PL180471B1 - Sposób wytwarzania estru1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania estru1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180471B1 PL180471B1 PL95317053A PL31705395A PL180471B1 PL 180471 B1 PL180471 B1 PL 180471B1 PL 95317053 A PL95317053 A PL 95317053A PL 31705395 A PL31705395 A PL 31705395A PL 180471 B1 PL180471 B1 PL 180471B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- palladium
- platinum
- replies
- hydrogenation
- activated carbon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 title description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 abstract description 23
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract description 22
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 abstract description 20
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 abstract description 20
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 wet Chemical compound 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-asparty- lo]-L-fenyloalaniny o wzorze: znam ienny tym, ze na roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu dziala sie w tempera- turze pokojowej wodorem pod cisnieniem wzglednym równym lub nizszym od 0,1 MPa, w obecnosci katalizatora na bazie platyny lub palladu. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Pezedmiotem wynalazku jest sposób wytwafzania estm 1 -metylowego N-[N-(3,3-dimetas lobutylo)-P-a-aspaetylo]-P-fenyloalaniny o wzoeze:
CH<
ęoocH3 ł
CO — NH^C^H ch3— c- ch2- ch2- NH*> C H
CH.
CH.
CH9 I z COOH
180 471
Związek ten będący N-podstawioną pochodną aspartamu jest bardzo silnym środkiem słodzącym, ponieważ charakteryzuje się, w odniesieniu do masy, mocą słodzącą co najmniej 50 (pięćdziesiąt) razy wyższą od aspartamu i około 10000 (dziesięć tysięcy) razy wyższą od sacharozy (cukier stołowy).
Ponieważ środki słodzące sąprzeznaczone głównie do konsumpcji przez ludzki, konieczne jest dysponowanie dla ich wytworzenia procesami pozwalającymi na otrzymanie produktów o wysokiej czystości, praktycznie wolnych od zanieczyszczeń lub produktów rozkładu.
Ponadto, dla stosowania na skalę przemysłową procesy te muszą być doskonale opanowane, tak aby dały się odtworzyć i by ich koszt był stosunkowo niski.
Z uwagi na to, że związek, którego sposób wytwarzania stanowi przedmiot niniejszego wynalazku, jest pochodną aspartamu, wydawało się korzystne poszukiwanie drogi syntezy z wykorzystaniem aspartamu jako związku wyjściowego lub jako związku pośredniego.
Aspartam, będący obecnie najpowszechniej stosowanym syntetycznym środkiem słodzącym, odpowiada normom wymaganym dla produktów spożywczych; co więcej, jego wytwarzanie przemysłowe jest doskonale opanowane, przy stosunkowo niskim koszcie pomimo dipeptydowej struktury tego związku.
Jednakże wiadomo, że stosunkowo trudno jest stosować aspartam jako produkt wyjściowy lub jako produkt pośredni w syntezie przemysłowej.
W istocie, aspartam ma stosunkowo niską rozpuszczalność w większości rozpuszczalników organicznych, zazwyczaj niższą od kilku gramów na litr.
Ponadto, wprawdzie rozpuszczalność aspartamu jest wyższa w środowiskach wodnych, to jego trwałość w tych środowiskach jest stosunkowo mała.
Co więcej, wszelkie próby podwyższenia temperatury w celu poprawy rozpuszczalności aspartamu wzmagają procesy rozkładu.
W tej sytuacji, celem niniejszego wynalazku stało się rozwiązanie problemu technicznego polegające na dostarczeniu ulepszonego sposobu wytwarzania wymienionej wyżej pochodnej aspartamu, który będzie mógł być wdrożony w sposób łatwy i odtwarzalny w skali przemysłowej przy stosunkowo niskim koszcie własnym i przy wykorzystaniu aspartamu jako produktu wyjściowego lub produktu pośredniego.
Obecnie odkryto, i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku, że możliwe jest otrzymanie omówionej wyżej N-alkilowej pochodnej aspartamu z aspartamu, w jednym etapie, z bardzo wysoką wydajnością i bardzo wysoką czystością, dającą się pogodzić ze stosowaniem tego związku w przemyśle spożywczym.
Według niniejszego wynalazku, sposób wytwarzania estru 1 -metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:
CH,
CO ch3— c-ch2- ch2- ΝΗ» C *3 H
CH,
I
CH,
I 2 COOH pOOCH3
NH»C-=>H
I
CH, charakteryzuje się tym, że na roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu działa się w temperaturze pokojowej wodorem pod ciśnieniem niższym lub równym 0,1 MPa (1 bar), w obecności katalizatora na bazie platyny lub palladu.
W korzystnej formie realizacji wynalazku katalizator ten wybiera się z grupy obejmującej platynę na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym czerń platynową i czerń palladową.
180 471
W szczególności korzystnej formie uwodornienie prowadzi się w obecności platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym pod ciśnieniem względnym 0,1 MPabądź w obecności palladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa.
W aktualnie preferowanym rozwiązaniu, roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu jest roztworem wodnoalkoholowym o pH 4,5-5, otrzymanym przez zmieszanie 0,1 M roztworu kwasu octowego i metanolu, przy czym stężenie aspartamu w tym roztworze wynosi od 50 do 60 g/l a stężenie 3,3-dimetylobutyraldehydu od 20 do 30 g/l.
W korzystnym aspekcie wynalazku, utworzony produkt oczyszcza się przez wytrącenie i filtrację po usunięciu pod próżnią alkoholowej części rozpuszczalnika.
Tak więc, proces według wynalazku pozwala na otrzymanie, z wysoką wydajnością, bardzo czystego związku słodzącego przez redukcyjne N-alkilowanie aspartamu.
W literaturze opisano liczne przykłady redukcyjnego N-alkilowania z użyciem wodoru połączonego z katalizatorami (patrz np. przegląd P.N. Rylander, „Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses”, Academic Press, San Diego, 1993, str. 165-174). Zastosowanie tej ogólnej techniki do procesu opisanego w niniejszym wynalazku nie mogło by być zrealizowane bez doboru katalizatorów i dopasowania bardzo specyficznych warunków eksperymentalnych, które jako jedyne doprowadziły do wysokiej czystości analitycznej niezbędnej dla zastosowania spożywczego związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
Istotnie, stwierdzono, że jakość pożądanego produktu zależała zasadniczo od warunków eksperymentalnych zastosowanych przy realizacji procesu. Rodzaj katalizatora oraz w mniejszym stopniu czas i ciśnienie uwodornienia, rodzaj środowiska reakcji i jego pH okazały się parametrami zasadniczymi.
Należy odnotować, że w przypadku reakcji uwodornienia w skali przemysłowej, warunki umożliwiające znaczne skrócenie czasu reakcji do około kilku godzin, przy zachowaniu zadowalającej wydajności i utrzymaniu ciśnień niższych lub równych 0,1 MPa, są szeroko zbadane. Wprawdzie wysokie ciśnienia zazwyczaj przyspieszająreakcję, to przeważnie są niepożądane z uwagi na bezpieczeństwo i koszt tworzywa.
Katalizatory uwodornienia zastosowane w ramach niniejszego wynalazku działają, w sposób nieoczekiwany, z jednej strony przy ciśnieniu względnym niższym lub równym 0,1 MPa, a z drugiej strony w czasie krótszym lub różnym 24 godzinom.
Śledzenie postępu reakcji przez pobieranie i ocenę utworzonego produktu za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) pozwala specjaliście łatwo określić czas uwodornienia najwłaściwszy dla zastosowanych warunków.
Spośród możliwych katalizatorów, szczególnie korzystne okazały się katalizatory na bazie platyny lub palladu naniesionych na węgiel aktywny lub w formie czerni platynowej bądź palladowej.
Stwierdzono, że inne katalizatory, takie jak nikiel na krzemionce (Aldrich nr 20,878-7), nikiel na krzemionce i tlenku glinu (Aldrich nr 20,877-9), nikiel Raneya (Aldrich nr 22,167-8), czerń rutenowa (Aldrich nr 32,671 -2), ruten na węglu (Aldrich nr 28,147-6), wodorotlenek palladu na węglu (Aldrich nr 21,291-1), tlenek palladu (Aldrich nr 20,397-1), czerń rodowa (Aldrich nr 26,734-1), rod na węglu (Aldrich nr 33,017-5) lub rod na tlenku glinu (Fluka nr 83720) również pozwalają na wytworzenie związku z wynalazku. Katalizatory te okazały się jednakże bądź mniej aktywne, zwłaszcza wymagając wyższych ciśnień wodoru, bądź mniej selektywne, prowadząc przede wszystkim do redukcji pierścienia aromatycznego niesionego przez aspartam lub przez jego omawianą wyżej pochodną N-alkilową.
Stwierdzono również, że wyższe ciśnienia uwodornienia lub dłuższe czasy uwodornienia niż te, które zastosowano w procesie z wynalazku, także mogą wpływać niekorzystnie na
180 471 wydajność i jakość produktu końcowego. To samo dotyczy użytych ilości katalizatora, które również mają znaczny wpływ na czas uwodornienia.
Katalizatory wybrane w ramach niniejszego wynalazku okazały się szczególnie skuteczne w stężeniach od 5 do 20% w stosunku do aspartamu.
Roztwór wodnoalkoholowy o pH 4,5-5 stosowany w procesie z wynalazku okazał się szczególnie korzystny, umożliwiając szybkie rozpuszczenie reagentów i faworyzując wydzielenie pożądanego produktu w stanie wysokiej czystości. Zastosowanie wyłącznie wodnego środowiska reakcji powoduje wytrącanie się produktu i jego agregację z katalizatorem. Dłuższe są wówczas czasy reakcji, a oddzielenie katalizatora trudne.
Ponadto stwierdzono, że pH środowiska reakcji rzędu 4,5-5 przyspiesza reakcję, całkowicie eliminując procesy rozkładu aspartamu.
Podsumowując, wybór bardzo specyficznych katalizatorów pracujących przy niskich ciśnieniach wodoru, często w bardzo krótkim czasie, w temperaturze pokojowej i w środowisku wodnoalkoholowym o pH 4,5-5, pozwala respektować ograniczenia trwałości i rozpuszczalności związane z aspartamem. Uzyskiwane w tych warunkach wysokie wydajności brutto ułatwiają otrzymanie produktu o bardzo wysokiej jakości, który ponadto łatwo się odzyskuje przez zwykłe wytrącenie po usunięciu alkoholowej części rozpuszczalnika użytego do reakcji.
Niniejszy wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany za pomocą poniższych przykładów, które nie powinny być uważane za ograniczające go.
Przykład I. Do reaktora wyposażonego w mieszadło umożliwiające zapewnienie bardzo dobrego rozprowadzenia gazowego wodoru w fazie ciekłej wprowadza się przy mieszaniu, kolejno: 60 cm3 0,1 M wodnego roztworu kwasu octowego, 1 g platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym (produkt Aldrich nr 33,015-9: Platinum on activated carbon, wet, Degussa type F 101 RA/W, Pt 5%), 2,55 g 3,3-dimetylobutyraldehydu, 30 cm3 metanolu i 5 g aspartamu.
Po przedmuchaniu reaktora strumieniem azotu mieszaninę poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa i w temperaturze pokojowej. Postęp reakacji kontroluje się przez pobranie surowej próbki i oznaczenie utworzonego produktu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Pożądane stężenie produktu określa się przez porównanie ze sporządzoną wcześniej krzywą wzorcową. Po 2 godzinach uwodorniania obserwuje się wytworzenie 100% oczekiwanego produktu.
Wówczas przerywa się reakcję, przedmuchując reaktor strumieniem azotu i oddzielając katalizator przez filtracje na drobnym filtrze (0,5 pm). W razie potrzeby, przesącz doprowadza się do pH 5 przez dodanie kilku kropli 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie usuwa się metanol przez odparowanie pod próżnią, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Szybko wytrąca się biały osad. Dla pełnego wytrącenia, mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej. Produkt oddziela się przez filtracje, suszy i przemywa około 50 cm3 heksanu. Ostatecznie otrzymuje się 4,4 g estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny (wydajność 69%) w postaci białego proszku o wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).
Przykład II. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g palladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym (produkt Fluka nr 75990: Palladium on activated charcoal, 10% Pd). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 2 godzinach (96% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,3 g oczekiwanego produktu (wydajność 68%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).
Przykład III. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g pal6
180 471 ladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym (produkt Fluka nr 75990: Palladium on activated charcoal, 10% Pd). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 24 godzinach (97% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,3 g oczekiwanego produktu (wydajność 68%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).
Przykład IV. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g czerni platynowej (produkt Aldrich nr 20,591-5: Palladium black). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 1 godzinie (96% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,4 g oczekiwanego produktu (wydajność 69%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).
Przykład V. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g czerni palladowej (produkt Aldrich nr 20,583-4: Palladium black). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 16 godzinach (98% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,4 g oczekiwanego produktu (wydajność 69%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).
Czystość związku wytworzonego sposobem według wynalazku kontrolowano klasycznymi metodami, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa, spektrometria w podczerwieni, spektrometria w nadfiolecie, wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC), analiza termiczna, zdolność skręcania, magnetyczny rezonans jądrowy i analiza elementarna.
Kryteria fizyczne uzyskane dla związku wytworzonego według wynalazku podano poniżej.
Proszek biały, bezpostaciowy, bezwonny, nie higroskopijny.
Wzór sumaryczny: C20H30N2O5.
Ciężar cząsteczkowy: 378,4.
Zawartość wody (metodą Karla Fischera): 3 do 6%.
Chromatografia cienkowarstwowa: żel krzemionkowy 60F254 na płytkach aluminiowych (Marcknr 5554), eluent: butanol-kwas octowy-woda (8:2:2), wywoływanie ninhydryną: Rf= 0,54.
Widmo w podczerwieni (KBr) cm'1: 3587 (HOH), 3444, 3319 (NH), 3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH3), 1690(CONH), 1594 (COO'), 1565,1541,1440, 1414, 1368,
1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH).
Widmo w nadfiolecie: maksima przy 214 nm i 257 nm.
Wysokospawna chromatografia cieczowa na kolumnie Merck typu „Lichrospher 100 RP-18 endcapped”, długość 244 mm, średnica 4 mm, eluent: octan amonu 65 mM -acetonitryl (65:35), przepływ: 1 ml/min, detektor: refraktometr, czas retencji 7,7 min.
Analiza termiczna różnicowa od 40 do 350°C przy 10°C/min: temperatura topnienia 84°C, brak rozkładu poniżej 200°C.
Zdolność skręcania: [ajD 20 = -46,5° ± 1,5 (c = 2, metanol).
Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (H, 200 MHz, DMSO-d6), 0,81 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 2,38 (m,4H), 2,9 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 8,54 (d, 1H).
Analiza elementarna: znaleziono (teor. dla 4,5% wody): C 60,51 (60,73), H 7,86 (8,12), N 7,07 (7,08), O 23,62 (24,04).
Związek otrzymany w opisanym procesie i zilustrowany wyżej jest szczególnie użyteczny w słodzeniu różnych produktów, zwłaszcza napojów, żywności, słodyczy, ciast, gum do żucia, środków higieny i artykułów toaletowych, a także produktów kosmetycznych, farmaceutycznych i weterynaryjnych.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób PoSwawania estm 1 -rstety1owegoN-[Ao(3,3Nlimetylobutyk\)-I.47-aspai'tyloP-[.-te-nyloalaniny o wzoeze:pOOCH3 ęH3 ęo CHo— C-CH9- CH9~ NH=- Ć HI ' ch3 ch2COOHNH^C^HI ćh2 znamienny tym, że na eoztwóe aspaetamu i 3,3sdimetylobutyealdehydu działa się w tempeeatus eze pokojowej wodoeem pod ciśnieniem względnym równym lub niższym od 0,1 MPa, w obecności katalizatoea na bazie platyny lub palladu.
- 2. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizatoe wybrany z geupy obejmującej platynę na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, czero platynową i czeeń palladową.
- 3. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obecności platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym, pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa.
- 4. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że uwodornienie peowadzi się w obecności palladu o stężeniu 10%o na węglu aktywnym, pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa lub pod ciśnieniem atmosferycznym.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obecności czerni platynowej lub czeeni palladowej, pod ciśnieniem atmosferycznam.
- 6. Sposób według zastez. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że jako roztwóe aspaetamu i 3,3sdimetylobutyealduhydu stosuje się eoztwóe wodnoalkoholowy o pH 4,5-5 otezys many pezez zmieszanie 0,1 M kwasu octowego i metanolu.
- 7. Sposób według zastez. 6, znamienny tym, że stosuje się stężenie aspaetamu w eozpuszczalniku wodnoalkoholowym wynoszące 50 do 60 g/l oeaz stężenie 3,3sdimutylobutyralduhydu wynoszące 20 do 30 g/l.
- 8. Sposób według zastez. 7, znamienny tym, że utwoezony peodukt oczyszcza się pezez wy^ącenie i filteację po usunięciu pod peóżnią alkoholowej części eozpuszczalnika.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405674A FR2719590B1 (fr) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| PCT/FR1995/000589 WO1995030689A1 (fr) | 1994-05-09 | 1995-05-05 | Procede perfectionne de preparation d'un compose derive de l'aspartame utile comme agent edulcorant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317053A1 PL317053A1 (en) | 1997-03-03 |
| PL180471B1 true PL180471B1 (pl) | 2001-02-28 |
Family
ID=9463024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317053A PL180471B1 (pl) | 1994-05-09 | 1995-05-05 | Sposób wytwarzania estru1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510508A (pl) |
| EP (1) | EP0759031B1 (pl) |
| JP (1) | JP3303921B2 (pl) |
| KR (1) | KR100304320B1 (pl) |
| CN (1) | CN1114615C (pl) |
| AT (1) | ATE169636T1 (pl) |
| AU (1) | AU681523B2 (pl) |
| BG (1) | BG62813B1 (pl) |
| BR (1) | BR9507635A (pl) |
| CA (1) | CA2187901C (pl) |
| CZ (1) | CZ285612B6 (pl) |
| DE (1) | DE69504059T2 (pl) |
| DK (1) | DK0759031T3 (pl) |
| EE (1) | EE03402B1 (pl) |
| ES (1) | ES2122610T3 (pl) |
| FI (1) | FI114313B (pl) |
| FR (1) | FR2719590B1 (pl) |
| GE (1) | GEP19991647B (pl) |
| HU (1) | HU219829B (pl) |
| MD (1) | MD1175G2 (pl) |
| NO (1) | NO313832B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ285777A (pl) |
| OA (1) | OA10334A (pl) |
| PL (1) | PL180471B1 (pl) |
| RO (1) | RO115732B1 (pl) |
| RU (1) | RU2138510C1 (pl) |
| SK (1) | SK280376B6 (pl) |
| UA (1) | UA41403C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995030689A1 (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2719591B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Nouveau composé utile comme agent édulcorant, son procédé de préparation. |
| FR2744454B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-04-24 | Nofre Claude | Acide n-(3,3-dimethylbutyl)-l-aspartyl-d-alpha- aminoalcanoique n-(s)-1-phenyl-1-alcanamide utile comme agent edulcorant |
| US5728862A (en) * | 1997-01-29 | 1998-03-17 | The Nutrasweet Company | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| US5770775A (en) * | 1997-02-10 | 1998-06-23 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3,3-dimethylbutyraldehyde |
| US5973209A (en) * | 1997-07-11 | 1999-10-26 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3, 3-dimethybutyraldehyde |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| JPH11169133A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム及びアスパルテーム誘導体を含有する甘味料組成物 |
| AR014129A1 (es) * | 1997-12-17 | 2001-02-07 | Nutrasweet Co | Bebida que comprende fundamentalmente un ester n-[n-(3,3-dimetilbutil)-l- alfa-aspartil]-l-fenilamina 1 - metilico, bebida sin alcohol carbonatada,bebida de jugo, bebida envasada caliente y bebida deportiva de bajas calorias. |
| WO1999030577A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | The Nutrasweet Company | Tabletop sweetener compositions comprising sweetener with extremely high potency |
| AU1936499A (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Nutrasweet Company, The | Use of n-{n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl}-l-phenylalanine 1-methyl esterin dairy and dairy analogue products |
| JP3643922B2 (ja) * | 1998-05-08 | 2005-04-27 | 味の素株式会社 | 甘味料組成物 |
| JPH11322788A (ja) * | 1998-05-08 | 1999-11-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造方法 |
| JP3643921B2 (ja) * | 1998-05-08 | 2005-04-27 | 味の素株式会社 | 新規甘味料組成物 |
| JP2000026496A (ja) * | 1998-05-08 | 2000-01-25 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造法 |
| US5905175A (en) * | 1998-05-20 | 1999-05-18 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide |
| PL194958B1 (pl) * | 1998-06-05 | 2007-07-31 | Wrigley W M Jun Co | Sposób wytwarzania gumy do żucia zawierającej fizycznie zmodyfikowaną N-podstawioną pochodną aspartamu o kontrolowanej szybkości uwalniania |
| US6692778B2 (en) | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| OA11695A (en) * | 1998-06-26 | 2005-01-13 | Ajinomoto Kk | Novel aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners. |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| US6214402B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| CA2348162A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing crystal of aspartame derivative excellent in stability |
| US6844465B2 (en) | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| BR9914826A (pt) * | 1998-10-30 | 2001-11-06 | Ajinomoto Kk | Processo de cristalização de cristais de éster metìlico de n- [n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil] -l-fenilalanina |
| US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| WO2000031118A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The Nutrasweet Company | AMORPHOUS N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| AU1832500A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Purification of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester via crystallization |
| US20020164397A1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-11-07 | Subbarao V. Ponakala | N-[n-(3, 3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester as a sweetener in chewing gum |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| US6365216B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-04-02 | The Nutrasweet Company | Particles of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| RU2145869C1 (ru) * | 1999-04-30 | 2000-02-27 | Орещенко Андрей Владимирович | Способ антимутагенного воздействия на организм |
| US6726922B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-04-27 | Minu, L.L.C. | Process and composition for temporarily suppressing pain |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| US6784309B2 (en) | 1999-07-28 | 2004-08-31 | The Nutrasweet Company | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| AU7627800A (en) | 1999-08-06 | 2001-03-05 | Nutrasweet Company, The | Process for coating n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| AU6238800A (en) * | 1999-08-11 | 2001-03-05 | Nutrasweet Company, The | Confectionery food products sweetened with n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-1-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine methyl ester |
| WO2001018034A1 (en) * | 1999-09-07 | 2001-03-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing aspartame derivative, method of purifying the same, crystals thereof and use of the same |
| BR0014565A (pt) * | 1999-10-08 | 2002-11-19 | Ajinomoto Kk | Processos para produzir derivado de aspartil dipeptìdeo éster, para produzir 3-(3-hidróxi -4-metoxifenil) -3 -metilbutilaldeìdo e para produzir n-[n-[3-(3-hiidróxi -4- metoxifenil) 3- metilbutil] -l- alfa-aspartil] -l- fenilalanina 1-metil éster, derivado de benzeno, cristal de n-[n-[3-(3-hidróxi-4-metóxifenil) -3-metilbutil]-l- alfa-aspartil] -l-fenilalanina 1-metil éster, adoçante ou um alimento e bebida ou outro produto com um sabor doce conferido, e, processo para conferir um sabor doce |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| ES2233644T3 (es) | 2000-05-18 | 2005-06-16 | The Nutrasweet Company | Sintesis de n-(n-3,3 -dimetilbutil) -l-alfa aspartil)-l- fenilalanina 1- metil ester por utilizacion de precursores de l-alfa-aspartatil-l.-fenilalanina 1-metil ester. |
| EP1403276B1 (en) * | 2000-05-18 | 2005-11-16 | The NutraSweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| AU2001264679A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | The Nutrasweet Company | Synthesis of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester using oxazolidinone derivatives |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| AU2001297682A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-09-04 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| KR101108256B1 (ko) | 2003-05-06 | 2012-01-31 | 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 | 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| EP1971217A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-09-24 | The Coca-Cola Company | Reduced calorie frozen beverage |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
| CN105131081A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-09 | 南京工业大学 | 一种廉价高效的纽甜制备方法 |
| FR3102041B1 (fr) | 2019-10-22 | 2025-02-14 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2533210A1 (fr) * | 1982-09-17 | 1984-03-23 | Lyon I Universite Claude | Edulcorants de synthese |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| FR2630304B1 (fr) * | 1988-04-22 | 1990-08-31 | Bernard Lyon I Universite Clau | Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
-
1994
- 1994-05-09 FR FR9405674A patent/FR2719590B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-05 CZ CZ963299A patent/CZ285612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 GE GEAP19953483A patent/GEP19991647B/en unknown
- 1995-05-05 UA UA96114348A patent/UA41403C2/uk unknown
- 1995-05-05 AU AU25285/95A patent/AU681523B2/en not_active Expired
- 1995-05-05 BR BR9507635A patent/BR9507635A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 RO RO96-02111A patent/RO115732B1/ro unknown
- 1995-05-05 CN CN95192973A patent/CN1114615C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 PL PL95317053A patent/PL180471B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 HU HU9602990A patent/HU219829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 EP EP95919484A patent/EP0759031B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 DE DE69504059T patent/DE69504059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 ES ES95919484T patent/ES2122610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 DK DK95919484T patent/DK0759031T3/da active
- 1995-05-05 SK SK1449-96A patent/SK280376B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 WO PCT/FR1995/000589 patent/WO1995030689A1/fr not_active Ceased
- 1995-05-05 KR KR1019960706255A patent/KR100304320B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 RU RU96123230A patent/RU2138510C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 MD MD96-0387A patent/MD1175G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 AT AT95919484T patent/ATE169636T1/de active
- 1995-05-05 NZ NZ285777A patent/NZ285777A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 CA CA002187901A patent/CA2187901C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 EE EE9600179A patent/EE03402B1/xx unknown
- 1995-05-05 JP JP52872695A patent/JP3303921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-08 US US08/436,576 patent/US5510508A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964106A patent/FI114313B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-29 OA OA60912A patent/OA10334A/fr unknown
- 1996-11-08 BG BG100967A patent/BG62813B1/bg unknown
- 1996-11-08 NO NO19964745A patent/NO313832B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180471B1 (pl) | Sposób wytwarzania estru1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP3627062B2 (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| MXPA96005244A (en) | Improved procedure for the preparation of a compact derived from aspartame, which is useful as a edulcorative agent | |
| JPH11322788A (ja) | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造方法 | |
| US6899912B2 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| KR19990082328A (ko) | 감미제로서 사용하기 위한 (N)-(S)-１-페닐-１-알칸아미드(N)-(３,３-디메틸부틸)-L-아스파틸-D-α아미노알칸산 | |
| HK1012406B (en) | Improved method for the preparation of an aspartame-derived compound useful as a sweetener | |
| WO1999029713A1 (en) | Method for separating and purifying aspartame and aspartame derivative | |
| JPWO2001018034A1 (ja) | アスパルテーム誘導体の製造方法、その精製方法及びその結晶体並びにその用途 | |
| JP2000136197A (ja) | 安定性に優れたアスパルテーム誘導体結晶の晶析方法 | |
| JP2001106697A (ja) | 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140505 |