PL193367B1 - Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru - Google Patents
Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estruInfo
- Publication number
- PL193367B1 PL193367B1 PL339361A PL33936198A PL193367B1 PL 193367 B1 PL193367 B1 PL 193367B1 PL 339361 A PL339361 A PL 339361A PL 33936198 A PL33936198 A PL 33936198A PL 193367 B1 PL193367 B1 PL 193367B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkanoyl
- isomer
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N 0.000 title 1
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 38
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 20
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CSC=1C=O JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N (6r)-3-ethenyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C=C)=CN2C(=O)C[C@H]21 AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XUBFJRQETUJOOF-MPSNESSQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(NC(=O)Cc4ccccc4)C(=O)N23)C=Cc2scnc2C)cc1 XUBFJRQETUJOOF-MPSNESSQSA-N 0.000 description 1
- YAUWPSGNAXOPJJ-UUSAFJCLSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-7-amino-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(N)C(=O)N23)C=Cc2scnc2C)cc1 YAUWPSGNAXOPJJ-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- ZVHJDCGRENOSOW-MIJGTKDRSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-[(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C2=C(CS[C@H]3N2C(C3NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O)C=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1 ZVHJDCGRENOSOW-MIJGTKDRSA-N 0.000 description 1
- KFCMZNUGNLCSJQ-GWQXNCQPSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-3-(chloromethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(CCl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KFCMZNUGNLCSJQ-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- PBKFYMCZYNFVIA-WPZCJLIBSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(CCl)CS[C@H]2N1C(=O)C2N PBKFYMCZYNFVIA-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- SDEIKNWRVHSKQN-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-amino-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1ncsc1C=CC1=C(N2[C@H](SC1)C(N)C2=O)C(O)=O SDEIKNWRVHSKQN-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(iodomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(CI)=CN2C(=O)C[C@H]21 MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N (6r)-4-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CN=CS1 ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZFFLVORLEPPO-FBLFFUNLSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCOC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC(C(C=1N=C(SC=1)N)=NOC)=O)=O)C=CC1=C(N=CS1)C AFZFFLVORLEPPO-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical class I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-pod- stawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym (IV) w którym R 1 oznacza atom wodoru lub jednowarto sciow a grup e zabezpieczaj ac a grup e aminow a, wybran a spo sród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, ni zszy alkoksykarbonyl, aroma- tyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podsta- wiony grup a heterocykliczn a; lub R 1 oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ilo)-2-alkoksyimi- noacetyl o wzorze (II) w którym R 5 oznacza atom wodoru lub jednowarto sciow a grup e zabezpieczaj ac a grup e aminow a wybran a spo sród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- albo tri-)fenylo-alkil, alkanoil, ni zszy alkoksykarbonyl, aroma- tyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podsta- wiony grup a heterocykliczn a R 6 oznacza atom wodoru, lub R 5 i R 6 razem oznaczaj a dwuwarto sciow a grup e zabezpieczaj a- c a grup e aminow a któr a jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, R 7 oznacza alkil zawieraj acy 1-4 atomów w egla, i w którym R 2 oznacza atom wodoru, lub R 1 i R 2 razem oznaczaj a dwuwarto sciow a grupe zabezpieczaj ac a grupe aminow a któr a jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, a R 3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grup e ………….. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania, selektywnie i z wysoką wydajnością, izomeru Z (izomer cis) antybiotyku cefalosporynowego posiadającego grupę 2-(4-podstawioną lub niepodstawioną-tiazol-5-ilo)winylową jako podstawnik w pozycji 3, lub izomeru Z (izomer cis) takiego kwasu 7-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub ich zabezpieczonej pochodnej, które można stosować jako związek pośredni w syntezie wymienionego antybiotyku cefalosporynowego.
Przedmiotem wynalazku jest także nowy, wydajny i prosty sposób wytwarzania izomeru Z o wysokiej czystości (izomer cis) kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetamido]-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ylo)-winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub kwasu 7-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub ich zabezpieczonych pochodnych.
Japoński opis patentowy nr Hei 3-64503 (patent japoński nr 1698887), opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4839350 lub europejski opis patentowy nr 0175610 ujawniają kwas 7-[2-metoksy-imino-2-(2-amino-tiazol-4-ylo)acetamido)-3-[2-(4-metylo-tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowy (izomer syn, izomer cis) o następującym wzorze (A)
Ten związek jest doskonałym antybiotykiem cefalosporynowym o nazwie „Cefditoren. Doskonałe działanie przeciwbakteryjne Cefditorenu wobec bakterii Gram-ujemnych wynika z faktu, że Cefditoren ma konfigurację Z taką, że pierścień cefemowy i grupa 4-metylotiazol-5-ylowa Cefditorenu są połączone w konfiguracji cis z wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel grupy 3-winylowej cząsteczki Cefditorenu.
Ester piwaloilooksymetylowy kwasu 7-[2-metoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-ylo)acetamido]-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego (izomer syn, izomer cis), który otrzymuje się metodą estryfikacji grupy 4-karboksylowej wymienionego powyżej Cefditorenu grupą piwaloilooksymetylową, o następującym wzorze (B)
jest prolekiem znanym pod nazwą ogólną „Cefditoren pivoxil („Merck Lndex, Wydanie 12, Strona 317). W przypadkach antybiotyków 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporynowych, powszechnie wiadomo, że izomer Z (izomer cis) jest lepszy do izomeru E (izomer trans) ze względu na różne właściwości antybiotyków.
Wspomniane powyżej antybiotyki 3-(2-podstawione-winylo)-cefalosporynowe obejmujące Cefditoren lub związki pośrednie stosowane w syntezie wymienionych antybiotyków, można wytworzyć różnymi sposobami. Jednym z dostępnych sposobów wytwarzania tych antybiotyków, jest znany sposób wykorzystujący reakcję Wittiga.
PL 193 367 B1
Taki sposób wytwarzania antybiotyków 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporynowych lub związków pośrednich do ich syntezy, która obejmuje zastosowanie reakcji Wittiga, ujawnia np. pierwsza publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego KOKAI Hei-3-264590 lub odpowiadający opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5233035, lub europejskie zgłoszenie patentowe nr 0175610A2; „Journal of Antibiotics XLIII, nr 8, strony 1047-1050 (1990), „Chem. Pharm. Bull. tom 39, nr 9; strony 2433-2436 (1991), i międzynarodowe zgłoszenie patentowe 95/09171 (opublikowane 6 kwietnia 1995) zgłoszenia PCT nr PCT/JP94/01618 lub odpowiadające europejskie zgłoszenie patentowe nr 0734965A1. Jeśli etap reakcji Wittiga zostanie przeprowadzony zgodnie z dotychczasowymi metodami, uzyskany produkt reakcji zawsze będzie mieszaniną izomeru Z i izomeru E wytworzonego związku.
Na przykład, wspomniane powyżej „Journal of Antibiotics XLIII, nr 8, strony 1047-1050 i „Chem. Pharm. Bull. tom 39, nr 9, strony 2433-2436 ujawniają sposób wytwarzania takiego estru 4-metoksybenzylowego kwasu 7-p-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo-3-cefem-4-karboksylowego, który można stosować w syntezie wspomnianego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ylo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(Z)-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo-3-cefem-4-karboksylowego.
Sposób ten obejmuje etapy: poddania estru β-metoksybenzylowego kwasu 7-[3-fenyloaceamido-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylowego działaniu jodku sodu w acetonie, uzyskując odpowiednią 3-jodometylową pochodną; poddanie tej pochodnej reakcji z trifenylofosfiną, uzyskując odpowiednią pochodną jodku trifenylofosfoniowego; i poddanie tej pochodnej reakcji z 5-formylo-4-metylotiazolem, z zastosowaniem reakcji Wittiga w temperaturze pokojowej, w niejednorodnym środowisku składającym się z dichlorometanów (tj. chlorku metylenu) i wody, w obecności wodorowęglanu sodu, uzyskując ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-3-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowgo.
PL 193 367 B1
Omówiony powyżej sposób można opisać następującym schematem reakcji:
PL 193 367 B1
W opisanym powyżej sposobie, jako produkt pośredni otrzymuje się ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-(3-fenyloacetamido-3-[(trifenylofosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego o powyższym wzorze (F), który następnie poddaje się reakcji z 5-formylo-4-metylotiazolem stosując reakcję Wittiga, uzyskując ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-3-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)-winylo]-3-cefem-4-karboksylowego o wzorze (H). Produkt reakcji o wzorze (H), opisany w wymienionej powyżej literaturze, otrzymuje się w postaci mieszaniny izomeru Z (izomer cis) i izomeru E (izomer trans) związku (H) w proporcji 4,7:1.
W wymienionym powyżej „Journal of Antibiotics opisano, że mieszaninę izomeru Z i izomeru E związku o wzorze (H) trudno jest rozdzielić, nawet z zastosowaniem kolumny chromatograficznej. Ponadto, wymieniona publikacja ujawnia, że izomer Z produktu docelowego można wydzielić tylko przez zastosowanie sposobu obejmującego usunięcie grupy 7-fenyloacetylowej ze związku o wzorze (H), przez odbezpieczenie, kondensację odbezpieczonego produktu w pozycji 7 z kwasem 2-(2-tritylaminotiazol-4-ylo)-2-metoksyimino-octowym, poddanie uzyskanego produktu kondensacji reakcji odbezpieczenia, następnie poddanie uzyskanego odbezpieczonego produktu chromatografii kolumnowej na niejonowej porowatej żywicy, a następnie poddanie uzyskanego oczyszczonego produktu krystalizacji frakcyjnej. Uzyskana końcowa wydajność żądanego izomeru Z była zbyt niska w rozsądnym zakresie.
Pierwsza publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego KOKAI Hei-7-188250 lub odpowiadający opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5616703 lub europejskie zgłoszenie patentowe nr 658558A1 ujawniają ponadto, że produkt reakcji, obejmujący kwas 7-amino-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowy lub jego pochodną o następującym wzorze (J)
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą typu sililu lub atom wodoru i którą otrzymuje się z zastosowaniem reakcji Wittiga, jest mieszaniną izomeru Z i izomeru E. Pierwsza publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego KOKAI Hei-7-188250 ujawnia także sposób wydzielania izomeru Z, który obejmuje przekształcenie mieszaniny Z/E kwasu 7-amino-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego do odpowiedniej soli aminowej i poddanie otrzymanej soli rekrystalizacji. Publikacja ta ponadto ujawnia, że gdy wymienioną mieszaninę Z/E podda się chromatografii można otrzymać izomer Z, z którego możliwie najstaranniej usunięto izomer E o niższej aktywności.
Ponadto, wymieniony powyżej międzynarodowy opis patentowy PCT nr WO95/09171 ujawnia sposób, który obejmuje etapy: poddanie halogenku fosfoniowego związku o następującym wzorze (K)
w którym X oznacza CH lub N, R11 oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną grupę aminową, R12 oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroksyiminową, R13 oznacza atom wodoru, kation tworzący sól lub karboksylową grupę zabezpieczającą, R16 oznacza aryl np. fenyl i oznacza atom chlorowca, działaniu zasady takiej jak wodorowęglan sodu w acetonie, tetrahydrofuranie, chlorku metylenu lub wodzie, w temperaturze pokojowej, uzyskując triarylofosforanyliden o następującym wzorze (L)
PL 193 367 B1
12 13 16 w którym R , R , R i R mają powyżej zdefiniowane znaczenia, następnie poddanie związku o wzorze (L) reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (G')
w którym R14 oznacza atom wodoru, R15 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy chlorowcoalkil lub atom chlorowca, z zastosowaniem reakcji Wittiga, w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem, w chlorku metylenu, mieszaninie chlorek metylenu-woda, tetrahydrofuranie lub dioksanie, uzyskując 3-winylo-cefem o następującym wzorze (N)
w którym R'', r'2 R'^, r' i R15 mają powyżej zdefiniowane znaczenia. W tym sposobie znanym w dziedzinie, uzyskany produkt reakcji, który obejmuje-3-winylo-cefem o wzorze (N) otrzymany przez poddanie związku fosforanylidenu o wzorze (L) reakcji z aldehydem o wzorze (G') metodą reakcji Wittiga, także występował w postaci „mieszaniny izomeru Z (izomer cis) i izomeru E (izomer trans) związku (H).
W wymienionym powyżej sposobie, w celu wydzielenia i odzyskania żądanego izomeru Z ze 3-winylo-cefemu o wzorze (N), należało otrzymany z etapu reakcji Wittiga roztwór mieszaniny reakcyjnej najpierw przemyć wodnym roztworem chlorku sodu, następnie osuszyć nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany koncentrat następnie oczyścić chromatograficznie, w celu oddzielenia izomeru Z od izomeru E. I w tym sposobie wydajność żądanego izomeru Z 3-winylo-cefemu o wzorze (N) była właściwie niezbyt satysfakcjonująca. W sposobach znanych w dziedzinie wytwarzania 3-winylo-cefemu, obejmujących zastosowanie reakcji Wittiga, nie znaleziono żadnego przypadku zastosowania niższego alkanolu w środowisku reakcji dla reakcji Wittiga.
A zatem, gdy sposób wytwarzania cefalosporyny mającej grupę 3-[2-(4-podstawioną lub niepodstawioną-tiazol-5-ylo)winylową, obejmuje poddanie takiego kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetamido]-[3-(tri-podstawionego-fosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru reprezentowanego przez związek o powyższym wzorze (L), lub kwasu 7-N-amino-3-[(tri-podstawionego-fosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego z grupą aminową w powyżej i 7 zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, lub jego estru, działaniu 4-podstawionego lub niepodstawionegotiazolo-5-karbaldehydu o wzorze (G') na drodze reakcji Wittiga, istnieje potrzeba zapewnienia takiego nowego sposobu wytwarzania 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn, który umożliwi selektywne
PL 193 367 B1 wytwarzanie żądanego izomeru Z (izomer cis) 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn w znacznie większej ilości niż niepożądanego, izomeru E (izomer trans) tych związków.
Istnieje również potrzeba opracowania takiego nowego sposobu wytwarzania 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn, który umożliwi pozyskiwanie żądanego izomeru Z końcowej cefalosporyny o dużej czystości i z wysoką wydajnością, bezpośrednio uzyskanego roztworu mieszaniny reakcyjnej po reakcji Wittiga, bez konieczności stosowania dalszego specyficznego etapu oczyszczania w celu oddzielenia żądanego izomeru Z od izomeru E.
Znane w dziedzinie sposoby wytwarzania 3-(2-podstawionych-winylo)cefalosporyn, obejmujące zastosowanie reakcji Wittiga, mają różne wady, tj. selektywność wytwarzania izomeru Z jest słabsza w porównaniu z selektywnością wytwarzania izomeru E i wydzielenie izomeru Z z izomeru E wymaga pewnych dodatkowych i skomplikowanych działań, ponadto faktyczna wydajność izomeru Z jest niezadowalająco niska.
Ponadto, praktyczne zastosowanie wymienionych powyżej sposobów wymaga stosowania typowej metody, w której etap reakcji Wittiga prowadzi się z zastosowaniem, w zasadzie we wszystkich przypadkach, chlorku metylenu lub mieszaniny chlorek metylenu - woda jako środowiska reakcji, i z zastosowaniem temperatury pokojowej.
Współtwórcy wynalazku przeprowadzili staranne badania pod kątem uzyskania takiego nowego sposobu wytwarzania 3-(2-podstawionych-winylo)cefalosporyn, który byłby pozbawiony wad opisanych powyżej sposobów stosowanych w dziedzinie. W szczególności, skoncentrowano się na badaniu środowiska reakcji, temperatury reakcji i innych warunków prowadzenia reakcji Wittiga. W efekcie niespodziewanie stwierdzono, że jeśli jako środowisko reakcji dla reakcji Wittiga stosuje się mieszany rozpuszczalnik, składający się z chlorowanego węglowodoru z niższym alkanolem zmieszanych w pewnej proporcji (objętościowej), i jeśli, jednocześnie, temperaturawynosi 5°C lub mniej, korzystnie w reakcji Wittiga stosuje się temperaturę 0°C-5°C, możliwe jest uzyskanie żądanego izomeru Z 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn w znacznie większej ilości, niż niepożądanego izomeru E w roztworze mieszaniny reakcyjnej reakcji Wittinga, co w konsekwencji poprawia selektywność wytwarzania żądanego izomeru Z i zwiększa wydajność izomeru Z. Na tej podstawie oparto niniejszy wynalazek.
Zgodnie z pierwszym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o następującym wzorze ogólnym (IV)
w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową; lub Ri oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetyl o następującym wzorze (II)
w którym R5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową i R6 oznacza atom wodoru, lub r5 i R6 razem oznaczają dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową i R3oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla i w którym R2 oznacza atom wodoru,
PL 193 367 B1 lub R1 i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową i R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, i R8 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-4 atomów węgla, trifluorometyl lub atom chloru, przy czym wymieniony sposób obejmuje poddanie kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[(tri-podstawionego-fosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o następującym wzorze ogólnym (I)
w którym R1 r2 i r3 mają powyżej zdefiniowane znaczenia i R4oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I')
w którym R1 r2, r3 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazol-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III)
w którym r8 ma zdefiniowane powyżej znaczenie, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z jednego lub więcej chlorowanego węglowodoru (chlorowanych węglowodorów) i jednego lub więcej niższego alkanolu (niższych alkanoli), zmieszanych w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:3 do 1:0,25, w temperaturze +5°C do -50°C.
Sposób zgodnie z pierwszym aspektem według wynalazku, różni się od opisanych wcześniej znanych w dziedzinie sposobów wytwarzania 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn z zastosowaniem reakcję Wittiga tym, że w sposobie według wynalazku jako środowisko reakcji stosuje się mieszany rozpuszczalnik będący mieszaniną chlorowanego węglowodoru (chlorowanych węglowodorów) z niższym alkanolem (niższymi alkanolami), zmieszanych razem w pewnej specyficznej proporcji oraz tym, że w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w temperaturze 5°C lub niższej. Jednakże, sposób według wynalazku nie różni się znacząco pod względem innych procedur i warunków reakcji od sposobów znanych w dziedzinie. Pomimo tylko niewielkich różnic względem sposobów znanych w dziedzinie, sposób według wynalazku może zapewnić wytwarzanie żądanego izomeru Z cefemu o wzorze (I) z większą selektywnością i większą wydajnością, niż izomeru E, co wydaje się dość nieoczekiwane.
Związek o wzorze ogólnym (I), który stosuje się jako substancję wyjściową w sposobie zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku można wytworzyć metodą obejmującą etapy (i) poddanie 3-chlorowcometylo-3-cefemu o następującym wzorze ogólnym (V)
PL 193 367 B1
w którym R1, R2 i R3 mają powyżej zdefiniowane znaczenia i W oznacza atom chloru lub atom bromu) działaniu jodku sodu lub jodku potasu w środowisku reakcji, np. acetonie lub mieszanym rozpuszczalniku będącym mieszaniną chlorku metylenu lub chloroformu z wodą, w temperaturze pokojowej, uzyskując 3-jodometylo-3-cefem o następującym wzorze ogólnym (VI)
w którym R1, R2 i R3 mają zdefiniowane powyżej znaczenia;
(ii) poddanie związku o wzorze (VI) reakcji z tri-alkilofosfiną lub a tri-arylofosfiną o następującym wzorze (VII)
P (R4)3 VIH) w którym r4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, korzystnie alkil prostołańcuchowy, lub aryl, korzystnie fenyl lub fenyl podstawiony (C1-C4) alkilem, w takim samym środowisku reakcji jak w powyższym etapie (i), w temperaturze pokojowej, uzyskując związek tri-alkilo (lub arylo)fosfoniometylowy o następującym wzorze ogólnym (VIII)
w którym R1, R2, R3 i r4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia; i (iii) poddanie związku fosfoniometylowego o wzorze (VIII) reakcji z roztworem wodnym zasady takiej jak wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu w środowisku reakcji np. w mieszaninie chlorku metylenu lub chloroformu z wodą, w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem lodem, uzyskując związek trialkilo (lub arylo) fosforanylidenowy o wzorze ogólnym (I), wskazanym powyżej. Jako związek wyjściowy, można stosować związek o wzorze ogólnym (I') zamiast związku o wzorze ogólnym (I). Dogodnie jest aby roztwór mieszaniny reakcyjnej, otrzymany jak powyżej w etapie (iii) i zawierający związek o wzorze ogólnym (I) stosować bezpośrednio w sposobie według wynalazku tak, aby sposób według wynalazku można przeprowadzać „w jednym naczyniu reakcyjnym, bez oddzielania związku o wzorze ogólnym (I) od roztworu mieszaniny reakcyjnej na wymienionym etapie (iii) wytwarzania związku (I).
PL 193 367 B1
W związku o wzorze ogólnym (I) lub (I') zastosowanym jako związek wyjściowy, jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, którą może być R1 i (lub) R5, wybiera się bez szczególnych ograniczeń tak, aby taka grupa zabezpieczająca grupę aminową była typowo stosowana w syntezie penicylin i cefalosporyn.
Przykłady takich jednowartościowych grup zabezpieczających grupę aminową mogą obejmować podstawiony lub niepodstawiony mono(lub di lub tri)-fenyloalkil, np. benzyl, benzhydryl, trityl; alkanoil, np. formyl, acetyl; niższy alkoksykarbonyl np. metoksykarbonyl; aromatyczny acyl, np. benzoli, tolil; heterocykliczny karbonyl, np. tiazolilokarbonyl, tetrazolilokarbonyl; alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, np. fenyloacetyl, fenoksyacetyl; aralkilooksykarbonyl np. benzyloksykarbonyl; lub alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną, np. imidazoliloacetyl, tiazoliloacetyl itp. Szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą grupę aminową jest fenyloacetyl. Wówczas gdy R1 i R2, lub r5 i R6 razem oznaczają jedną dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, przykłady takich dwuwartościowych grup zabezpieczających grupę aminową obejmują podstawioną lub niepodstawioną grupę aralkilidenową, np. grupę benzylidenową, salicylidenową i tetrahydropiranylidenową.
Ponadto, w związkach o wzorze ogólnym (I) lub (I'), w których R3 oznacza grupę tworzącą grupę estrową jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką grupę tworzącą grupę estrową wybiera się bez szczególnych ograniczeń tak, aby taka grupa zabezpieczająca grupę karboksylową była aktywna w stosunku do pozycji 3 lub 4 penicylin i cefalosporyn w ich syntezie. Takie grupy tworzące grupy estrowe dla r3, obejmują, np. niższy (C1-C6)alkil, np. metyl, etyl, t-butyl, niższy (C2-C6)alkenyl, np. winyl, allil; niższy (C1-C6)alkoksyalkil, np. metoksymetyl, etoksymetyl; niższy (C1-C6)alkilotioalkil, np. metylotiometyl, etylotiometyl; niższy (alkanoilooksyalkil, np. acetoksymetyl, butylilooksymetyl; podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di lub tri)-fenyloalkil, np. benzyl, 4-metoksybenzyl, benzhydryl, trityl itp. Szczególnie korzystną wymienioną grupą zabezpieczającą grupę karboksylową jest 4-metoksybenzyl.
Ponadto, R4 oznacza niższy alkil lub aryl. Niższy alkil dla R4 może oznaczać alkil zawierający 1-6 atomów węgla, szczególnie metyl, etyl, propyl, n- lub t-butyl. Szczególnie korzystny jest n-butyl. Szczególnie korzystną grupą arylową dla r4 jest fenyl.
Przykłady chlorowanych węglowodorów stosowanych jako rozpuszczalniki, które tworzą mieszany rozpuszczalnik stosowany jako środowisko reakcji w sposobie zgodnie z pierwszym aspektem według wynalazku, obejmują monochloro-, dichloro- lub trichloro-(C1-C2)alkan, korzystnie chlorek metylenu (dichlorometan) lub chloroform, lub dichloroetan, lub mieszaninę dwu lub więcej z nich.
Innym składnikiem mieszanego rozpuszczalnika stosowanego w sposobie według wynalazku jest niższy alkanol. Niższy alkanol może obejmować alkanol zawierający 1-6 atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol lub t-butanol, lub mieszaninę dwu lub więcej z nich. Szczególnie korzystnym mieszanym rozpuszczalnikiem jest mieszanina składająca się z zasadniczo z chloroformu i n-propanolu.
W sposobie według wynalazku, jako środowisko reakcji stosuje się mieszany rozpuszczalnik będący mieszaniną chlorowanego węglowodoru (chlorowanych węglowodorów) jako rozpuszczalnika z alkanolem (alkanolami) jako rozpuszczalnikiem, zmieszanymi razem w proporcji (objętościowo) w zakresie 1:3 -1:0,25. Taki mieszany rozpuszczalnik będący mieszaniną chlorowanego węglowodoru z alkanolem, zmieszany jest korzystnie w proporcji w zakresie 1:1 - 1:4,28, korzystniej 1:0,5 - 1:0,4. Gdy proporcją chlorowanego węglowodoru do alkanolu w stosowanym mieszanym rozpuszczalniku jest poza zakresem 1:3 1:0,25, zwiększa się ilość izomeru E, podczas gdy ilość izomeru Z maleje. Zastosowana temperatura reakcji także znacząco wpływać na ilość izomeru Z. W sposobie według wynalazku, reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie +5°C - -50°C, szczególnie 0°C - -50°C. Gdy reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie -10°C - -30°C, ilość izomeru E wydatnie maleje, tak więc ilość izomeru Z może być o wiele większa w porównaniu z ilością izomeru E.
Dobre wyniki uzyskuje się, jeśli sposób zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku stosuje się tak, aby proporcja (objętościowo) chlorowanego węglowodoru jako rozpuszczalnika i niższego alkanolu w mieszanym rozpuszczalniku mieściła się w zakresie 1:1 - 1:0,28, korzystniej w zakresie 1:0,5 - 1:0,4, i ponadto przeprowadzając reakcję związku o wzorze (I) (lub I') ze związkiem o wzorze (III) w temperaturze w zakresie -10°C - -30°C, korzystnie -18°C - -23°C.
Ponadto, znacznie większą ilość izomeru Z w porównaniu z ilością izomeru Z otrzyma się wówczas, gdy sposób zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku obejmuje reakcję prowadzoną w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z chloroformu lub dichlorometanu i n-propanolu, zmieszanych w proporcji (objętościowo) w zakresie 1:0,25 - 1:0,4, w temperaturze w zakresie -18°C - -23°C.
PL 193 367 B1
Sposób zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku można dogodnie przeprowadzić rozpuszczając związek o wzorze (I) lub (I') w mieszanym rozpuszczalniku; oziębiając uzyskany roztwór do wymaganej temperatury; dodając do schłodzonego roztworu karbaldehyd o wzorze (III) w ilości wymaganej stechiometrycznie lub w nadmiarze lub w dużym nadmiarze; mieszając uzyskaną mieszaninę reakcyjną, utrzymując ją w wymaganej niskiej temperaturze przez 12-20 godzin.
Po zakończeniu reakcji, uzyskany roztwór mieszaniny reakcyjnej przemywa się wodnym roztworem pirosiarczynu potasu, które dodaje się, jeśli zachodzi potrzeba, usunięcia pozostałego aldehydu. Następnie, jeśli karbaldehyd o wzorze (III) początkowo poddano reakcji z grupą aminową związku o wzorze (I), z wytworzeniem zasady Schiffa, korzystnie jest dodać etanolowy roztwór reagenta Girarda do roztworu mieszaniny reakcyjnej, w celu rozłożenia nasady Schiffa.
Roztwór mieszaniny reakcyjnej, potraktowany zgodnie z powyższym opisem, przemywa się następnie wodnym roztworem chlorku sodu i zatęża przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem lub ciśnieniem atmosferycznym.
Do uzyskanego zatężonego roztworu lub stałej pozostałości dodaje się metanol, octan etylu lub octan butylu i uzyskaną mieszaninę pozostawia przez pewien czas, w celu uzyskania żądanego izomeru Z przez krystalizację.
W tym czasie, obecność małej ilości lub bardzo małej ilości izomeru E nie ma negatywnego wpływu na krystalizowanie izomeru Z. Otrzymane w ten sposób kryształy izomeru Z mają dużą czystość, tak więc nie jest wymagany dalszy etap (etapy) oczyszczania, takie jak rekrystalizacja i chromatografia w celu usunięcia izomeru E.
Ponadto, przeprowadzono, jako jeden z przykładów sposobu zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, doświadczenie, w którym ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-[(trifenylo-fosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego, jako przykład związku o wzorze (I), rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chlorku metylenu i n-propanolu w proporcji (objętościowo) 1:0,4, a następnie dodano do uzyskanego roztworu 4-metylotiazol-5-ylo-5-karbaldehydu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze -20°C ± 2°C przez 14 godzin, ciągle mieszając (patrz przykład 3 w dalszej części opisu). Po zakończeniu reakcji, uzyskany roztwór mieszaniny reakcyjnej poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w celu określenia ilościowej proporcji izomeru Z do izomeru E estru 4-metoksybenzylowego kwasu 7-fenylo-acetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego uzyskanego w roztworze mieszaniny reakcyjnej.
Warunki charakteryzujące HPLC
Kolumna: YMC A-312; średnica 6,0 mm x wysokość 150 mm
Faza ruchoma: 0,05 M roztwór buforu fosforanowego - acetonitryl (1:1)
Długość fali światła detekcyjnego: 274 nm
Stwierdzono, że wartość stosunku (Z:E) powierzchni (Z) pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni (E) pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E, zmierzonych na chromatogramie, wynosiła 45,4:1. Autentyczną próbkę każdego z izomerów Z i E wytworzono innymi metodami i następnie wykonano pomiary HPLC tych próbek. Biorąc pod uwagę tak uzyskane dane HPLC, zbadano wartość stosunku (Z:E) 45,1:1 dla stosunku powierzchni (Z) do powierzchni (E), zdefiniowany powyżej, stwierdzono że stosunek wagowy izomeru Z do izomeru E, obecnych w roztworze mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w powyższym doświadczeniu, wynosił 94,6:5,4.
Metodą porównania, powyższe doświadczenie powtórzono z tym, że zastosowano temperaturę reakcyjną w zakresie +25°C ± 2°C zamiast temperatury w zakresie -20°C ± 2°C. Uzyskany roztwór mieszaniny reakcyjnej poddano HPLC w ten sam sposób jak opisano powyżej. Po obliczeniach wykonanych na danych liczbowych stosunku powierzchni (Z:E) powierzchni (Z) pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni (E) pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E, zmierzonych na chromatogramie otrzymanym w doświadczeniu porównawczym stwierdzono, że ilość izomeru E występującego w roztworze mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w doświadczeniu porównawczym była znacznie większa w porównaniu z ilością izomeru Z.
Chociaż opisane powyżej doświadczenia są jedynie ilustracją, powyższe wyniki tych doświadczeń mogą potwierdzać, że izomer Z można wytwarzać preferencyjnie do izomeru E według sposobu zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku.
PL 193 367 B1
Ponadto, gdy 3-winylo-3-cefem o wzorze ogólnym (IV), wytworzony sposobem zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, ma pozostałą grupę zabezpieczającą grupę aminową lub/i pozostałą grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką grupę zabezpieczającą można usunąć typowymi sposobami.
Gdy odbezpieczony żądany produkt odzyskano w zwykły sposób z roztworu mieszaniny reakcyjnej pozostałej po wymienionej powyżej reakcji odbezpieczania, nadal jest możliwe otrzymanie odbezpieczonego produktu w postaci izomeru Z o wysokiej czystości.
Następnie zgłaszający dalej prowadzili swoje badania. W efekcie stwierdzono, że gdy sposób zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku przeprowadza się, wybierając chlorek metylenu lub chloroform jako chlorowany węglowodór (stosowany rozpuszczalnik) w mieszanym rozpuszczalniku i wybierając n-propanol jako niższy alkanol, i wówczas gdy reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (I) i związkiem o wzorze (III) przeprowadza się w takim właśnie mieszanym rozpuszczalniku złożonym z mieszaniny powyższych dwu rozpuszczalników, zmieszanych w proporcji (objętościowo) w zakresie 1:1 - 1:0,28, i szczególnie w temperaturze w zakresie -10°C - 30°C, to ilość izomeru Z produktu o wzorze (IV) pozostającego w uzyskanym roztworze mieszaniny reakcyjnej jest znacznie większa niż ilość izomeru E.
Ponadto stwierdzono, że gdy tak otrzymany roztwór mieszaniny reakcyjnej poddaje się opisanej poniżej obróbce, w celu odzyskania izomeru Z, można otrzymać kryształy izomeru Z o wysokiej czystości i z wysoką wydajnością.
Zgodnie z drugim aspektem wynalazku, przedmiotem jego jest sposób wytwarzania izomeru Z o wysokiej czystości kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o wzorze (IV) opisanym powyżej, który obejmuje poddanie kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[(tri-podstawionego-fosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o następują-
w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, lub R1 oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetyl o następującym wzorze (II)
w którym R5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową i R6 oznacza atom wodoru, lub r5 i R6 razem oznaczają jedna dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, i R7 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla, i w którym R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i r2 razem oznaczają jedną dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową i R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową i R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I')
PL 193 367 B1
w którym R1, R2, R3 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III)
w którym R8 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-4 atomów węgla, trifluorometyl lub atom chloru, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chlorku metylenu, chloroformu lub dichloroetanu z n-propanolem, zmieszanymi w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:1 do 1:0,28, w temperaturze w zakresie -10°C do -30°C, tym samym z wytworzeniem roztworu mieszaniny reakcyjnej zawierającej izomer Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o wzorze (IV)
w którym R1 r2, r3 i r8 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, następnie przemywając wymieniony roztwór mieszaniny reakcyjnej wodnym roztworem pirosiarczynu potasu, zatężając roztwór mieszaniny reakcyjnej, dodając do niego roztwór metanolu lub octanu butylu lub ich mieszaniny tak, aby z roztworu krystalizował izomer Z związku o wzorze (IV).
Według sposobu zgodnie z drugim aspektem wynalazku, reakcję pomiędzy, wyjściowym związkiem o wzorze (I) lub (I') i karbaldehydem o wzorze (III) można prowadzić w bardzo podobny sposób do opisanego dla odpowiedniej reakcji według sposobu zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku. Następnie, według sposobu zgodnie z drugim aspektem wynalazku, dzięki etapowi krystalizacji można otrzymać kryształy izomeru Z po dodaniu, do wymienionego zatężonego roztworu, metanolu lub octanu butylu. Tak otrzymane kryształy izomeru Z zawierają tylko bardzo małą ilość izomeru E. Zatem uzyskany izomer Z ma postać kryształów izomeru Z o wysokiej czystości i w większości przypadków nie wymaga dalszego oczyszczania.
Z powyższych rozważań jasno wynika, że niniejszy wynalazek jest szczególnie przydatny do wytwarzania antybiotyków 3-(2-podstawionych-winylo)-cefalosporyn i także do wytwarzania związków pośrednich stosowanych w syntezie wymienionych antybiotyków cefalosporynowych.
Najdogodniejsza metoda realizacji wynalazku
Niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo ilustrują podane poniżej przykłady.
W podanych poniżej przykładach, zastosowano HPLC w celu ustalenia proporcji pomiędzy izomerami Z i E albo roztworu mieszaniny reakcyjnej zawierającej izomer Z i izomer E związku o wzorze (IV), lub innych roztworów. Warunki zastosowane dla badań HPLC są takie same, jak te opisane we wcześniejszej części opisu zastosowane dla badań HPLC i są następujące:
PL 193 367 B1
Kolumna: YMC A-312; średnica 6,0 mm x wysokość 150 mm
Faza ruchoma: 0,05 M roztwór buforu fosforanowego - acetonitryl (1:1)
Długość fali światła detekcyjnego: 274 nm
P r z y k ł a d 1 (a) W niejednorodnym środowisku reakcji składającym się z chloroformu (30 ml) i wody (30 ml), rozpuszczono 7-(4-acetylaminobenzylidenoimino)-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu (5 g), trifenylofosfinę (2,7 g) i jodek sodu (1,5 g).
Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze 32 ± 1°C, ciągle mieszając przez 2,5 godziny. Następnie warstwę chloroformową zawierającą tak uzyskany jodek 7-(4-acetylaminobenzylidenoimino)-3-trifenylofosfoniometylo-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu oddzielono od uzyskanego roztworu mieszaniny reakcyjnej.
Oddzieloną warstwę chloformową schłodzono do temperatury 3 ± 1°C i dodano zimny wodny roztwór NaOH (zawierający 0,51 g NaOH rozpuszczonego w 30 ml wody). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze około 3°C przez 30 minut.
(b) Warstwę chloformową zawierającą 7-(4-acetyloaminobenzylidenoimino)-3-[(trifenylofosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksy-benzylu oddzielono od uzyskanego roztworu mieszaniny reakcyjnej i następnie osuszono nad siarczanem magnezu.
Objętość chloroformu w osuszonej warstwie chloformowej uzupełniono do 54 ml, dodając odpowiednią ilość chloroformu do osuszonej warstwy chloformowej. Uzyskany roztwór chloroformowy wymienionego 3-(trifenylofosforanylideno)metylo-cefemu ochłodzono do temperatury -25°C ± 2°C i dodano 21,5 ml n-propanolu. Proporcja (objętościowo) chloroformu do n-propanolu w uzyskanym roztworze wynosiła 1:0,4.
Do wymienionego roztworu dodano 4-metylotiazolo-5-karbaldehyd (9,3 g) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania ciągle mieszając przez 14 godzin, jednocześnie oziębiając ją do temperatury -20°C ± 2°C.
Uzyskany roztwór przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu potasu i wodnym roztworem chlorku sodu, oziębiając lodem, a następnie zatężono. Do uzyskanego roztworu dodano metanol, w celu uzyskania takiej krystalizacji docelowego produktu aby uzyskać kryształy (2,51 g; wydajność 43,8%) 7-(4-acetylo-aminobenzylidenoimino)-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo)-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu. Kryształy rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu-acetonitryl i uzyskany roztwór zanalizowano metodą HPLC w opisanych powyżej warunkach.
Zaobserwowano, że stosunek powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E był 32,3:1. Na podstawie oszacowanego z tych wartości liczbowych stosunku powierzchni (Z:E) wskazano, że ilość izomeru E była bardzo mała w porównaniu z ilością izomeru Z.
Dane 1HNMR powyższego związku otrzymanego w tym przykładzie przedstawiono poniżej.
1H-NMR: δ (CDCla), 2,18(3H, d, J=7,0 Hz), 2,41(3H, s), 2,24(1H, d, J=18,3 Hz), 3,49(1H, d, J=18,3 Hz), 3,78(3H, s), 5,10(1H, d, J=12,1 Hz), 5,15(1H, d, J=12,1 Hz), 5,23(1H, d, J=5,1 Hz), 5,41(1H, d, J=5,1 Hz), 6,30(1H, d, J=11,7 Hz), 6,54(1H, d, J=11,7 Hz), 6,79-7,82(8H, m), 8,58(1H, s), 8,78(1H, s);
P r z y k ł a d 2 (a) Jako związku wyjściowego użyto 7-[(Z)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ylo)-2-metoksyaminoacetamido]-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu (2,5 g).
Związek ten poddano reakcji z trifenylofosfiną i jodkiem sodu w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie 1 (a). Uzyskany produkt reakcji potraktowano zimnym wodnym roztworem NaOH w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie 1 (a).
(b) Otrzymano warstwę chloformową zawierająca 7-[(Z)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ylo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(trifenylofosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu 3-(trifenylofosforanylideno)metylo-3-cefem następnie poddano reakcji z 4-metylotiazolo-5-karbaldehydem w mieszanym rozpuszczalniku będącym mieszanina chloroformu z n-propanolem (1:0,4), w temperaturze w zakresie -20°C ± 2°C, przez 14 godzin w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie 1 (b).
Otrzymano kryształy (2,34 g; wydajność 80,8%) 4-7-[(Z)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ylo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu. Uzyskany produkt poddano HPLC, stosując opisane powyżej warunki. Wynik analizy HPLC wykazał, że stosunek powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E na chromatogramie wynosił dla powyższego produktu 21,3:1,
PL 193 367 B1 1H-NMR: δ (CDCI3), 2,42(3H, s), 2,24(1H, d, J=18,7 Hz), 3,48(1H, d, J=18,7 Hz), 3,47(3H,s),
4,07(3H,s), 5,09(1H, d, J=12,0 Hz), 5,13(1H, d, J=12,0 Hz), 5,98(1H, m), 6,29(1H, d, J=11,7 Hz),
6,59(1H, d, J=7,1,7 Hz), 6,81-7,71 (19H, m), 8,58(1H, s);
P r z y k ł a d 3
Jako substancję wyjściową zastosowano 7-fenyloacatamido-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu (10,5 g). Reakcję cefemu z reagentami i obróbkę produktów reakcji prowadzono w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie 1 (a) i (b). Otrzymano kryształy (10,2 g; wydajność 90,9%) 7-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu.
Otrzymany produkt zanalizowano metodą HPLC, stosując opisane powyżej warunki pomiarów. W rezultacie stwierdzono, że stosunek powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E, na chromatogramie dla wymienionego produktu, wynosił 45,4:1. Z tej wartości liczbowej, obliczony stosunek wagowy izomeru Z do izomeru E wynosił 17,4:1, odpowiadając po przekształceniu liczbowym stosunkowi 94,6:5,4. Wynika z tego, że ilość izomeru E w otrzymanym produkcie jest bardzo mała porównano ilością izomeru Z.
1H-NMR; δ (CDCls), 2,40(3H, s), 3,21 (1H, d, J=18 Hz), 3,46(1H, d, J=18 Hz), 3, 67 (2H, d J=3,5 Hz) 3,81(3H, s), 5,06(1H, d, J=5 Hz), 5,07(1H, d, J=5 Hz), 5,15(1H, d, J=12 Hz), 5,88(1H, dd, J=5 Hz i 9 Hz), 6,30(1H, d, J=12 Hz), 6,56(1H, d, J=12 Hz), 6,8-7,4(9H, m), 8,60(1H, s);
P r z y k ł a d 4
Jako substancję wyjściową użyto 7-fenyloacetamido-3-bromometylo-3-cefem-4-karboksylan t-butylu (2,8 g). Reakcję cefemu z reagentami i obróbkę produktów reakcji prowadzono w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie 1 (a) i (b). Otrzymano kryształy (0,54 g; wydajność 54,3%) 7-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo)-3-cefem-4-karboksylanu t-butylu.
Tak otrzymany produkt zanalizowano metodą HPLC, stosując opisane powyżej warunki pomiarów. W rezultacie stwierdzono, że stosunek powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E, na chromatogramie dla wymienionego produktu, wynosił 29,4:1. Z tej wartości liczbowej obliczony stosunek wagowy izomeru Z do izomeru E wynosił 11,5:1, odpowiadając po przekształceniu liczbowym stosunkowi 92:8. Wynika z tego, że ilość izomeru E w otrzymanym produkcie jest bardzo mała porównano ilością izomeru Z.
1H-NMR: δ (CDCla), 1,35(9H, s), 2,44(3H,s), 3,18(1H, d, J=18,3 Hz), 3,44(1H, d, J=18,3 Hz), 3,65(2H, d, J=2,6 Hz), 5,05(1H, d, J=4,8 Hz), 5,87(1H, m), 6,29(1H, d, J=12,7 Hz), 6,61(1H, d, J=11,7 Hz), 7,26-7,71 (5H, m), 8,61(1H,s);
P r z y k ł a d 5 (a) 7-amino-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu (1,1 g), trifenylofosfinę (0,55 g) i jodek sodu (0,32 g) rozpuszczono w niejednorodnym środowisku reakcji składającym się z chloroformu (6,5 ml) i wody (6,5 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze 32°C ± 1°C przez 2 godziny. Warstwę chloformową zawierającą uzyskany żądany produkt reakcji oddzielono od roztworu mieszaniny reakcyjnej. Po oziębieniu warstwę chloformową do temperatury 3 ± 1°C, dodano schłodzony wodny roztwór NaOH (zawierający 0,17 g NaOH rozpuszczonego w 8,6 ml wody) i reakcję kontynuowano w temperaturze 3 ± 1°C przez 1 godzinę i 15 minut.
(b) Warstwę chloformową zawierającą 7-amino-3-[(trifenylofosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu oddzielono od uzyskanego roztworu mieszaniny reakcyjnej. Warstwę chloformową osuszono nad siarczanem magnezu i dodano następnie chloroform w ilości wystarczającej do uzupełnienia objętości chloroformu zawartego w wymienionej warstwie chloroformowej do 12 ml. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 25°C ± 2°C, dodano 4,6 ml n-propanolu, a następnie 1,9 g 4-metyiotiazolo-5-karbaldehydu. Proporcja chloroformu do n-propanolu w uzyskanej mieszaninie reakcyjnej wynosiła 1:0,38 (objętościowo). Mieszaninę reakcyjna schłodzono do temperatury -20°C ± 2°C i pozostawiono do przereagowania w temperaturze -20°C ± 2°C ciągle mieszając.
Po zakończeniu reakcji, roztwór mieszaniny reakcyjnej przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu potasu, oziębiając lodem i następnie poddano reakcji z reagentem Girarda T w temperaturze 22°C przez 1 godzinę po dodaniu etanolowego roztworu (6,7 ml) reagenta Girarda T (0,67 g). Uzyskany roztwór mieszaniny reakcyjnej przemyto wodnym roztworem chlorku sodu i następnie zatężono krystalizację produktu reakcji przeprowadzono przez dodanie octanu butylu do uzyskanego za16
PL 193 367 B1 tężonego roztworu. Otrzymano kryształy (0,50 g; wydajność 56,0%) 7-amino-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu.
Otrzymany produkt zanalizowano metodą HPLC, stosując opisane uprzednio warunki. W rezultacie stwierdzono, że stosunek powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru Z do powierzchni pod wierzchołkiem absorpcji izomeru E, na chromatogramie dla otrzymanego produktu, wynosił 31,9:1. Z tej wartości liczbowej, obliczony stosunek wagowy izomeru Z do izomeru E wynosił 13,3:1, odpowiadając po przekształceniu liczbowym stosunkowi 93:7. Wynika z tego, że ilość izomeru E w otrzymanym produkcie jest bardzo mała porównano ilością izomeru Z.
1R-NMR: δ (DMSO-d6), 2,43(3H, s), 2,54(2H, s), 3,79(3H, s), 5,15(2H, d, J=4,3 Hz), 5,22(1H, d, J=5,1 Hz), 5,32(1H, d, J=5,1 Hz), 6,58(1H, d, J=12,1 Hz), 6,80(1H, d, J=12,1Hz), 9,59(1H, s);
P r z y k ł a d y 6-25 (a) 7-fenyloacetamido-3-chlorometylo-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu (5 g), trifenylofosfinę (3,4 g) i jodek sodu (1,94 g) rozpuszczono w niejednorodnym środowisku reakcji składającym się z chlorowanego węglowodoru jako rozpuszczalnika (36 ml), tak jak to zamieszczono w poniższej tabeli 1, i wody (36 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze 32°C + 1°C przez 1,5 godziny. Po potwierdzeniu zniknięcia substancji wyjściowej, warstwę organiczną oddzielono od uzyskanego roztworu i następnie ochłodzono do temperatury 3°C ± 1°C.
Następnie dodano zimny wodny roztwór NaOH (zawierający 0,64 g NaOH rozpuszczonego w 36 ml wody) do schłodzonej warstwy organicznej, i reakcję następnie kontynuowano w temperaturze 3°C ± 1°C przez 30 minut.
(b) Po potwierdzeniu zniknięcia substancji wyjściowej, warstwę organiczną zawierającą 7-fenyloacetamido-3-[(trifenylofosforanylideno)metylo]-3-cefem-4-karboksylan 4-metoksybenzylu oddzielono od uzyskanej mieszaniny reakcyjnej i następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Warstwę organiczną ochłodzono do odpowiedniej temperatury reakcji wskazanej w tabeli 1 (a).
Po schłodzeniu, do wymienionej warstwy organicznej dodano rozpuszczalnik alkanolowy wymieniony w tabeli 1 (a) tak, aby alkanol chlorowany węglowodór jako rozpuszczalnik znajdowały się w uzyskanej mieszaninie w konkretnych proporcjach (objętościowo), wskazanych w tabeli 1 (a). Następnie, do fazy organicznej dodano 4-metylotiazolo-5-karbaldehyd (11,8 g). Uzyskaną mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania w temperaturze wskazanej w tabeli 1 przez 7,4 godziny. Po zakończeniu reakcji, uzyskany roztwór mieszaniny reakcyjnej zanalizowano metodą HPLC w celu określenia proporcji izomeru Z i izomer E 7-fenyloacetamido-3-[2-(4-metylotiazol-5-ylo)winylo]-3-cefem-4-karboksylanu 4-metoksybenzylu zawartego E w wymienionej mieszaninie reakcyjnej. Warunki zastosowane do analizy HPLC były takie same jak opisane powyżej.
Zastosowane warunki reakcji i wyniki doświadczeń otrzymane w przykładach 6-25 zamieszczono łącznie w poniższej tabeli 1 (a) w której BtOH oznacza butanol, PrOH oznacza propanol i eOH oznacza metanol.
P r z y k ł a d y porównawcze 1-2
W celu porównania, przeprowadzono reakcję trifenylofosforanylidenometylo-cefemu z 4-metylotiazolo-5-karbaldehydem tak, jak to zilustrowano w przykładach 6 - 25, w temperaturze pokojowej (25°C + 2°C) przez 14 godzin, w taki sam sposób jak opisany w przykładach 6-25. Po zakończeniu reakcji, metoda analizy HPLC, w podobny sposób, zmierzono stosunek izomeru Z do izomer E w uzyskanej mieszaninie reakcyjnej.
Wyniki z przykładów porównawczych 1-2 także zamieszczono w poniższej tabeli 1 (b). Wyniki te jasno wskazują, że proporcje izomeru Z i izomer E w otrzymanym produkcie bardzo się różnią, zależnie od stosowanego mieszanego rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Zwłaszcza, jeśli reakcję przeprowadza się w temperaturze -20°C ± 2°C, stosunek powierzchni izomeru Z do izomeru E pod wierzchołkiem absorpcji chromatogram HPLC produktu reakcji, mogą osiągnąć takie wartości, że powierzchnia izomeru Z jest 20 krotnie lub więcej i czasem 30 krotnie lub więcej większa niż powierzchnia izomeru E. Zgodnie z tym sposoby według wynalazku bez wątpienia można zapewnić selektywne wytwarzanie izomeru Z.
PL 193 367 B1
T a b e l a 1 (a)
| Numer przykładu | Rozpuszczalnik mieszany (proporcja zmieszania, objętościowo) | Temperatura reakcji (°C) | Stosunek powierzchni (Z:E) pod wierzchołkami absorpcji izomeru Z do izomeru E na chromatogramie HPLC mieszaniny reakcyjnej |
| 6 | CH2Cl2-BtOH (1:3) | +3°C ± 2°C | 18,8:1 |
| 7 | CH2Cl2-BtOH (1:1) | + 3°C ± 2°C | 16,9:1 |
| 8 | CH2Cl2-izoPrOH (1:1) | +3°C ± 2°C | 17,5:1 |
| 9 | CH2Cl2-n-PrOH (1:1) | +3°C ± 2°C | 17,9:1 |
| 10 | CH2Cl2-n-PrOH (2:1) | +3°C ± 2°C | 19,9:1 |
| 11 | CH2Cl2-n-PrOH (4:1) | +3°C ± 2°C | 18,7:1 |
| 12 | CH2Cl2-t-BuOH (4:1) | +3°C + 2°C | 16,9:1 |
| 13 | CH2Cl2-BtOH (2:1) | -20°C ± 2°C | 19,9:1 |
| 14 | CH2Cl2-n-PrOH (3:2) | -20°C ± 2°C | 19,2:1 |
| 15 | ClCH2CH2Cl-n-PrOH (2:1) | -20°C ± 2°C | 16,2:1 |
| 16 | CH2Cl2-n-PrOH (7:2) | -20°C ± 2°C | 20,2:1 |
| 17 | CH2Cl2-n-PrOH (3:1) | -20°C ± 2°C | 21,6:1 |
| 18 | CH2Cl2-n-PrOH (2:1) | -20°C ± 2°C | 23,5:1 |
| 19 | CH2Cl2-t-BuOH (2:1) | -20°C ± 2°C | 25,8:1 |
| 20 | CH2Cl2-n-PrOH (5:2) | -20°C ± 2°C | 28,8:1 |
| 21 | CHCla-n-PrOH (2:1) | -20°C ± 2°C | 25,0:1 |
| 22 | CHCla-n-PrOH (5:2) | -20°C ± 2°C | 31,0:1 |
| 23 | CHCl3-n-PrOH (3:1) | -20°C ± 2°C | 29,8:1 |
| 24 | CHCl3-n-PrOH (7:2) | -20°C ± 2°C | 26,8:1 |
| 25 | CHCl3-n-PrOH (4:1) | -20°C ± 2°C | 27,0:1 |
T a b e l a 1 (b)
| Numer przykładu porównawczego | Rozpuszczalnik mieszany (proporcja zmieszania, objętościowo) | Temperatura reakcji (°C) | (Z:E) |
| 1 | CH2Cl2-MaOH (1:8) | 25°C ± 2°C | 4,2:1 |
| 2 | CH2Cl2-BtOH (1:3) | 25°C ± 2°C | 8,0:1 |
Zastosowanie w przemyśle
Z powyższego opisu jasno wynika, że zgodnie ze sposobami według wynalazku, gdy 3-(2-podstawiony winylo)-cefem wytwarza się z zastosowaniem reakcji Wittiga, izomer Z wymienionego cefemu można otrzymać w znacznie większej ilości niż izomer E, co jest korzystne, oraz z wysoką wydajnością. Sposoby według wynalazku można łatwo i efektywnie zastosować. Uzyskany produkt docelowy z zastosowaniem sposobów według wynalazku zawiera jedynie bardzo małą ilość izomeru E, w porównaniu z ilością pożądanego izomeru Z. Sposoby według wynalazku są przydatne do wytwarzania antybiotyku 3-(Z)-(2-podstawionego-winylo)-cefalosporynowego, który jest doskonałym środkiem przeciwbakteryjnem, lub do wytwarzania związków pośrednich stosowanych w syntezie wymienionego antybiotyku.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu y-N-niepodssawionego lub podssawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym (IV) w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; lub R1 oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ilo)-2-alkoksyiminoacetyl o wzorze (II) w którym R5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- albo tri-)fenylo-alkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; R6 oznacza atom wodoru, lub r5 i R6 razem oznaczają dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, R7 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla, i w którym R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, a R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową wybraną z grup takich jak grupa (C1-C6)-alkilowa, (C2-C6)-alkinylowa, (C1-C6)-alkoksyalkilowa, (C1-C6)-alkiotioalkilowa, (C1-C6)-alkanoilooksyalkilowa, oraz podstawiona lub niepodstawiona grupa mono- (lub di- albo tri-)fenyloalkilowa, jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a R8 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-4 atomów węgla, trifluorometyl lub atom chloru, znamienny tym, że kwas 7-N-niepodstawiony lub podstawiony-amino-3-[(tri-podstawiony-fosforanylideno)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy lub jego ester o następującym wzorze ogólnym (I) w którym R1 r2 i r3 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I')PL 193 367 B1 w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III) w którym R8 ma określone wyżej znaczenie, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z chlorowanego węglowodoru takiego jak mono-, di- lub trichloro-(C1-C2)-alkan, lub mieszaniny dwóch lub więcej z nich, oraz jednego lub większej ilości (C1-C6)-alkanoli zawierających 1-6 atomów węgla, zmieszanych w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:3 do 1:0,25, w temperaturze +5°C do -50°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (I) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w temperaturze 0°C do - 50°C.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proporca chlorowanego węglowodoru jako rozpuszczalnika (rozpuszczalników) do niższego alkanolu (alkanoli) w stosowanym mieszanym rozpuszczalniku mieści się w zakresie 1:1 do 1:0,28, przy czym reakcję związku o wzorze (I) ze związkiem o wzorze (III) przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -10°C do -30°C.
- 4. Sposób według zas^z. 1, znam ienny tym. że jako rozpuszczalnik ssosuje się chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, lub mieszaninę dwu lub więcej z nich.
- 5. Sposób wedłu g zasStz. 1, znamien ny tym, że j akoalkanol stosie sśę meeano I, ee^r^c^l, n-propanol, izopropanol, n- butanol lub t-butanol, lub mieszaninę dwu lub więcej z nich.
- 6. Sposób według 1, znamienny tym. że ^akacą przeprowadza się w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chloroformu lub chlorku metylenu z n-propanolem, zmieszanymi w proporcji (objętościowo) w zakresie 1:0,25 do 1:0,4, w temperaturze w zakresie od -18°C do -23°C.
- 7. Sposób wyywarzania wysokiej czystości izomeru Z kwasu y-N-niepodsSawionego lub podsSawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru o następującym wzorze ogólnym (IV) w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono(lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną, lub R1 oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetyl o następującym wzorze (II)PL 193 367 B1 w którym R5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono(lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; R6 oznacza atom wodoru, lub R5 i r6 razem oznaczają jedną dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, a R7 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla, i w którym R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2 razem oznaczają jedną dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową wybraną spośród grup takich jak grupa (C1-C6)alkilowa, (C2-C6)alkenylowa, (C1-C6)-alkoksyalkilowa, (C1-C6)alkiotioalkilowa, (C1-C6)alkanoilooksyakilowa, oraz podstawiona lub niepodstawiona grupa mono-(lub di- lub tri-)fenyloalkilowa, jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a R8 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-4 atomów węgla, trifluorometyl lub atom chloru, znamienny tym, że kwas 7-N-niepodstawiony lub podstawiony-amino-3-[(tri-podstawiony-fosforanylideno)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy lub jego ester o wzorze ogólnym (I) w którym R1 r2 i r3 mają zdefiniowane powyżej znaczenie, a R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I') w którym R1 r2, r3 i r4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III) którym r8 ma zdefiniowane powyżej znaczenie, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chlorku metylenu, chloroformu lub dichloroetanu z n-propanolem, zmieszanymi w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:1 do 1:0,28, w temperaturze w zakresie -10°C to -30°C, tymPL 193 367 B1 samym z wytworzeniem roztworu mieszaniny reakcyjnej zawierającego izomer Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego ester o powyższym wzorze ogólnym (IV), następnie przemywa wymieniony roztwór wodnym roztworem pirosiarczynu potasu, zatęża roztwór mieszaniny reakcyjnej, dodaje do uzyskanego zatężonego roztworu metanol lub octan butylu lub ich mieszaninę tak, aby izomer Z związku o wzorze (IV) wykrystalizował z roztworu.
- 8. Sposób selektywnego wytwa rza nia izomeru Z kwasu 7-N-n iepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym (IV) w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono(lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; lub Ri oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ilo)-2-alko- w którym R5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- lub tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; R6 oznacza atom wodoru, i w którym R2 oznacza atom wodoru, lub Ri i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, R7 oznacza grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową wybraną spośród grup takich jak grupa (C1-C6)-alkilowa, (C2-C6)-alkenylowa, (C1-C6)-alkoksyalkilowa, (Ci-C6)alkiotioalkilowa, (Ci-C6)alkanoilooksyakilowa, oraz podstawiona lub niepodstawiona grupa mono (lub di- lub tri-)-fenyloalkilowa, jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a R8 oznacza grupę metylową, znamienny tym, że kwas 7-N-niepodstawiony lub podstawiony-amino3-[(tri-podstawiony-fosforanylideno)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy lub jego ester o następującym wzorze ogólnym (I)PL 193 367 B1 w którym R1, R2 i R3 mają wyżej zdefiniowane znaczenia i R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I') w którym R1 r2, r3 i r4 mają wyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III) w którym R8 ma określone wyżej znaczenie, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z chlorowanego węglowodoru takiego jak mono-, di- lub trichloro-(C1-C2)-alkan, korzystnie chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, lub mieszaniny dwóch lub więcej z nich, oraz jednego lub większej ilości (CrC6)-alkanoli zawierających 1-6 atomów węgla, korzystnie metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu lub t-butanolu lub mieszaniny dwu lub więcej z nich, zmieszanych w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:3 do 1:0,25, w temperaturze +5°C do -50°C.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek o wzorze (I) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w temperaturze 0°C do - 50°C.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znam ien ny tym. że proporca chlorowanego węglowodoru jako rozpuszczalnika (rozpuszczalników) do niższego alkanolu (alkanoli) w stosowanym mieszanym rozpuszczalniku mieści się w zakresie 1:1 do 1:0,28, przy czym reakcję związku o wzorze (I) ze związkiem o wzorze (III) przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -10°C do -30°C.
- 11. Sposób według zas^z. 8, znam ienny t^r^, że reakecę przeprowadza się w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chloroformu lub chlorku metylenu z n-propanolem, zmieszanymi w proporcji (objętościowo) w zakresie 1:0,25 do 1:0,4, w temperaturze w zakresie od -18°C do -23°C.
- 12. Sposób wytwarzania wysokiej czystości izomeru Z kwasu 7-N-niepods1:awionego bib podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru o następującym wzorze ogólnym IV w którym R1 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono (lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocyPL 193 367 B1 kliczną, lub R1 oznacza 2-(2-N-zabezpieczony lub niezabezpieczony-aminotiazol-4-ylo)-2-alkoksyiminoacetyl o następującym wzorze (II) w którym r5 oznacza atom wodoru lub jednowartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową wybraną spośród grup takich jak podstawiony lub niepodstawiony mono(lub di- albo tri-)-fenyloalkil, alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aromatyczny acyl, heterocykliczny karbonyl, alkanoil podstawiony arylem lub aryloksylem, aralkilooksykarbonyl i alkanoil podstawiony grupą heterocykliczną; i R6 oznacza atom wodoru, i w którym R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2 razem oznaczają jedną dwuwartościową grupę zabezpieczającą grupę aminową, którą jest podstawiony lub niepodstawiony aralkiliden, R7 oznacza grupę metylową, a R3 oznacza atom wodoru, piwaloilooksymetyl lub grupę tworzącą grupę estrową wybraną spośród grup takich jak grupa (C1-C6) alkilowa, (C2-C6) alkenylowa, (C1-C6) alkoksyalkilowa, (C1-C6)alkiotioalkilowa, (C1-C6)alkanoilooksyakilowa oraz podstawiona lub niepodstawiona grupa mono-(lub di- lub tri-)-fenyloalkilowa, jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a R8 oznacza grupę metylową, znamienny tym, że kwas 7-N-niepodstawiony lub podstawiony-amino-3-[(tri-podstawiony-fosforanylideno)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy lub jego ester o wzorze ogólnym (I) w którym R1 r2 i r3 mają zdefiniowane powyżej znaczenia i R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub aryl, lub związek o następującym wzorze ogólnym (I') w którym R1 r2, r3 i r4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, poddaje się reakcji z 4-podstawionym lub niepodstawionym-tiazolo-5-karbaldehydem o następującym wzorze (III) w którym r8 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z mieszaniny chlorku metylenu, chloroformu lub dichloroetanu z n-propanolem, zmieszanymi w proporcji (objętościowo) w zakresie od 1:1 do 1:0,28, w temperaturze w zakresie -10°C do -30°C, tym samym z wytworzeniem roztworu mieszaniny reakcyjnej zawierającego izomer Z kwasu 7-N-nie24PL 193 367 B1 podstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)-winylo]-3-cefem-4-karboksylowego lub jego ester o powyższym wzorze ogólnym (IV), następnie przemywa wymieniony roztwór wodnym roztworem pirosiarczynu potasu, zatęża roztwór mieszaniny reakcyjnej, dodaje do uzyskanego zatężonego roztworu metanol lub octan butylu lub ich mieszaninę tak, aby izomer Z związku o wzorze (IV) wykrystalizował z roztworu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16694897 | 1997-06-24 | ||
| PCT/JP1998/002820 WO1998058932A1 (en) | 1997-06-24 | 1998-06-24 | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339361A1 PL339361A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL193367B1 true PL193367B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=15840609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339361A PL193367B1 (pl) | 1997-06-24 | 1998-06-24 | Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288223B1 (pl) |
| EP (1) | EP1016665B1 (pl) |
| JP (1) | JP3713282B2 (pl) |
| KR (1) | KR100515273B1 (pl) |
| CN (1) | CN1107679C (pl) |
| AT (1) | ATE221890T1 (pl) |
| AU (1) | AU731265B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810313B1 (pl) |
| CA (1) | CA2294178C (pl) |
| CZ (1) | CZ295599B6 (pl) |
| DE (1) | DE69807093T2 (pl) |
| EA (1) | EA002449B1 (pl) |
| ES (1) | ES2182330T3 (pl) |
| HU (1) | HU228767B1 (pl) |
| ID (1) | ID24210A (pl) |
| IL (1) | IL133681A (pl) |
| NZ (1) | NZ502234A (pl) |
| PL (1) | PL193367B1 (pl) |
| PT (1) | PT1016665E (pl) |
| RO (1) | RO120261B1 (pl) |
| SK (1) | SK283525B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000310T2 (pl) |
| UA (1) | UA55463C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998058932A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4157177B2 (ja) * | 1997-06-04 | 2008-09-24 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造法 |
| WO2005003141A2 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefditoren |
| EP1660505A2 (en) * | 2003-08-14 | 2006-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| WO2005100369A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Depletion of e-isomers in preparation of z-enriched 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| WO2005100367A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| JP4064948B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-03-19 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法 |
| TW200619222A (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-16 | Rohm & Haas Elect Mat | Method for making organometallic compounds |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
| CN101665499A (zh) * | 2008-09-01 | 2010-03-10 | 日本化学工业株式会社 | 头孢烯化合物的制造方法 |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN105622636B (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-25 | 河南理工大学 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
| CN113480491B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-05-06 | 山东昌邑四方医药化工有限公司 | 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| JPS6219593A (ja) | 1985-07-18 | 1987-01-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物 |
| JPH03128382A (ja) | 1989-07-18 | 1991-05-31 | Eisai Co Ltd | チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物 |
| JPH06219593A (ja) * | 1993-01-21 | 1994-08-09 | Oki Electric Ind Co Ltd | 電子写真記録装置 |
| JP3128382B2 (ja) | 1993-03-11 | 2001-01-29 | 旭 中野 | 鉄道車両運行支援表示装置 |
| DE69427312T2 (de) | 1993-11-17 | 2001-08-23 | Biochemie Ges.M.B.H., Kundl | Trennung von Cephalosporinisomeren |
| JPH0867684A (ja) * | 1994-08-31 | 1996-03-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |
-
1998
- 1998-06-24 AT AT98929666T patent/ATE221890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 JP JP50417799A patent/JP3713282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 PL PL339361A patent/PL193367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 AU AU79331/98A patent/AU731265B2/en not_active Ceased
- 1998-06-24 TR TR2000/00310T patent/TR200000310T2/xx unknown
- 1998-06-24 WO PCT/JP1998/002820 patent/WO1998058932A1/ja not_active Ceased
- 1998-06-24 EA EA200000065A patent/EA002449B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 PT PT98929666T patent/PT1016665E/pt unknown
- 1998-06-24 US US09/446,380 patent/US6288223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 ID IDW991680A patent/ID24210A/id unknown
- 1998-06-24 EP EP98929666A patent/EP1016665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 NZ NZ502234A patent/NZ502234A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 RO RO99-01373A patent/RO120261B1/ro unknown
- 1998-06-24 UA UA2000010366A patent/UA55463C2/uk unknown
- 1998-06-24 CA CA002294178A patent/CA2294178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 CN CN98807781A patent/CN1107679C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 KR KR10-1999-7012110A patent/KR100515273B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 SK SK1857-99A patent/SK283525B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 IL IL13368198A patent/IL133681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 ES ES98929666T patent/ES2182330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 HU HU0002458A patent/HU228767B1/hu unknown
- 1998-06-24 CZ CZ19994718A patent/CZ295599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 BR BRPI9810313-0A patent/BR9810313B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 DE DE69807093T patent/DE69807093T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193367B1 (pl) | Sposób selektywnego wytwarzania izomeru Z kwasu 7-N-niepodstawionego lub podstawionego-amino-3-[2-(4-podstawionego lub niepodstawionego-tiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowego lub jego estru | |
| JPWO1998058932A1 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| JPH027315B2 (pl) | ||
| JPH0653739B2 (ja) | ３位置換カルバセフエム化合物 | |
| JPH0246588B2 (pl) | ||
| HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| JP3121903B2 (ja) | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 | |
| WO1991009037A1 (fr) | Procede de production d'un compose thio-3-cephem substitue en 3 | |
| EP0675116B1 (en) | Preparation of protected aminothiazolylacetic acid derivatives | |
| JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
| MXPA00000027A (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| KR19990080559A (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| JPH0742292B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0676415B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 | |
| JPH01156984A (ja) | ３−プロペニルセフェム誘導体 | |
| JPH01308285A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| JPH05331174A (ja) | ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物およびその製造法 | |
| KR19990001377A (ko) | 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH05331173A (ja) | ７−置換−３−アリールオキシカルボニルオキシメチル−３−セフェム化合物及びその製造法 | |
| JPH072751B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 | |
| JPH0128748B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120624 |