique incolore amorphe.
Raies IR (KBr) à 3285, 2538, 1674, 1622, 1509, 1419, 1252, 1176, 852, 699 cm"1.
-36-
Exemple 65
En opérant comme décrit dans l'exemple 61, à partir de 195 mg de 4-aminométhyl-hydrocinnamate de méthyle et 336 pig de 4-guanidinobenzoate de 4-nitrophé-5 nyle, on obtient 168 mg de chlorhydrate du p-[(p-guani-dinobenzamido)-méthyl]-hydrocinnamate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3367, 2946, 1691, 1601, 1544, 1366, 1252, 1170, 1126, 961 cm"1.
Exemple 66
10 En opérant comme décrit dans l'exemple 14, à
partir de 137 mg de chlorhydrate du p-[(p-guanidino-benzamido)-méthyl]-hydrocinnamate de méthyle, on obtient 73 mg de chlorhydrate de l'acide p-[(p-guanidino-benzamido)-méthyl]-hydrocinnamique incolore amorphe. 15 Raies IR (KBr) à 3304, 3129, 1703, 1668, 1626, 1567, 1503, 1285, 827 cm"1.
Exemple 67
On agite une solution de 200 mg d'iodhydrate (5:4) de 1'[[alpha-(p-amidinohydrocinnamamido)-p-tolyl]-20 oxy]-acétate de méthyle dans 10 ml de méthanol et
0,5 ml de lessive de soude N pendant 2 heures et, après addition d'une deuxième portion de 0,5 ml de lessive de soude N, pendant encore 2 heures à température ambiante. On ajoute 2 ml d'eau et on évapore le solvant, on règle 25 la solution aqueuse résiduelle à pH 2 par une solution M de KHSO^ et on extrait par l'acétate d'éthyle. On filtre les insolubles et on purifie le résidu de la phase organique par chromatographie (Reverse phase) sur du gel de silice à l'état de dérivé octyldécylique 30 de la firme Merck RP18 avec de l'eau comme éluant; on obtient 77 mg d'acide [[alpha-(p-amidinohydrocinnamami-do)-p-tolyl]-oxy]-acétique à l'état de poudre blanche fondant à 180°0 (déc.).
L'ester utilisé comme produit de départ peut 35 être préparé de la manière suivante :
C
i
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A. à une suspension de 350 mg d'acide p-cyano-hydrocinnamique et 463 mg de chlorhydrate du p-amino-méthylphénoxyacétate de méthyle dans 20 ml d'un mélange DMF/THP, 1:1, on ajoute sous agitation et en refroidissant à 0°C, 404 mg de N-méthylmorpholine et
758 mg d'hexafluorophosphate d'O-benzotriazolyl-N,N,N,N-tétraméthyl-uronium. Après 90 minutes de réaction à température ambiante, on évapore à sec sous haut vide, on redissout le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par NaHCO^ à 5 %, de l'eau, KHSO^ 2M et une saumure saturée. Le produit brut obtenu à partir de la phase organique est purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle puis recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane : rendement 630 mg d'['alpha-(p-cyanohydrocinnamamido)-p-tolyloxy]-acétate de méthyle fondant à 125°C.
B. On sature d'^S une solution de 585 mg du produit obtenu en A dans 60 ml de pyridine et 4 ml de triéthylamine à température ambiante et on conserve pendant la nuit à la même température. Après évaporation
à 1'évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On purifie le produit huileux brut par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol, 99:1 en volume. Rendement : 560 mg d'[(alpha-[p-(thio-carbamoyl)-hydrocinnamamido]-p-tolyl]-oxy]-acétate de méthyle fondant à 135°C.
C. On dissout 560 mg du thioamide obtenu en B dans 50 ml d'acétone, on ajoute 2 ml d'iodure de méthyle et on chauffe au reflux pendant 45 minutes. Après évaporation du solvant à 1'évaporateur rotatif, on obtient l'iodhydrate de l'[[alpha-(p-méthyl-thiocarboxymidohydro-cinnamamido)-p-tolyl]-acétate de méthyle brut qu'on utilise sans le purifier dans l'opération suivante. A une
-38-
solution de 575 mg de ce composé dans 4-0 ml de méthanol, on ajoute 125 mg d'acétate d'ammonium et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On évapore le solvant à l'é-vaporateur rotatif; on fait cristalliser le résidu par 5 un mélange acétate d'éthyle/hexane. Rendement : 4-01 mg d'iodhydrate (5:4-) de l'[[alpha-(p-amidinohydrocinna-mamido)-p-tolyl]-oxy]-acétate de méthyle fondant à 155°C; SM (FÀB) : 370 (M+H)+.
Exemple 68
10 En opérant comme décrit dans l'exemple 67, on obtient par saponification de l'iodhydrate (1:1) du [p-amidinohydrocinnamamido]-phénoxy]-acétate de méthyle, 1'acide [p-(p-amidinohydrocinnamamido)-phénoxy]-acétique fondant à plus de 300°C après recristallisation dans 15 l'eau.
L'ester utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
A. En opérant comme décrit dans l'exemple 67, paragraphe A, on obtient par condensation de l'acide .20 p-cyanohydrocinnamique et du chlorhydrate du p-amino-
phénoxyacétate de méthyle, le [p-(p-cyanohydrocinnamami-do)-phénoxy]-acétate de méthyle fondant à 14-1 °C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane; à partir de ce composé, comme décrit dans l'exem-25 pie 67, paragraphe B, on obtient par thionation le
[p-[p-(thioca'rbamoyl)-hydrocinnamamido] -phénoxy] -acétate de méthyle fondant à 80°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle; la méthylation par l'iodure de méthyle donne l'iodhydrate du [P-[p-[l-(méthylthio)-30 formimidoyl]-hydrocinnamamido]-phénoxy]-acétate de méthyle fondant à 189°C après recristallisation dans l'acétone; à partir de ce composé, on obtient par ammonio-lyse l'iodhydrate du [p-(amidinohydrocinnamamido)-phénoxy] -acétate de méthyle fondant à 203-205°0 après re-35 cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.
1
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Exemple 69
On chauffe au reflux, en atmosphère d'argon, 120 mg de [p-[(E)-p-amidinocinnamamido]-phénoxy]-acé-tate de méthyle dans 12 ml d'HCl concentré et on filtre 5 à chaud. On lave le chlorhydrate de l'acide [p-[(E)-p-amidinociimamamido]-phénoxy]-acétique ainsi obtenu par un peu d'HCl concentré et de l'hexane et on sèche à 40°C sous vide sur KOH. Cristaux jaunes fondant à 290°C (déc.).
10 Le pïoduit de départ peut être préparé de la manière suivante :
A. En opérant comme décrit dans l'exemple 67, paragraphe A, on obtient par condensation de l'acide p-cyanocinnamique et du chlorhydrate du p-aminophénoxy-
15 acétate de méthyle, le [p-[(E)-p-cyanocinnamamido]-
phénoxy]-acétate de méthyle; cristaux jaunes fondant à 197°C après recristallisation dans un mélange acétate d'é thyle/hexane.
B. On met 1,52 g du produit obtenu en A en
20 suspension dans 106 ml de dioxanne, on ajoute 2 ml d'é-ther et 0,42 g de méthanol et on refroidit à 5°C. On injecte à cette température, sous forte agitation, 1,40 g de chlorure d'hydrogène gazeux. Oh poursuit l'agitation et le refroidissement pendant encore 25 3 heures. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant la fin de semaine, on filtre les insolubles, on lave à 1'éther et on sèche sous vide.
On met 209 mg de ce produit en suspension dans 50 ml d'éthanol et on refroidit à 5°C. On ajoute une 30 solution éthanolique de NH^ (9 g/100 ml) jusqu'à net excès de NH^* On chauffe pendant la nuit sous agitation à 70°C et on filtre les insolubles à chaud. On évapore le solvant à 1'évaporateur rotatif jusqu'à volume résiduel d'environ 5 ml et on fait cristalliser le [p-[(E)~ 35 p-amidinocyannamamido]-phénoxy]-acétate de méthyle par
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addition d'hexane. Cristaux jaunes fondant à partir de 235°C$ rendement : 136 mg,soit 68 % de la théorie.
Exemple 70
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à 5 partir de l'ester méthylique de la N-(p-cyanobenzoyl)-3-[p-[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy)-phényl]-D-alanine, on obtient l'ester méthylique de la ïï-(p-amidinoben-zoyl)-3-[p-(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy)-phényl]-D-alanine à l'état de mousse jaune clair. 10 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
on peut convertir comme décrit dans l'exemple 3 l'ester méthylique de la (R)-N-benzyloxycarbonyl-tyro-sine par le bromacétate de tert-butyle en présence de 15 carbonate de potassium en l'ester méthylique de la N-
benzyloxycarbonyl-3-[p-[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-D-alanine.,Cette huile incolore est hydrogénée dans le méthanol après addition de palladium à 5 % sur charbon, à température ambiante et à pression normale 20 dans un appareil à secousses; après filtration et élimination du solvant, on peut obtenir l'ester méthylique de la 3—[p—[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-D-alanine à l'état d'huile incolore.
A partir de 1,65.g d'ester méthylique de la 3-25 [p-([tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-D-alanine,
on peut obtenir par réaction avec 0,97 g de chlorure de l'acide 4-cyanobenzoïque et 1,08 g de triéthylamine dans le chloroforme, en terminant de la manière habituelle et en purifiant par chromatographie sur gel de silice 30 avec un mélange éther/éther de pétrole, 1:1, 1,8 g de l'ester méthylique de la N-(p-cyanobenzoyl)-3-[p-[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-D-alanine à l'état de résine incolore.
Exemple 71
35 O11 abandonne pendant 2 heures à température
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ambiante 462 mg d'ester méthylique de la N-(p-amidino-benzoyl)-3-[p-[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-D-alanine dans un mélange de 4,5 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml d'acide trifluoracétique. On concentre ensuite sous vide et on triture le résidu avec de 1'éther éthylique. On obtient une poudre de couleur orangée qu'on chromatographie sur gel de silice, d'abord avec de l'eau puis avec un mélange eau/acétoni-trile, 9:1. Les cristaux jaunes obtenus après élimination du solvant en quantité de 160 mg, consistent en le trifluoracétate de l'acide [p-[(R)-2-(p-amidinobenzami-do)-2-(méthoxycarbonyl)-éthyl]-phénoxy]-acétique fondant à 153-155°C. Rotation optique L"*]^ = +48,6° (méthanol, c = 0,97.
Exemple 72
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on obtient à partir de 232 mg du trifluoracétate de l'acide [p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(méthoxycarbonyl)-éthyl]-phénoxy]-acétique, par hydrolyse avec de la lessive de soude hydrométhanolique suivie d'une neutralisation par l'acide p-toluène-sulfonique, 98 mg de monohydrate de la N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-(carboxyméthoxy)-phényl]-D-alanine à l'état de cristaux incolores fondant
à 191-193°C.
Exemple 73
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir du p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-bêta-méthylcinnamate de méthyle, l'acétate du (E)-p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-bêta-méthylcinnamate de méthyle fondant à 196°C.
Le produit de départ peut être préparé à partir du chlorhydrate du p-2-amino-éthyl-bêta-méthylcinnamate de méthyle (demande de brevet européen publiée sous n° A1r 25 331) et du chlorure de p-cyanobenzoyle. Il fond à 162-164°C.
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Exemple 74
L'hydrogénation de 190 mg de (E)-p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle dans le méthanol en présence de palladium à 10 % 5 sur charbon, à pression normale et à température ambiante pendant 24 heures donne 113 mg d'acétate cristallisé du rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-bêta-méthylhydrocinnamate de méthyle.
Exemple 73
10 On dissout 113 mg de rac-p-[2-(p-amidinobenza-
mido)-éthyl]-bêta-méthylhydrocinnamate de méthyle dans un mélange méthanol/lessive de soude 2N et on conserve pendant la nuit à température ambiante. Après élimination du solvant, on redissout le résidu dans le métha-15 nol chaud et on ajoute de 1'éther. On essore les cristaux qui ont'précipité et on les sèche sous haut vide; on obtient 52 mg de sel de sodium de l'acide rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-bêta-méthylhydrocinna-mique fondant à plus de 200°C. 20 Exemple 76
A une solution de 219 mg de chlorhydrate du 4-(2-aminoéthyl)-phénoxyacétate de méthyle dans le di-méthylformamide (10 ml), on ajoute 0,4 ml de triéthylamine puis une solution de 300 mg de chlorhydrate du 25 4-guanidinobenzoate de 4-nitrophényle. Après 5 heures à température ambiante, on élimine le solvant et on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide acétique, 9:5:1:1» On obtient 103 mg de l'acétate du p-[2-(p-30 guanidinobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle à l'état de résine jaune pâle.
Exemple 77
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 1'[[alpha-[2-(p-cyanophényl)~ 35 acétamido]-p-tolyl]-oxy]-acétate de méthyle, l'acétate
• 1
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de 1 ' [[alpha-[2-(p-amidinophényl)-acétamido] -p-tolyl] -oxy]-acétate de méthyle fondant à 97°C après recristallisation dans le méthanol.
Le produit de départ peut être préparé de la 5 manière suivante (cf. demande de brevet de la RFA DE-OS 2 320 387).
On fait réagir 1,61 g de chlorhydrate du p-aminométhylphénoxyacétate de méthyle avec 2,32 g d'acide p-cyanophénylacétique en présence de 1,79 g de 2-10 chloro-4,6-diméthoxy-1,3,5-triazine comme décrit dans l'exemple 1. En terminant de la manière habituelle et en recristallisant le produit brut dans un mélange dichlorométhane /éther , on obtient 680 mg d '[[alpha-[2-(p-cyanophényl)-acétamido]-p-tolyl]-oxy]-acétate de mé-15 thyle fondant à 147°C.
Exemple 78
On abandonne au repos à température ambiante, pendant la nuit, 200 mg d'acétate de 1'[[alpha-[2-(p-amidinophényl)-acétamido]-p-tolyl]-oxy]-acétate de mé-20 thyle dans 4 ml d'un mélange méthanol/lessive de soude 2N, 3:1. On lave les cristaux qui ont précipité par un mélange eau/éther et on sèche sous haut vide. On obtient 117 mg du sel de sodium de l'acide [[p-[2-(p-amidino-phényl)-acétamido]-p-tolyl]-oxy]-acétique fondant à 25 plus de 200°C.
Exemple 79
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de l'ester méthylique de la N-benzyl-N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phényl]-glycine, on obtient 30 l'ester méthylique de la N-benzyl-N-[p-[2-(p-amidino-benzamido)-éthyl]-phényl]-glycine fondant à 193-194°C après recristallisation dans l'éthanol.
Préparation du produit de départ (cf. demande de brevet de la RFA DE-OS 3 622 865) :
35 En opérant comme décrit dans l'exemple 3, on
1
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convertit 920 mg du sulfate de l'ester méthylique de la N-[p-(2-aminoéthyl)-phényl]-glycine, par réaction avec le chlorure de 4-cyanobenzoyle, en l'ester méthylique de la N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phényl]-5 glycine fondant à 161-162°C après recristallisation dans le toluène.
A une solution de 675 mg d'ester méthylique de la N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phényl]-glycine dans 15 ml de chloroforme on ajoute 1,2 ml de triéthyl-10 aminé et 3 ml de chloroformiate de benzyle (à 50 %
dans le toluène). On maintient le mélange de réaction pendant la nuit à 50°C. En terminant de la manière ha-
«
bituelle, avec chromatographie sur gel de silice (éluant : éther/éther de pétrole, 2 : 1) on isole 15 500 mg d'ester méthylique de la N-benzyl-N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phényl]-glycine à l'état de cristaux fondant à 123-124°C.
Exemple 80
A partii' de 200 mg d'acétate du [p-[2-(p-guani-20 dino-benzamido)-éthyl]-phénoxy]-acétate de méthyle (de l'exemple 76) on obtient par hydrolyse basique comme décrit dans l'exemple 1 106 mg d'acide [p-[2-(p-guani-dinobenzamido)-éthyl]-phénoxy]-acétique fondant à plus de 200°C après recristallisation dans l'eau. 25 Exemple 81
a) A partir de 3,14 g de p-[(R)-2-(p-cyanobenza-mido)-3-frydroxypropyl]-phénoxyacétate de tert-butyle, par réaction successive avec HgS/pyridine, CH^I/acétone et îîH^OAc/méthanol, comme décrit dans l'exemple 1, après 30 chromatographie sur gel de silice avec des mélanges eau/méthanol 100 : 0 à 1 : 1, on obtient 1,2 g de p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl]-phénoxyacétate de tert-butyle à l'état de mousse blanche. SM : 428 (M + 1).
35 b) A partir de 427 mg du produit de l'exemple
1
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81 a), on obtient par hydrolyse avec HC1 2N/THF, 1:1, à 50°C, suivie d'une chromatographie sur gel de silice avec des mélanges eau/méthanol, 100 : 0 à 0 : 100, 136 mg d'acide p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxy-5 propyl]-phénoxyacétique fondant à 238-240°C.
Préparation du produit de départ :
Par réduction de 7,63 g de l'ester méthylique de la 3-[p-[(tert-butoxycarbonyl)-méthoxy]-phényl]-N-(p-cyanobenzoyl)-D-alanine (de l'exemple 70) à l'aide 10 du borohydrure de lithium dans le méthanol, on obtient en terminant de la manière habituelle avec chromatographie sur gel de silice avec des mélanges C^Cl^/métha-nol, 100 : 0 à 9 : 1, 3,14 g de p-[(R)-2-(p-cyanobenza-mido)-3-hydroxypropyl]-phénoxyacétate de tert-butyle à
15 l'état de mousse blanche, IR = 3389, 2231, 1752, 1645 -1
cm
Exemple 82
La conversion de 1,4 g de [4-(p-cyano-N-méthyl-benzamido)-acétyl-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de di-20 méthyle comme décrit dans l'exemple 1, permet d'isoler après chromatographie sur gel de silice avec des mélanges eau/méthanol, 100 : 0 à 4 : 1, 205 mg de [[4-(p-amidino-ÎT-méthylbenzamido)-acétyl] -o-phénylène] -dioxy] -diacétate de diméthyle fondant à 177-178°C. . 25 Préparation du produit de départ :
1) A une solution de 2,17 g de chlorhydrate d'a-drénalone dans 26 ml de mélange DMF/pyridine, 10 : 3, on ajoute 1,65 g de chlorure de l'acide 4-cyanobenzoï-que. Une heure plus tard, on coule dans l'eau glacée; on 30 acidifie par HC1 2N, on agite pendant 35 minutes et on filtre les cristaux qui ont précipité. La chromatographie sur gel de silice avec CI^Clg/CH^OH, 100 : 0 à 98 : 2, donne 1,06 g de p-cyano-N-méthylbenzamido-3,4-dihydroxy-acétophénone fondant à 223-225°C (décompo-35 sition).
S
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2) On chauffe une solution de 3,9 g de p-cyano-N-méthyl-benzamido-3,4-dihydroxy-acétophénone dans 50 ml d'acétone pendant 1 heure à 65°C en présence de 3,47 g de carbonate de potassium. On ajoute ensuite goutte à goutte à température ambiante 4,8 g de bromacétate de méthyle. On maintient le mélange de réaction pendant 12 heures à température ambiante et pendant 6 heures à 50°C. On élimine les solvants, on triture le résidu avec de l'eau glacée et on filtre le précipité. On recristallise le corps solide collant dans un mélange éther/acétate d'éthyle, 2 : 1 : on obtient 4,4 g de [4—C (p-cyano-ÎT-méthylbenzamido)-acétyl-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle fondant à 115-117°C.
Exemple 83
On maintient pendant une nuit à la température d'ébullition une solution de 600 mg d'acétate du [[4— (p-amidino-N-méthylbenzamido)-acétyl]-o-phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle (de l'exemple 82), dans 20 ml d 'acide acétique aqueux à 10 %. On concentre et on fait cristalliser le résidu par l'éthanol. Après recristallisation dans un mélange eau/éthanol, on obtient 110 mg d'acide [4-(p-amidino-N-méthylbenzamido)-acétyl-o-phénylène]-dioxy]-diacétique fondant à 230°C (point de frittage : 190°C).
Exemple 84
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,4-0 g de p-[N-(p-cyanobenzoyl)-(RS)-alanyl]-phénoxyacétatie de méthyle on obtient a) 1,75 g de chlorhydrate du p-[N-(p-amidino-benzoyl)-(RS)-alanyl]-phénoxyacétate de méthyle, raies IR (KBr) à 3377, 3049, 1755, 1681, 1600, 1540, 1509, 1483, 1215, 971 cm"1 et b) 700 mg de chlorhydrate du [p-[(tout RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-(méthyldithio)-propyl]-phénoxy]-acétate de méthyle, raies IR (KBr) à 3249, 3036, 1744,
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1680, 1639, 154-2, 1484, 1210, 1177, 1079, 708 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[(p-cyano-benzamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle (fondant à 200-203°C; cf. exemple 25) avec le couple butyl-lithium/iodure de méthyle dans le 1,2-diméthoxyéthane à température ambiante. Il fond à 190-192°C.
Exemple 85
On agite pendant 1 heure à 0-5°C 500 mg de chlorhydrate du p-[(p-amidinobenzoyl)-alanyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 84) dans 10 ml d'acide chlorhydirique 2N. On essore les cristaux qui ont précipité et on sèche sous vide. On obtient 250 mg de chlorhydrate de l'acide [p-[n-(p-amidinobenzoyl)-(r,s)-alanyl]-phénoxy]-acétique cristallisé pur fondant à 146-151 °0.
Exemple 86
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 502 mg de p-[2-[p-(cyano-N-(p-carbométhoxy-benzyl)-benzamido]-1-hydroxyéthyl]-phénoxy-acétate de méthyle, on obtient 390 mg de chlorhydrate du p-[2-[p-amidino-N-(p-carbométho:3çrbenzyl)-benzamido]-1 -hydroxy-éthyl]-phénoxy-acétate de méthyle amorphe. Raies IR (KBr) à 2933, 2853, 1744, 1718, 1680, 1608, 1511, 1461, 1281, 1110, 1016, 857 cm'1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[2-[N-(p-carbométhoxybenzyl)-amino]-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle (fondant à 97-100°C, obtenu par réaction du 4-formylbenzoate de méthyle avec le 4-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-phénoxyacétate de méthyle et le cyanoborohydrure de sodium) avec le chlorure de p-cyanobenzoyle dans la pyridine. Amorphe, raies IR (KBr) à 3429, 2953, 2230, 1759, 1720, 1612, 1510, 1436, 1285, 1110, 1017, 850, 758 cm"1.
-48-
Exemple 87
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 190 mg de chlorhydrate du p-[2-[p-(amidino-N-(p-carbométhoxybenzyl)-benzamido]-1-hydroxyéthyl]-5 phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 86), on obtient 110 mg d'acide p-[2-[p-(amidino-N-(p-carboxy-benzyl)-benzamido]-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétique amorphe incolore. Raies IR (KBr) à 3387, 2933, 1685, 1610, 1510, 1412, 1222, 1177, 1064, 1016 cm"1. 10 Exemple 88
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 800 mg de chlorhydrate du p-[[p-cyano-N-(p-carbométhoxybenzyl=-benzamido]-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 54-0 mg de chlorhydrate du p-15 [[p-amidino-N-(p-carbométhoxybenzyl)-benzamido]-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle pur amorphe. Raies IR (KBr) à 3377, 2952, 1757, 1722, 1681, 1636, 1599, 1536, 1438, 1285, 1171, 835 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction 20 du p-[2-[p-(cyano-N-(p-carbométhoxybenzyl)-benzamido]-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle (cf. exemple 86) avec le bioxyde de manganèse dans le chloroforme. Amorphe; raies IR (KBr) à 2954, 2230, 1760, 1720, 1689, 1642, 1601, 1509, 1436, 1356, 1110, 844, 757 cm"1. 25 Exemple 89
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 310 mg de chlorhydrate du p-[[p-amidino-N-(p-carbométhoxybenzyl)-benzamido]-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 88) on obtient 238 mg d'acide 30 p-[[p-amidino-N-(p-carboxybenzyl)-benzamido]-acétyl]-phénoxy-acétique pur amorphe. Raies IR (KBr) à 2924, 2853, 1685, 1606, 1464, 1378, 1230, 1174 cm"1.
Exemple 90
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à 35 partir de 500 mg de [p-[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)-1-
-49-
méthoxyéthyl]-phénoxy]-acétate de méthyle, on obtient 330 mg de chlorhydrate de l'acide [p-[(RS)-2-(p-amidino-benzamido)-1-méthoxyéthyl]-phénoxy]-acétique amorphe. Raies IR (KBr) à 3252, 3052, 1756, 1681, 1643, 1545, 5 1485, 1211, 1078, 714 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 21) avec le couple butyl-lithium/iodure de méthyle dans le 1,2-diméthoxy-10 éthane. Raies IR (KBr) à 3350, 2933, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511, 1176, 1081, 834 cm"1.
Exemple 91
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 63 mg de chlorhydrate du [p-[(RS)-2-(p-amidi-15 nobenzamido)-1-méthoxyéthyl]-phénoxy]-acétate de méthyle (de l'exemple 90), on obtient 33 mg d'acide [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-méthoxyéthyl]-phénoxy]-acétique; raies IR (KBr) à 3270, 2932, 1674, 1609, 1511, 1482, 1424, 1336, 1235, 1105, 721 cm"1. 20 Exemple 92
En opérant comme décrit dans l'exemple 85, à partir de 100 mg de chlorhydrate du [p-[(tout RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-(méthyldithio)-propyl]-phénoxy]-acétate de méthyle (de l'exemple 84b) on obtient 90 mg 25 de chlorhydrate de l'acide [p-[(tout RS)-2-(p-amidino-benzamido)-1-(méthyldithio)-propyl]-phénoxy]-acétique, raies IR (KBr) à 3042, 2926, 1679, 1638, 1541, 1508, 1482, 1210, 1177, 1072, 858 cm"1.
Exemple 93
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à
partir du [p-[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)-1-(2'-diméthyl-amino-étlioxy)-éthyl]-phénoxy]-acétate de méthyle, on obtient le chlorhydrate du [p-[(RS)-2-(p-amidino-benzamido)-1-(2'-diméthylaminoéthoxy)-éthyl]-phénoxy]-35 acétate de méthyle.
qf
-50-
Le produit de départ a été préparé par réaction du p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 21) avec le couple butyl-lithium/iodure de méthyle dans le 1,2-diméthoxy-éthane.
Exemple 94
En opérant comme décrit dans les exemples précédents, on a préparé les composés suivants :
a) l'acide [p-[(S)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-phénoxy]-acétique,
b) l'acide p-[p-amidino-N-[(RS)-p-(carboxyméthoxy)-bêta-hydroxyphénéthyl]-benzamido]-p-toluique,
c). le rac-p-r[2-(p-amidinobenzamido)-1-oxopropyl]-phénoxyacétate de méthyle,
d) l'acide rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-oxopropyl]-phénoxyacétique,
e) l'acide [p-[(p-amidino-N-méthylbenzamido)-acétyl]-phénoxy]-acétique,
f) le [p-[(E)-2-[(p-amidinophényl)-carbamoyl]-vinyl]-phénoxy]-acétate de méthyle.
Exemple 95
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 114 mg de p-[2-(p-cyanophényl)-2-oxazolidine-5-yl]-phénoxyacétate de méthyle,.on obtient 38 mg de chlorhydrate du p-[(E)-2-[p-amidinobenzamido]-vinyl]-phénoxyacétate de méthyle. Raies IR (KBr) à 3424, 1747, 1609, 1508, 1484, 1437, 1216, 1177, 1080 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu en traitant le p-[(RS)-1-hydroxy-2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 21) par l'alumine acide dans le xylène à la température d'ébullition.
Exemple 96
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 1,59 g de p-[(RS)-1-acétoxy-2-(p-cyanobenza-mido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 880 mg de chlorhydrate du p-[(RS)-1-acétoxy-2-(p-amidi-
-51-
nobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle. Raies IR (KBr) à 3574, 3084, 1739, 1680, 1646, 1545, 1512, 1485, 1233, 1078, 711 cm"1.
Le produit de départ a été obtenu par réaction 5 du p-[(RS)-1-hydroxy-2-(p-cyanobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle (de l'exemple 21) avec le couple anhydride acétique/pyridine. Raies IR (KBr) à 3360, 2954, 2230, 1740, 1661, 1612, 1540, 1513, 1373, 1081, 1032, 833 cm"1.
10 Exemple 97
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à
partir de 1,30 g de p-[2-[(p-cyanobenzoyl)-méthylamino]-
éthyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 860 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidinobenzoyl)-méthylamino]-
15 éthyl]-phénoxyacétate de méthyle. Raies IR (KBr) à
3031, 1756, 1680, 1612, 1511, 1408, 1208, 1077, 858 -1
cm
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[2-[(p-cyanobenzoyl)-méthylamino]-éthyl]-phénol 20 avec le bromacétate de méthyle dans l'acétone en présence de carbonate de potassium. Il fond à 113-H5°C.
Le p-[2-[(p-cyanobenzoyl)-méthylamino]-éthyl]-phénol a été obtenu par réaction de la N-méthyltyramine avec le chlorure de l'acide p-cyanobenzoïque dans la 25 pyridine. Il fond à 151-152°C.
Exemple 98
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 640 mg de chlorhydrate du p-[2-[(p-amidino-benzoyl)-méthylamino]-éthyl]-phénoxy-acétate de méthyle, 30 on obtient 580 mg de chlorhydrate de l'acide p-[2-[(p-amidinobenzoyl)-méthylamino] -éthyl] -phéno 3çyacétique. Raies IR (KBr) à 3382, 3042, 1680, 1609, 1511, 1405, 1210, 1074 cm"1.
Exemple 99
35 En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à
partir de 480 mg de p-[(6-cyanonicotinamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 166 mg de chlorhydrate du p-[(6-amidinonicotinamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle.
Le produit de départ a été obtenu par réaction du p-[(RS)-2-(6-cyanonicotinamido)-1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétate de méthyle avec le bioxyde de manganèse dans le chloroforme; ce dernier a lui-même été obtenu par réaction du chlorhydrate du 4-(2-amino-1-hydroxy-éthyl)-phénoxyacétate de méthyle (fondant à 123-125°C) avec l'acide 6-cyanonicotinique et le couple ester chloroformique/4-éthylmorpholine. Il fond à 131-132°C.
Exemple 100
En opérant comme décrit dans l'exemple 85, à partir de 125 mg de chlorhydrate du p-[(6-amidino-nico-tinamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, on obtient 115 mg de chlorhydrate de l'acide p-[(6-amidinonicotina-mido)-acétyl]-phénoxyacétique; raies IR (KBr) à 3337, 3249, 3069, 1692, 1637, 1599, 1535, 1422, 1178, 1059, 832 cm"1.
Exemple 101
En opérant comme décrit dans l'exemple 100, on a préparé :
a) le chlorhydrate du p-[(5-amidinopicolinamido)-acétyl]-phénoxyacétate de méthyle, raies IR (KBr) à 3380, 3265, 2954, 1760, 1657, 1598, 1519, 1221, 1074, 987 cm"1.
b) le chlorhydrate de l'acide p-[(5-amidinopico-linamido)-acétyl]-phénoxyacétique, raies IR (KBr) à 3598, 3351, 3073, 2908, 1683, 1660, 1598, 1524, 1360, 1178, 1072, 992 cm"1.
Exemple 102
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 550 mg d'[[alpha-[(p-cyanobenzamido)-oxy]-p-tolyl]-oxy]-acétate de butyle, on obtient 200 mg de
chlorhydrate de l'[[alpha-[(p-amidinobenzamido)-oxy]-
p-tolyl]-oxy]-acétate de méthyle. Raies IR (KBr) à
3128, 1738, 1668, 1511, 1477, 14-31, 1231, 1077, 714 -1
cm
Le produit de départ a été obtenu par réaction du 4— aminoxyméthyl-phénoxyacétate de méthyle avec le chlorure de p-cyanobenzoyle dans la pyridine. Il fond à 175-175°C.
Exemple A
ïïn composé de formule I peut être utilisé de manière connue en soi en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition suivante :
pour un comprimé
.substance active 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de maïs 25 mg talc 25 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg
4-25 mg
Exemple B
ïïn composé de formule I peut être utilisé de manière connue en soi en tant que substance active pour la préparation de capsules à la composition suivante : ' pour une capsule substance active 100,0 mg amidon de maïs 20,0 mg lactose 95,0 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg
220,0 mg
EXEMPLE 103
Example 9
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, à partir de 200 mg du chlorhydrate de rac-p-[2-(p-amidino-N-méthyle-benzaniido)-l-oxo-propyllphénoxyacétate de méthyle, on obtient 550 mg de rac-p-[2-p-cyano-N~méthyle-benzarnido)-l-oxopropyl]phénoxyacêtate) de méthyle;
raies IR ( Kbr ) 2952, 1767, 1686, 1603, 121 4, 1 174, 1 081, 847 cm*"1..
*
Le produit de départ a étô obtenu par réaction du rac-4-hydroxy-2-méthylamino-propiophénone avec le chîorure de p-'cyanobenzoy 1 e dans le chlorure de méthylêne/triéthylaminé pour donner le rac-p-[2-(p-cyano . N-mêthyl-benzamido)-1-oxopropyljphenol (fondant à 176-Î780C}, suivie de "la réaction avec le bromacétate de méthyle/carbonate de Potassium, Il fond à 162-163°C.
54

Claims (13)

REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation de composés de formule générale
R -A-(W) -X-(CH,) -(Y) -B-Z-COOR (I)
a 2 b c dans laquelle : A représente un groupe ou
R3
B représente un groupe ou
5 W représente -CH2", -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3 )-, -COCH2-, -CH(OH)CH2- ou -CH2C0CH2- ;
X reeprésente -CONR2-, -NR2CO-, -S02NR2- ou -NR2S02~ ; Y représente -CH2CH2-, -CH2CH20-, -0CH2-, -CH(CH3)CH2-, 10 -CH = CH-, -CH2-CH =CH-, -CCQ1*Q2)-C0(CH2) -
-ch2-, -ch2ch2ch2-, -ch(ch3 )ch2ch2-, -ch2coch2-, -c(q1,q2)-ch(oh)-,-c(q1,q2)-ch(ssch3)-, -ch(ch2oh)ch2-
ou -CH(COOR)CH2les groupes carbonyle pouvant également être à l'état d'oximes, d'éthers d'oximes, 15 d'acétala ou de thioacétals ou d'éthers d'énols et les groupes hydroxy à l'état d'éthers alkyliques
I
55
inférieurs, d'éthers di-(alkyle inférieur)-amino-alkyliques inférieurs ou à l'état d'esters d'acides alcanoïques inférieurs,
Z représente -0CH2~, -NR6CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, 5 -CH2-, -CH=CH- ou -C(CH3)=CH- ;
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur,
Q1 et Q2 représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou bien forment ensemble et avec l'atome 10 de carbone auquel ils sont reliés un cycle saturé de
3 à 6 chaînons ;
R1 représente un groupe amidino ou guanidino ;
R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur 15 substitué dans la partie phényle par des groupes amino, amidino ou -COOR, ou un groupe -CH2COOR ou -Y-B-Z-COOR ;
R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un halogène, un groupe 20 carbalcoxy inférieur, amino, alkylamino inférieur,
di-(alkyle inférieur)-amino ou amidino ;
R1* représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, un groupe carbalcoxy inférieur, amino, alkylamino inférieur, di-:(alkyle 25 inférieur)-amino ou un groupe -Z-C00R ou
-CH=CH-(CH.) COOR ;
2 n
R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur
30
ou benzyle ;
n est un nombre enti er allant de
0 à
4 ;
a,
c et d sont égaux
à 0 ou 1 ;
b est un nombre enti er allant de
0 à
2, sous réserve
que a et b sont ég aux à 0 lorsque c est égal à 1 ,
et que c est égal
à 0 lorsque a ou b est différent
de 0,
56
et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que :
(a) dans un composé de formule générale :
NC-A-(W) -X-(CH,)~(Y) -B-Z-COOR5 (II)
a z b c dans laquelle Rs représente un groupe alkyle inférieur ou 5 benzyle et A, B, W, X, Y, Z, a, b et c ont les significations indiquées ci-dessus, et dans la molécule duquel les groupes carboxy éventuellement présents sont à l'état d'esters,
on convertit le groupe nitrile en le groupe amidino, 10 ou bien
(b) dans un composé de formule générale
R11 -A-(W) -X-(CH ) - (Y) -B-Z-COOR5 (III)
a b c dans laquelle A, B, W, X, Y, Z, R5, a, b et c ont les significations indiquées ci-dessus et R11 représente un groupe amidino ou guanidino protégé,
15 on élimine le groupe protecteur du groupe amidino ou guanidino, ou bien
(c.) dans un composé de formule générale
H,N-A-(W) -X-(CH,) -(Y) -B-Z-COOR5 (IV)
2 a 2 b - c g
dans laquelle A, B, W, X, Y, Z, R , a, b et c ont les significations indiquées ci-dessus, et dans la molécule 20 duquel les groupes carboxy éventuellement présents sont à l'état d'esters,
i on convertit le groupe amino en le groupe guanidino, ou bien
57
(d) on fait réagir un composé de formule générale
R1-A-(W )-COE (V)
a dans laquelle E représente un groupe ester activé ou le chlore ou le brome et R1, A, W et a ont les significations indiquées ci-dessus,
5 avec un composé de formule générale :
HNR2-(CH,)-(Y) -B-Z-COOR® (VI)
2 b c dans laquelle Y, B, Z, R5, R2, b et c ont les significations indiquées ci-dessus, on élimine un groupe benzyle R5éventuellement présent,
et si on le désire, dans un composé ainsi obtenu répondant 10 à la formule géiiérale (I), on modifie les groupes fonctionnels présents.
2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel W et X ont les significations indiquées dans la revendication 1 et Y représente -CH2CH2-, -CH2CH20-, -CH(CH3)CH2-,
15 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2C0-, -CH2~, -CH2CH2CH2-,
-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2CH0H-, -CH(CH20H)CH2-ou -CH(COOR)CH2-, les groupes carbonyle pouvant également être à l'état d'oximes, d'acétals ou de thioacétals ou d'éthers d'énols et les groupes hydroxy à l'état 20 d'éthers alkyliques inférieurs ou à l'état d'esters d'acides alcanoïques inférieurs.
3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule :
R1-A-X-Y-B-Z-COOR
(la)
58
4.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule :
R1-A-W-X-(CH2)b-B-Z-COOR (Ib)
5.- Procédé selon les revendications 1 à 4> dans lequel la somme des atomes de C, de 0, de N et de S présents en chaîne droite dans (W) , (CH,)., (Y) , X et Z est a i b c
égale à 6.
6.- Procédé selon les revendications 1 à 5, dans lequel R1 représente un groupe amidino.
7.- Procédé selon les revendications 1 à 6, dans lequel Y représente -CH(CH3)C0-, -CH2CH2~ ou CH2C0- ; Z représente -0CH2~ ou -CH2 CH2- et X représente -NHC0- ou -C0NH-
8.- Procédé selon les revendications 1 à 7, dans lequel Ri.'.représente l'hydrogène.
9.- Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, pour la préparation.des composés appartenant au groupe suivant : . p-[2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle ;
. acide (j>-£2- (p-amidinobenzamido)-éthyl]] -phénoxy] -acétique,;
. [4- £2- (p-amidinobenzamido) - éthyl]- 2-iodo phénoxy¬acétate de méthyle ;
. acide [4- [2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-iodophénoxy] -acétique ;
. (E) — 5 — J~5 — — (p-amidinobenzamido) - éthyl] - 2-(carbométhoxy méthoxy)-phényl] -4-penténoate de benzyle ;
. acide (E)-5-[5-|j2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-2-(carboxyméthoxy)-phényl] - 4-penténoïque ;
59
p - C2- (p -amidinobenzamido)-éthoxyphényl] -acétate de méthyle ;
acide p-^2-(p-amidinobenzamido)-éthoxy] -phénylacétique ; P"[2"(p -amidinophénylsuifonamido)-éthoxy] -phénylacétate de méthyle ;
acide p-[_2-(p-amidinophény 1 su 1 f onamido )-éthoxy] -phényl-acétique ;
p-Q>- (p-amid inob en zène suif onamido) -éthyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
acide p- [2"(P -amidinobenzènesuifonamido)-éthyl] -phénoxy-acétique ;
acétate du p-£(S)-2-(p-amidinobenzènesulfonamido)-propyl] phénoxyacétate de méthyle ;
acide p-£(S)-2 - (p-amidinobenzènesulf onamido) - propyl]-phénoxyacétique ;
p - [j2- (p-ami d in o-N-mé thyl phényl suif onamido ) - éthyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
acide p-Jj2-(p-amidino-N-méthy lphény 1 suif onamido )-éthyl] -phénoxyacétique ;
p-[2-(p -amidino-N-benzylphénylsulfonamido)-éthyl] -phénoxy acétate de méthyle ;
acide p - Q - (p-amidino-N-benzy lphény 1 suif onamido ) - éthyl] -phénoxyacétique ;
p-[j2- (p-amidinobenzènesulf onamido) - 1 -hydroxy éthyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
acide p-|~2-(p-amidinobenzènesulf onamido) - 1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétique ;
p - Jj2- (p-amidinobenzamido) - 1 -hydroxyéthyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
acide p - |j2- (p-amidinobenzamido) - 1 -hydr oxy éthyl] -phénoxyacétique ;
P"Qp-amidinophénylsuifonamido)-acétyl]-phénoxy-acétate de méthyle ;
60
. acide p-[](p-amidinophény 1 suifonamido)-acétyl]-phénoxy-acétique ;
. p-£(p-amidinobenzamido)-acétyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
5 . acide p-[[(p-amidinobenzamido)-acétyl] -phénoxyacétique ; . p - [j2- [p-amidino-N- (p-carbométhoxybenzyl) -phény1sulf o-
namido]-éthyl]-phénoxyacétate de méthyle ;
. acide p-[j?-amidino-N- (p-carboxybenzyl )-phény 1-sulfonamido] -éthyl] -phénoxyacétique ; 10 • £2-Cp-amidinophénylsuifonamido)-éthyl] -o-
phénylène]-dioxy]-diacétate de diméthyle ;
. acide [^4-[2-(p-amidinophény1 suifonamido)-éthyl]-o-
phénylène]-dioxy]-diacétique ;
• [4-[2-(p -amidinophénylsuif onamido)-éthyl] -2-methoxy-15 phénoxy]-acétate de méthyle ;
. acide [4-^2-(p-amidinophény1 suifonamido)-éthyl]-2-
méthoxyphénoxy]-acétique ;
. (E).-p-£2-(p-amidinophény 1 suif onamido)-éthyl]-|3-méthyl-cinnamate de méthyle ;
20 . acide (E)-p-[j2 — (p-amidinophény 1 suif onamido )-éthylj-|3-méthylcinnamique ;
. p-[2-(p —ami d inb phény 1 sul f onamido ) — é thy l] -|3-méthyl-
hydrocinnamate de méthyle ;
. acide p-[j2- (p-amidinophény 1 suif onamido )-éthyl] -(3-25 méthylhydrocinnamique ;
. (E)-5-[](RS)-2- (p-amidinobenzamido) -propyl] -g-méthy 1-2-
thiophène-acrylate d'éthyle ;
. acide (E)-5-£(RS)-2-(pramidinobenzamido)-propyl] -3-méthyl-2-thiophène-acrylique ; 30 . (RS)-5-^(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-3-méthyl-2-thiophène-propionate d'éthyle ;
. acide (RS)-5-£(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propyl]-3 -méthyl—2-thiophène-propionique ;
61
p-£2-(p-amidinobenzamido)-éthyl]-hydrocinnamate de méthyle ;
acide p-£2- (p-amidinobenzamido)-éthyl] -hydro-cinnamique ;
p-[3-(p -amidinobenzamido)-propyl] -phénylacétate de méthyle ; i acide p - £3- (p-amidinobenzamido) -propyl] -phény 1-acétique ;
p - £3- (p-amid inoph ény 1 suif onamido) -propyl]:- phénylacétate de méthyle ;
acide p - £3- (p-amidinophény 1 suif onamido ) -propyl]-phényl acétique ;
p - £2-(4-amidino-3-pyridylamido)-éthyl] -phénoxyacétate de méthy1e ;
acide p-[]2-(4-amidino-3-pyr idy lamido)-éthyl] -phénoxyacétique ;
p , p ' - ££( p-amid inob en zoy 1 )-imino] - diéthylène] - d ihy dr o-cinnamate de diméthyle ;
acide p,pl_ ££(p-amidinobenzoyl) -imino] - diéthylène] -dihydrocinnamique ;
p - jj2- £(p-amidinophényl ) - carbamoyl] - éthyl] -phénoxy-acétate de méthyle ;
acide p- [2- £(p-amidinophény 1 ) -carbamoyl] -éthyl] -phénoxyacétique ;
p-£2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyéthyl] "hydrocinnamate de méthyle ;
acide p-£2- (p-amidinobenzamido)-1 -hydroxyéthyl] -hydrocinnamique ;
p- £(p-amidinobenzamido)-acétyl] -hydrocinnamate de méthyle ;
acide p - [[(p-amid inob enzamido) -acétyl] -hydrocinnamique p-[2-(p-g uanidinobenzamido)-éthyl] -hydrocinnamate de méthyle ;
62
. acide p-[j2-(p-guanidinobenzamido)-éthyl]-hydrocinnamique ;
. [a-(p-guanidinobenzamido)-p-tolyl]-oxyacétate de méthyle ;
5 . acide [a-(p-guanidinobenzamido)-p-tolyl]-oxy-
acétique ;
• P-[[(p-guanid inob enzamido)-méthyl] -hydroc innama te de méthyle ;
. acide p-[[(p-guanidinobenzamido) -méthyl] -hydro-10 cinnamique ;
. ester méthylique de la N- (p-amidinobenzoy 1 )-3-[jp-(tert-butoxycarbonyl)-méthoxyphényl] -D-alanine ;
. acide Q)-£(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(méthoxy-carbonyl)-éthyl] -phénoxy] -acétique ; 15 • N-(p-amidinobenzoyl)-3-Q>-(carboxyméthoxy)-phényl] -D-alanine ;
. ( E ) — p — [j2 — (p-amid inobenzamido) - é thy l] -3 -mé thy 1 -cinnamate de méthyle ;
. rac-p- £2- (p-a.midinobenzam.ido) -éthyl] -3_méthylhydro-20 cinnamate de méthyle ;
. p-|j2- (p-guanidinobenzamido)-éthyl] -phénoxyacétate de méthyle ;
. ester méthylique de la N-benzyl-N- [p-£2-(p-amidino-benzamido)-éthyl]-phényl] - glycine ;
25 . acide (j>-jj2-(p-guanidinobenzamido)-éthyl]} -phénoxy] -acétique ;
. p-Qr)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl]-phénoxyacétate de tert.-butyl ;
. acide p-£(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl]-30 phénoxyacétique ;
• E( p-amidino-N-mé thy lb enzamido) -acétyl] -o-phénylène] -dioxy]-diacétate de diméthyle ;
. acfde [".[4- (p-amidino-N-méthylbenzamido) -acétyl-o-phénylène]-dioxy]-diacétique ;
63
*
• p-CN-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]] -phénoxyacétate d méthyle ;
. acide jj)~CN~Cp~amidinobenzoyl)-(R, S)-alanylJ-phénoxy]} acétique ;
. p-jjî- Q>-amidino-N-(p-carbométhoxybenzyl) -benzamido]] - 1
hydroxyéthyljphénoxyacétate de méthyle ;
. acide p-[]2- Q»-(amidino-N- (p-carboxybenzyl )-benzamido]]
1-hydroxyéthyl]-phénoxyacétique ;
. p - [][]p-amidino-N- (p-carbométhoxybenzyl ) -benzamido]] -
acétyl]-phénoxyacétate de méthyle ; et . acide p-[]j]p—amidino-N-(p-carboxybenzyl)-benzamido]]-acétyl]] -phénoxyacétique.
10.-o^dd- -seIon les revendications 1, 2 ou 4, pour 1 préparation des composés appartenant au groupe suivant . - a-[^p-am£dinob enzyl)-carbamoyl] -p-tolyloxyacétate de méthyle ;
. acide otrf](p—amidinobenzyD-carbamoylJ-p-tolyloxy-acétique ;
• P^^^Qp-amidinophénéthyl)-carbamoyl]] -phénoxyacétate de méthyle ;
. acide p- Q^[(p-amidinophénéthyl) -carbamoylj-phénoxy]]-acétique .......
. a:cfxdei.[[Eçt-(p-amidinohydrocinnamamido) -p-tolyl^} -oxy] -»•
. acide?ï"|]p.— (p-amidinohydrocinnamamido)-phénoxyj -acétique ;
. acide [p~ C(E)-p-amidinocinnamamido]]-phénoxy]]]-acétique • [fr- E?- (p-âmidinophényl ) -acétamido]] -p-tolyl]] -ox^T] -
acétate de méthyle ; et ■
. acide ("pp-f2-(p-amidinophénvl)-acétamido]] -p—tolvl] -ox£]-acétique.
64
11.- Procédé selon la"«revendication 1, caractérisé en ce que ce que : : .
(a) on fait réagir le:nitrile de formule (II) avec le sulfure d'hyâ'togène- et une..bas,e dans un solvant, on méthyle le thioàmid^ê'*ob t'e'nu', ce qui donne un composé de formule (I) portant le groupe -C(NH)SCH3 à la place du groupe R1, et on fait réagir ce composé avec l'acétate d'ammonium,
(b) on élimine les groupes protecteurs par hydrogénation catalytique ou par traitement à l'aide d'un acide,.
(c) on convertit le groupe amino en le groupe guanidino à.l'aide de 1'éthanesulfonate de la 2-S-isothiourée en présence d'une base,
(d) on effectue la réaction entre les composés de formules (V) et (VI) en présence d'une base et on élimine le groupe benzyle R5 par hydrogénolyse,
et si on le désire, on,saponifie les groupes ester à l'aide d'une base, on scinde les groupes éther, éther d'énol,
acétal ou thioacétal à l'aide d'acides ; on soumet une double liaison oléfinique à hydrogénation catalytique ou bien on convertit un groupe acide carboxylique en un sel.
12.- Procédé pour la préparation de médicaments, caractérisé en ce que l'on met un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé sous une forme de présentation galénique.
13.- Les produits selon les revendications 1 à 8, pour l'utilisation en tant que substances actives à la préparation de médicaments pour le traitement des thromboses, de l'apoplexie, de l'infarctus cardiaque, des inflammations, de l'artériosclérose et d.es tumeurs.
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Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0574545B1 (fr) * 1991-03-06 1994-11-30 G.D. Searle & Co. Derives d'amidines de phenyle efficaces en tant qu'inhibiteurs d'agregation des plaquettes
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
WO1992019595A1 (fr) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Antagonistes de recepteur de fibrinogene
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5693636A (en) * 1991-06-28 1997-12-02 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
EP0630366B1 (fr) * 1991-10-15 2003-01-02 G.D. Searle &amp; Co. Derives heterocycliques substitues utilises comme agents inhibiteurs de l'agregation plaquettaire
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1993012103A1 (fr) * 1991-12-13 1993-06-24 G.D. Searle & Co. Lactones d'amidines de phenyle utiles comme inhibiteurs d'agregation plaquettaire
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
WO1993018058A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Imitateurs peptidiques utiles comme inhibiteurs de l'agregation plaquettaire
TW223629B (fr) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE140225T1 (de) * 1992-04-28 1996-07-15 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte fibrinogen-rezeptor-antagonisten, deren verwendung und verfahren zur ihrer herstellung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE188379T1 (de) * 1992-10-14 2000-01-15 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
US5726192A (en) * 1992-12-29 1998-03-10 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4304650A1 (de) * 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL310386A1 (en) * 1993-02-22 1995-12-11 Merck & Co Inc Antagonists of factor i receptors
ATE166047T1 (de) * 1993-03-17 1998-05-15 Meiji Seika Co Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität
EP0690847A1 (fr) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Composes heterocycliques en tant qu'inhibiteurs de l'agregation plaquettaire
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
AU692438B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
PT656348E (pt) * 1993-12-03 2000-10-31 Hoffmann La Roche Derivados do acido acetico como medicamentos
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
EP0799189A4 (fr) * 1994-12-13 1999-03-17 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques du fibrinogene
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69706407T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
NZ333904A (en) * 1996-07-25 2000-06-23 Biogen Inc VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
WO1998010763A1 (fr) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de thrombine
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6028087A (en) * 1998-01-21 2000-02-22 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
JP2003504301A (ja) 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
AU2592600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
WO2000059876A1 (fr) * 1999-03-31 2000-10-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinobenzenesulfonamide, compositions medicales qui les contiennent, et produits intermediaires pour leur elaboration
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
WO2001044186A1 (fr) * 1999-12-16 2001-06-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derives de guanidine substitues
WO2002028827A1 (fr) * 2000-10-04 2002-04-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs intermediaires de preparation
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
BR0207285A (pt) * 2001-02-15 2004-02-10 Pfizer Producs Inc Agonistas de ppar
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
ES2297382T3 (es) * 2003-02-14 2008-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de sulfonamida como moduladores de ppar.
US7361686B2 (en) * 2003-04-22 2008-04-22 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
WO2005079863A1 (fr) * 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. Produit de contraste pour la formation d'un thrombus
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
EP2195656A4 (fr) * 2007-08-21 2011-10-19 Senomyx Inc Recepteurs humains t2r sensibles aux composes amers qui provoquent le gout amer, et utilisation de ceux-ci
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
CN103201279A (zh) 2010-11-05 2013-07-10 赛诺米克斯公司 作为trpm8的调节剂有用的化合物
CN108473484B (zh) 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 可用作trpm8调节剂的化合物
CN116283648B (zh) * 2023-03-07 2024-03-19 中国医学科学院药用植物研究所 一种取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT22882B (de) * 1904-11-28 1906-01-25 Woldemar Greiner Heizkörper für Vakuumapparate u. dgl.
GB1047245A (fr) * 1963-02-15
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE68909958D1 (de) * 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.

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Publication number Publication date
AU4881790A (en) 1990-08-09
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