RS64342B1 - Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada - Google Patents

Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada

Info

Publication number
RS64342B1
RS64342B1 RS20230446A RSP20230446A RS64342B1 RS 64342 B1 RS64342 B1 RS 64342B1 RS 20230446 A RS20230446 A RS 20230446A RS P20230446 A RSP20230446 A RS P20230446A RS 64342 B1 RS64342 B1 RS 64342B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
group
compound
formula
halogen
Prior art date
Application number
RS20230446A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Aaron Brodney
Jennifer Elizabeth Davoren
Amy Beth Dounay
Ivan Viktorovich Efremov
David Lawrence Firman Gray
Michael Eric Green
Jaclyn Louise Henderson
Chewah Lee
Scot Richard Mente
Steven Victor O'neil
Bruce Nelsen Rogers
Lei Zhang
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51205521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64342(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS64342B1 publication Critical patent/RS64342B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na heteroaromatična jedinjenja, koja su dopamin D1 ligandi, na primer dopamin D1 agonisti ili delimični agonisti.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Dopamin deluje na neurone preko dve familije dopaminskih receptora, D1-slični receptori (D1Rs) i D2-slični receptori (D2Rs). Familija D1-sličnih receptora sastoji se od D1 i D5 receptora koji su eksprimirani u mnogim regionima mozga. D1 iRNK je pronađena, na primer, u strijatumu i cingularnom režnju. Videti npr.,, Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptori: od structure to function", Physiological Reviews 78:189-225 (1998). Farmakološke studije su zabeležile da su D1 i D5 receptori (D1/D5), odnosno D1-slični receptori, povezani sa stimulacijom adenilil ciklaze, dok su D2, D3, i D4 receptori, odnosno D2-slični receptori, povezani sa inhbicijom cAMP proizvodnje.
[0003] Dopamin D1 receptori su uključeni u mnogim neurofarmakološkim i neurobiološkim funkcijama. Na primer, D1 receptori su uključeni u različite tipove memorijske funkcije i sinaptičke plastičnosti. Videti npr.,, Goldman-Rakic PS et al., "Targeting dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychofarmacology 174(1):3-16 (2004). Dodatno, D1 receptori su uključeni u različite psihijatrijske, neurološke, neurorazvojne, neurodegenerativne, poremećaje raspoloženja, motivacione, metaboličke, kardiovaskularne, bubrežne, oftalmičke, endokrine, i/ili druge poremećaje opisane ovde uključujući šizofreniju (npr., kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije), kognitivni poremećaj povezan sa terapijom sa D2 antagonistom, ADHD, impulsivnost, poremećaje iz spektra autizma, blago kognitivno oštećenje (MCI), kognitivno propadanje povezano sa starošću, Alzheimer demencija, Parkinson bolest (PD), Huntington horea, depresija, anksioznost, depresija rezistentna na tretman (TRD), bipolarni poremećaj, hronična apatija, anhedonija, hronični umor, post-traumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, socijalno anksiozni poremećaj, post-partum depresija, serotonin sindrom, zloupotreba supstance i zavisnost od lekova, Tourette sindrom, tardivna diskinezija, pospanost, seksualna disfunkcija, migrena, sistemski eritemski lupus (SLE), hiperglikemija, dislipidemija, gojaznost, dijabetes, sepsa, post-ishemijska tubularna nekroza, bubrežna insuficijencija, rezistentni edem, narkolepsija, hipertenzija, kongestivna srčana insuficijencija, postoperativna okularna hipotonija, poremećaji sna, bol, i drugi poremećaji kod sisara. Videti npr.,, Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-treated monkeys", Journal of Farmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000); Surmeier DJ et al., "The role of dopamine in modulating structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Res.
183:149-67 (2010). WO 2013/030665 A1 opisuje supstituisana pirimidinska jedinjenja kao blokatore natrijumovih kanala; WO 2014/072881 A1 opisuje heteroaromatična jedinjenja i njihovu upotrebu kao dopamin D1 liganada.
[0004] Nova ili poboljšana sredstva koja moduliraju (tako da agonizuju ili delimično agonizuju) D1 su potrebna za razvoj novih i efikasnijih farmaceutika da bi se tretirale bolesti ili stanja povezana sa disregulisanom aktivacijom D1, kao što su ona opisana ovde.
REZIME PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak je isključivo definisan priključenim patentnim zahtevima. Bilo koji predmet koji je izvan opsega patentnih zahteva nije deo pronalaska. Stoga, jedinjenja Formule I kao što su ovde definisana su samo prema pronalasku ukoliko su u skladu sa Formulom IB-8 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Obezbeđeno je jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da:
svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, -CN, -SF5, -OH, -N(R<a>)(R<b>), -C(=O)-N(R<a>)(R<b>), -C(=O)-OR<c>, -C(=O)-R<d>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, -S-(C1-6alkil), C3-7cikloalkil, 4-to 7-člani heterocikloalkil, C3-7cikloalkoksi, 5- ili 6-člani heteroaril, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, naznačeno time da je svaki od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, -S-(C1-6alkil), i C1-6alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, -N(R<a>)(R<b>), C1-4alkoksi, C1-
4haloalkoksi, i -S-(C1-4alkil); i naznačeno time da svaki od C3-7cikloalkil, 4- do 7-člani heterocikloalkil, C3-7cikloalkoksi, 5- ili 6-člani heteroaril, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od T<1>, T<2>, i T<3>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, okso, -N(R<a>)(R<b>),-C(=O)OH, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-N(R<a>)(R<b>), C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, i -S-(C1-4alkil);
L<1>je O;
Svaki od R<a>i R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil (npr., ciklopropil, ciklobutil, biciklo[1.1.1]pentan-1-il, ili biciklo[1.1.1]pentan-2-il), i ciklopropilmetil;
ili R<8>i R<b>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani heterocikloalkil (npr., azetidinil, pirolidinil, ili 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il) izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, okso, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4alkil), - C(=O)-N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, -S-(C1-4alkil), i C1-4haloalkoksi; svaki od R<c>i R<d>je nezavisno C1-4alkil, C3-4cikloalkil-C1-2alkil-, ili C3-4cikloalkil;
Q<1>je Q<1b>:
uz uslov da ugljenik prstena pored N(R<10B>)Q<1>prstena je vezan za prsten benzena Formule I i da ugljenik prstena pored C(X<1>) Q1 prstena je vezan za R<10>;
X<1>i X<2>su O;
svaki od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C3-7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, -N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(C(=O)R<8>),-C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -N(R<7>)(S(=O)2R<8>), -S(=O)2-N(R<5>)(R<6>), -SR<8>, i -OR<8>, naznačeno time da svaki od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, i heterocikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta pri čemu je svaki izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -CN, okso, -OH, C1-
4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, -N(R<5>)(R<6>),-N(R<7>)(C(=O)R<8>), -C(=O)-OR<8>, -C(=O)H, -C(=O)R<8>, -C(=O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(S(=O)2R<8>), -S(=O)2-N(R<5>)(R<6>), -SR<8>, i -OR<8>;
ili R<2>i R<4>zajedno sa dva atoma ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 5- ili 6-člani heteroaril, fuzionisani 5- ili 6-člani heterocikloalkil prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani cikloalkil prsten, ili fuzionisani benzenov prsten, naznačeno time da svaki od fuzionisanih prstenova je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -CN, -OH, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi, i naznačeno time da je fuzionsani heterocikloalkil prsten ili fuzionisani cikloalkil prsten dodatno izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 okso;
R<5>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, ili C3-7cikloalkil;
R<6>je H ili izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4haloalkil, C3-7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, naznačeno time da svaki od izbora iz grupe izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, -CN, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-4hidroksilalkil, -S-C1-4alkil, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4alkil)2, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; ili R<5>i R<6>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4- do 10-člani heterocikloalkil ili 5- do 10-člani heteroaril, svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, okso, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)OH, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4alkil)2, -CN, C1-4alkil, C1-
4alkoksi, C1-4hidroksilalkil, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-4alkil, and C3-7cikloalkil;
R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil, naznačeno time da je svaki od izbora iz grupe izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -CF3, -CN, -OH, okso, -S-C1-4alkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, and C1-4haloalkoksi;
R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, -SF5, -NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksilalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C6-10 aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, (5-to 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, -N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(C(=O)R<8>), -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -SR<8>, i -OR<8>, naznačeno time da je svaki od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil- je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4alkoksi, -N(R<5>)(R<6>), -S-(C1-4alkil), -S(=O)2-(C1-4alkil), C6-10 ariloksi, [(C6-10aril)-C1-4alkiloksi- izborno supstituisan sa 1 ili 2 C1-4alkil], okso, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)OC1-4alkil, -C(=O)NH2,-NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4alkil), C3-7cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
R<10A>je H,
R<10B>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksilalkil, C3-7cikloalkil, C3-6alkenil, C3-6alkenil, C6-10 aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, i -C(=O)-OR<8>, naznačeno time da je svaki od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10 aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupekoja se sastoji od halogen, -OH,-CN, -NO2, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4alkoksi, -N(R<5>)(R<6>), -S-(C1-4alkil), -S(=O)2-(C1-4alkil), C6-10ariloksi, [(C6-10aril)-C1-4alkiloksiizborno supstituisan sa 1 ili 2 C1-4alkil], okso,-C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)O-C1-4alkil, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4alkil),-OC(=O)-C1-4alkil, C3-7cikloalkil, 5-ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
t2 je 1.
[0006] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju (npr., farmaceutsku kompoziciju) koja sadrži jedinjenje Formule IB-8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] Jedinjenja Formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli su D1 modulatori (npr., D1 agonisti ili delimični agonisti). Shodno tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korisna za tretiranje D1-posredovanih (ili D1-povezanih) poremećaja (npr., kognitivno oštećenje kao što je kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom ili kognitivno oštećenje povezano sa Alzheimer bolešću; šizofrenija; Alzheimer bolest; ili Parkinson bolest), [to sadrži primenu na sisara (npr., čoveka) kome je to potrebno količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji su efektivni u modulaciji (npr., agonizuju ili delimično agonizuju) D1.
[0008] Kao što je ovde korišćeno, termin "n-člani" gde n je ceo broj tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u delu gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piridin je primer 6-članog heteroaril prstena i tiofen je primer 5-člane heteroaril grupe.
[0009] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja pronalaska su u grupama ili u opsezima. Specifično je nameravano da pronalazak uključuje svaku i bilo koju pojedinačnu subkombinaciji članova takvih grupa i opsega. Na primer, termin "C1-6alkil" je specifično namenjen da uključuje C1alkil (metil), C2alkil (etil), C3alkil, C4alkil, C5alkil, i C6alkil. Za drugi primer, termin " 5- do 10-člana heteroaril grupa" je specifično namenjena da uključuje bilo koju 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-člana heteroaril grupa.
[0010] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" je definisan da uključi zasićene alifatične ugljovodonike uključujući linearne lance i granate lance. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 ugljenikovih atoma, 1 do 6 ugljenikovih atoma, ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Na primer, termin "C1-20alkil" odnosi se na linearne ili grnate alifatične ugljovodonične lance od 1 do 20 ugljenikovih atoma; termin "C1-10alkil" odnosi se na linearne ili granate alifatične ugljovodonične lance od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Kao drugi primer, kao što je ovde korišćeno, termin "C1-6alkil," kao i alkil delovi drugih grupa na koje se ovde poziva (npr., C1-6alkoksi) odnose se na linearne ili granate radikale 1 do 6 ugljenikovih atoma (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, ili n-heksil). Kao sledeći primer, termin "C1-4alkil" odnosi se na linearne ili granate alifatične ugljovodonične lance od 1 do 4 atoma ugljenika; termin "C1-3alkil" odnosi se na linearne ili granate alifatične ugljovodonične lance od 1 do 3 atoma ugljenika; termin "C1-2alkil" odnosi se na linearne ili granate alifatične ugljovodonične lance od 1 do 2 ugljenikovih atoma; i termin "C1alkil" odnosi se na metil. Alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više (npr.1 do 5) pogodnih supstituenata.
[0011] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkenil" odnosi se na alifatične ugljovodonike koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, uključujući linerane lance i granate lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika, 2 do 6 atoma ugljenika, 3 do 6 atoma ugljenika, ili 2 do 4 atoma ugljenika. Na primer, kao što je ovde korišćeno, termin "C2-20alkenil" odnosi se na nezasićene radikale pravog ili granatog lanca (koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu) od 2 do 20 atoma ugljenika; termin "C2-10alkenil" odnosi se na nezasićene radikale pravog ili granatog lanca (koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu) od 2 do 10 atoma ugljenika; termin "C3-6alkenil" odnosi se na nezasićene radikale pravog ili granatog lanca (koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu) od 3 do 4 atoma ugljenika; i termin "C2-4alkenil" odnosi se na nezasićene radikale pravog ili granatog lanca (koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu) od 2 do 4 atoma ugljenika. Kao sledeći primer, termin "C2-6alkenil" odnosi se na nezasićene radikale pravog ili granatog lanca (koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu) od 2 do 6 atoma ugljenika, uključujući, ali se ne ograničavajući na, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, i slično. Alkenil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više (npr. 1 do 5) pogodnih supstituenta. Kada jedinjenja Formule I sadrže alkenil grupu, alkenil grupa može postojati čisti E oblik, čisti Z oblik, ili bilo koja njihova smeša.
[0012] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkenil" odnosi se na alifatične ugljovodonike koji imaju najmanje jednu trogubu ugljenik-ugljenik vezu, uključujući linearne lance i granate lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 20, 2 do 10, 2 do 6, ili 3 do 6 atoma ugljenika. Na primer, kao što je ovde korišćeno, termin "C2-6alkenil" odnosi se na alkenil radikale sa linearnim ili granatim ugljovodoničnim lancem kao što je prethodno definisano, koji imaju 2 do 6 atoma ugljenika. Kao sledeći primer, termin "C2-20alkenil" je ovde korišćen za označavanje alkenil radikala sa lineranim ili granatim lancem kao što je prethodno definisano, koji imaju 2 do 20 atoma ugljenika; termin "C2-10alkenil" odnosi se na alkenil radikale sa linearnim ili granatim ugljovodoničnim lancem kao što je prethodno definisano, koji imaju 2 do 10 atoma ugljenika; i termin "C3-6alkenil" odnosi se na alkenil radikale sa linearnim ili granatim ugljovodoničnim lancem kao što je prethodno definisano, koji imaju 3 do 6 atoma ugljenika. Alkenil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više (npr.1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0013] Kao što je ovde korišćeno, termin "cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene, nearomatične, monociklične ili policiklične (kao što su biciklični) ugljovodonični prstenovi (npr., monociklični kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ili biciklike uključujući spiro, fuzionisane, ili premošćene sisteme (kao što je biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil ili biciklo[5.2.0]nonanil, dekahidronaftalenil, itd.). Cikloalkil grupa ima 3 do 15 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenjacikloalkil može izborno sadržati jednu, dve ili više ne-kumulativnih ne-aromatičnih dvogubih ili trogubih veza i/ili jednu do tri okso grupe. U nekim primerima izvođenja, bicikloalkil grupa ima 6 do 14 atoma ugljenika. Na primer, termin " C3-14cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene, nearomatične, monociklične ili policiklične (kao što su biciklični) ugljvodonični prstenovi od 3 do 14 atoma ugljenika koji formiraju prsten (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, ili ciklodekanil); i termin " C3-7cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene, nearomatične, monociklične ili policiklične (kao što su biciklični) ugljvodonični prstenovi od 3 do 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentan-1-il, ili biciklo[1.1.1]pentan-2-il). Kao sledeći primer, termin "C3-6cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene, nearomatične, monociklične ili policiklične (kao što su biciklični) ugljvodonični prstenovi od 3 do 6 atoma ugljenika koji formiraju prsten. Kao sledeći primer, termin "C3-4cikloalkil" odnosi se na ciklopropil ili ciklobutil. U definiciju cikloalkil takođe su uključeni delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (uključujući aril i heteroaril) fuzionisane sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo ili tienil derivate ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana, i slično (npr., 2,3-dihidro-1H-inden-1-il, ili 1H-inden-2(3H)-on-1-il). Cikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0014] Kao što je ovde korišćeno, termin "aril" odnosi se na monociklične ili grupe fuzionisanog prstena aromatične grupe samo sa ugljenikom koje imaju konjugovani sistem pielektrona. Aril grupa ima 6 ili 10 atoma ugljenika u prstenu (prstenovima). Najčešće, aril grupa ima 6 atoma ugljenika u prstenu. Na primer, kao što je ovde korišćeno, termin "C6-10aril" označava aril radikale koji sadrže od 6 do 10 atoma ugljenika kao što je fenil ili naftil. Aril grupa može bit izborno supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0015] Kao što je ovde korišćeno, termin "heteroaril" odnosi se na monociklične ili fuzionisanog prstena policiklične aromatične heterociklične grupe sa jednim ili više članova heteroatoma prstena (atomi koji formiraju prsten) pri čemu je svaki nezavisno izabran od O, S i N u najmenje jednom prstenu. Heteroaril grupa ima 5 do 14 atoma koji formiraju prsten, uključujući 1 do 13 atoma ugljenika, i 1 do 8 heteroatoma izabranih od O, S, i N. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa ima 5 do 10 atoma koji formiraju prsten uključujući jedan do četiri heteroatoma. Heteroaril grupa može takođe sadržati jedan do tri okso ili tiono (tj. =S) grupa. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa ima 5 do 8 atoma koji formiraju prsten uključujući jedan, dva ili tri heteroatoma. Na primer, termin "5-člani heteroaril" odnosi se na monocikličnu heteroaril grupu kao što je prethodno definisano sa 5 atoma koji formiraju prsten u monocikličnom heteroaril prstenu; termin "6-člani heteroaril" odnosi se na monocikličnu heteroaril grupu kao što je prethodno definisano sa 6 atoma koji formiraju prsten u monocikličnom heteroaril prstenu; i termin "5- ili 6-člani heteroaril" odnosi se na monocikličnu heteroaril grupu kao što je prethodno definisano sa 5 ili 6 atoma koji formiraju prsten u monocikličnom heteroaril prstenu. Kao sledeći primer, termin "5- ili 10-člani heteroaril" odnosi se na monocikličnu ili bicikličnu heteroaril grupu kao što je prethodno definisano sa 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma koji formiraju prsten u monocikličnom ili bicikličnom heteroaril prstenu. Heteroaril grupa izborno može biti supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta. Primeri monocikličnih heteroarila uključuju one sa 5 atoma koji formiraju prsten uključujući jedan do tri heteroatoma ili one sa 6 atoma koji formiraju prsten uključujući jedan, dva ili tri heteroatoma azota. Primeri fuzionisanih bicikličnih heteroarila uključuju dva fuzionisana 5- i/ili 6-člana monociklična prstena uključujući jedan do četiri heteroatoma.
[0016] Primeri heteroaril grupa uključuju piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, imidazolil, pirolil, oksazolil (npr., 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil), tiazolil (npr., 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (npr., 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), oksadiazolil (npr., 1,2,3-oksadiazolil), tiadiazolil (npr., 1,3,4-tiadiazolil), hinolil, izohinolil, benzotienil, benzofuril, indolil, 1H-imidazo[4,5-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 1H-pirolo[3,2-c]piridinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-c][1,2,4]triazinil, imidazo[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, 1H-indazolil, 9H-purinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, izoksazolo[5,4-c]piridazinil, izoksazolo[3,4-c]piridazinil, piridon, pirimidon, pirazinon, pirimidinon, 1H-imidazol-2(3H)-on, 1H-pirol-2,5-dion, 3-okso-2H-piridazinil, 1H-2-okso-pirimidinil, 1H-2-okso-piridinil, 2,4(1H,3H)-diokso-pirimidinil, 1H-2-okso-pirazinil, i slično. Heteroaril grupa može izborno biti supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0017] Kao što je ovde korišćeno, termin "heterocikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični [uključujući 2 ili više prstenova koji su zajedno fuzionisani, uključujući spiro, fuzionisane, ili premošćene sisteme, na primer, biciklični sistem prstena], zasićeni ili nezasićeni, ne-aromatični 4- do 15-člani sistem prstena (kao što su 4- do 14-člani sistem prstena, 4- do 10-člani sistem prstena, 5- do 10-člani sistem prstena, 4- do 7-člani sistem
1
prstena, 4- do 6-člani sistem prstena, ili 5- do 6-člani sistem prstena), uključujući 1 do 14 atoma ugljenika koji formiraju prsten i 1 do 10 heteroatoma koij formiraju prsten od kojih je svaki nezavisno izabran od O, S i N. Na primer, termin "4- do 14-člani heterocikloalkil" odnosi se na monociklični ili polkiciklični, zasićeni ili nezasićeni sistem prstena, nearomatični 4- do 14-člani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten od kojih je svaki nezavisno izabran od O, S i N; i termin "4- do 10-člani heterocikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični, zasićeni ili nezasićeni, nearomatični 4-do 10-člani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten od kojih je svaki nezavisno izabran od O, S i N. Kao sledeći primer, termin "4- do 6-člani heterocikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični, zasićeni ili nezasićeni, nearomatični 4-do 6-člani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten pri čemu je svaki nezavisno izabran od O, S i N; i termin "5- do 6-člani heterocikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični, zasićeni ili nezasićeni, nearomatični 5- do 6-člani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten pri čemu je svaki nezavisno izabran od O, S i N. Heterocikloalkil grupa može izborno biti supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta. Heterocikloalkil grupa može takođe izborno uključivati jednu do tri okso ili tiono grupe.
[0018] Primeri takvih heterocikloalkil prstenova uključuju azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrodiazinil, oksazinil, oksatiazinil, hinuklidinil, hromanil, izohromanil, benzoksazinil, 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-1-il, 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il, 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il, 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-on-2-il, 3-azabiciklo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil i slično. Dodatni primeri heterocikloalkil prstenova uključuju tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, 1,3-oksazolidin-3-il, 1,4-oksazepan-1-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tiazinan-3-il, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, 1,4-oksazin-4-il, oksazolidinonil, 2-oksopiperidinil (npr., 2-okso-piperidin-1-il), i slično. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkil su delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (uključujući aril i heteroaril) fuionisan sa nonaromatičnim heterocikloalkil prstenom, na primer piridinil, pirimidinil, tiofenil, pirazolil, ftalimidil, naftalimidil, i benzo derivati nearomatičnih heterocikloalkil prstenova. Primeri takvih aromatičnih-fuzionisanih heterocikloalkil grupa uključuju indolinil, izoindolinil, izoindolin-1-on-3-il, 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-5-il, 5,6-dihidrotieno[2,3-c]piridin-7(4H)-on-5-il, 1,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazol-5-il, i 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on-3-il grupe. Heterocikloalkil grupa je izborno supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju 5- ili 6-člani monociklične prstenove i 9- ili 10-člane fuzionisane biciklične prstenove.
[0019] Kao što je ovde korišćeno, termin "halo" ili "halogen" grupa je definisan da uključuje fluor, hlor, brom ili jod.
[0020] Kao što je ovde korišćeno, termin "haloalkil" odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više halogenih supstituenata (do perhaloalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa atomom halogena). Na primer, termin "C1-6haloalkil" odnosi se na C1-6alkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata (do perhaloalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa atomom halogena). Kao sledeći primer, termin "C1-4haloalkil" odnosi se na C1-4alkil grupa koja ima jedan ili više halogen supstituenata (do perhaloalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa atomom halogena); termin "C1-3haloalkil" odnosi se na C1-3alkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata (do perhaloalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa atomom halogena); i termin "C1-2haloalkil" odnosi se na C1-2alkil grupa (tj. metil ili etil) koja ima jedan ili više halogen supstituenata (do perhaloalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa atomom halogena). Kao sledeći primer, termin "C1haloalkil" odnosi se na metil grupu koja ima jedan, dva, ili tri halogen supstituenata. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl i slično.
[0021] Kao što je ovde korišćeno, termin "halocikloalkil" odnosi se na cikloalkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata (do perhalocikloalkil, tj., svaki vodonikov atom cikloalkil grupe je zamenjen sa atomom halogena). Na primer, termin "C3-4halocikloalkil" odnosi se na ciklopropil ili ciklobutil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata. Primer halocikloalkil je 2-fluorociklopropan-1-il.
[0022] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkoksi" ili "alkiloksi" odnosi se na -O-alkil grupu. Na primer, termin "C1-6alkoksi" ili "C1-6alkiloksi" odnosi se na -O-(C1-6alkil) grupa; i termin "C1-4alkoksi" ili "C1-4alkiloksi" odnosi se na -O-(C1-4alkil) grupa; kao sledeći primer, termin "C1-2alkoksi" ili "C1-2alkiloksi" odnosi se na -O-(C1-2alkil) grupa. Primeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), terc-butoksi, i slično. Alkoksi ili alkiloksi grupa izborno se mogu supstituisati sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0023] Kao što je ovde korišćeno, termin "haloalkoksi" odnosi se na -O-haloalkil grupa. Na primer, termin "C1-6haloalkoksi" odnosi se na -O-(C1-6haloalkil) grupa. Kao sledeći primer, termin "C1-4haloalkoksi" odnosi se na -O-(C1-4haloalkil) grupu; i termin "C1-2haloalkoksi" odnosi se na -O-(C1-2haloalkil) grupu. Kao sledeći primer, termin "C1haloalkoksi" odnosi se na metoksi grupu koja ima jedan, dva ili tri halogen supstituenta. Primer haloalkoksi je -OCF3ili -OCHF2.
[0024] Kao što je ovde korišćeno, termin "cikloalkoksi" ili "cikloalkiloksi" odnosi se na -O-cikloalkil grupu. Na primer,, termin "C3-7cikloalkoksi" ili "C3-7cikloalkiloksi" odnosi se na -O-(C3-7cikloalkil) grupu. Kao sledeći primer,, termin "C3-6cikloalkoksi" ili "C3-6cikloalkiloksi" odnosi se na -O-(C3-6cikloalkil) grupu. Primeri cikloalkoksi uključuju C3-6cikloalkoksi (npr., ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksanoksi, i slično). Cikloalkoksi ili cikloalkiloksi grupa izborno se može zameniti sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenata.
[0025] Kao što je ovde korišćeno, termin "C6-10ariloksi" odnosi se na -O-(C6-10aril) grupu. Primer C6-10ariloksi grupe je -O-fenil [tj., fenoksi]. C6-10 ariloksi y grupa izborno može biti supstituisana sa 1 ili više (npr., 1 do 5) pogodnih supstituenta.
[0026] Kao što je ovde korišćeno, termin "fluoroalkil" odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više fluorin supstituenata (do perfluoroalkil, tj., svaki vodonikov atom alkil grupe je zamenjen sa fluorom). Na primer, termin "C1-2fluoroalkil" odnosi se na C1-2alkil grupa koja ima jedan ili više fluor supstituenata (do perfluoroalkil, tj., svaki vodonikov atom C1-2alkil grupe je zamenjen sa fluorom). Kao sledeći primer, termin "C1fluoroalkil" odnosi se na C1alkil grupu (tj., metil) koji ima 1, 2, ili 3 fluor supstituenta). Primeri fluoroalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F, i slično.
[0027] Kao što je ovde korišćeno, termin "fluoroalkoksi" odnosi se na -O-fluoroalkil grupu. Na primer, termin "C1-2fluoroalkoksi"odnosi se na -O-C1-2fluoroalkil grupa. Kao sledeći primer, termin "C1 fluoroalkoksi" odnosi se na metoksi grupu koja ima jedan, dva ili tri fluor supstituenta. Primer C1 fluoroalkoksi je -OCF3ili -OCHF2.
[0028] Kao što je ovde korišćeno, termin "hidroksilalkil" ili "hidroksialkil" odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) OH supstituenta. Termin "C1-6hidroksilalkil" ili "C1-6hidroksialkil" odnosi se na C1-6alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) OH supstituenta. Termin "C1-4hidroksilalkil" ili "C1-4hidroksialkil" odnosi se na C1-4alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) OH supstituenta; termin "C1-3hidroksilalkil" ili "C1-3hidroksialkil" odnosi se na C1-3alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) OH supstituenta; i termin "C1-2hidroksilalkil" ili "C1-2hidroksialkil" odnosi se na C1-2alkil grupu
1
koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) OH supstituenta. Primer hidroksilalkil je -CH2OH ili -CH2CH2OH.
[0029] Kao što je ovde korišćeno, termin "cijanoalkil" odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) -CN (tj. –C=N ili cijano) supstituenta. Na primer, termin "C1-4cijanoalkil" odnosi se na C1-4alkil grupu koja ima jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) -CN supstituenata. Primer cijanoalkil je -CH2-CN ili -CH2CH2-CN.
[0030] Kao što je ovde korišćeno, termin "okso" odnosi se na =O. Kada okso je supstituisan na ugljenikovom atomu, oni zajedno formiraju karbonil deo [-C(=O)-]. Kada je okso supstituisan na atomu sumpora, zajedno formiraju sulfinil deo [-S(=O)-]; kada su dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora, one zajedno formiraju sulfonil deo [-S(=O)2-].
[0031] Kao što je ovde korišćeno, termin "izborno supstituisan " označava da je supstitucija izborna i stoga uključuje i nesupstituisane i supstituisane atome i delove. "Supstituisani" atom ili deo ukazuje da bilo koji vodonik na naznačenom atomu ili delu može biti zamenjen sa izborom od naznačenih supstituentskih grupa (do toga da je svaki vodonikov atom na naznačenom atomu ili delu zamenjen sa izborom iz naznačene supstituentske grupe), uz uslov da normalna valenca naznačenog atoma ili dela nije premašena, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju. Na primer, ukoliko je metil grupa (tj., CH3) izborno supstituisana, onda do 3 vodonikova atoma na ugljenikovom atomu se mogu zameniti sa supstituentskim grupama.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije naznačeno, tačka vezivanja supstituenta može biti sa bilo kog pogodnog položaja supstituenta. Na primer, piperidinil može biti piperidin-1-il (vezan preko N atoma piperidinila), piperidin-2-il (vezan preko C atoma na 2-položaju piperidinila), piperidin-3-il (vezan preko C atoma na 3-položaju piperidinila), ili piperidin-4-il (vezan preko C atoma na 4-položaju piperidinila). Kao sledeći primer, piridinil (ili piridil) može biti 2-piridinil (ili piridin-2-il), 3-piridinil (ili piridin-3-il), ili 4-piridinil (ili piridin-4-il).
[0033] Kada je veza sa supstituentom prikazana da unakrsno vezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent se može vezati za bilo koji od atoma koji formiraju prsten u tom prstenu koji se može supstituisati (tj., vezan za jedan ili više vodonikovih atoma), ukolikko nije drugačije naznačeno ili drugačije implicirano iz konteksta.
[0034] Kada je supstituisani ili izborno supstituisani deo opisan bez naznačivanja atoma preko kojeg je takav deo vezan za supstituent, onda supstituent može biti vezan preko bilo kog pogodnog atoma u takvom delu. Na primer u supstituisanom arilalkil, supstituent na arilalkil [npr., (C6-10aril)-C1-4alkil-] može se vezati za bilo koji atom ugljenika na alkil delu ili na aril delu arilalkil. Kombinacije supstituenta i/ili promenljivih su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima.
[0035] Kao što je napomenuto prethodno, jedinjenja Formule I mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što su kisele adicione soli i/ili bazne adicione soli jedinjenja Formule I. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuju kisele adicione ili bazne soli koje mogu biti prisutne u jedinjenjima Formule I.
[0036] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I uključuju njihove kisele adicione i bazne soli.
[0037] Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju ne toksične soli. Primeri uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamforsulfonat, citrat, ciklamat, edizilat, ezilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, ili otat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfate, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli.
[0038] Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, matrijuma, trometamina i cinka.
[0039] Hemisoli kiselina i baza takođe se mogu formirati, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.
[0040] Za pregled pogodnih soli, videti "Handbook of Farmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za stvaranje farmaceutskih soli jedinjenja Formule I su poznati stručnjaku.
[0041] Kao što je ovde korišćeno termini "Formula I", "Formula I ili njene farmaceutski prihvatljive soli ", "farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili so [Formule I]" definisani su da uključe sve oblike jedinjenja Formule I, uključujući hidrate, solvate, izomere (uključujući na primer rotacione stereoizomere), kristalne i nekristalne oblike, izomorfe, i polimorfe.
[0042] Kao što je poznato stručnjaku, amin jedinjenja (tj., ona koja sadrže jedan ili više atoma azota), na primer tercijarni amini, mogu formirati N-okside (takođe poznate kao amin okside ili amin N-okside). N-oksid ima formulu (R<100>R<200>R<300>)N<+>-O- gde roditeljski amin (R<100>R<200>R<300>)N može biti na primer, tercijarni amin (na primer, svaki od R<100>, R<200>, R<300>je nezavisno alkil, arilalkil, aril, heteroaril, ili slično), heterociklični ili heteroaromatični amin
1
[na primer, (R<100>R<200>R<300>)N zajedno formria 1-alkilpiperidin, 1-alkilpirolidin, 1-benzilpirolidin, ili piridin]. Na primer, azot imina, naročito azot heterocikličnog ili heteroaromatičnog imina, ili atom azota piridin tipa
[kao što je atom azota u piridinu, piridazinu, ili pirazinu], može biti N-oksidovan da formira N-oksid koji sadrži grupu
Stoga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže jedan ili više atoma azota (npr., atom azota imina) mogu biti sposobna da formiraju njihov N-oksid (npr., mono-N-okside, bis-N-okside ili multi-N-okside, ili njihove smeše u zavisnosti od broja atoma azota pogodnih da formiraju stabilne N-okside).
[0043] Kao što je ovde korišćeno, termin "N-oksid(i)" odnosi se na sve moguće, i naročito sve stabilne, N-oksid oblike amin jedinjenja (npr., jedinjenja koja sadrže jedan ili više atoma azota imina) opisane ovde, kao što su mono-N-oksidi (uključujući različite izomere kada više od jednog atoma azota amin jedinjenja može formirati mono-N-oksid) ili multi-N-okside (npr., bis-N-okside), ili njihove smeše u bilo kom odnosu.
[0044] Jedinjenja Formule I i njihove soli opisane ovde dodatno uključuju njihove N-okside.
[0045] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu postojati u kontinuiranom nizu čvrstih stanja u opsegu od potpuno amorfnih do potpuno kristalnih. Termin ’amorfan’ odnosi se na stanje u kom materijalu nedostaje uređenost na molekulskom nivou i, u zavisnosti od temperature, može pokazivati fizičke osobine čvrste supstance ili tečnosti. Tipično takvi materijali ne daju jasne obrasce difrakcije rendgenskih zraka i, iako pokazuju osobine čvrste supstance, formalnije su opisane kao tečnost. Nakon zagrevanja, dešava se promena od očiglednog čvrstog do materijala sa osobinama tečnosti, što je karakterisano promenom stanja, tipično drugog reda (’staklena tranzicija’). Termin ’kristalni’ odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima njegovu regularnu uređenu unutrašnju strukturu na molekulskom nivou i daje jasan obrazac difrakcije rendgenskih zraka sa definisanim pikovima. Takvi materijali pri dovoljnom zagrevanju će takođe prikazivati osobine tečnosti, ali jepromena od čvrstog stanja do tečnosti karakterisana promenom faze, tipično prvog reda (’tačka topljenja’).
[0046] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu postojati u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će imati dobro
1
definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, ne-stehiometrija će biti norma.
[0047] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu postojati kao klatrati ili drugi kompleksi (npr., kokristali). Unutar obima pronalaska su kompleksi kao što su klatrati, lekdomaćin inkluzioni kompleksi gde su i lek i domaćin prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni kompleksi jedinjenja Formule I koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti, koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim odnosima. Rezultujući kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani, ili nejonizodani. Kokristali su tipično definisani kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata koji su međusobno vezani preko nekovalentnih interakcija, ali mogu takođe biti kompleks neutralnog molekula sa solju. Ko-kristali se mogu pripremiti kristalizacijom topljenjem, rekristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim mlevenjem komponenti zajedno; videti O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Za opšti pregled multi-komponentnih kompelksa, videti J. K. Haleblian, J. Farm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.
[0048] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove soli) mogu takođe postojati u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kada su podvrgnuti pogodnim uslovima. Mezomorfno stanje je intermedijerno između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (bilo topljenje ili rastvaranje). Mezomorfizam se javlja kao rezultat promene temperature i opisan je kao’termotropni’ i onaj koji rezultuje od dodavanja druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, je opisan kao ’liotropni’. Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze su opisane kao ’amfifilne’ i sastoje se od molekula koji poseduju jonsku (kao što je -COO-Na<+>, -COO-K<+>, ili -SO3-Na<+>) ili nejonsku (kao što je -N-N<+>(CH3)3) polarnu glavenu grupu, videti Crystals and Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne i A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
[0049] Određeni derivati jedinjenja Formule I koji mogu imati malu ili biti bez farmakološke aktivnosti sami po sebi mogu, kada se primene u ili na telo, biti pretvoreni u jedinjenja Formule I koja imaju željenu aktivnost, na primer, hirolitičkim razlaganjem. Takvi drivati su označeni kao "prolekovi", videti npr., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Cariers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Farmaceutical Association).
[0050] Prolekovi kao što su ovde opisani mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima Formule I sa određenim delovima
1
poznatim stručnjacima kao’pro-delovi’ kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), ili in Prodrugs: Challenges i Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175 (Springer, 2007).
[0051] Dodatno, određena jedinjenja Formule I mogu samo po sebi delovati kao prolekovi drugih jedinjenja Formule I.
[0052] Ovde su takođe opisani metaboliti jedinjenja Formule I, odnosno, jedinjenja formirana in vivo nakon primene leka.
[0053] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) uključuju sve stereoizomere i tautomere. Stereoizomeri Formule I uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su R i S enantiomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri, rotacioni izomeri, atropizomeri, i konformacioni izomeri jedinjenja Formule I, uključujući jedinjenja koja prikazuju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati i dijastereomerni parovi). Takođe su uključene kisele adicione soli ili bazne adicione soli gde je jon suprotnog naelektrisanja optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racemski, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0054] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu imati asimetrične atome ugljenika. Veze ugljenik-ugljenik jedinjenja Formule I mogu se predstaviti ovde korišćenjem pune linije ( ), ispunjenog klina ( ), ili isprekidanog klina ( ). Upotreba pune linije za predstavljanje veza sa asimetričnim atomima ugljenika označava da svi mogući stereoizomeri (npr., specifični enantiomeri, racemske smeše, itd.) na tom atomu ugljenika su uključene. Upotreba ili ispunjenog ili isprekidanog klina za predstavljanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika označava da je uključen samo prikazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja Formule I mogu sadržati više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U ovim jedinjenjima, upotreba pune linije za predstavljanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika označava da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije navedeno drugačije, namera je da jedinjenja Formule I mogu postojati kao enantiomeri i dijastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba pune linije za predstavljanje veza sa jednim ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju Formule I i upotreba ispunjenog ili isprekidanog klina za predstavljanje veza sa drugim asimetričnim atomima ugljenika u istom jedinjenju označava da je prisutna smeša dijasteromera.
[0055] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu postojati u i/ili biti izolovana kao atropizomeri (npr., jedan ili više atropenantiomera). Stručnjaci će prepoznati da atropizomerizam može postojati u jedinjenju koje ima dva ili više
1
aromatičnih prstenova (na primer, dva aromatična prstena vezana preko proste veze). Videti npr.,, Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; i Bprstenmann, G. et al., Atroposelective Synthesis Axially Chiral Biaril Compounds. Angew. Chem., Int. Ed.2005, 44, 5384-5427.
[0056] Kada bilo koji racemat kristalizuje, kristali različitih tipova su mogući. Jedan tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) gde se proizvodi jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde su proizvedena dva oblika kristala u jednakim ili različitim molearnim količinama pri čemu svaki sadrži jedan enantiomer.
[0057] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu pokazivati fenomen tautomerizma i strukturnog izomerizma. Na primer, jedinjenja Formule I mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik, amid i oblik imidinske kiseline, i keto i enamin oblik i njihove geometrijske izomere i smeše. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni unutar obima jedinjenja Formule I. Tautomeri mogu postojati kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je pretežno zastupljen jedan tautomer. Iako može biti opisan jedan tautomer, predmetni pornalazak uključuje sve tautomere jedinjenja Formule I. Na primer, kada je jedan od sledeća tri tautomera pronalaska otkriven ovde u eksperimentalnom delu, stručnjaci će lako prepoznati da pronalazak takođe uključuje svakog od ostalih.
[0058] Predmetni pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski-obeležena jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) naznačeno time da su jedan ili više atoma zamenjena sa atomima koji imaju isti atomski broj, ali je atomska masa ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji je pretežno zastupljen u prirodi.
[0059] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja prema pronalasku (uključujući njihove soli) uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenik, kao što su<11>C,<13>C i
1
<14>C, hlor, kao što su<36>Cl, fluor, kao što su<18>F, jod, kao što su<123>I i<125>I, azot, kao što su<13>N i<15>N, kiseonik, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfor, kao što je<32>P, i sumpor, kao što je<35>S.
[0060] Određena izotopski-obeležena jedinjenja Formule I, na primer, ona koja inkorporiraju radioaktivni izotop, korisni su u analizama tkiven distribucije leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, su naročito korisni u tu svrhu u pogledu lakoće njihove inkorporacije i lakih načina detekcije.
[0061] Supstitucija sa težim izotopima kao što su deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koji su rezultat veće metaboličke aktivnosti, na primer, povećanog in vivo polu-života ili smanjene neophodne doze, i stoga mogu biti poželjni u nekim situacijama.
[0062] Supstitucija sa pozitron-emitujućim izotopima, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitron emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzeća supstratnog receptora.
[0063] Izotopski obeležena jedinjenja Formule I (uključujući njihove soli) mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili procesima analognim onima opisanim u pratećim Primerima i Pripremama korišćenjem odgovarajućih izotopskiobeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa upotrebljenog ranije.
[0064] Jedinjenje predmetnog pronalaska je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da L<1>je O.
[0065] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da L<1>je S.
[0066] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da L<1>je NH, N(C1-4alkil), N(-C1-2alkil-C3-4cikloalkil), ili N(C3-6cikloalkil). U sledećoj instanci, L1 je NH.
[0067] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da jedinjenje Formule I je jedinjenje Formule IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, ili IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, ili IA-10:
2
[0068] U jednoj instanci jedinjenja Formule IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9, ili IA-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, gde je C1-4alkil iz R<9>izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i gde je svaki od C3-4cikloalkil, cikopropilmetil, i ciklobutilmetil iz R<9>je izborno supstituisan as jednim ili više supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i R<9A>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-3alkil, C1-3hidroksialkil, alil, - S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -C(R<14>)2-OH, -C(R<14>)2-OS(=O)2H, - C(R<14>)2-OP(=O)(OH)2, -C(R<14>)2-OR<15>, i -C(R<14>)2-OC(=O)-R<15>. U sledećoj instanci, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3alkil, C1-3haloalkil, i ciklopropil. U sledećoj instanci, svaki R<9>je nazavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3alkil i ciklopropil. U sledećoj instanci, svaki R<9>je nezavisno metil ili etil. U sledećem primeru izvođenja, svaki R<9>je metil.
[0069] U jednoj instanci jedinjenja Formule IA-1 ili IA-6, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, R<9A>je izabran iz gerupe koja se sastoji od H, C1-3alkil, C1-3hidroksialkil, i alil. U sledećoj instanci, R9A nije H.
[0070] U jednoj instanci jedinjenja Formule IA-1 ili IA-6, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, R<9A>je izbran iz grupe koja se sastoji od H, -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), - C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -C(R<14>)2-OH, -C(R<14>)2-OS(=O)2H, -C(R<14>)2-OP(=O)(OH)2, -C(R<14>)2-OR<15>, i -C(R<14>)2-OC(=O)-R<15>. U sledećoj instanci, R<9A>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, - CH2-OH, -CH2-OS(=O)2H, -CH2-OP(=O)(OH)2, -CH2-OR15, i -CH2-OC(=O)-R<15>. U sledećem primeru izvođenja, R<9A>nije H.
[0071] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q<1>je Q<1b>. Svaki od X<1>i X<2>je O.
[0072] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje Formule I jedinjenje Formule IB-8:
[0073] U jednom primeru izvođenja jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska gde Q<1>je Q<1b>, ili jedinjenje Formule IB-8, ili njegova farmaceutski prihvatljive so, predmetnog pronalaska:
R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, naznačeno time da C1-4alkil R<10>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i naznačeno time da svaki C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od R<10>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi;
R<10A>je H; i
R<10B>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, naznačeno time da C1-4alkil od R<10B>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i naznačeno time da svaki C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od R<10>B je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi.
[0074] Prethodno jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gde Q<1>je Q<1b>, ili u sledećem primeru izvođenja prethodnog jedinjenja Formule IB-8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<10>i R<10B>je nezavisno izabran iz grupa koja se sastoji od C1-3alkil, C1-3haloalkil, i ciklopropil. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<10>i R<10>B je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3alkil i ciklopropil. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<10>i R<10>B je nezavisno metil ili etil. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<10>i R<10>B je metil.
[0075] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje formule I jedinjenje formule IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 ili IC- 6:
2
[0076] U jednoj instanci jedinjenja formule IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 ili IC-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil R<11>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<11>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i
R<11A>je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil R<11A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<11A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi.
[0077] U sledećoj instanci gornjeg jedinjenja formule IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 ili IC-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<11>i R<11A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil. U još jednom slučaju, svaki od R<11>i R<11A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil. U još jednom slučaju, svaki od R<11>i R<11A>R3 je nezavisno metil ili etil. U sledećoj instanci, svaki od R<11>i R<11A>je metil.
[0078] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje Formule I jedinjenje Formule ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6 , ID-7, ID8, ID-9 ili ID-10:
[0079] U jednoj instanci jedinjenja formule ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID-7, ID-8, ID-9 ili ID-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, svaki R<12>je nezavisno izabran iz
2
grupe koju čine -CN, C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-
4alkil R<12>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<12>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i R<12A>je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil R<12A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<12A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećoj instanci, svaki od R<12>i R<12A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil. U još jednom slučaju, svaki od R<12>i R<12A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil. U daljem slučaju, svaki od R<12>i R<12A>je nezavisno metil ili etil. U sledećoj instanci svaki od R<12>i R<12A>je metil.
Ovde je takođe opiasno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutksi prihvatljiva so, gde je jedinjenje Formule I jedinjenje Formule IE-1, IE-2 IE-3, IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9, ili IE-10,
2
[0080] U jednoj instanci jedinjenja formule IE-1, IE-2, IE-3, IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9 ili IE-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil R<13>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<13>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i R<13A>je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil R<13A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki od C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil i ciklobutilmetil R<13A>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U daljem slučaju, svaki od R<13>i R<13A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil. U još jednom slučaju, svaki od R<13>i R<13A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i
2
ciklopropil. U još jednom slučaju, svaki od R<13>i R<13A>je nezavisno metil ili etil. U još jednom slučaju, svaki od R<13>i R<13A>je metil.
[0081] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R' i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, -C(=O)-(C1-4alkil), -C(=O)OH i C(=O)-O-(C1-4alkil), pri čemu svaki od C1-6alkil i C3-6cikloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki nezavisno izabran od halogena, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećoj varijanti, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, -C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C3-4cikloalkil, pri čemu svaki od C1-4alkil i C1-4alkoksi od R' i R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata svaki nezavisno izabran od halogena, -OH, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu je C3-4cikloalkil od R<1>i R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata svaki nezavisno izabran od halogena, -OH, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili halogen (npr. F). U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>i R<2>R3 je nezavisno H ili halogen (npr. F). U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>i R<2>je H.
[0082] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, -C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C3-4cikloalkil, pri čemu svaki od C1-4alkil i C1-4alkoksi R<3>i R<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata svaki nezavisno izabran od halogena, -OH, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu je C3-4cikloalkil od R<3>i R<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata svaki nezavisno izabran od halogena, -OH, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećoj varijanti, svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi. U još jednom primeru izvođenja, R<3>je H; i R<4>je H, halogen ili metil, pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi. U još jednom primeru izvođenja, R<3>je H i R<4>je metil.
[0083] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili halogen (npr. F ili CI); i svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, halogen (npr. F ili CI), CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>, R<2>, i R<3>je H, i R<4>je H, halogen ili metil. U još jednom primeru izvođenja, R<4>je H ili metil. U još jednom primeru
2
izvođenja, R<4>je metil.
[0084] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<1>i R<3>je nezavisno H, halogen, -CN, metil ili metoksi, pri čemu je svaki od metila i metoksi opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; i R<2>i R<4>zajedno sa dva atoma ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 5- ili 6-člani heteroaril, fuzionisani 5- ili 6-člani heterocikloalkil prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani cikloalkil prsten, ili kondenzovani benzenski prsten, gde je svaki od fuzionisanih prstenova opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, -OH, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi, i pri čemu je kondenzovani heterocikloalkil prsten ili kondenzovani cikloalkil prsten dalje opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 okso. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>i R<3>je nezavisno H, halogen, -CN, metil, C1-4fluoroacil, metoksi ili C1fluoroalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<4>zajedno sa dva atoma ugljenika za koje su vezani formiraju opciono supstituisani fuzionisani 5- ili 6-člani heteroaril. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<1>i R<3>je H.
[0085] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj., jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi i C3-4cikloalkil, pri čemu svaki od C1-4alkil, C2-4alkenil i C1-4alkoksi od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu je C3-4cikloalkil od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-4cikloalkil, i C3-4halocikloalkil. U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je drugačiji od H.
[0086] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je različit od H. U sledećoj realizaciji, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C3-4cikloalkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi, pri čemu svaki od C3-4cikloalkil i C1-4alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen i -OH. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C3-4cikloalkil, C3-4halocikloalkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U
2
sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, ciklopropil, halociklopropil, metil, etil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, metoksi, etoksi i C1-2haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, ciklopropil, halociklopropil, metil, C1haloalkil, metoksi i C1haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine C3-4cikloalkil, C3-4halocikloalkil, C1-4alkil, i C1-4haloalkil.
[0087] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil i C1-4haloalkil. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine metil, etil i C1-2haloalkil. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je C1-2haloalkil (npr. C1-2fluoroalkil).
[0088] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je izabran iz grupe koju čine C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je izabran iz grupe koju čine metoksi, etoksi i C1-2haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T' je C1-2haloalkoksi (npr. C1-2fluoroalkoksi).
[0089] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je halogen.
[0090] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je izabran iz grupe koju čine C3-4cikloalkil i C3-4halocikloalkil. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je C3-4cikloalkil.
[0091] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<2>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, C3-4cikloalkil, C3-4halocikloalkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi, pri čemu svaki od C3-4cikloalkil i C1-4alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen i -OH. U sledećem primeru izvođenja, T<2>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, C3-4cikloalkil, C3-4halocikloalkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<2>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, metil, etil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, i C1-2haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<2>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, metil, -CH2OH i C1haloalkil. U sledećem primeru izvođenja, T<2>je H.
[0092] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<3>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CN, C3-4cikloalkil, C3-4halocikloalkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. U sledećem primeru izvođenja, T<3>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, metil, -CH2OH i C1haloalkil (npr. C1fluoroalkil). U sledećem primeru izvođenja, T<3>je H.
[0093] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<4>je H, halogen, metil, -CH2OH, ili C1haloalkil. U sledećem primeru izvođenja, T<4>je H ili F. U sledećem primeru izvođenja, T<4>je H.
[0094] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj., jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od T<1>, T<2>, i T<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i T<4>je H. U sledećoj realizaciji, svaki od T<1>, T<2>, i T<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, metil, C1haloalkil, -CH2OH, ciklopropil, metoksi i C1haloalkoksi; i t<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, svaki od T<1>, T<2>, i T<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen (F, Cl, Br ili I), metil, C1fluoroalkil (npr., CF3ili CHF2), -CH2OH, ciklopropil, metoksi i C1fluoroalkoksi (npr. -OCF3ili-OCHF2); i t4 je H. U sledećem primeru izvođenja, T<1>je različit od H i najmanje jedan od T<2>i T<3>je H. U sledećoj realizaciji, svaki od T<2>i T<3>je H.
[0095] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen (F, Cl, Br ili I), metil, -CH2OH, C1fluoroalkil (npr., CF3ili CHF2), metoksi, C1fluoroalkoksi (npr. - OCF3ili-OCHF2), ciklopropil i fluorociklopropil; i svaki od T<2>, T<3>, i T<4>je H.
[0096] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I (tj. jedinjenja formule IB-8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i T<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i T<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, jedan od T<2>i T<3>je H, a drugi nije H. U drugom daljem aspektu, T<2>je H i T<3>nije H. U još jednoj daljoj realizaciji, T<2>nije H i T<3>je H.
[0097] U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-1 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-2 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-3 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-4 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-5 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-6 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-7 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-8 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-9 ili
1
njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IA-10 ili njegova so.
[0098] U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-1 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-2 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-3 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-4 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-5 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IC-6 ili njegova so.
[0099] U jednoj instanci, jedinjenje Formule I ili njegova so je jedinjenje Formule ID-1 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-2 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje Formule I ili njegova so je jedinjenje Formule ID-3 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-4 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-5 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje Formule I ili njegova so je jedinjenje Formule ID-6 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-7 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje Formule I ili njegova so je jedinjenje Formule ID-8 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-9 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule ID-10 ili njegova so.
[0100] U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-1 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-2 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-3 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-4 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-5 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-6 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-7 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-8 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-9 ili njegova so. U jednoj instanci, jedinjenje formule I ili njegova so je jedinjenje formule IE-10 ili njegova so.
[0101] U jednoj instanci jedinjenja formule IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IA-8, IA-9 ili IA-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili
2
halogen (npr. F); svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i t<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i t<4>je H. U još jednom slučaju, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je H; R<3>je H; i R<4>je metil. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-1 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-2 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-3 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-4 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-5 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-6 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-7 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-8 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-9 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IA-10 ili njegova so.
[0102] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<10>i R<10B>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili halogen (npr. F); svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i T<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i t<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<10>i R<10B>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je H; R<3>je H; i R<4>je metil. Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova so je jedinjenje formule IB-8 ili njegova so. U još jednom daljem izvođenju, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IB-9 ili njegova so.
[0103] U jednoj instanci jedinjenja formule IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 ili IC-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki od R<11>i R<11A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili halogen (npr. F); svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i t<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i t<4>je H. U još jednom slučaju, svaki od R<11>i R<11A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je H; R<3>je H; i R<4>je metil. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IC-1 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IC-2 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IC-3 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IC-4 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IC-5 ili njegova so.
[0104] U jednoj instanci jedinjenja formule ID-1, ID-2, ID-3, ID-4, ID-5, ID-6, ID-7, ID-8, ID-9 ili ID-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, svaki od R<12>i R<12A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili halogen (npr. F); svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i t<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i T<4>je H. U još jednom slučaju, svaki od R<12>i R<12A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je H; R<3>je H; i R<4>je metil. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-1 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-2 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-3 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-4 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-5 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-6 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-7 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-8 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-9 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule ID-10 ili njegova so.
[0105] U jednoj instanci jedinjenja formule IE-1, IE-2, IE-3, IE-4, IE-5, IE-6, IE-7, IE-8, IE-9 ili IE-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, svaki od R<13>i R<13A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil ili
4
halogen (npr. F); svaki od R<3>i R<4>je nezavisno H, F, Cl, CN ili metil pri čemu je metil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH i C1-4alkoksi; T<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; svaki od T<2>i t<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halogen, C1-2alkil, C1-2haloalkil, C1-2hidroksialkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkoksi, ciklopropil i halociklopropil; i T<4>je H. U još jednom slučaju, svaki od R<13>i R<13A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-3alkil i ciklopropil; svaki od R<1>i R<2>je H; R<3>je H; i R<4>je metil. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-1 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-2 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-3 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-4 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-5 ili njegova so. U drugom daljem slučaju, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-6 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-7 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-8 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-9 ili njegova so. U sledećoj instanci, jedinjenje ili njegova so je jedinjenje formule IE-10 ili njegova so.
[0106] U jednom primeru izvođenja, pronalazak takođe obezbeđuje jedno ili više jedinjenja opisanih u odeljku Primeri predmetne prijave, i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili N-oksidi.
[0107] Jedna realizacija pronalaska za prevenciju obezbeđuje jedinjenje odabrano od:
(-)-6-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(-)-6-{4-[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-5-etil-1-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion; (-)-1,5-dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(-)-6-{4-[(3-hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-{4-[(3-hloro-4-metilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H-dione; (-)-6-(4-{[3-(difluorometoksi)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)sulfanil]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3Hdion;
(-)-6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion; i 1-ciklopropil-6-(4-((3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-metilfenil)-5-metilpirimidin-2,4(1)H,3H)-dion,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0108] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije (npr., farmaceutske kompozicije) koje sadrže jedinjenje Formule IB-8 (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli). Shodno tome, u jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koj asadrži (terapeutski efikasnu količinu) jedinjenja Formule IB-8 (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i izborno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (terapeutski efikasnu količinu) jedinjenja Formule IB-8 (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), koja izborno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, izborno, najmanje jedno dodatno medicinsko ili farmaceutsko sredstvo (kao što su antipsihotičko sredstvo ili anti-šizofrenija sredstvo opisano u nastavku). U jednom primeru izvođenja, dodatno medicinsko ili farmaceutsko sredstvo je anti-šizofrenija sredstvo kao što je opisano u nastavku.
[0109] Farmaceutski prihvatljiv nosač može sadržati bilo koji konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens. Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače (kao što su hidrati i solvati). Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko je poželjno, sadržati dodatne sastojke kao što su aromatizeri, vezujuća sredstva, ekscipijensi i slično. Tako za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijense, kao što su limunska kiselina, mogu se koristiti zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što su skrob, alginska kiselina i određeni kompleksni silikati i sa vezujućim sredstvima kao što su saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijumlauril sulfat i talk su često korisni za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe upotrebiti u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama. Neograničavajući primeri materijala, stoga, uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su poželjne vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu primenu, njihovo aktivno jedinjenje može se kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatizerima, bojenim materijama ili bojama i, ukoliko je poželjno, emulzifikujućim sredstvima ili sredstvima za suspenziju, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihovim kombinacijama.
[0110] Farmaceutske kompozicije mogu biti, na primer, u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvor ili suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu upotrebu kao supozitorija.
[0111] Primeri oblika za parenteralnu primenu uključuju rastvore ili supsenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni rastvori propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici mogu se pogodno puferovati, ukoliko je poželjno.
[0112] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku jedinične doze pogodne za pojedinačnu primenu tačno određenih doza. Stručnjak će shatiti da kompozicija može biti formulisana u sub-terapeutskoj dozi tako da su predviđene višestruke doze.
[0113] U jednom primeru izvođenja kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0114] Jedinjenja Formule I (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive solil) su D1 modulatori. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I je D1 agonist [tj., vezuje se (ima afinitet za) i aktivira D1 receptore]. U nekim primerima izvođenja, korišćenje dopamina kao referentnog potpunog D1 agonista, jedinjenje Formule I je superagonist (tj., jedinjenje koje je sposobno da proizvede veći maksimalni odgovor od endogenog D1 agonista, dopamina, za D1 receptor, i stoga pokazuje efikasnost od više od oko 100%, na primer 120%). U nekim primerima izvođenja, korišćenje dopamina kao referentnog potpunog agonista, jedinjenje Formula I je potpuni D1 agonist (tj., ima efikasnost od oko 100%, na primer, 90%-100%, u poređenju sa dopaminom). U nekim primerima izvođenja, korišćenje dopamina kao referentnog potpunog D1 agonista, jedinjenje Formule I je delimični agonist [tj., jedinjenje koje ima samo delimičnu efikasnost (tj., manje od 100%, na primer 10%-80% ili 50%-70%) na D1 receptoru u odnosu na potpuni agonist, dopamin, iako se vezuje i aktivira D1 receptor]. D1 agonist (uključujući superagonist, potpuni agonist, i delimični agonist) može agonizovati ili delimično agonizovati aktivnost D1. U nekim primerima izvođenja, EC50jedinjenja Formule I u odnosu na D1 je manja od oko 10 µM, 5 µM, 2 µM, 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, ili 1 nM.
[0115] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za moduliranje (kao što su agonizovanje ili delimično agonizovanje) aktivnosti D1 receptora (ili in vitro ili in vivo), koji obuhvata dovođenje u kontakt (uključujući inkubaciju) D1 receptora sa jedinjenjem Formule I (kao što je jedno odabrano iz Primera 1-81), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli..
[0116] Sledećii primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za upotrebu u tretmanu D1-posredovanog (ili D1-povezanog) poremećaja, koji obuhvata davanje sisaru (npr. čoveku) kome je to potrebno, količine jedinjenja formule IB-8 (uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so) efikasan u modulaciji (npr. agonizujući ili delimično agonizujući) D1.
[0117] Jedinjenja Formule I korišćena za tretman D1-posredovanog poremećaja takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.
[0118] D1-posredovani (ili D1-povezani) poremećaji uključuju neurološke poremećaje [kao što su Tourette sindrom; tardivna diskinezija; Parkinson bolest (uključujući npr., kognitivno oštećenje povezano sa PD); kognitivne poremećaje {uključujući amneziju, kognitivno propadanje povezano sa starošću, demencija [npr., senilna demencija, Alzheimer-povezana demencija, HIV-povezana demencija, Huntington-povezana demencija, Lewy body demencija, vaskularna demencija, frontotemporalna demencija, demencija povezna sa lekovima (na primer, demencija povezana sa farmakoterapijom kao što je D2 antagonist terapija)], delirijum, i kognitivno oštećenje (npr., kognitivno oštećenje povezano sa AD ili kognitivno oštećenje povezano sa PD,), i blago kognitivno oštećenje}; Huntington horeja/ bolest; i sindrom nemirne noge (RLS)]; psihijatrijske poremećaje [kao što su kognitivnia oštećenja (npr., kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom ili kognitivno oštećenje povezano sa farmakoterapijom (npr., D2 antagonist terapijom)); anksioznost (uključujući akutni stres kao poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, panični poremećaj, poremećaj post traumatskog stresa, i opsesivno-kompulsivni poremećaj); lažni poremećaj (aključujući akutnu halucinatornu maniju); poremećaji kontrole impulsa/impulsivnosti (uključujući kompulsivno kockanje i intermitentni eksplozivni poremećaj); poremećaje raspoloženja (uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, maniju, mešovito afektivno stanje, depresiju {npr., depresiju povezanu sa starošću, tešku depresiju, hroničnu depresiju, sezonsku depresiju, psihotičnu depresiju, postpartum depresiju, i depresiju rezistentnu na tretman (TRD)}; psihomotorne poremećaje; psihotične poremećaje [uključujući šizofreniju (uključujući, na primer, kognitivne i negativne simptome u šizofreniji), šizoafektivni poremećaj, šizofreniformni, i deluzivni poremećaj]; zloupotrebu supstance i zavisnost od leka (uključujući zavisnost od narkotika, alkoholizam, zavisnost od amfetamina, zavisnost od kokaina, zavisnost od nikotina, i sindrom prestanka uzimanja leka); relaps zloupotrebe leka, poremećaje jela (uključujući anoreksiju, bulimiju, poremećaj opsesivnog prejedanja, prejedanje, hiperfagiju, i pagofagiju); poremećaj iz autističnog spektra (npr., autizam); hronična apatija, anhedonija, hronični umor, sezonski afektivni poremećaj, i pedijatrijski psihijatrijski poremećaji (uključujući poremećaj nedostatka pažnje, hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), poremećaj ponašanja, i autizam)], endokrine poremećaje (kao što su hiperprolaktinemija), ili drugi poremećaji uključujući pospanost, preteranu pospanost tokom dana, kaheksiju, nepažnju, seksualnu disfunkciju (npr., erektilna disfunkcija, post-SSRI seksualna disfunkcija), bol, migrenu, sistemski eritemski lupus (SLE), hiperglikemiju, aterosklerozu, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, sepsu, post-ishenijsku tubularnu nekrozu, insuficijenciju bubrega, hiponatremiju, rezistentni edem, narkolepsiju, kardiovaskularnu bolest (npr., hipertenziju), kongestivnu srčanu insuficijenciju, postoperativnu okularnu hipotoniju, poremećaje spavanja, i serotoninski sindrom.
[0119] Sledeći primer izvođenja pronalaska obezbeđuje jedinjenja Formule I za upotrebu u targetingu za tretman za neurološke poremećaje [kao što su Tourette sindrom; tardivna diskinezija; Parkinson bolest; kognitivne poremećaje {uključujući amneziju, senilnu demenciju, HIV-povezana demencija, Alzheimer-povezana demencija, Huntington-povezana demencija, Lewy body demencija, vaskularna demencija, demencija povezna sa lekovima (na primer, kognitivno oštećenje povezano terapijom D2 antagonistom), delirijum, i blago kognitivno oštećenje}; RLS i Huntington horeja/bolest]; psihijatrijske poremećaje [kao što su anksioznost (uključujući akutni stres kao poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, panični poremećaj, poremećaj post traumatskog stresa, i opsesivno-kompulsivni poremećaj); lažni poremećaj (aključujući akutnu halucinatornu maniju); poremećaji kontrole impulsa/impulsivnosti (uključujući kompulsivno kockanje i intermitentni eksplozivni poremećaj); poremećaje raspoloženja (uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, maniju, mešovito afektivno stanje, tešku depresiju, hroničnu depresiju, sezonsku depresiju, psihotičnu depresiju i postpartum depresiju); psihomotorne poremećaje; psihotične poremećaje (uključujući šizofreniju šizoafektivni poremećaj, šizofreniformni, i deluzivni poremećaj); zavisnost od leka (uključujući zavisnost od narkotika, alkoholizam, zavisnost od amfetamina, zavisnost od kokaina, zavisnost od nikotina, i sindrom prestanka uzimanja leka); poremećaje jela (uključujući anoreksiju, bulimiju, poremećaj opsesivnog prejedanja, hiperfagiju, i pagofagiju); i pedijatrijski psihijatrijski poremećaji (uključujući poremećaj nedostatka pažnje, hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), poremećaj ponašanja, i autizam)], endokrine poremećaje (kao što su hiperprolaktinemija), kod sisara, na primer čoveka, koji sadrži primenu na pomenutog sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0120] Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za upotrebu u tretmanu poremećaja kod sisara (npr., čoveka), koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je poremećaj izabran od šizofrenije (npr., kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije), kognitivnog oštećenja [npr., kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom, kognitivnog oštećenja povezanog sa AD, kognitivnog oštećenja povezanog sa PD, kognitivnog oštećenja povezanog sa farmakoterapijom (npr., D2 antagonist terapijom), i blagog kognitivnog oštećenja], poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti (ADHD), impulsivnost, kompulsivno kockanje, poremećaj jela (npr., anoreksija, bulimija, poremećaj opsesivnog prejedanja, prejedanje, hiperfagija, i pagofagija), poremećaj iz autističnog spektra, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), kognitivnog propadanja povezanog sa starenjem, demencije (npr., senilna demencija, HIV-povezana demencija, Alzheimer demencija, Lewy body demencija, vaskularna demencija, ili frontotemporalna demencija), sindrom nemirne noge (RLS), Parkinson bolest, Huntington horeja, anksioznost, depresija (npr., depresija povezana sa starenjem), teškli depresivni poremećaj (MDD), depresija rezistentna na tretman (TRD), bipolarni poremećaj, hronična apatija, anhedonija, hronični umor, post-traumatični stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, postpartum depresija, serotoninski sindrom, zloupotreba supstance i zavisnost od leka, relaps zloupotrebe leka, Tourette sindrom, tardivna diskinezija, mamurluk, preterana dnevna pospanost, kaheksija, nepažnja, seksualčna disfunkcija (npr., erektilna disfunkcija ili post-SSRI seksualna disfunkcija), migrena, sistemski eritemski lupus (SLE), hiperglikemija, ateroskleroza, dislipidemija, gojaznost, dijabetes, sepsa, post-ishemijska tubularna nekroza, insuficijencija bubrega, hiponatremija, rezistentni edem, narkolepsija, hipertenzija, kongestivna srčana insuficijencija, postoperativna okularna hipotonija, poremećaji spavanja, i bol.
[0121 Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za tretiranje šizofrenije (npr., kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije ili kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom) ili psihoze kod sisara, na primer čoveka, koji sadrži primenu na pomenutog sisara (npr., čoveka) terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0122] Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za upotrebu u tretmanu šizofrenije (npr., kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije ili kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom) kod sisara, na primer čoveka, koji sadrži primenu na
4
pomenutog sisara terapeutski efiaksne količine jedinjenja Formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0123] Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za upotrebu u tretmanu kognitivnog oštećenja [npr., kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom, kognitivnog oštećenja povezanog sa AD, ili kognitivnog oštećenja povezanog sa PD] kod sisara, na primer čoveka, koji sadrži primenu na pomenutog sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0124] Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje jedinjenja Formule IB-8 za upotrebu u tretmanu AD (npr., tretiranje kognitivnog oštećenja povezanog sa AD), PD (npr., tretiranje kognitivnog oštećenja povezanog sa PD), RLS, depresije ili MDD kod sisara, na primer čoveka, koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule IB-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0125] Termin "terapeutski efikasna količina" kao što je ovde korišćeno odnosi se na onu količinu jedinjenja (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) koja se primenjuje koja će olakšati do nekog stepena jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira. U odnosu na tretman D1-posredovanog poremećaja (npr., šizofrenija), terapeutski efikasna količina odnosi se onu količinu koja ima efekat olakšavanja do nekog stepena (ili, na primer, eliminisanje) jednog ili više simptoma povezanih sa D1-posredovanim poremećajem (npr., šizofrenija, ili kognitivni i negativni simptomi kod šizofrenije, ili kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom).
[0126] Termin "tretiranje", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava reverziju, olakšavanje, zaustavljanje napredovanja, ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin tretiranja kao što je "tretiranje" definisano ovde. Termin "tretiranje" takođe uključuje ađuvans i neo-ađuvans tretman subjekta.
[0127] Primer jedinjenja Formule I može se izvesti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta dejstva. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intranazalne puteve, inhalacione puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuzionu), topikalnu, i rektalnu primenu.
[0128] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja Formule I mogu biti primenjena/izvedena oralnim putevima.
[0129] Dozni režimi mogu biti podešeni da obezbede optimalni željeni odgovor. Na primer, može se primeniti pojedinačni bolus, nekoliko podeljenih doza se može primeniti tokom vremena ili se doza može proporcionalno smanjiti ili povećati kao što je indikovano zahtevima terapeutske situacije. Može biti pogodno formulisati parenteralne kompozicije u jediničnom doznom obliku zbog lakoće primene i uniformnosti doze. Jedinični dozni oblik, kao što je ovde korišćeno, odnosi se fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za sisarske subjekte koje treba tretirati; svaka jedinica koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatog da proizvede željeni terapeutski efekat zajedno sa ponovno angažovanim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za jedinične dozne oblike pronalaska su diktirane različitim faktorima kao što su jedinstvene karakteristike terapeutskog sredstva i naročito terapeutski ili profilaktički efekat koji treba postići. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja Formule I mogu biti korišćena za tretiranje ljudi.
[0130] Treba napomenuti da vrednosti doze mogu varirati sa tipom i težinom stanja koje treba olakšati, i mogu uključivati pojedinačne ili višestruke doze. Dodatno je potrebno shvatiti da za bilo kog određenog subjekta, specifični dozni režimi treba da budu podešeni tokom vremena u skladu sa pojedinačnim potrebama i profesionalnom procenom osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu kompozicija, i da su doze date ovde samo kao primer i nije nameravano da ograniče obim ili izvođenje kompozicije za koju se traži zaštita. Na primer, doze se mogu podesiti na osnovu farmakokinetičkih ili farmakodinamskih parametara, koji mogu uključiti kliničke efekte kao što su toksični efekti i/ili laboratorijske vrednosti. Stoga, predmetni pronalazak obuhvata intra-pacijent povećanje doze kao što je određeno od strane iskusnog stručnjaka. Određivanje odgovarajućih doza i režima za primenu hemoterapeutskog sredstva je dobro poznato u relevantnoj tehnici i podrazumeva se da je obuhvaćeno od strane iskusnog stručnjaka uz ovde navedena učenja.
[0131] Primenjena količina jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli biće zavisna od subjekta koji se tretira, težine poremećaja ili stanja, stope primene, dispozicije jedinjenja i viđenja zaduženog lekara. Generalno, efikasna doza je u opsegu od oko 0.0001 do oko 50 mg po kg telesne težine na dan, na primer oko 0.01 do oko 10 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, ovo će biti količina od oko 0.007 mg do oko 3500 mg/dan, na primer oko 0.7 mg do oko 700 mg/dan. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod granice pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima još veće doze se mogu upotrebiti bez izazivanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, uz uslov da takve veće doze su prvo podeljene u nekoliko malih doza za primenu tokom dana.
[0132] Kao što je ovde korišćeno, termin "kombinovana terapija" odnosi se na primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutikom ili medicinskim sredstvom (npr., anti-šizofrenim sredstvom), bilo sekvencijalno ili simultano.
[0133] Predmetni pronalazak uključuje upotrebu kombinacije jedinjenja Formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava. Ukoliko je primenjena kombinacija aktivnih sredstava, onda ona mogu biti primenjena sekvencijalno ili istovremeno, u zasebnim doznim oblicima ili kombinovani u obliku jedne doze. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže količinu: (a) prvog sredstva koje sadrži jedinjenje Formule I (uključujući njegov N-oksid ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja ili N-oksid); (b) drugo farmaceutski aktivno sredstvo; i (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, vehikulum ili razblaživač.
[0134] Različita farmaceutski aktivna sredstva mogu se izabrati za upotrebu zajedno sa jedinjenjima Formule I (uključujući ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), u zavisnosti od bolesti, poremećaja, ili stanja koje se tretira. Farmaceutski aktivna sredstva koja se mogu koristiti u kombinaciji sa kompozicijama predmetnog pronalaska uključuju, bez ograničenja:
(i) inhibitore acetilholin esteraze kao što su donepezil hidrohlorid (ARICEPT, MEMAC); ili agoniste adenozin A2A receptora kao što su Preladenant (SCH 420814) ili SCH 412348; (ii) amiloid-β (ili njegovi fragmenti), kao što su Aβ1-15 konjugovani sa pan HLA DR-vezujućim epitopom (PADRE) i ACC-001 (Elan/Wyeth);
(iii) antitela na amiloid-β (ili njegovi fragmenti), kao što su bapineuzumab (takođe poznat kao AAB-001) i AAB-002 (Wyeth/Elan);
(iv) sredstva koja smanjuju ili inhibiraju amiloid (uključujući ona koja smanjuju proizvodnju amiloida, akumulaciju i fibrilizaciju) kao što su kolostrinin i bisnoricmserin (takođe poznat kao BNC);
(v) agonisti alfa-adrenergičkog receptora kao što su klonidin (CATAPRES);
(vi) blokirajuća sredstva beta-adrenergičkog receptora (beta blokatori) kao što su karteolol; (vii) antiholinergici kao što su amitriptilin (ELAVIL, ENDEP);
(viii) antikonvulzanti kao što su karbamazepin (TEGRETOL, CARBATROL);
(ix) antipsihotici, kao što su lurasidon (takođe poznat kao SM-13496; Dainippon Sumitomo); (x) blokatori kalcijumovih kanala kao što su nilvadipin (ESCOR, NIVADIL);
(xi) inhibitori katehol O-metiltransferaze (COMT) kao što su tolkapon (TASMAR);
(xii) stimulanti centralnog nervnog sistema kao što je kafein;
4
(xiii) kortikosteroidi kao što je prednizon (STERAPRED, DELTASONE);
(xiv) agonisti dopamin receptora kao što su apomorfin (APOKYN);
(xv) antagonisti dopamin receptora kao što je tetrabenazin (NITOMAN, XENAZINE, dopamin D2 antagonist kao što je Quetiapine);
(xvi) inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina kao što su nomifensin maleat (MERITAL); (xvii) agonisti receptora gama-aminobuterne kiseline (GABA) kao što su baklofen (LIORESAL, KEMSTRO);
(xviii) antagonisti histamina 3 (H3) kao što su ciproksifan;
(xix) imunomodulatori kao što su glatiramer acetat (takođe poznat kao kopolimer-1; COPAXONE);
(xx) imunosupresanti kao što je metotreksat (TREXALL, RHEUMATREX);
(xxi) interferoni, uključujući interferon beta-1a (AVONEX, REBIF) i interferon beta-1b (BETASERON, BETAFERON);
(xxii) levodopa (ili njegov metil ili etil estar), zasebno ili u kombinaciji sa inhibitorom DOPA dekarboksilaze (npr., karbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));
(xxiii) N-metil-D-aspartat (NMDA) receptor antagonisti kao što je memantin (NAMENDA, AXURA, EBIXA);
(xxiv) inhibitori monoamin oksidaze (MAO) kao što su selegilin (EMSAM);
(xxv) agonisti muskarinskog receptora (naročito M1 podtipa) kao što je betanehol hlorid (DUVOID, URECHOLINE);
(xxvi) neuroprotektivni lekovi kao što su 2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-3-on oksim;
(xxvii) agonisti nikotinskog receptora kao što je epibatidin;
(xxviii) inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina (noradrenalina) kao što je atomoksetin (STRATTERA);
(xxix) inhibitori fosfodiesteraze (PDE), na primer, PDE9 inhibitori kao što su BAY 73-6691 (Bayer AG) i PDE 10 (npr. PDE10A) inhibitori kao što su papaverin;
(xxx) drugi PDE inhibitori uključujući (a) PDE1 inhibitore (npr., vinpocetin), (b) PDE2 inhibitore (npr., eritro-9-(2-hidroksi-3-nonil)adenin (EHNA)), (c) PDE4 inhibitori (npr., rolipram), i (d) PDE5 inhibitori (npr., sildenafil (VIAGRA, REVATIO));
(xxxi) hinolini kao što su hinin (uključujući njegov hidrohlorid, dihidrohlorid, sulfat, bisulfat i glukonat soli);
(xxxii) inhibitori β-sekretaze kao što je WY-25105;
(xxxiii) inhibitori γ-sekretaze kao što je LY-411575 (Lilly);
(xxxiv) antagonisti serotonin (5-hidroksitriptamin) 1A (5-HT1A) receptora kao što je spiperon;
(xxxv) agonisti serotonin (5-hidroksitriptamin) 4 (5-HT4) receptora kao što je PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) antagonisti serotonin (5-hidroksitriptamin) 6 (5-HT6) receptora kao što su mianserin (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);
(xxxvii) inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (5-HT) kao što su alaproklat, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL);
(xxxviii) trofički faktori, kao što su faktor rasta nerava (NGF), bazni faktor rasta fibroblasta (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofin-3 (NT-3), kardiotrofin-1, naurotrofni faktor izveden iz mozga (BDNF), neublastin, meteorin, i neurotrofni faktor izveden iz glije (GDNF), i sredstva koja stimulišu proizvodnju trofičkih faktora, kao što su propentofilin; i slično.
[0135] Jedinjenje Formule I (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) je izborno korišćeno u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom. Takvo aktivno sredstvo može biti, na primer, atipični antipsihotik ili sredstvo protiv Parkinson bolesti ili sredstvo protiv Alzheimer. Shodno tome, sledeći primer izvođenja pronalaska obezbeđuje postupke tretiranja D1-posredovanog poremećaja (npr., neurološkog i psihijatrijskog poremećaja povezanog sa D1), koij sadrži primenu na sisara efikasne količine jedinjenja Formule I (uključujući njegov N-oksid ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja ili N-oksid) i dodatno sadrži primenu drugog aktivnog sredstva.
[0136] Kao što je ovde korišćeno, termin "drugo aktivno sredstvo" odnosi se na bilo koje terapeutsko sredstvo, različito od jedinjenja Formule I (uključujući ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) koje je korisno za tretman predmetnog poremećaja. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava uključuju antidepresante, antipsihotike (kao što su anti-šizofreni), protiv bola, sredstva protiv Parkinson bolesti, anti-LID (levodopa-indukovane diskinezije), sredstva protiv Alzheimer i anksioznosti. Primeri naročitih klasa antidepresiva koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju inhibitore ponovnog preuzimanja inhibitora, selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRIs), NK-1 receptor antagoniste, inhibitore monoamin oksidaze (MAOIs), reverzibilne inhibitore monoamin oksidaze (RIMAs), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagonisti kortikotropin oslobađajućeg faktora (CRF), antagonisti α-adrenoreceptora, i atipični antidepresivi. Pogodni inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina uključuju triciklike tercijarnog amina i triciklike sekundarnog amina. Primeri pogodnih triciklika tercijarnog amina i triciklika sekundarnog amina uključuju amitriptilin, klomipramin, doksepin,
4
imipramin, trimipramin, dotiepin, butriptilin, iprindol, lofepramin, nortriptilin, protriptilin, amoksapin, desipramin i maprotilin. Primeri pogodnih selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina uključuju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, i sertralin. Primeri inhibitora monoamin oksidaze uključuju izokarboksazid, fenelzin, i tranilciklopramin. Primeri pogodnih reverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze uključuju moklobemid. Primeri pogodnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina od koristi u predmetnom pronalasku uključuju venlafaksin. Primeri pogodnih atipičnih anti-depresiva uključuju bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin. Primeri anti-Alzheimer sredstava uključuju Dimebon, antagoniste NMDA receptora kao što su memantin; i inhibitore holinesteraze kao što su donpezil u galantamin. Primeri pogodnih klasa anti-anksioznih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju benzodiazepine i agoniste ili antagoniste serotonina 1A (5-HT1A), naročito 5-HT1A delimične agoniste, i antagoniste kortikotropin oslobađajućeg faktora (CRF). Pogodni benzodiazepini uključuju alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam, i prazepam. Pogodni agonisti ili natagonisti 5-HT1A receptora uključuju buspiron, flesinoksan, gepiron, i ipsapiron. Pogodni atipični antipsihotici uključuju paliperidon, bifeprunoks, ziprasidon, risperidon, aripiprazole, olanzapin, i kvetiapin. Pogodni nikotin acetilholin agonisti uključuju izproniklin, vareniklin i MEM 3454. Sredstva protiv bolova uključuju pregabalin, gabapentin, klonidin, neostigmin, baklofen, midazolam, ketamin i zikonotid. Primeri pogodnih sredstava protiv Parkinson bolesti uključuju L-DOPA (ili njegov metil ili etil estar), inhibitor DOPA dekarboksilaze (npr., karbidopa (SINMET, CARBILEV, PARCOPA), antagonist adenozin A2A receptora [npr., Preladenant (SCH 420814) ili SCH 412348], benserazid (MADOPAR), α-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brokrezin, ili m-hidroksibenzilhidrazin), dopamin agonist [kao što su apomorfin (APOKIN), bromokriptin (PARLODEL), kabergolin (DOSTINKS), dihidreksidin, dihidroergokriptin, fenoldopam (CORLOPAM), lizurid (DOPERGIN), pergolid (PERMAKS), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipeksol (MIRAPEKS), hinpirol, ropinirol (REHIP), rotigotin (NEUPRO), SKF-82958 (GlaksoSmithKlin), i sarizotan], inhibitor monoamin oksidaze (MAO) [kao što su selegilin (EMSAM), selegilin hidrohlorid (L-deprenil, ELDEPRIL, ZELAPAR), dimetilselegilen, brofaromin, fenelzin (NARDIL), tranilcipromin (PARNATE), moklobemid (AURORIKS, MANERIKS), befloksaton, safinamid, izokarboksazid (MARPLAN), nialamid (NIAMID), razagilin (AZILECT), iproniazid (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproklozid, toloksaton (HUMORIL, PERENUM), bifemelan, desoksipeganin, harmin (takođe poznat kao
4
telepatin ili banasterin), harmalin, linzolid (ZIVOKS, ZIVOKSID), i pargilin (EUDATIN, SUPIRDIL)], inhibitor katehol O-metiltransferaze (COMT) [kao što su tolkapon (TASMAR), entakapon (COMTAN), i tropolon], antagonist N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora [kao što su amantadin (SIMMETREL)], antiholinergici [kao što su amitriptilin (ELAVIL, ENDEP), butriptilin, benztropin mezilat (COGENTIN), triheksifenidil (ARTANE), difenhidramin (BENADRIL), ili fenadrin (NORFLEKS), hiosciamin, atropin (ATROPEN), skopolamin (TRANSDERM-SCOP), skopolamin metilbromid (PARMIN), dicikloverin (BENTIL, BIKLOMIN, DIBENT, DILOMIN, tolterodin (DETROL), oksibutinin (DITROPAN, LIRINL KSL, OKSITROL), pentienat bromid, propantelin (PRO-BANTHIN), ciklizin, imipramin hidrohlorid (TOFRANIL), imipramin maleat (SURMONTIL), lofepramin, dezipramin (NORPRAMIN), doksepin (SINQUAN, ZONALON), trimipramin (SURMONTIL), i glikopirolat (ROBINUL)], ili njihova kombinacija. Primeri anti-šizofrenih sredstava uključuju ziprasidon, risperidon, olanzapin, kvetiapin, aripiprazol, asenapin, blonanserin, ili iloperidon.
[0137] Kao što je prethodno napomenuto, jedinjenja Formule I (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antišizofrenih sredstava koij su ovde opisani. Kada je korišćena kombinovana terapija, jedan ili više dodatnih anti-šizofrenih sredstava se može primeniti sekvencijalno ili istovremeno sa jedinjenjem pronalaska. U jednom primeru izvođenja, dodatno anti-šizofreno sredstvo je primenjeno na sisara (npr., čoveka) pre primene jedinjenja pronalaksa. U sledećem primeru izvođenja, dodatno anti-šizofreno sredstvo je primenjeno na sisara nakon primene jeidnjenja pronalaska. U sledećem primeru izvođenja, dodatno anti-šizofreno sredstvo je primenjeno na sisara (npr., čoveka) istovremeno sa primenom jedinjenja pronalaska (ili njegovim N-oksidom ili farmaceutski prihvatljivom soli prethodnog).
[0138] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za tretman šizofrenije kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži količinu jedinjenja Formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), kao što je prethodno definisano (uključujući hidrate, solvate i polimorfe pomenutog jedinjenja ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli), u kombinaciji sa jednim ili više (na primer jednim do tri) anti-šizofrena sredstva kao što su ziprasidon, risperidon, olanzapin, kvetiapin, aripiprazol, asenapin, blonanserin, ili iloperidon, naznačeno time da količine aktivnog sredstva i kombinacije kada su uzeti u celini su terapeutski efikasni za tretiranje šizofrenije.
[0139] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za tretman Parkinson bolesti kod sisara (uključujući kognitivno oštećenje povezano sa PD), uključujući čoveka, koja sadrži
4
količinu jedinjenja Formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), kao što je prethodno definisano (uključujući hidrate, solvate i polimorfe pomenutog jedinjenja ili njihvoe farmaceutski prihvatljive soli), u kombinaciji sa jednim ili više (na primer jednim do tri) sredstva protiv Parkinson bolesti kao što su L-DOPA, naznačeno time da količine aktivnog sredstva i kombinacije kada su uzete u celini su terapeutski efikasne za tretiranje Parkinson bolesti.
[0140] Podrazumeva se da jedinjenja Formule I prikazana prethodno nisu ograničena na određeni prikazani stereoizomer (npr. enantiomer ili atropizomer), već takođe uključuju sve stereoizomere i njihove smeše.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0141] Jedinjenja pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se pripremiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetisati prema bilo kom od brojnih mogućih sintetičkih puteva.
[0142] Reakcije za pripremanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima, koji se mogu lako izabrati od strane stručnjaka za organsku sintezu. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama na kojima su izvedene reakcije, npr., temperature koje mogu biti u opsegu od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od naročitog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određeni reakcioni korak mogu se izabrati od strane stručnjka.
[0143] Priprema jedinjenja pronalaska može uključivati zaštitu i deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potreba za protekcijom i deprotekcijom, i selekcija odgovarajućih zaštitnih grupa, može se lako odrediti od strane stručnjaka. Hemija zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0144] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom postupku poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda može se pratiti spektroskopijom, kao što su spektroskopija nuklearna magnetna rezonanca (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija, ili hromatografskim postupcima kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
4
[0145] Jedinjenja Formule I i njihovi intermedijeri mogu se pripremiti prema sledećim reakcionim šemama i pratećoj diskusiji. Ukoliko nije drugačije naznačeno, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<10>B, R<11>, R<11>A, T<1>, T<2>, T<3>, T<4>, Q<1>, i X<1>, i strukturna Formula I u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi su kao što je prethodno definisano. Generalno, jedinjenja ovog pronalaska mogu se stvoriti procesima koji uključuju procese analogne onima poznatim u hemijskoj tehnici, naročito u svetlu ovde obezbeđenog opisa. Određeni procesi za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska i njegovih intermedijera su obezbeđeni kao dodatne karakteristike pronalaska i ilustrovane su sledećim reakcionim šemama. Drugi procesi su opisani u eksperimentalnoj sekciji. Šeme i primeri obezbeđeni ovde (uključujući odgovarajući opis) su samo ilustrativni, i nije namera da ograničavaju obim predmetnog pronalaska.
Šema 1
[0146] Šema 1 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 1-5 (tj., jedinjenja Formule I naznačeno time da L<1>je O). U odnosu na Šemu 1, jedinjenja Formule 1-1 [gde Lg<1>je pogodna odlazeća grupa kao što je halo (npr., F, Cl ili Br)] i 1-2 [naznačeno time da Z<1>može biti, npr., halogen (npr., Br ili I) ili trifluorometansulfonat (triflat)] su komercijalno dostupni ili mogu se stvoriti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 1-3 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja Formule 1-1 sa jedinjenjem Formule 1-2 pod pogodnim uslovima. Kuplovanje se može postići, na primer,
4
zagrevanjem smeše jedinjenja Formule 1-1 sa jedinjenjem Formule 1-2 u prisustvu baze, kao što su Cs2CO3, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su dimetil sulfoksid (DMSO). Alternativno, može se koristiti kuplovanje katalizovano metalom (kao što je korišćenjem paladijuma ili bakra kao katalizatora) da bi se postiglo prethodno pomenuto kuplovanje. U ovoj varijanti kuplovanja, smeša jedinjenja Formule 1-1 i jedinjenje Formule 1-2 može se zagrevati u prisustvu baze (kao što je Cs2CO3), metala katalizatora [kao što je paladijum katalizator, npr., Pd(OAc)2], i ligand [kao što su 1,1’-binaftalen-2,2’-diilbis(difenilfosfan) (BINAP)] u odgovarajućem rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan. Jedinjenje Formule 1-3 može biti naknadno reagovano sa jedinjenjem Formule Q<1>-Z<2>[naznačeno time da Z<2>može biti Br; B(OH)2; B(OR)2naznačeno time da svako R je nezavisno H ili C1-6alkil, ili naznačeno time da dve (OR) grupe, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formirani 5- do 10-člani heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkil; trialkilkalaj delom; ili slično] sa metalom katalizatorom (kao što su korišćenjem paladijum katalizatora) reakcije kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje Formule I. Jedinjenja Formule Q<1>-Z<2>su komercijalno dostupna ili se mogu stvoriti postupcima opisanim ovde ili postupcima analognim onima opisanim u hemijskoj tehnici. Alternativno, jedinjenje Formule 1-3 može se pretvoriti u jedinjenje Formule 1-4 (naznačeno time da Z<2>je defined kao prethodno). Na primer, jedinjenje Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je halogen kao što je Br ili I) može se pretvoriti u jedinjenje Formule 1-4 [naznačeno time da Z<2>je B(OH)2; B(OR)2naznačeno time da svako R je nezavisno H ili C1-6alkil, ili naznačeno time da dve (OR) grupe, zajedno sa B atomom za koji su vezane, formiraju 5- do 10-člani heterocikloalkil ili heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više C1-6alkil] preko postupaka opisanih ovde ili drugih postupaka dobro poznatih stručnjacima. U ovom primeru, ova reakcija se može postići, na primer, reakcijom jedinjenja Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je halogen kao što je Br) sa 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolanom, pogodnom bazom (kao što je kalijum acetat), i paladijum katalizator {kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)} u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan. U drugom primeru, jedinjenje Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je halogen kao što je Br) može se pretvoriti u jedinjenje Formule 1-4 (naznačeno time da Z<2>je trialkilkalaj deo) alternativnim postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima poznatim stručnjacima. U ovom primeru, ova reakcija se može postići, na primer, reakcijom jedinjenja Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je halogen kao što je Br) sa heksaalkildistananom (kao što su heksametildistanan) u prisustvu paladijum katalizatora [kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)] u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan. Jedinjenje Formule 1-4 zatim može reagovati sa jedinjenjem Formule Q<1>-Z<1>(naznačeno time da Z<1>je definisano kao prethodno) preko reakcije kuplovanja sa metalom katalizatorom (kao što je korišćenjem paladijum katalizatora) da bi se dobilo jedinjenje Formule I. Jedinjenja Formule Q<1>-Z<1>su komercijalno dostupna ili se mogu stvoriti postupcima opisanim ovde ili postupcima analognim onim opisanim u hemijskoj tehnici. Korišćeni tip reakcije zavisi od izbora Z<1>i Z<2>. Na primer, kada Z<1>je halogen ili triflat i Q<1>-Z<2>reagens je borna kiselina ili estar borne kiseline, može se koristiti Suzuki reakcija [A. Suzuki, J. ili ganomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura i A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. U nekim specifičnim primerima izvođenja, aromatični jodid, bromid, ili triflat Formule 1-3 je kombinovan sa arilom ili heteroaril bornom kiselinom ili estrom borne kiseline Formule Q<1>-Z<2>i pogodne baze, kao što su kalijum fosfat, u pogodnom organskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF). Dodat je paladijum katalizator, kao što su S-Fos prekatalizator {takođe poznat kao hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II)-terc-butil metil etar adukt}, i reakciona smeša je zagrevana. Alternativno, kada Z<1>je halogen ili triflat i Z<2>je trialkilkalaj, može se koristiti Stille kuplovanje [V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]. Specifičnije, jedinjenje Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je Br, I, ili triflat) može se kombinovati sa jedinjenjem Formule Q<1>-Z<2>(naznačeno time da Q<1>-Z<2>jedinjenje je Q<1>-stanan jedinjenje) u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), u pogodnom organskom rastvaraču kao što je toluen, i reakcija se može zagrevati. Gde Z<1>je Br, I, ili triflat i Z<2>je Br ili I, može se koristiti Negishi kuplovanje [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]. Specifičnije, jedinjenje Formule 1-3 (naznačeno time da Z<1>je Br, I, ili triflat) može biti transmetalovano tretmanom sa 1 do 1.1 ekvivalenata alkillitijum reagensa nakon čega je dodat rastvor 1.2 do 1.4 ekvivalenta cink hlorida u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF na temperaturi u opsegu od -80 ºC do -65 ºC. Nakon zagrevanja do temperature između 10 ºC i 30 ºC, reakciona smeša se može tretirati sa jedinjenjem Formule Q<1>-Z<2>(naznačeno time da Z<2>je Br ili I), i zagrevano na 50 ºC do 70 ºC uz dodatak katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Reakcija se može izvesti u opsegu od 1 do 24 časa da bi se dobilo jedinjenje Formule 1-5.
Šema 1’
1
[0147] Slično hemijskim transformacijama opisanim u Šemi 1, jedinjenja Formule I mogu se pripremiti počinjući od jedinjenja Formule 1’-3 prema Šemi 1’
Šema 2
[0148] Šema 2 se takođe odnosi na pripremu jedinjenja Formule 1-5. U odnosu na Šemu 2, jedinjenja Formule 1-5 može se pripremiti korišćenjem analognih hemijskih transformacija onima opisanim na Šemi 1, ali sa drugačijim redosledom koraka. Jedinjenja Formule 2-1 [naznačeno time da Pg<1>je pogodna zaštitna grupa kao što je metil, benzil, tetrahidropiranil (THP), ili terc-butildimetil (TBS)] su komercijalno dostupni ili se mogu napraviti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 2-1 se može pretvoriti u jedinjenje Formule 2-2 ili direktno ili nakon pretvaranja u jedinjenje Formule 2-3 korišćenjem postupaka analognih onima opisanim na Šemi 1. Jedinjenje Formule
2
2-2 mogu zatim biti deprotektovana, korišćenjem odgovarajućih uslova u zavisnosti od izbora Pg<1>grupa, da bi se dobilo jedinjenje Formule 2-4, koje se zauzvrat može kuplovati sa jedinjenjem Formule 1-1 na Šemi 1 da bi se dobilo jedinjenje Formule 1-5. Korišćeni uslovi kuplovanja mogu biti analogni onima opisanim za pripremu jedinjenja Formule 1-3 na Šemi 1.
[0149] Referentna Šema 3 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 3-5 naznačeno time da A<1>je deo Formule A<1a>ili pogodna zaštitna grupa Pg<2>. (npr., metil, benzil, THP, ili TBS). U odnosu na referentnu Šemu 3, jedinjenja Formule 3-1 su komercijalno dostupna ili se mogu stvoriti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 3-2 može se pripremiti reakcijom arilketona Formule 3-1 sa alkil nitritom (npr., izoamil nitritom) u prisustvu kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina). Rezultujući oksim Formule 3-2 može se pretvoriti u diketon Formule 3-3 nakon tretmana sa formaldehidom (ili njegovim ekvivalentom kao što su metaformaldehid ili poliformaldehid) u prisustvu kiseline (kao što su vodeni rastvor hlorovodonične kiseline). Diketoni Formule 3-3 mogu se reagovati sa glicinamidom ili njegovom soli (kao što su so sirćetne kiseline) u prisustvu baze kao što su natrijum hidroksid da bi se dobili pirazinoni Formule 3-4. Alkilacija pirazinon azota da bi se dobilo jedinjenje Formule 3-5 može se postići tretmanom jedinjenja Formule 3-4 sa bazom [kao što je litijum diizopropilamid (LDA), litijum bis(trimetilsilil)amid (LHMDS), i slično] i jedinjenje Formule R<11A>-Z<3>[naznačeno time da Z<3>je prihvatljiva odlazeća grupa kao što su Cl, Br, I, metansulfonat (mezilat), i slično i naznačeno time da R<11A>je na primer C1-3alkil (npr., metil)]. Pogodni rastvarači za reakciju tipično se mogu izabrati od polarnih aprotonskih rastvarača kao što su N,N-dimetilformamid (DMF), 1,4-dioksan, ili THF.
[0150] Alternativno, jedinjenje Formule 3-5 se može pripremiti kao na Referentnoj Šemi 4 naznačeno time da L<1>je O, NH, N(C1-4alkil) i N(C3-6cikloalkil). U odnosu na Referentnu Šemu 4, jedinjenja Formule 4-1 i 4-2 su komercijalno dostupna ili se mogu napraviti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 4-3 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja Formule 4-1 sa jedinjenjem Formule 4-2. Prethodno kuplovanje se može postići reakcijom jedinjenja Formule 4-1 sa jedinjenjem Formule 4-2 u prisustvu pogodne baze (kao što su kalijum karbonat), pogodnog katalizatora [kao što su tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0)], i pogodnog rastvarača (kao što je etanol). jedinjenje Formule 4-3 može reagovati sa maleinskim anhidridom i vodonik peroksidom u arstvaraču (kao što su dihlorometan) da bi se obezbedilo jedinjenje Formule 4-4, koje može sadržati smešu N-oksid regioizomera. Jedinjenje Formule 4-5 se može pripremiti od jedinjenja Formule 4-4 zagrevanjem sa sirćetnim anhidridom; inicijalni proizvod se može saponifikovati korišćenjem baze (kao što je NaOH) u pogodnom polarnom rastvaraču (kao što su voda ili metanol). Jedinjenje Formule 3-5 može se pripremiti od jedinjenja Formule 4-5
4
reakcijom sa pogodnom bazom (kao što su LDA, LHMDS i slično), litijum bromidom, i jedinjenjem formule R<11A>-Z<3>(naznačeno time da Z<3>je prihvatljiva odlazeća grupa kao što su Cl, Br, I, mezilat, i slično). Pogodni reakcioni rastvarači tipično se mogu izabrati od polarnih aprotonskih rastvarača (kao što su DMF, 1,4-dioksan, ili THF).
[0151] Referentna Šema 5 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 5-5 naznačeno time da L<1>je O, NH, N(C1-4alkil) i N(C3-6cikloalkil) i A<1>je deo Formule A<1a>ili Pg<2>(kao što su benzil grupa). U odnosu na Referentnu Šemu 5, jedinjenja Formule 5-1 i 5-2 su komercijalno dostupna ili se mogu napraviti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 5-3 se može pripremiti kuplovanjem jedinjenja Formule 5-1 sa enol trifluorometansulfonatom Formule 5-2. Prethodno kuplovanje se može postići reakcijom jedinjenja Formule 5-1 sa trifluorometansulfonatom Formule 5-2 u prisustvu pogodne baze (kao što su kalijum karbonat ili natrijum karbonat), pogodni katallizator [kao što je paladijum(II) acetat], izborno pogodnim ligandom (kao što je tricikloheksilfosfin), i izborno pogodnim katalizatorom faznog transfera kao što je tetrabutilamonijum hlorid. Pogodni reakcioni rastvarači tipično se mogu izabrati od polarnih aprotonskih rastvarača kao što su 1,4-dioksan ili THF. Jedinjenje Formule 5-3 može reagovati sa 1 do 5 ekvivalenata pogodne baze [kao što su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU)] pod atmosferom kiseonika da bi se dobilo jedinjenje Formule 5-4. Pogodni reakcioni rastvori tipično se mogu izabrati od polarnih aprotonskih rastvarača kao što su DMF, 1,4-dioksan, ili THF. Jedinjenje Formule 5-5 može se dobiti reakcijom jedinjenja Formule 5-4 sa hidrazinom u pogodnom rastvaraču kao što je 1-butanol.
Referentna šema 6
[0152] Referentna Šema 6 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 6-5. U odnosu na Referentnu Šemu 6, jedinjenje Formule 6-1 može se pripremiti kao što je opisano na Šemi 5, naznačeno time da Pg<2>je pogodna zaštitna grupa (kao što je benzil). Jedinjenje Formule 6-1 može se pretvoriti u pogodno zaštićeno jedinjenje Formule 6-2 korišćenjem postupaka opisanih ovde ili drugih postupaka dobro poznatih stručnjacima, naznačeno time da Pg<3>je pogodna zaštitna grupa (kao što je THP) koja se može ukloniti pod ortogonalnim reakcionim uslovima u odnosu na Pg<2>. Jedinjenje Formule 6-3 se može pripremiti selektivnim uklanjanjem Pg<2>pod pogodnim deprotekcionim uslovima u zavisnosti od izbora Pg<2>. Na primer, kada Pg<2>je benzil grupa, može se ukloniti tretmanom sa paladijumom (10% na ugljeniku) pod hidrogenizacionim uslovima u pogodnom rastvaraču, kao što su metanol i etil acetat. Korišćenjem prethodno pomenutih reakcionih uslova opisanih u Šemi 1, jedinjenje Formule 6-3 se može kuplovati sa reagensom Formula 1-1 da bi se dobilo jedinjenje Formule 6-4. Jedinjenje Formule 6-5 se može dobiti uklanjanjem Pg<3>pod pogodnim deprotekcionim uslovima u zavisnosti od izbora Pg<3>. Na primer, kada Pg3 je THP, može se ukloniti pod kiselim uslovima, kao što su hidrogen hlorid u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan.
Šema 7
[0153] Šema 7 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 7-5 [naznačeno time da R<10>je, na primer, C1-3alkil (npr., metil); R<10B>je, na primer, H ili C1-3alkil (npr., metil); i Pg<4>je pogodna zaštitna grupa [npr., 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), terc-butoksikarbonil (Boc), ili benziloksimetil acetal (BOM)]. U odnosu na Šemu 7, jedinjenja Formule 2-3 i 7-1 su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 7-2 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja Formule 2-3 sa jedinjenjem Formule 7-1, u prisustvu pogodne baze (kao što je kalijum karbonat) i pogodnog katalizatora {kao što su [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)}. Jedinjenje Formule 7-3 može se pripremiti selektivnim uklanjanjem Pg<2>pod pogodnim de-protekcionim uslovima u zavisnosti od izibora Pg<2>. Na primer, kada Pg<2>je benzil grupa, ona se može ukloniti tretmanom sa paladijum (10% na ugljeniku) pod hidrogenizacionim uslovima u pogodnom rastvaraču, kao što su metanol i etil acetat. Korišćenjem prethodno pomenutih reakcionih uslova opisanih na Šemi 1, jedinjenje Formule 7-3 može se kuplovati sa reagensom Formule 1-1 da bi se dobilo jedinjenje Formule 7-4. Alternativno, jedinjenje Formule 7-4 može se pripremiti od intermedijera 1-4, praćenjem reakcionih uslova opisanih na Šemi 1. Jedinjenje Formule 7-5 se zatim može dobiti od jedinjenja Formule 7-4 uklanjanjem Pg<4>pod pogodnim deprotekcionim uslovima koji su poznati stručnjacima.
Šema 8
[0154] Referentna Šema 8 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 8-1 [naznačeno time da R<10>je, na primer, C1-3alkil (npr., metil); R<10B>je, na primer, H ili C1-3alkil (npr., metil)]. U odnosu na referentnu Šemu 8, jedinjenje Formule 8-1 može se pripremiti tretiranjem jedinjenja Formule 7-5 sa pogodnim tianacionim reagensom, kao što je Lawesson reagens [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-dition] ili fosfor pentasulfid, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen.
Šema 9
[0155] Referentna Šema 9 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 9-5 i 9-6. U odnosu na referentnu Šemu 9, jedinjenja Formule 9-1 su komercijalno dostupna ili se mogu napraviti postupcima opisanim ovde ili drugim postupcima dobro poznatim stručnjacima. Jedinjenje Formule 9-1 može se konvertovati u jedinjenje Formule 9-2 ili direktno ili nakon konverzije u jedinjenje Formule 9-3 korišćenjem postupaka analognih onima opisanim na Šemi 1. Nitro grupa jedinjenja Formule 9-2 se zatim može konvertovati u amin hidrogenizacijom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je paladijum (10% on ugljenik), da bi se dobilo jedinjenje Formule 9-4. Jedinjenje Formule 9-4 zatim može biti kuplovano sa jedinjenjem Formule 1-1 na Šemi 1 da bi se dobilo jedinjenje Formule 9-5. Korišćeni uslovi kuplovanja mogu biti analogni onima opisanim za pripremu jedinjenja Formule 1-3 na Šemi 1. Jedinjenje Formule 9-6 može se pripremiti preko N-alkilacije jedinjenja Formule 9-5 korišćenjem reagensa Y-Z<3>, naznačeno time da Y je C1-4alkil, ili C3-6cikloalkil, i Z<3>je prihvatljiva odlazeća grupa kao što su CI, Br, I, mezilat, i slično.
Šema 10
[0156] Referentna Šema 10 odnosi se na pripremu jedinjenja Formule 10-4. U odnosu na referentnu Šemu 10, jedinjenje Formule 10-1 može se pripremiti triflacijom jedinjenja Formule 2-4 (Šema 2) korišćenjem pogodnog reagensa kao što je trifluorometansulfonski anhidrid u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin. Jedinjenje Formule 10-1 može se pretvoriti u jedinjenje Formule 10-2 kuplovanjem sa kalijum tioacetatom, u prisustvu pogodnog metala katalizatora, kao što su tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i pogodnog liganda, kao što je (R)-(-)-1-[(Sp)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfin, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen. Jedinjenje Formule 10-2 se zatim može hidrolizovati da bi se dobilo jedinjenje Formule 10-3, koje zauzvrat može biti kuplovano sa jedinjenjem Formule 1-1 na Šemi 1 da bi se dobilo jedinjenje Formule 10-4. Korišćeni uslovi kuplovanja mogu biti analogni onima opisanim za pripremu jedinjenja Formule 1-3 na Šemi 1. Jedinjenje Formule 10-4 može zatim biti deprotektovano, korišćenjem odgovarajućih uslova u zavisnosti od izbora Pg<1>grupe, da bi se dobilo jedinjenje Formule I.
[0157] Dodatni početni materijali i intermedijeri korisni za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti od hemijskih snabdevača kao što su Sigma-Aldrich ili se može pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u hemijskoj tehnici.
[0158] Stručnjaci mogu prepoznati da u svim Šemama opisanim ovde, ukoliko postoje funkcionalne (reaktivne) grupe prisutne na delu strukture jedinjenja kao što su supstituent grupa, na primer R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<10>B, R<11>, R<11>A, T<1>, T<2>, T<3>, T<4>, Q<1>, i X<1>itd., dodatne modifkacije se mogu napraviti ukoliko je odgovarajuće i/ili željeno, korišćenjem postupaka dobro poznatih stručnjacima. Na primer, -CN grupa se može hidrolizovati da bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina se može pretvoriti u amid; karboksilna kiselina se može pretvoriti u ester, koji zauzvrat se može redukovati u alkohol, koji se zauzvrat može dodatno modifikovati. Kao sledeći primer, OH grupa se može pretvoriti u bolju odlazeću grupu kao što su metansulfonat, koji zauzvrat je pogodan za nukleofilnu supstituciju, kao što su sa cijanidnim jonom (CN-). Kao sledeći primer, -S- se može oksidovati do -S(=O)- i/ili -S(=O)2-. Kao sledeći primer, nezavisna veza kao što su C=C ili C≡C mogu se redukovati do zasićene veze hidrogenizacijom. U nekim primerima izvođenja, primarni amin ili sekundarni amin (prisutan na supstituentsoj grupi kao što su R<3>, R<4>, R<9>, R<10>, itd.) mogu se prevesti u amid, sulfonamid, urea, ili tiourea deo reakcijom sa odgovarajućim reagenskom kao što su kiseli hlorid, sulfonil hlorid, izocijanat, ili tioizocijanat jedinjenje. Stručnjak će prepoznati dodatne takve modifikacije. Stoga, jedinjenje Formule I koje ima supstituent koji sadrži funkcionalnu grupa može se pretvoriti u drugo jedinjenje Formule I koje ima različitu supstituentsku grupu.
[0159] Slično, stručnjaci mogu takođe prepoznati da u svim Šemama opisanim ovde, ukoliko postoje funkcionalne (reaktivne) grupe prisutne na supstituent grupi kao što su R<3>, R<4>, R<9>, R<10>, itd., ove funkcionalne grupe se mogu zaštititi/deprotektovati tokom sintetičkih Šema opisanih ovde, ukoliko je odgovarajuće i/ili poželjno. Na primer, OH grupa se može zaštiti sa benzil, metil, ili acetil grupom, koja se može deprotektovati i pretvoriti nazad do OH grupe na kasnijem stadijumu sintetičkog procesa. Kao sledeći primer, NH2grupa se može pretvoriti sa benziloksikarbonil (Cbz) ili Boc grupom; konverzija nazad do NH2grupe može se izvesti na kasnijem stadijumu sintetičkog procesa preko deprotekcije.
[0160] Kao što je ovde korišćeno, termin "reakcija" (ili "reakcijom" ili "reagovano") odnosi se na dovođenje zajedno naznačenih hemijskih reaktanata tako da se hemijska transformacija odigrava čime se stvara jedinjenje različito od bilo kog inicijalno introdukovanog u sistem. Reakcije se mogu odigrati u prisustvu ili odsustvu rastvarača.
[0161] Jedinjenja Formule I mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su atropizomeri, racemati, enantiomeri, ili diastereomeri. Konvencionalnie tehnike za pripremu/izolaciju individualnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu od pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanjem iz racemata korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjm, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje sadrži kiseli ili bazni deo, kiselina ili baza kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Rezultujuća dijastereomerna smeša može se razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba od dijastereoizomera pretvorenih da odgovaraju čistom enantiomeru (enantiomerima) načinima koji su dobro poznati stručnjaku. Hiralna jedinjenja Formule I (i njegovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno bogatom obliku korišćenjem hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnoj fazi koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptan ili heksan, koji sadrži od 0% do 50% 2-propanola, tipično od 2% do 20%, i od 0% do 5% od alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentracija eluata daje obogaćenu smešu. Stereoizomerni konglomerati mogu se razdvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjaku. Videti, npr., Stereochemistry of Organic Compounds od E. L. Eliel i S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994). Pogodne steroselektivne tehnike su dobro pouznate stručnjacima.
[0162] Gde jedinjenje Formule I sadrži alkenil ili alkenilen (alkiliden) grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Cis/trans izomeri mogu se razdvojiti konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacimaa, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom. Soli predmetnog pronalaska se mogu pripremiti u skladu sa postupcima poznatim stručnjacima.
[0163] Jedinjenja Formule I koja su po prirodi bazna sposobna su da formiraju veoma raznovrsne soli sa različitim neorganskim ili organskim kiselinama. Iako takve solli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primenu na životinje, često je poželjno u praksi da se inicijalno izoluje jedinjenje predmetnog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i zatim jednostavno posledenje pomenuto pretvoriti nazad u jedinjenje slobodnu bazu tretmanom sa alkalnim reagnesom i nakon toga pretvoriti poslednje pomenutu slobodnu bazu do farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kisele adicione soli baznih jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kisleine u vodenom
1
rastvoru ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon uparavanja rastvarača, dobija se željena čvrsta so. Željena kisela so takođe se može istaložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem odgovarajuće mineralne ili organske kiseline rastvoru.
[0164] Ukoliko je inventivno jedinjenje baza, željena farmaceutski prihvatljiva so može se pripremiti bilo kojim postupkom dostupnim u tehnici, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, izonikotinska kiselina, mlečna kiselina, pantotenska kiselina, bitartarna kiselina, askorbinska kiselina, 2,5-dihidroksibenzojeva kiselina, glukonska kiselina, saharinska kiselina, mravlja kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, i pamoinska [tj., 4,4’-metandiilbis(3-hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina)] kiselina, piranozidil kiselina, kao što su glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što su limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što su asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što su benzojeva kiselina ili cinaminska kiselina, sulfonska kiselina, kao što je etansulfonska kiselina, ili slično.
[0165] Ona jedinjenja Formule I koja su po prirodni kisela sposobna su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, i naročito soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli su pripremljene konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli predmetnog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima Formule I. Ove soli se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što su amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ove soli se mogu takođe pripremiti tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, i zatim uparavanjem rezultujućeg rastvora do sušenja, na primer pod sniženim pritiskom. Alternativno, ona takođe mogu biti pripremljena mešanjem rastvora nižih alkana kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i zatim uparavanjem rezultujućeg rastvora do sušenja na isti način kao pre. U bilo kom slučaju,
2
stehiometrijske količine reagenasa su, na primer, korišćene da se osigurala kompletna reakcija i maksimum prinosa željenog finalnog proizvoda.
[0166] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I (uključujući jedinjenja Formule la ili Ib) mogu se pripremiti sa jednim ili više od tri postupka:
(i) reakcijom jedinjenja Formule I sa željenom kiselinom ili bazom;
(ii) uklanjanjem kiselina- ili baza-labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja Formule I ili preko otvaranja prstena sa pogodnim cikličnim prekursorom, na primer, laktonom ili laktamom, korišćenjem željene kiseline ili baze; ili
(iii) pretvaranjem jedne soli jedinjenja Formule I u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili preko pogodne jono-izmenjivačke kolone.
[0167] Sve tri reakcije su tipično izvedene u rastvoru. Rezultujuća so može se istaložiti i sakupiti filtracijom ili se može rekuperovati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u rezultujućoj soli može varirati od kompletno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0168] Polimorfi se mogu pripremiti prema tehnikama dobro poznatim stručnjacima, na primer, kristalizacijom.
[0169] Kada bilo koji racemat kristalizuje, kristali dva različita tipa su moguća. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) pomenut prethodno, naznačen time da jedan homogeni oblik kristala je proizveden koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim kolličinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat naznačeno time da dva oblika kristala su proizvedena u ekvimolarnim količinama pri čemu svaki sadrži jedan enantiomer.
[0170] Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši mogu imati skoro identične fizičke osobine, oni mogu imati različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racemske smeše se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima -videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds od E. L. Eliel i S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
[0171] Pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja Formule I naznačeno time da jedan ili više atoma je zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali atomska masa ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Izotopski obeležena jedinjenja Formule I (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi N-oksidi) mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili procesom analognim onima opisanim ovde, korišćenjem odgovarajuće izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače upotrebljava.
[0172] Prolekovi se mogu, na primer, proizvesti zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima Formule I sa određenim delovima poznatim stručnjacima kao ’prodelovi’ kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs od H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0173] Jedinjenja Formule I treba da budu procenjena u odnosu na njihove biofarmaceutske osobine, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora (duž pH), permeabilnost, itd., da bi se izabrao najpogodniji dozni oblik i put primene za tretman predloženih indikacija.
[0174] Jedinjenja pronalaska nameravana za farmaceutsku upotrebu mogu se primeniti kao kristalni ili amorfni proizvodi. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrste supstance, praškovi, ili filmovi postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sprej sušenje, ili sušenje uparavanjem. Sušenje mikrotalasnim ili radio frekvencijama može se koristiti za ovu svrhu.
[0175] One se mogu primeniti zasebno ili u kombinaciji sa jednim jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, oni će biti primenjeni kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Termin "ekscipijens" je ovde korišćen da opiše bilo koji sastojak različit od jedinjenja (ili više njih) prema pronalasku. Izbor ekscipijensa će u evelikom stepenu zavisiti od faktora kao što su određeni način primene, efekat ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i prirode doznog oblika.
[0176] Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli) i postupci za njihovu pripremu biće očigledni stručnjacima. Takve kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u Remington’s Farmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0177] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove N-okside) mogu se primeniti oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalna, lingvalna, ili sublingvalna primena preko koje jedinjenje ulazi u direktno u krvotok iz usta.
[0178] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste supstance, polu-čvrste supstance i tečne sisteme kao što su tablete; meke ili čvrste kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti, ili praškovi; lozenge (uključujući napunjene tečnošću); supstance za žvakanje; gelove; dozne oblike sa brzom disperzijom; filmove; ovule; sprejeve; i bukalne/mukoadhezivne flastere.
[0179] Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu upotrebiti kao punioci u mekim ili čvrstim kapsulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropil metil celuloze) i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol,
4
polietilen glikol, propilen glikol, metil celulozu, ili pogodno ulje, i jedno ili više emulzifikujućih sredstava i/ili sredstava za suspenziju. Tečne formulacije mogu se takođ epripremiti rekonstitucijom od čvrstih supstanci, na primer, iz kesica.
[0180] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe koristiti u brzo-rastvarajućim, brzoraspadajućim doznim oblicima kao što su oni opisani od Liang i Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986.
[0181] Za dozne oblike tablete, u zavisnosti od doze, lek može činiti do 1 težinskog % do 80 težinskog % doznog oblika, tipičnije od 5 težinskih % do 60 težinskih % doznog oblika. Dodatno leku, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu supstituisanu nižim alkilom, skrob, preželatinizirani skrob i antrijum alginat. Generalno, sredstvo za raspadanje će sadržati od 1 težinskih % do 25 težinskih %, na primer, od 5 težinskih % do 20 težinskih % doznog oblika.
[0182] Sredstva za vezivanje su generalno korišćena da daju kohezivne kvalitete formulaciji tablete. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani skrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe sadržati razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, sprej sušeni monohidrat, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, mikrokristalnu celulozu, skrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0183] Tablete mogu takođe izborno sadržati površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i klizajuća sredstva kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu činiti od 0.2 težinskih % do 5 težinskih % tablete, i klizajuća sredstva mogu sadržati od 0.2 težinskih % do 1 težinskih % tablete.
[0184] Tablete takođe generalno sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijm lauril sulfatom. Lubrikanti generalno čine od 0.25 težinskih % do 10 težinskih %, na primer, od 0.5 težinskih % do 3 težinskih % tablete.
[0185] Drugi mogući sastojci uključuju anti-oksidante, boje, sromatizere, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
[0186] Primeri tablete sadrže do oko 80% leka, od oko 10 težinskih % do oko 90 težinskih % sredstva za vezivanje, od oko 0 težinskih % do oko 85 težinskih % razblaživača, od oko 2 težinskih % do oko 10 težinskih % sredstva za raspadanje, i od oko 0.25 težinskih % do oko 10 težinskih % lubrikanta.
[0187] Mešavine za tablete mogu se kompresovati direktno ili valjkom da se formiraju tablete. Mešavine tableta ili delovi mešavina mogu alternativno biti vlažno-, suvo-, ili topljeno-granulisani, melt-topljeni-zamrznuti, ili ekstrudirani pre tabletiranja. Finalna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može čak biti i inkapsulirana.
[0188] Formulacija tableta je razmatrana u Farmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, od H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0189] Konzumni oralni filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu su tipično fleksibilni vodeno rastvorljivi ili vodeno bubreći tanki film dozni oblici koji se mogu biti brzo rastvarajući ili mukoadhezivni i tipično sadrže jedinjenje Formule I, polimer koji formira film, sredstvo za vezivanje, rastvarač, sredstvo za vlaženje, plastifikator, stabilizator ili emulzifikator, sredstvo koje modifikuje viskoznost i rastvarač. Neke komponente formulacije mogu izvoditi više od jedne funkcije.
[0190] Jedinjenje Formule I (ili njegove faramceutski prihvatljive soli ili njegovi N-oksidi) mogu biti rastvorljivi ili nerastvorljivi u vodi. Jedinjenje rastvorljivo u vodi tipično sadrži od 1 težinskih % do 80 težinskih %, tipičnije od 20 težinskih % do 50 težinskih %, od rastvorenih supstanci. Manje rastvorljiva jedinjenja mogu činiti manji deo kompozicije, tipično do 30 težinskih % od rastvorenih supstanci. Alternativno, jedinjenje Formule I može biti u obliku multičestičnih kuglica.
[0191] Polimer koji formira film može se izabrati od prirodnih polisaharida, proteina, ili sintetičkih hidrokoloida i tipično je predstavljen u opsegu od 0.01 do 99 težinskih %, tipičnije u opsegu od 30 do 80 težinskih %.
[0192] Drugi mogući sastojci uključuju anti-oksidante, boje, aromatizere i sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse, sredstva za stimulaciju pljuvačke, sredstva za hlađenje, korastvarače (uključujući ulja), emolijent, sredstvo za povećanje mase, sredstva protiv stvaranja pene, površinski aktivna sredstva i sredstva za maskiranje ukusa.
[0193] Filmovi u skladu sa pronalaskom su tipično pripremljeni sušenjem upravanjem od tankog vodenog filma obloženog na podlogu ili sa papira sa kojih se može oljuštiti. Ovo se može uraditi u peći za sušenje ili tunelu, tipično kombinovanom oblagaču i sušaču, ili sa sušenjem zamrzavanjem ili vakuumizacijom.
[0194] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0195] Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za svrhe pronalaska su opisane u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su visoko energetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u Verma et al., Farmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba guma za žvakanje da bi se postiglo kontrolisano oslobađanje je opisano u WO 00/35298.
[0196] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se takođe primeniti direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu uključuju intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu, intrasinovijalnu i potkožnu. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0197] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijense kao što su soli, ugljenihidrati i puferujuća sredstva (na primer do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni nevodeni rastvor ili kao suvi oblik koji se koristi zajedno sa pogodnim vehikulumom kao što je sterilna, voda bez pirogena.
[0198] Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići korišćenjem farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima.
[0199] Rastvorljivost jedinjenja Formule I (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) korišćene u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati korišćenjem odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što su inkorporacija sredstava koja poboljšavaju rastvorljivost.
[0200] Formulacije za parenteralnu primenu mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje. Stoga jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao suspenzije ili kao čvrste supstance, polu-čvrste supstance, ili tiksotropne tečnosti za primenu kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i polu-čvrste supstance i suspenzije koje sadrže poli(DL-mlečna-koglikolna kiselina) (PLGA) mikrosfere napunjene lekom.
[0201] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se takođe primeniti topikalno, (intra)dermalno, ili transdermalno na kožu ili mukozu. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, praškove, prelive, pene, filmove, kožne flastere, vafere, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Takođe se mogu koristiti lipozomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se inkorporisati sredstva za poboljšanje penetracije. Videti npr.,, Finnin i Morgan, J. Farm. Sci.
1999, 88, 955-958.
[0202] Drugi načini topikalne primene uključuju isporuku elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom mikroiglom ili bez igle (npr., Powderject™, Bioject™, itd.).
[0203] Formulacije za topikalnu primenu mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0204] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se takođe primeniti intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praška (ili zasebno; kao smeša, na primer, u suvoj smeši sa laktozom; ili kao čestica pomešanih komponenti, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što su fosfatidilholin) za inhalator suvog praška, kao aerosol sprej iz spremnika pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer (na primer atomizer koji koristi elektrohidrodinamiku da proizvede finu maglu), ili nebulizator, sa ili bez upotrebe pogodnog propelenta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, ili kao nazalne kapi. Za intranazalnu upotrebu, prašak može sadržati bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
[0205] Spremnik pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizator sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja (ili više njih) pronalaska koji sadrži, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, povećanje rastvorljivosti, ili produžavanje oslobađanja aktivnog sastojka, propelent(i) kao rastvarač i izborni surfaktant, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligomlečna kiselina.
[0206] Pre upotrebe u formulaciji suvog praška ili suspenzije, proizvod lek je mikronizovan do veličine pogodne za isporuku inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići bilo kojim odgovarajućim postupkom za mlevenje, kao što su spiralno džet mlevenjejet, mlevenje u struji fluida, obrada superkritičnog fluida za formiranje nanočestica, homogenizacija visokim pritiskom, ili sprej sušenje.
[0207] Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropil metil celuloze), blisteri i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati da sadrže smešu praška jedinjenja pronalaska, pogodnu praškastu bazu kao što su laktoza ili skrob i modifikator performanse kao što su L-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata. Drugi pogodni ekscipijensi uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.
[0208] Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru korišćenjem elktrohidrodinamike da se proizvede fina magla može sadržati od 1 mg do 20 mg jedinjenja pronalaska po aktuaciji i zapremina aktuacije može varirati od 1 mL do 100 mL. Tipična formulacija može sadržati jedinjenje Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
[0209] Pogodni arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu se dodati tim formulacija pronalaska namenjenim za primenu inhalacijom/intranazalno.
[0210] Formulacije za primenu inhalacijom/intranazalno mogu se formulisati da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem korišćenjem, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0211] U slučaju inhlatora za suvi prašak i aerosola, dozna jedinica se određeju putem ventila koji isporučuje merenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipično raspoređene da se primeni merena doza ili "puf" koji sadrži od 0.01 do 100 mg od jedinjenja Formule I. Ukupna dnevna doza će tipično biti u opsegu 1 mg do 200 mg, koja se može primeniti u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
[0212] Jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, pesar, ili klistir. Kokosov puter je tradicionalna baza za supozitorije, ali različite alternative se mogu koristiti kao odgovarajuće.
[0213] Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu se formulisati da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0214] Jedinjenja pronalaska (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu se takođe primeniti direktno na oko ili uvo, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom fiziološkom rastvoru. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, gelove, biorazgradive (npr., apsorbabilne gel sunđere, kolagen) i ne-biorazgradive (npr., silikonske) implante, vafere, sočiva i čestice ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsnovezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharid polimer, na primer, gelan guma, može se inkorporisati zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takve formulacije se takođe mogu isporučiti jontoforezom.
[0215] Formulacije za okularnu/auralnu primeru mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0216] Jedinjenje pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) može se kombinovati sa rastvorljivim makromolekulskim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, stopa rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kom od prethodno pomenutih načina primene.
[0217] Pronađeno je da su lek-ciklodekstrin kompleksi, na primer, generalno korisni za većinu doznih oblika i puteve primene. Mogu se koristiti i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksovanju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj., kao nosač, razblaživač, ili sredstvo za povećanje rastvaranja. Najčešće korišćeni za ove svrhe su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u Međunarodnim patentnim prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
[0218] Kako predmetni pronalazak ima aspekt koji se odnosi na tretman bolesti/stanja opisanih ovde sa kombinacijom aktivnih sastojaka koji se mogu primeniti zasebno, pronalazak se takođe odnosi na kombinovanje posebnih farmaceutskih kompozicija u obliku kompleta. Komplet sadrži dve zasebne farmaceutske kompozicije: jedinjenje Formule I, njegov prolek ili so takvog jedinjenja ili prolek i drugo jedinjenje kao što je prethodno opisano. Komplet sadrži sredstva za držanje zasebnih kompozicija kao što su spremnik, podeljena boca ili podeljeni paket sa folijom. Tipično komplet sadrži uputstva za primenu zasebnih komponenti. Oblik kompleta predstavlja naročitu prednost kad su zasebne komponente na primer primenjene u različitim doznim oblicima (npr., oralna i parenteralna), su primenjene u različitim doznim intervalima, ili kada je titracija pojedinačnih komponenti kombinacije željena od strane zaduženog lekara.
[0219] Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i u širokoj su upotrebi za pakovanje farmaceutskih jediničnih oblika doze (tablete, kapsule, i slično). Blister pakovanja generalno se sastoje lista relativno čvrstog materijala pokrivenog sa folijom od providnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja formiraju se udubljenja u palstičnoj foliji. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koja se pakuju. Sledeće, tablete ili kapsule su postavljene u udubljenja i list relativno čvrstog materijala je zapečaćen plastičnom folijom na strani folije suprotnoj smeru u kojem su udubljenja formirana. Kao rezultat, tablete ili kapsule su zatvorene u udubljenjima između plastične folije i lista. U nekim primerima izvođenja, snaga lista je takva da tablete ili kapsule se mogu izvaditi iz blister pakovanja manuelno primenom pritiska na udubljenje čime se stvara otvor u listu na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim može ukloniti preko pomenutog otvora.
[0220] Može biti poželjno obezbeđivanje pomoći za pamćenje na kompletu, npr., u obliku brojeva pored tableta ili kapsula gde brojevi odgovaraju danima režima kada treba uzeti naznačene tablete ili kapsule. Drugi primer takve pomoći za pamćenje je kalendar štampan na kartici, npr., kao što sledi "Prva nedelja, Ponedeljak, Utorak, itd.... Druga nedelja, Ponedeljak, Utorak,..." itd. Druge varijante pomoći za pamćenje biće očigledne. "Dnevna doza" može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzimaju na dati dan. Takođe, dnevna doza jedinjenja Formule I može se sastojati od jedne tablete ili kapsule dok je dnevna doza drugog jedinjenja može se sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Pomoćno sredstvo za pamćenje treba ovo da odražava.
[0221] U sledećem specifičnom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je dispenzer dizajniran da ispušta dnevne doze jednu po jednu da bi se ostvarila nameravana upotreba. Na primer, dispenzer je opremljen sa pomoćnim sredstvom za pamćenje, tako da se dodatno olakša komplajans sa režimom. Primer takvog pomoćnog sredstva za pamćenje je mehanički brojač koji označava broj dnevnih doza koje su utrošene Drugi primer takvog pomoćnog sredstva za pamćenje je memorijski mikročip koji se napaja baterijom povezan sa ekranom od tečnih kristala, ili zvučni signal kao koji, na primer, očitava datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili podseća na to kada treba uzeti sledeću dozu.
[0222] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe. Stručnjaci će lako prepoznati različite ne-kritične parametre koji se mogu menjati ili modifikovati da bi se dobili suštinski isti rezultati. Dodatna jedinjenja unutar obima predmetnog pronalaska može se pripremiti postupcima ilustrovanim u ovim Primerima, bilo zasebno ili u kombinaciji sa tehnikama generalno poznatim u tehnici. U sledećim Primerima i Pripremama, "DMSO" označava dimetil sulfoksid, "N" gde se odnosi na koncentraciju označava Normalan, "M" označava molaran, "mL" označava mililitar, "mmol" označava milimole, "µmol" označava mikromole, "ekv." označava ekvivalent, "°C" označava stepene Celzijusa, "MHz" označava megaherc, "HPLC" označava tečnu hromatografiju visoke performanse.
1
PRIMERI
[0223] Eksperimenti su generalno izvedeni pod inertnom atmosferom (azot ili argon), naročito u slučajevima gde su korišćeni reagensi ili intermedijeri osetljivi na kiseonik ili vlagu. Komercijalni rastvarači i reagensi su generalno korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su korišćene gde je odgovarajuće, generalno AcroSeal® proizvodi od Acros Organics ili Drizolv® proizvodi od EMD Chemicals. U drugim slučajevima, komercijalni rastvarači su propušteni kroz kolone pakovane sa 4Å molekulaskim sitima, sve dok su odražavani sledeći QC standardi za vodu: a) <100 ppm za dihlorometan, toluen, N,N-dimetilformamid i tetrahidrofuran; b) <180 ppm za metanol, etanol, 1,4-dioksan i diizopropilamin. Za veoma osetljive reakcije, rastvarači su dalje tretirani metalom natrijumom, kalcijum hidridom ili molekularnim sitima, i destilovani neposredno pre upotrebe. Proizvodi su generalno sušeni pod vakuumom pre korišćenja u sledećim reakcijama ili podvrgnuti biološkom testiranju. Rezultati masene spektrometrije dobijeni su pomoću instrumenata tečne hromatografije-masene spektrometrije (LCMS), hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI) ili gasne hromatografije-masene spektrometrije (GCMS). Hemijska pomeranja za rezultate nuklearne magnetne rezonance (NMR) su izražena u delovima na milion (ppm, δ) u vezi sa rezidualnim pikovima korišćenih deuterisanih rastvarača. U nekim primerima, hiralna odvajanja su izvedena da bi se odvojili atropizomeri (ili atropenantiomeri) određenih jedinjenja prema pronalasku. U nekim primerima, optička rotacija atropizomera je merena upotrebom polarimetra. Prema njegovim zabeleženim podacima o rotaciji (ili njegovim specifičnim podacima o rotaciji), atropizomer (ili atropenantiomer) sa rotacijom u smeru kazaljke na satu je označen kao (+)-atropizomer [ili (+) atropenantiomer] i atropizomer (ili atropenantiomer) sa rotacijom u smeru suprotnom od kazaljke na satu označen je kao (-)-atropizomer [ili (-) atropenantiomer].
[0224] Reakcije koje se odvijaju preko detektabilnih intermedijera generalno su praćene sa LCMS, i ostavljene da se odvijaju do potpunog prevođenja pre dodavanja kasnijih reagenasa. Za referentne postupke sinteze u drugim Primerima postupcima, reakcioni uslovi (reakciono vreme i temperatura) mogu da variraju. Uopšteno, reakcije su praćene hromatografijom na tankom sloju ili masenom spektrometrijom, i podvrgnute obradi kada je odgovarajuće. Prečišćavanja mogu da variraju između eksperimenata: uopšteno, rastvarači i odnosi rastvarača korišćeni za eluente/gradijente su izabrani tako da se obezbede odgovarajući Rfs ili vremena zadržavanja.
2
Primeri 1 i 2
(+)-6-(4-[(3-Ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (1) i (-)-6-{4-[(3-Ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (2)
[0225]
Korak 1. Sinteza 6-amino-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona, hidrohloridne soli (C1).
[0226] Rastvor natrijum metoksida u metanolu (4.4 M, 27 mL, 119 mmol) dodat je u rastvor etil 2-cijanopropanoata (95%, 13.2 mL, 99.6 mmol) i 1-metiluree (98%, 8.26 g, 109 mmol) u metanolu (75 mL), i reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do sobne temperature. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, ostatak je više puta isparavan pod sniženim pritiskom sa acetonitrilom (3 x 50 mL), zatim podeljen između acetonitrila (100 mL) i vode (100 mL). 6 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je lagano dodavan sve dok pH nije dostigla približno 2; rezultujuća smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Talog je sakupljen preko filtracije i ispran sa terc-butil metil etrom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%. LCMS m/z 156.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Korak 2. Sinteza 6-bromo-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C2).
[0227] 1:1 smeša acetonitrila i vode (120 mL) je dodata u smešu C1 (9.50 g, 49.6 mmol), natrijum nitrita (5.24 g, 76 mmol) i bakar (II) bromida (22.4 g, 100 mmol) {Oprez: penušanje i slaba egzotermna reakcija!}, i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 66 časova. Dodavanje vodenog rastvora sumporne kiseline (1 N, 200 mL) i etil acetata (100 mL) dalo je talog, koji je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7.70 g). Organski sloj filtrata je koncentrovan do manje zapremine, u toku čega je formiran dodatni talog; on je izolovan preko filtracije i ispran sa 1:1 etil acetatom / heptanom da bi se dobio dodatni proizvod (0.4 g). Ukupni prinos: 8.1 g, 37 mmol, 75%. GCMS m/z 218, 220 [M<+>].<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-bromo-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C3).
[0228] U smešu C2 (21.9 g, 99.8 mmol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida (20 g, 120 mmol) u acetonitrilu (400 mL) dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 18.3 g, 120 mmol), i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18 časova. Dodata je nova količina 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida (5 g, 30 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (4.6 g, 30 mmol) i mešanje je nastavljeno na 60°C u trajanju od 18 časova. Pošto je smeša koncentrovana in vacuo, ostatak je razblažen vodom (500 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani; prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (Gradijent: 20% do 50% etil acetat u petrol etru) dalo je proizvod kao bezbojno ulje. Prinos: 22.5 g, 64.4 mmol, 64%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 0.93-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 4. Sinteza 6-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C4).
[0229] U smešu C3 (10 g, 29 mmol), [4-(benziloksi)-2-metilfenil]boronske kiseline (10.4 g, 43.0 mmol) i cezijum karbonata (28 g, 86 mmol) u 1,4-dioksanu (400 mL) dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (2.2 g, 3.0 mmol). Reakciona smeša je
4
zagrevana na refluksu u trajanju od 4 časa, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Gradijent: 10% do 20% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 10 g, 21 mmol, 72%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.00 (d, polovina AB kvarteta, J=8.3 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.50 (AB kvartet, JAB=9.2 Hz, ΔvAB=4.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 5. Sinteza 6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C5).
[0230] Smeša C4 (10 g, 21 mmol) i paladijum hidroksida (2 g, suv) u metanolu (300 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa pod 40 psi vodonika. Posle filtracije reakcione smeše, filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 8.0 g, 21 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, polovina AB kvarteta, J=8.2 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.52 (AB kvartet, JAB=9.5 Hz, ΔvAB=2.7 Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 6. Sinteza 2-hloro-3-ciklopropilpiridina (C6).
[0231] U smešu 2-hloro-3-jodopiridina (2.39 g, 9.98 mmol), ciklopropilboronske kiseline (860 mg, 10 mmol) i kalijum karbonata (4.14 g, 30.0 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.16 g, 1.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 4 časa, zatim razblažena etil acetatom (50 mL) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Gradijent: 10% do 30% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje. Prinos: 1 g, 6 mmol, 60%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J=4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14 (br dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H).
Korak 7. Sinteza 6-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil)-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C7).
[0232] Paladijum(II) acetat (61 mg, 0.27 mmol) i di-terc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfan (130 mg, 0.27 mmol) dodati su u smešu C6 (615 mg, 4.00 mmol), C5 (1.0 g, 2.6 mmol) i cezijum karbonata (2.6 g, 8.0 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 5 časova, zatim razblažena etil acetatom (50 mL) i filtrirana. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, ostatak je prečišćen prek hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 25% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao žuta guma. Prinos: 900 mg, 1.8 mmol, 69%. LCMS m/z 494.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.51 (AB kvartet, JAB=9.3 Hz, ΔvAB=3.8 Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 4H), 0.74-0.79 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 8. Sinteza (+)-6-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1) i (-)-6-(4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (2).
[0233] Trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL) je dodata u rastvor C7 (875 mg, 1.77 mmol) u dihlorometanu (8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i koncentrovana in vacuo; ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL), tretiran kalijum karbonatom (1.22 g, 8.83 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Posle uklanjanja čvrstih supstanci preko filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i podeljen između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, i kombinovani organski slojevi su ispirani redom vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 100% etil acetata u heptanu) dalo je smešu 1 i 2, koja je odvojena preko reverzno-fazne hiralne hromatografije (Kolona: Chiral Technologies, Chiralpak IA; Gradijent: heptan u etanolu). Prvi eluirajući atropenantiomer, dobijen kao čvrsta supstanca koja je ispoljila pozitivnu (+) rotaciju, je označen kao Primer 1. Prinos: 210 mg, 0.578 mmol, 33%. Drugi eluirajući atropenantiomer, takođe dobijen kao čvrsta supstanca, ali sa negativnom (-) rotacijom, je označen kao Primer 2.
Prinos: 190 mg, 0.523 mmol, 30%. 1: LCMS m/z 364.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br d, J=5 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H). 2: LCMS m/z 364.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H).
Primeri 3 i 4
(-)-6-{4-[(3-Hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (3) i (+)-6-{4-[(3-Hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (4)
[0234]
Korak 1. Sinteza 6-{4-[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C8).
[0235] Cezijum karbonat (476 mg, 1.46 mmol) je dodat u smešu 3-hloro-2,5-difluoropiridina (97%, 150 mg, 0.97 mmol) i C5 (366 mg, 0.972 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL), i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom; kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 10% do 40% etil acetata u heptanu) dala je proizvod kao lepljiva čvrsta supstanca. Prinos: 414 mg, 0.818 mmol, 84%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 5.51 (AB kvartet, JAB=9.3 Hz, ΔvAB=3.4 Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 2. Sinteza (-)-6-(4-[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3) i (+)-6-{4-[(3-hloro-5-fluoropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4).
[0236] Trifluorosirćetna kiselina (812 mL, 10.9 mmol) je dodata u rastvor C8 (187 mg, 0.370 mmol) u dihlorometanu (3.0 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. R<a>stvarači su uklonjeni in vacuo, i ostatak je apsorbovan u tetrahidrofuranu (4.5 mL) i tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijum hidroksida (9 mL). Posle 4 časa, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, kombinovana sa sirovim proizvodom iz identične reakcije izvedene na C8 (200 mg, 0.395 mmol), i prečišćena preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 20% do 40% etil acetat u heptanu), da bi se dobio racemski proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 219 mg, 0.583 mmol, 76%. Ovo je odvojeno u njegove atropenantiomere preko hiralne hromatografije (kolona: FenomenPr. Lux Cellulose-1; Gradijent: 50% do 100% etanola u heptanu). Prvi eluirajući atropenantiomer, koji je dobijen kao bela čvrsta supstanca, ispoljio je negativnu (-) rotaciju i označen je kao Primer 3. Prinos: 25 mg, 66 mmol, 9%. Drugi eluirajući atropenantiomer je takođe bio bela čvrsta supstanca, ali je ispoljio pozitivnu (+) rotaciju; on je označen kao Primer 4. Prinos: 62 mg, 160 mmol, 21%.3: LCMS m/z 376.1, 378.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 4: LCMS m/z 376.2, 378.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 7.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Primer 5
6-{4-[(3-Hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (5)
[0237]
Korak 1. Sinteza 6-amino-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C9).
[0238] Natrijum hidrid (1.84 g, 76.7 mmol) je dodavan u porcijama u rastvor 1-etiluree (5.7 g, 65 mmol) i etil 2-cijanopropanoata (7.5 g, 59 mmol) u metanolu (60 mL) koji je hlađen do 0 do 5°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova i zatim koncentrovana in vacuo. Dodat je acetonitril (200 mL) i smeša je ponovo koncentrovana do sušenja. Ostatak je razblažen smešom acetonitrila (100 mL) i vode (30 mL); 12 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodavana ukapavanjem sve dok pH nije bila približno 1 - 2. Pošto je smeša mešana 1 čas, talog je sakupljen filtracijom i ispran terc-butil metil etrom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 8.15 g, 48.2 mmol, 82%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 2. Sinteza 6-bromo-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C10).
[0239] U rastvor C9 (6.2 g, 36.6 mmol) u 1:1 smešu acetonitrila i vode (70 mL) dodati su natrijum nitrit (3.8 g, 55 mmol) i bakar (II) bromid (16.4 g, 73.4 mmol), i reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Dodata je smeša 1 N vodenog rastvora sumporne kiseline (100 mL) i etil acetata (50 mL) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 časa, kada je organski sloj odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo; Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 0% do 50% etil acetata u petrol etru) dala je proizvod kao zelenu čvrstu supstancu. Prinos: 5.0 g, 21 mmol, 57%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-bromo-1-etil-5-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C11).
[0240] Jedinjenje C10 je prevedeno u proizvod upotrebom postupka opisanog za sintezu C3 u Primerima 1 i 2. Proizvod je dobijen kao žuta guma. Prinos: 1.28 g, 3.52 mmol, 17%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 4. Sinteza 6-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-1-etil-5-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C12).
[0241] Jedinjenje C11 je prevedeno u proizvod upotrebom postupka koji je opisan za sintezu C4 u Primerima 1 i 2. Proizvod je dobijen kao žuta guma. Prinos: 1.09 g, 2.27 mmol, 78%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.00-1.07 (m, 5H), 0.03 (s, 9H).
Korak 5. Sinteza 1-etil-6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-5-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C13).
[0242] Proizvod, koji je dobijen kao siva čvrsta supstanca, je sintetisan od C12 upotrebom postupka opisanog za sintezu C5 u Primeru 1 i 2. Prinos: 800 mg, 2.05 mmol, 90%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 5H), 0.02 (s, 9H).
Korak 6. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1-etil-5-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C14).
[0243] Cezijum karbonat (127 mg, 0.390 mmol) i C13 (50 mg, 0.13 mmol) su dodati u rastvor 2,3-dihloropiridina (38 mg, 0.26 mmol) u dimetil sulfoksidu (3 mL), i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 18 časova. Posle uklanjanja čvrstih supstanci preko filtracije, filtrat je podeljen između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju na slika gelu (Eluent: 3:1 petrol etar / etil acetat) da bi se dobio proizvod kao žuta guma. Prinos: 31 mg, 62 mmol, 48%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.05 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.98-1.10 (m, 5H), 0.02 (s, 9H).
Korak 7. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1-etil-3-(hidroksimetil)-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C15).
[0244] Jedinjenje C14 (31 mg, 62 mmol) je tretirano trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Uklanjanje rastvarača in vacuo dalo je proizvod (24.8 mg), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (5).
[0245] U rastvor C15 (iz prethodnog koraka, 24.8 mg, ≤62 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je kalijum karbonat (83 mg, 0.60 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Posle uklanjanja čvrstih supstanci preko filtracije, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju na silika gelu (Eluent: 20:1 dihlorometan / metanol) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 7.7 mg, 21 mmol, 34% u dva koraka. LCMS m/z 372.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H, pretpostavljeno; delimično sakriven pikom rastvarača), 2.21 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Primer 6
6-{4-[(3-Hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-5-etil-1-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (6)
[0246]
1
Korak 1. Sinteza 6-amino-5-etil-1-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (C16).
[0247] Etil 2-cijanobutanoat je reagovao 1-metilureom prema postupku opisanom za sintezu C9 u Primeru 5. Proizvod je dobijen kao bela čvrstau supstanca. Prinos: 5.95 g, 35.2 mmol, 66%.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.36 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.22 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Korak 2. Sinteza 6-bromo-5-etil-1-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C17).
[0248] U rastvor C16 (5.95 g, 35.2 mmol) u 1:1 smeši acetonitrila i vode (80 mL) dodati su natrijum nitrit (3.6 g, 52 mmol) i bakar (II) bromid (15.7 g, 70.3 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Dodata je smeša 1 N vodenog rastvora sumporne kiseline (100 mL) i etil acetata (50 mL) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 časa. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i filter kolač je ispran vodenim rastvorom etil acetata, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (4 g). organski sloj filtrata je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 100 mL); kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se dobio dodatni proizvod kao zelena čvrsta supstanca (3 g). Prinos: 7 g, 30 mmol, 85%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H).
2
Korak 3. Sinteza 6-bromo-5-etil-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C18).
[0249] Jedinjenje C17 je prevedeno u proizvod upotrebom postupka opisanog za sintezu C3 u Primerima 1 i 2. Proizvod je dobijen kao žuta guma. Prinos: 3.1 g, 8.5 mmol, 28%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 2.61 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.95-1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 4. Sinteza 6-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-5-etil-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C19).
[0250] Jedinjenje C18 je prevedeno u proizvod upotrebom postupka korišćenog za sintezu C4 u Primerima 1 i 2. Proiyvod je dibijen kao žuta guma. Prinos: 1.26 g, 2.62 mmol, 59%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.47-5.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 0.99-1.07 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H).
Korak 5. Sinteza 5-etil-6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C20).
[0251] Proizvod, dobijen kao siva čvrsta supstanca, je sintetisan od C19 upotrebom postupka opisanog za sintezu C5 u Primerima 1 i 2. Prinos: 850 mg, 2.18 mmol, 83%. LCMS m/z 413.2 [M+Na<+>].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.48-5.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H).
Korak 6. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-5-etil-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C21).
[0252] Smeša C20 (80 mg, 0.20 mmol), 2,3-dihloropiridina (45 mg, 0.30 mmol) i cezijum karbonata (199 mg, 0.611 mmol) u dimetil sulfoksidu (8 mL) je zagrevana na 120°C u trajanju od 18 časova. Posle dodavanja vode i etil acetata, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Preparativna hromatografija na tankom sloju na silika gelu (Eluent: 1:1 petrol etar/ etil acetat) dala je proizvod kao bezbojno ulje. Prinos: 82 mg, 0.16 mmol, 80%.
Korak 7. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-5-etil-1-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (6).
[0253] Rastvor C21 (82 mg, 0.16 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (3 mL) zagrevan je na 80°C u trajanju od 1 časa. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL), tretiran kalijum karbonatom (68 mg, 0.49 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan; prečišćavanje preko preparativne hromatografije na tankom sloju (Eluent: etil acetat) dalo je proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 28 mg, 75 µmol, 47%. LCMS m/z 372.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (br d, J=4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Primeri 7 i 8
(-)-1,5-Dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (7) i (+)-1,5-Dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (8)
[0254]
4
Korak 1. Sinteza terc-butil 4-bromo-3,5-dimetil-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-karboksilata (C22).
[0255] Jedinjenje C2 (800 mg, 3.65 mmol), di-terc-butil dikarbonat (99%, 966 mg, 4.38 mmol), trietilamin (0.62 mL, 4.4 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (45 mg, 0.36 mmol) su kombinovani u tetrahidrofuranu (15 mL) i zagrevani do 70°C u trajanju od 1 časa, zatim su ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 10% do 25% etil acetat u heptanu) da bi se dobio proivod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.10 g, 3.45 mmol, 94%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).
Korak 2. Sinteza terc-butil 4-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-3,5-dimetil-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-karboksilata (C23).
[0256] Smeša C22 (1.00 g, 3.13 mmol), [4-(benziloksi)-2-metilfenil]boronske kiseline (98%, 1.16 g, 4.68 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II)-terc-butil metil etarskog adukta (S-Fos prekatalizator) (119 mg, 0.156 mmol), i cezijum karbonata (3.06 g, 9.39 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (3 mL) zagrevana je na 50°C u trajanju od 66 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom i zatim filtrirana da bi se uklonile suspendovane čvrste supstance. Filtrat je ekstrahovan nekoliko puta sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u 1:3 smeši etil acetata i heptana, mešana nekoliko minuta i filtrirana, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 970 mg, 2.22 mmol, 71%. LCMS m/z 337.2 [(M-Boc)<+>H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.48 (m, 5H), 6.91-7.01 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.64 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C24).
[0257] Jedinjenje C23 (250 mg, 0.573 mmol) je mešano sa 30% rastvorom bromovodonika u sirćetnoj kiselini (1 mL, 5 mmol) i ostavljeno da se meša u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja sirćetne kiseline pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u minimalnoj količini etanola i razblažen sa 4 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se dobila neznatno mutna smeša; ona je isparavana do sušenja, i dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u 4 N vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline, mešani nekoliko minuta i filtrirani, dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu. Prinos: 125 mg, 0.508 mmol, 89%. LCMS m/z 247.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 9.71 (v br s, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 1,5-dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C25).
[0258] 2-Hloro-3-(trifluorometil)piridin (98%, 269 mg, 1.45 mmol), C24 (325 mg, 1.32 mmol) i cezijum karbonat (521 mg, 1.60 mmol) su kombinovani u N,N-dimetilformamidu (6 mL) i dobijena suspenzija je zagrevana na 100°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana nekoliko puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta vodom i jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u 1:1 smeši etil acetata i heptana, mešana nekoliko minuta i sakupljena filtracijom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 440 mg, 1.12 mmol, 85%. LCMS m/z 392.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.36 (m, 2H), 8.05 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
Korak 5. Izolacija (-)-1,5-dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (7) i (+)-1,5-dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (8).
[0259] R<a>cemat C25 (1.30 g, 3.32 mmol) je odvojen u svoje atropenantiomere preko hiralne hromatografije (Kolona: FenomenPr. Lux Cellulose-2; Gradijent: heptan / etanol). Prvi eluirajući atropenantiomer, dobijen kao žuto-mrka čvrsta supstanca koja je ispoljila negativnu (-) rotaciju, je označen kao Primer 7. Prinos: 536 mg, 1.37 mmol, 41%. Drugi eluirajući atropenantiomer, takođe dobijen kao žuto-mrka čvrsta supstanca, ali sa pozitivnom (+) rotacijom, je označen kao Primer 8. Prinos: 553 mg, 1.41 mmol, 42%. 7: LCMS m/z 392.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (ddq, J=4.9, 1.9, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (ddq, J=7.6, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (brs, 3H), 1.69 (s, 3H). 8: LCMS m/z 392.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.69 (s, 3H).
Primeri 9 i 10
(+)-6-{4-[(3-Hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (9) i (-)-6-{4-[(3-Hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (10)
[0260]
Korak 1. Sinteza 6-bromo-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C26).
[0261] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (98%, 5.57 mL, 36.5 mmol) je dodat u suspenziju C2 (4.00 g, 18.3 mmol) i 4-(hlorometil)-1,2-dimetoksibenzena (5.16 g, 27.6 mmol) u acetonitrilu (80 mL), i reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 18 časova. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 25% do 50% etil acetat u heptanu) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 5.70 g, 15.4 mmol, 84%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Korak 2. Sinteza 3-(3,4-dimetoksibenzil)-6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C27).
[0262] Vodeni rastvor kalijum karbonata (3.0 M, 14 mL, 42 mmol) dodat je u smešu C26 (5.00 g, 13.5 mmol), (4-hidroksi-2-metilfenil)boronske kiseline (4.12 g, 27.1 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II), kompleksa dihlorometana (98%, 1.13 g, 1.36 mmol) i 1,4-dioksana (120 mL). Pošto je reakciona smeša zagrevana na 100°C u trajanju od 18 časova, hlađena je do sobne temperature, razblažena etil acetatom i vodom, i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. organski sloj iz filtrata je ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (Gradijent: 25% do 75% etil acetat u heptanu) dalo je proizvod kao belu penu. Prinos: 2.71 g, 6.84 mmol, 51%. LCMS m/z 397.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 5.16 (AB kvartet, JAB=13.3 Hz, ΔvAB=19.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-{4-[(3-hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C28).
[0263] Smeša 2,3-dihloro-5-metilpiridina (735 mg, 4.54 mmol), C27 (1.5 g, 3.8 mmol) i cezijum karbonata (2.46 g, 7.55 mmol) u dimetil sulfoksidu (36 mL) je mešana na 100°C u trajanju od 40 časova, i na 120°C dodatnih 48 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 mL); kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 10% do 60% etil acetata u petrol etru) dala je proizvod kao žutu čvrstu supstancu. Prinos: 1.7 g, 3.2 mmol, 84%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.23 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.12 (br s, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.16 (AB kvartet, JAB=13.4 Hz, ΔνAB=20.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 6-{4-[(3-hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C29).
[0264] Ovaj eksperiment je izveden u tri serije. Smeša C28 (600 mg, 1.15 mmol) i metoksibenzena (622 mg, 5.75 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 48 časova, zatim na 125°C još 48 časova. Tri serije su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, i prečišćene preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 10% do 70% etil acetat u petrol etru). Proizvod je dobijen kao svetlo braon čvrsta supstanca. Prinos: 690 mg, 1.86 mmol, 54%. LCMS m/z 371.8, 373.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90-7.92 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (br dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.62 (s, 3H).
Korak 5. Izolacija (+)-6-{4-[(3-hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (9) i (-)-6-{4-[(3-hloro-5-metilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (10).
[0265] Jedinjenje C29 (690 mg, 1.86 mmol) je odvojeno u njegove atropenantiomere preko superkritične tečne hromatografije (Kolona: Chiral Technologies, Chiralcel OJ-H, 5 µm; Eluent: 7:3 ugljen dioksid / metanol). Prvi eluirajući atropenantiomer, dobijen kao čvrsta supstanca koja je ispoljila pozitivnu (+) rotaciju, je označen kao Primer 9. Prinos: 240 mg, 0.645 mmol, 35%. Drugi eluirajući atropenantiomer, takođe dobijen kao čvrsta supstanca, ali sa negativnom (-) rotacijom, je označen kao Primer 10. Prinos: 250 mg, 0.672 mmol, 36%.9:
LCMS m/z 372.1, 374.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 3H), 2.18-2.19 (m, 3H), 1.67 (s, 3H). 10: LCMS m/z 372.1, 374.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.33 (dd, J=0.7, 0.7 Hz, 3H), 2.19 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H).
Primer 11
6-{4-[(3-Hloro-4-metilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (11) [0266]
Korak 1. Sinteza terc-butil 4-[4-(benziloksi)fenil]-3,5-dimetil-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-karboksilata (C30).
[0267] Rastvor C22 (23.3 g, 73.0 mmol), [4-(benziloksi)fenil]boronske kiseline (25 g, 110 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (2.68 g, 3.66 mmol) i cezijum karbonata (95.2 g, 292 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (360 mL) i vodi (120 mL) prečišćen je azotom i zagrevan do 50°C u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, zatim razblažena vodom i etil acetatom. Smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan nekoliko puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je spojena sa čvrstom supstancom sakupljenom iz početne filtracije i ekstrahovana nekoliko puta vrelim etil acetatom; kombinovani etil acetatni ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u 1:3 smeši etil acetata i heptana, mešan nekoliko minuta, i filtriran, dajući proizvod kao sivu čvrstu supstancu, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 21.8 g, 51.6 mmol, 71%. LCMS m/z 323.1 [(M-Boc)+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), karakteristi;ni pikovi: δ 7.46-7.51 (m, 2H), 7.42 (br dd, J=7.5, 7.4 Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.18 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
Korak 2. Sinteza 6-(4-hidroksifenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C31).
[0268] Jedinjenje C30 (21.8 g, 51.6 mmol) je mešano sa 30% rastvorom bromovodonik u sirćetnoj kiselini (100 mL, 520 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 4 časa. Sirćetna kiselina je uklonjena pod sniženim pritiskom, i dobijeno ulje je rastvoreno u minimalnoj količini etanola i razblaženo vodom, obezbeđujući neznatno mutnu smešu. Nakon što je ovo isparavano do sušenja, dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u vodi i mešana nekoliko minuta. Filtracija je dala proizvod kao žuto-mrku čvrstu supstancu, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 11.4 g, 49.1 mmol, 95%. LCMS m/z 233.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 7.14 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-{4-[(3-hloro-4-metilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (11).
[0269] Cezijum karbonat (32.6 g, 100 mmol) je dodat u smešu C31 (11.4 g, 49.1 mmol) i 2,3-dihloro-4-metilpiridina (11.9 g, 73.4 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (100 mL), i reakciona smeša je zagrevana na 140°C u trajanju od 24 časa. Dodata je nova količina 2,3-dihloro-4metilpiridina (4.0 g, 25 mmol) i zagrevanje je nastavljeno u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je hlađena do približno 50°C i sipana u ledenu vodu (500 mL); dobijena suspenzija je mešana u trajanju od 5 minuta i zatim filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je rastvorena u vrelom etanolu (600 mL), tretirana drvenim ugljem i magnezijum sulfatom, i mešana uz zagrevanje u trajanju od 10 minuta. Vrela smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i vreli filtrat je razblažen heptanom (400 mL) uz mešanje, zatim hlađen do 0°C. Posle mešanja od 45 minuta na 0°C, smeša je filtrirana da bi se dobio sirovi proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (11.75 g). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, suspendovana u dietil etru i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je ekstrahovana nekoliko puta sa vrelim etil acetatom; kombinovani etil acetatni ekstrakti su koncentrovani in vacuo, proizvodeći dodatni sirovi proizvod (2 g). Dve serije sirovog proizvoda su spojene i rekristalizovane iz etil acetata / heptana da bi se dobio finalni proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 11.1 g, 31.0 mmol, 63%. LCMS m/z 358.2, 360.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 8.00 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Primer 12
6-(4-{[3-(Difluorometil)piridin-2-il]oksi)-2-metilfenil)-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (12)
[0270]
1
Korak 1. Sinteza 2-(4-bromo-3-metilfenoksi)-3-(difluorometil)piridina (C32).
[0271] U smešu 2-hloro-3-(difluorometil)piridina (15 g, 92 mmol) i cezijum karbonata (90 g, 280 mmol) u dimetil sulfoksidu (300 mL) dodat je 4-bromo-3-metilfenol (19.8 g, 106 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 18 časova, zatim je razblažena vodom (1 L) i ekstrahovana sa etil acetatom (5 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Eluent: 40:1 petrol etar / etil acetat) dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 27 g, 86 mmol, 93%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (br d, J=4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.10 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (t, JHF=54.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
Korak 2. Sinteza 3-(difluorometil)-2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]piridina (C33).
[0272] U smešu C32 (27 g, 86 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolana (32.8 g, 129 mmol) i kalijum acetata (25.8 g, 263 mmol) u 1,4-dioksanu (500 mL) dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (6.3 g, 8.6 mmol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 18 časova, zatim filtrirana. Posle koncentrovanja filtrata pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (Eluent: petrol
2
etar) da bi se dobio proizvod kao žuto ulje. Prinos: 16 g, 44 mmol, 51%. LCMS m/z 362.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.22 (m, 1H), 8.07 (br d, J=7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (t, JHF=55.0 Hz, 1H), 6.93 (brd, J=2 Hz, 1H), 6.90 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Korak 3. Sinteza 6-bromo-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C34).
[0273] Jedinjenje C10 je prevedeno u proizvod prema postupku korišćenom za sintezu C26 u Primerima 9 i 10. Proizvod je dobijen kao svetlo žuto ulje. Prinos: 720 mg, 1.88 mmol, 84%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.14 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 4. Sinteza 6-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi)-2-metilfenil)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C35).
[0274] U smešu C34 (57.5 mg, 0.150 mmol), C33 (108 mg, 0.299 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (17 mg, 15 mmol) u smeši 1,4-dioksana (3 mL) i vode (20 kapi) dodat je barijum hidroksid (77 mg, 0.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 20 časova, zatim je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Preparativna tečna hromatografija vizokog učinka dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Prinos: 30 mg, 56 mmol, 37%. LCMS m/z 538.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br d, J=4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.02 (t, JHF=55.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.9 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 5. Sinteza 6-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1-etil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (12).
[0275] Uklonjena je zaštitna grupa sa jedinjenja C35 upotrebom postupka opisanog za sintezu C29 u Primerima 9 i 10. U tom slučaju, prečišćavanje je izvedeno preko reverzno-fazne tečne hromatografije vizokog učinka (Kolona: Waters Sunfire C18, 5 µm; Pokretna faza A: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u vodi (zapr./zapr.); Pokretna faza B: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu (zapr./zapr.); Gradijent: 30% do 50% B). LCMS m/z 388.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.13 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.28 (t, JHF=54.4 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 (br dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Primer 13
(-)-6-(4-{[3-(Difluorometoksi)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (13)
[0276]
Korak 1. Sinteza 2-hloro-3-(difluorometoksi)piridina (C36).
[0277] Ova reakcija je izvedena 3 puta. Smeša kalijum karbonata (282 g, 2.04 mol) i N,N-dimetilformamida (750 mL) je zagrevana do 100°C i lagano tretirana, ukapavanjem tokom 1 časa, sa rastvorom 2-hloropiridin-3-ola (66.7 g, 515 mmol) i natrijum hloro(difluoro)acetata (200 g, 1.31 mol) u N,N-dimetilformamidu (750 mL). Posle završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do 25°C i podeljena između
4
vode (10 L) i terc-butil metil etra (5 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 2.5 L), i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (6 x 2.5 L), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Spojeni sirovi proizvodi iz tri reakcije su prečišćeni preko destilacije na sniženom pritisku (30-40°C, 1-5 mm Hg) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje. Prinos: 192 g, 1.07 mol, 69%. LCMS m/z 180.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.30 (m, 1H), 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (br dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.60 (t, JHF=72.5 Hz, 1H).
Korak 2. Sinteza 3-[(benziloksi)metil]-6-bromo-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C37).
[0278] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (6.00 mL, 40.2 mmol) je dodat u suspenziju C2 (8.00 g, 36.5 mmol) i benzil hlorometil etra (95%, 5.86 mL, 40.2 mmol) u acetonitrilu (100 mL). Posle 90 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom i ekstrahovana nekoliko puta etil acetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani redom vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 10% do 25% etil acetat u heptanu) dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 10.1 g, 29.8 mmol, 82%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 3-[(benziloksi)metil]-6-[4-(metoksimetoksi)-2-metilfenil]-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C38).
[0279] U smešu C37 (10.5 g, 31.0 mmol), [4-(metoksimetoksi)-2-metilfenil]boronske kiseline (7.58 g, 38.7 mmol) i kalijum karbonata (13 g, 94 mmol) u 1,4-dioksanu (170 mL) dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks dihlorometana (1.3 g, 1.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 18 časova i filtrirana; filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 30% etil acetata u petrol etru) dalo je proizvod kao žuto ulje. Prinos: 10.5 g, 25.6 mmol, 83%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.46 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 3H), 5.60 (AB kvartet, JAB=9.4 Hz, ΔvAB=9.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.12 (br s, 3H), 1.63 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 3-[(benziloksi)metil]-6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C39).
[0280] U rastvor C38 (9.0 g, 22 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL) dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (8 M, 70 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Posle ekstrakcije sa etil acetatom (5 x 100 mL), kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo; Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 0% do 50% etil acetat u petrol etru) dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 6.3 g, 17 mmol, 77%. LCMS m/z 389.0 [M+Na<+>].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.61 (AB kvartet, JAB=9.4 Hz, ΔvAB=9.2 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
Korak 5. Sinteza 3-[(benziloksi)metil]-6-(4-{[3-(difluorometoksi)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C40).
[0281] Suspenzija C39 (10 g, 27 mmol), C36 (5.88 g, 32.7 mmol) i cezijum karbonata (99%, 13.5 g, 41.0 mmol) u dimetil sulfoksidu (200 mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 18 časova. Dodato je jedinjenje C36 (2.9 g, 16 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 3 časa, zatim na 80°C u trajanju od 66 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 x 300 mL), isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 25% do 50% etil acetat u heptanu) dalo je proizvod kao viskozno, svetlo žuto ulje. Prinos: 10.8 g, 21.2 mmol, 78%. LCMS m/z 510.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.08 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.70 (t, JHF=73.5 Hz, 1H), 5.61 (AB kvartet, JAB=9.5 Hz, ΔvAB=9.2 Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
Korak 6. Sinteza (-)-6-(4-{[3-(difluorometoksi)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (13).
[0282] Smeša C40 (10.8 g, 21.2 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (110 mL) zagrevana je na 80°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, tretirana dihlorometanom i ponovo koncentrovana, zatim tretirana tetrahidrofuranom, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i sušena pod vizokim vakuumom. Ostatak je razblažen tetrahidrofuranom (50 mL), hlađen u ledenom kupatilu, i tretiran koncentrovanim amonijum hidroksidom (50 mL). Posuda je uklonjena iz ledenog kupatila i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta; Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 25% do 100% etil acetat u heptanu) dalo je racemsku smešu 13 i njegovog atropenantiomera. Ovo je kombinovano sa materijalom dobijenim iz slične reakcije izvedene na C40 (15.3 g, 30.0 mmol), i odvojeno preko superkritične tečne hromatografije (Kolona: FenomenPr. Lux Cellulose-2, 5 µm; Eluent: 3:2 ugljen dioksid / metanol). Prvi eluirajući atropenantiomer, koji je ispoljio negativnu (-) rotaciju, označen je kao atropenantiomer 13. Prinos: 4.8 g, 12 mmol, 23%. Ovaj materijal je rastvoren u vrelom etil acetatu (200 mL) i lagano tretiran heptanom (100 mL) uz održavanje smeše na refluksu. Posle laganog hlađenja do sobne temperature, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do 0°C i mešana u trajanju od 30 minuta. Filtracija je dala proizvod kao belu čvrstu supstancu u prahu. Prinos: 4.17 g, 10.7 mmol, 89% iz rekristalizacije.
LCMS m/z 390.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.06 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, JHF=73.4 Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
Primeri 14 i 15
(-)-6-(4-{[3-(Difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (14) i (+)-6-(4-{[3-(Difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (15)
[0283]
Korak 1. Sinteza 3-[(benziloksi)metil]-6-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C41).
[0284] Jedinjenje C39 je reagovalo sa 2-hloro-3-(difluorometil)piridinom upotrebom postupka opisanog za sintezu C40 u Primeru 13. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 17.3 g, 35.1 mmol, 86%. LCMS m/z 494.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.31 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.1 Hz, 1H), 5.62 (AB kvartet, JAB=9.5 Hz, ΔvAB=9.5 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.17 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H).
Korak 2. Sinteza (-)-6-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (14) i (+)-6-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (15).
[0285] Jedinjenje C41 je prevedeno u racemsku smešu proizvoda upotrebom postupka opisanog za sintezu 13 u Primeru 13. Ovaj racemat je dobijen kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 12.1 g, 32.4 mmol, 92%. Ona je odvojena u njene komponente atropenantiomere peko superkritične tečne hromatografije (Kolona: FenomenPr. Lux Cellulose-2, 5 µm; Eluent: 55:45 ugljen dioksid / metanol). Prvi eluirajući atropenantiomer ispoljio je negativnu (-) rotaciju i označen je kao Primer 14 (5.15 g). Ovaj materijal je rastvoren u vrelom etil acetatu, koncentrovan do zapremine od 50 mL, i ostavljen da kristalizuje na sobnoj temperaturi; 14 je izolovan kao bela čvrsta supstanca, 3.35 g. Filtrat je koncentrovan i slično rekristalizovan da bi se dobila bela čvrsta supstanca (450 mg). Kombinovani prinos 14: 3.8 g, 10 mmol, 28%. Drugi eluirajući atropenantiomer, dobijen kao prljavo bela čvrsta supstanca ispoljio je pozitivnu (+) rotaciju, označen je kao Primer 15.
Prinos: 4.9 g, 13.1 mmol, 37%.14: LCMS m/z 374.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H). 15: LCMS m/z 374.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 8.29 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
Referentni primeri 16 i 17
(+)-5-(4-{[3-(Difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-on (16) i (-)-5-(4-{[3-(Difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-on (17)
[0286]
Korak 1. Sinteza 4-hidroksi-3,5-dimetilfuran-2(5H)-ona (C42).
[0287] Metilacija etil 3-oksopentanoata prema postupku D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426, dala je etil 2-metil-3-oksopentanoat; kasniji tretman sa 1 ekvivalentom broma u hloroformu dao je etil 4-bromo-2-metil-3-oksopentanoat. Ovaj sirovi materijal (139 g, 586 mmol) je lagano dodat u 0°C rastvor kalijum hidroksida (98.7 g, 1.76 mol) u vodi (700 mL). Unutrašnja reakciona temperatura porasla je do 30°C u toku dodavanja. Reakciona smeša je zatim podvrgnuta snažnom mešanju u trajanju od 4 časa u ledenom kupatilu, kada je zakišeljena preko sporog dodavanja koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle ekstrakcije sa etil acetatom, vodeni sloj je zasićen sa čvrstim natrijum hloridom i ekstrahovan tri dodatna puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša ulja i čvrste supstance (81.3 g). Ovaj materijal je suspendovan u hloroformu (200 mL); čvrste supstance su uklonjene preko filtracije i isprane hloroformom (2 x 50 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo i tretirani sa 3:1 smešom heptana i dietil etra (300 mL). Smeša je snažno uskovitlana sve dok nešto ulja nije počelo da očvršćava. Zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila uljasta čvrsta supstanca (60.2 g). Posle dodavanja 3:1 smeše heptana i dietil etra (300 mL) i snažnog mešanja od 10 minuta, filtracija je dala proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 28.0 g, 219 mmol, 37%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Korak 2. Sinteza 2,4-dimetil-5-okso-2,5-dihidrofuran-3-il trifluorometansulfonata (C43).
[0288] Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (23.7 mL, 140 mmol) dodavan je u porcijama u rastvor C42 (15.0 g, 117 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (99%, 24.8 mL, 140 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na -20°C, na stopi dovoljnoj da se održava interna reakciona temperatura ispod -10°C. Reakciona smeša je ostavljena da se postepeno zagreva od -20°C do 0°C tokom 5 časova. Zatim je propuštena kroz čep od silika gela, sušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Ostatak je suspendovan u dietil etru i filtriran; filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 17% etil acetata u heptanu) dalo je proizvod kao bledo žuto ulje. Prinos: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Korak 3. Sinteza 2-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (C44).
[0289] Benzil 4-bromo-3-metilfenil etar je preveden u proizvod upotrebom postupka opisanog za sintezu C33 u Primeru 12. Proizvod je izolovan kao žuti gel. Prinos: 15 g, 46 mmol, 67%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
1
Korak 4. Sinteza 4-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-3,5-dimetilfuran-2(5H)-ona (C45).
[0290] Jedinjenje C43 (5.0 g, 19 mmol), C44 (7.48 g, 23.1 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2.22 g, 1.92 mmol) i natrijum karbonat (4.07 g, 38.4 mmol) su kombinovani u 1,4-dioksanu (100 mL) i vodi (5 mL), i zagrevani na reflusku u trajanju od 2 hours. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (Eluenti: 10:1, zatim 5:1 petrol etar/ etil acetat) dalo je proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 5.8 g, 19 mmol, 100%. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Korak 5. Sinteza 4-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-5-hidroksi-3,5-dimetilfuran-2(5H)-ona (C46).
[0291] Rastvor C45 (5.4 g, 18 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (13.3 g, 87.4 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je hlađen do -60°C. Kiseonik je barbotiran u reakcionu smešu u trajanju od 20 minuta na -60°C; rastvor je zatim mešan na 50°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena preko hromatografije na silika gelu (Eluent: 5:1 petrol etar/ etil acetat) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje. Prinos: 3.5 g, 11 mmol, 61%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), karakteristični pikovi: δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
Korak 6. Sinteza 5-[4-(benziloksi)-2-metilfenil]-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (C47).
[0292] Smeša C46 (3.5 g, 11 mmol) i hidrazin hidrata (85% u vodi, 1.9 g, 32 mmol) u nbutanolu (60 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 18 časova. Posle uklanjanja isparljivih materija pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa etil acetatom (20 mL) u trajanju od 30 minuta, nakon čega je filtracija dala proizvod kao belu čvrstu supstancu. Prinos: 2.0 g, 6.2 mmol, 56%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
Korak 7. Sinteza 5-(4-(benziloksi)-2-metilfenil]-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C48).
[0293] Smeša C47 (17.8 g, 55.6 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirana (233 g, 2.77 mol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (2.1 g, 11 mmol) u tetrahidrofuranu (800 mL) zagrevan je na refluksu u trajanju od 18 časova. Dodat je trietilamin (10 mL, 72 mmol) i smeša je koncentrovana in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 0% do 25% etil
1 1
acetata u petrol etru) dala je proizvod kao čvrstu supstancu, za koju je pretpostavljeno da je smeša dijastereomernih atropizomera njegovog<1>H NMR spektra. Prinos: 20 g, 49 mmol, 88%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), karakteristični pikovi: δ 7.32-7.50 (m, 5H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.15 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.01 i 2.04 (2 s, ukupno 3H), 1.97 i 1.98 (2 s, ukupno 3H), 1.89 i 1.89 (2 s, ukupno 3H).
Korak 8. Sinteza 5-(4-hidroksi-2-metilfenil)-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (C49).
[0294] Paladijum (10% na uglju, 1.16 g, 1.09 mmol) dodat je u rastvor C48 (1.47 g, 3.63 mmol) u metanolu (30 mL) i etil acetatu (10 mL), i smeša je hidrogenizovana (50 psi) na Par mućkalici u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i filter čep je ispran etil acetatom; kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo i triturisani sa heptanom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu, za koju je procenjeno da je smeša dijastereomernih atropizomera njegovog<1>H NMR spektra. Prinos: 1.01 g, 3.21 mmol, 88%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), karakteristični pikovi: δ 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99 i 2.01 (2 s, ukupno 3H), 1.97 i 1.98 (2 s, ukupno 3H), 1.89 i 1.89 (2 s, ukupno 3H).
Korak 9. Sinteza 5-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2- il)piridazin-3(2H)-ona (C50).
[0295] Jedinjenje C49 je reagovalo sa 2-hloro-3-(difluorometil)piridinom upotrebom postupka opisanog za sintezu C8 u Primerima 3 i 4. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca, za koju je pretpostavljeno da je smeša diastereomernih atropizomera njegovog<1>H NMR spektra. Prinos: 17.5 g, 39.6 mmol, 82%. LCMS m/z 358.2 [(M - tetrahidropiran)+1].
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.35 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 7.29 (t, JHF=54.5 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.02 i 2.03 (2 br s, ukupno 3H), 1.93-2.0 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H).
Korak 10. Sinteza (+)-5-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (16) i (-)-5-(4-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-4,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (17).
1 2
[0296] Hlorovodonik u 1,4-dioksanu (4 M, 198 mL, 792 mmol) dodat je u rastvor C50 (17.5 g, 39.6 mmol) u dihlorometanu (200 mL) i 1,4-dioksanu (200 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Pošto su rastvarači uklonjeni in vacuo, ostatak je suspendovan u dietil etru (200 mL) i lagano tretiran sa pola-zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Suspenzije je snažno mešana 15 minuta, zatim filtrirana; sakupljena čvrsta supstanca je isprana dva puta vodom i dva puta dietil etrom. Čvrsta supstanca je zatim suspendovana u etanolu (200 mL), koncentrovana do sušenja, resuspendovana u etanolu (200 mL) i koncentrovana još jednom. Ostatak je slično tretiran dietil etrom i heptanom da bi se dobio racemski proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 12.0 g, 33.6 mmol, 85%. LCMS m/z 358.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.29 (t, JHF=54.2 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). Odvajanje racemata u njegove komponente atropenantiomere izvedeno je preko superkritične tečne hromatografije (Kolona: Chiral Technologies, Chiralpak AS-H, 5 mm; Eluent: 85:15 ugljenik dioksid / metanol). Prvi eluirajući atropenantiomer, dobijen kao bela čvrsta supstanca koja je ispoljila pozitivnu (+) rotaciju, je označen kao Primer 16. Prinos: 5.22 g, 14.6 mmol, 37%. Drugi eluirajući atropenantiomer, takođe dobijen kao bela čvrsta supstanca, alis a negativnom (-) rotacijom, je označen kao Primer 17. Prinos: 5.31 g, 14.8 mmol, 37%. 16: LCMS m/z 358.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23-8.27 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.12 (t, JHF=55 Hz, 1H), 2.09 (br d, J=0.4 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).17: LCMS m/z 358.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23-8.27 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.12 (t, JHF=55 Hz, 1H), 2.09 (br d, J=0.5 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Referentni primer 18
6-{4-[(3-Hloropiridin-2-il)sulfanil]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion (18)
[0297]
1
Korak 1. Sinteza 4-(3,5-dimetil-2,6-diokso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-3-metilfenil trifluorometansulfonata (C51).
[0298] Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (1.3 g, 4.6 mmol) je lagano dodavan u 0°C rastvor C5 (600 mg, 1.6 mmol) u piridinu (15 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Pošto je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Gradijent: 5% do 17% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao žuto ulje. Prinos: 790 mg, 1.55 mmol, 97%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.33 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 5.50 (AB kvartet, JAB=9.2 Hz, ΔvAB=4.1 Hz, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 2. Sinteza S-[4-(3,5-dimetil-2,6-diokso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-3-metilfenil]etantioata (C52).
[0299] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (27 mg, 29 mmol) i (R)-(-)-1-[(SP)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfin (Josifos ligand, 33 mg, 60 mmol) su dodati u rastvor C51 (305 mg, 0.600 mmol) u degaziranom toluenu (7 mL), i smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je kalijum tioacetat (274 mg, 2.40 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 24 časa. Zatim je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i čep je ispran etil acetatom; kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 0% do 30% etil acetata u petrol etru) dala je proizvod kao braon gumu. Prinos: 172 mg, 0.396 mmol, 66%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
1 4
Korak 3. Sinteza 1,5-dimetil-6-(2-metil-4-sulfanilfenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} pirimidin-2,4(1H,3H)-dions (C53).
[0300] Rastvor C52 (300 mg, 0.69 mmol) i kalijum hidroksida (168 mg, 2.99 mmol) u smeši metanola (10 mL) i vode (3 kapi) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle neutralizacije sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, smeša je koncentrovana in vacuo. Preparativna hromatografija na tankom sloju, na silka gelu (Eluent: 3:1 petrol etar / etil acetat) dala je proizvod kao žuti sirup. Prinos: 170 mg, 0.433 mmol, 63% Prinos.
Korak 4. Sinteza 6-(4-[(3-hloropiridin-2-il)sulfanil]-2-metilfenil}-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C54).
[0301] Jedinjenje C53 je reagovalo sa 3-hloro-2-fluoropiridinom upotrebom postupka opisanog za sintezu C8 u Primerima 3 i 4. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 20 mg, 40 µmol, 40%.
Korak 5. Sinteza 6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)sulfanil]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (18).
[0302] Rastvor C54 (20 mg, 40 µmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL). Dodat je kalijum karbonat (69 mg, 0.50 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa i filtrirana; filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen preko preparativne hromatografije na tankom sloju, na silika gelu (Eluent: 1:2 petrol etar/ etil acetat) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 7.5 mg, 20 µmol, 50%. LCMS m/z 374.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.64 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H).
Primer 19
1,5-Dimetil-6-(7-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (19)
[0303]
1
Korak 1. Sinteza terc-butil 7-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indole-1-karboksilata (C55).
[0304] U rastvor terc-butil 4-bromo-7-metoksi-1H-indol-1-karboksilata (koji može biti pripremljen preko zaštite 4-bromo-7-metoksi-1H-indola terc-butoksikarbonilom) (1.0 g, 3.1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodati su 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan (1.46 g, 5.75 mmol), kalijum acetat (902 mg, 9.19 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), dihlorometanski kompleks (498 mg, 0.610 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 časova na 120°C, zatim hlađena i filtrirana; filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (Gradijent: 0% do 6% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 520 mg, 1.4 mmol, 45%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
Korak 2. Sinteza terc-butil 4-{1-[(benziloksi)metil]-3,5-dimetil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il}-7-metoksi-1H-indol-1-karboksilata (C56).
[0305] U rastvor C55 (600 mg, 1.6 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodati su C37 (600 mg, 1.8 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (186 mg, 0.161 mmol) i barium hidroksid (830 mg, 4.8 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60°C, zatim hlađena i filtrirana; filtrat je koncentrovan in vacuo i podvrgnut hromatografiji na silika gelu (Gradijent: 0% do 35% etil acetata u petrol etru), dajući proizvod kao žutu gumu. Prinos: 310 mg, 0.61
1
mmol, 38%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H, pretpostavljeno; delimično zaklonjen pikom rastvarača), 6.94 (AB kvartet, JAB=8.2 Hz, ΔvAB=35.2 Hz, 2H), 6.24 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.63 (AB kvartet, JAB=9.4 Hz, ΔvAB=6.7 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.64 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-(7-hidroksi-1H-indol-4-il)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C57).
[0306] Bor tribromid (1.5 g, 6.0 mmol) je dodavan ukapavanjem u -78°C rastvor C56 (310 mg, 0.61 mmol) u dihlorometanu (10 mL), i reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metanola (10 mL) i natrijum bikarbonata (1 g), smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 0% do 4% metanola u dihlorometanu) dala je proizvod kao žutu gumu. Prinos: 40 mg, 0.15 mmol, 24%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.70 (AB kvartet, JAB=7.7 Hz, ΔvAB=41.9 Hz, 2H), 6.18 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 1,5-dimetil-6-(7-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (19).
[0307] 2-Hloro-3-(trifluorometil)piridin (133 mg, 0.733 mmol) i cezijum fluorid (12 mg, 79 mmol) dodati su u rastvor C57 (20 mg, 74 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 100°C, zatim hlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju na silika gelu (Eluent: 10:1 dihlorometan / metanol) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 9.2 mg, 22 mmol, 30%. LCMS m/z 417.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.27 (m, 2H), 7.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.28 (br dd, J=7, 5 Hz, 1H), 7.01 (AB kvartet, JAB=7.9 Hz, ΔvAB=4.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
Pripreme
Pripreme P1 i P2 opisuju pripreme nekih početnih materijala ili intermedijera korišćenih za pripremu određenih ilustrativnih jedinjenja prema pronalasku.
Priprema P1
6-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirazin-2(1H)-on (P1)
[0308]
1
Korak 1. Sinteza 1-(4-metoksi-2-metilfenil)propan-2-ona (C58).
[0309] Ovaj eksperiment je izveden četiri puta. Tributil(metoksi)stanan (400 g, 1.24 mol), 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzen (250 g, 1.24 mol), prop-1-en-2-il acetat (187 g, 1.87 mol), paladijum(II) acetat (7.5 g, 33 mmol) i tri-o-tolilfosfin (10 g, 33 mmol) su mešani zajedno u toluenu (2 L) na 100°C u trajanju od 18 časova. Pošto je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom kalijum fluorida (4 M, 400 mL) i mešana 2 časa na 40°C. Dobijena smeša je razblažena toluenom (500 mL) i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju; filterski čep je temeljno ispran etil acetatom (2 x 1.5 L). Organska faza od kombinovanih filtrata je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 5% etil acetata u petrol etru) dalo je proizvod kao žuto ulje. Kombinovani prinos: 602 g, 3.38 mol, 68%. LCMS m/z 179.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Korak 2. Sinteza 1-(4-metoksi-2-metilfenil)propan-1,2-diona (C59).
[0310] Jedinjenje C58 (6.00 g, 33.7 mmol) i selen dioksid (7.47 g, 67.3 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (50 mL) i zagrevani na 100°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju; filtrat je koncentrovan in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Eluent: 10% etil acetat u heptanu) dala je proizvod kao svetlo žuto ulje. Prinos: 2.55 g, 13.3 mmol, 39%. LCMS m/z 193.1
1
[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, polovina AB kvarteta, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (br dd, polovina ABX obrasca, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Korak 3. Sinteza 6-(4-metoksi-2-metilfenil)-5-metilpirazin-2(1H)-ona (C60).
[0311] Jedinjenje C59 (4.0 g, 21 mmol) i glicinamid acetat (2.79 g, 20.8 mmol) su rastvoreni u metanolu (40 mL) i hlađeni do -10°C. Dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (12 N, 3.5 mL, 42 mmol) i dobijena smeša je lagano zagrevana do sobne temperature. Posle mešanja od 3 dana, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom, i 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodavan sve dok pH nije bila približno 7. vodena faza je ekstrahovana etil acetatom, i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je suspendovan sa 3:1 etil acetata / heptana, mešan u trajanju od 5 minuta, filtriran i koncentrovan in vacuo. Hromatografija na silika gelu (Eluent: etil acetat) dala je proizvod kao žuto-mrku čvrstu supstancu koja je sadržala 15% neželjenog regioizomera; ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 2.0 g. LCMS m/z 231.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 6-(4-metoksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirazin-2(1H)-ona (C61)
[0312] Jedinjenje C60 (iz prethodnog koraka, 1.9 g) rastvoreno je u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Dodati su litijum bromid (0.86 g, 9.9 mmol) i natrijum bis(trimetilsilil)amid (95%, 1.91 g, 9.89 mmol) i dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 30 minuta. Dodat je metil jodid (0.635 mL, 10.2 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i dovedena do pH od približno 7 sporim dodavanjem u porcijama 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani nekoliko puta vodom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu (Gradijent: 75% do 100% etil acetata u heptanu) dala je proizvod kao viskozno ulje narandžasto ulje. Prinos: 1.67 g, 6.84 mmol, 33% u dva koraka. LCMS m/z 245.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Korak 5. Sinteza 6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirazin-2(1H)-ona (P1).
1
[0313] U -78°C rastvor C61 (1.8 g, 7.4 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodat je rastvor bor tribromida u dihlorometanu (1 M, 22 mL, 22 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno posle 30 minuta, i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena do -78°C, i lagano je dodavan metanol (10 mL); dobijena smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature. Pošto je rastvarač uklonjen in vacuo, dodat je metanol (20 mL) i smeša je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (300 mL) i vodom (200 mL), vodeni sloj je doveden do pH 7 dodavanjem u porcijama zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio proizvod kao svetlo žuuto-mrka čvrsta supstanca. Prinos: 1.4 g, 6.0 mmol, 81%. LCMS m/z 231.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.85 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Priprema P2
6-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2(1H)-on (P2)
[0314]
Korak 1. Sinteza 1-(4-hidroksi-2-metilfenil)propan-1-on (C62).
[0315] 3-Metilfenol (9.0 g, 83 mmol) je kombinovan sa trifluorometansulfonskom kiselinom (90 mL), hlađen do -10°C, i tretiran ukapavanjem propanoil hlorida (7.7 g, 83 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10°C u trajanju od 3 časa i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, nakon čega je sipana u ledenu vodu (600 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena preko filtracije i prečišćena hromatografijom na silika gelu (Gradijent:
11
5% do 70% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 6.7 g, 41 mmol, 49%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 2.92 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Korak 2. Sinteza 3-(dimetilamino)-1-(4-metoksi-2-metilfenil)-2-metilprop-2-en-1-ona (C63).
[0316] Ovaj eksperiment je izveden u četiri serije. Smeša C62 (1.0 g, 6.1 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (15 mL) je mešana na 130°C u trajanju od 30 časova. Četiri reakcione smeše su kombinovane i koncentroavne do sušenja, dajući proizvod kao tamno ulje. Ono je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 5.0 g, 21 mmol, 86%.
Korak 3. Sinteza 6-(4-metoksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2(1H)-ona (C64).
[0317] Ovaj eksperiment je izveden u dve serije. Smeša C63 (iz prethodnog koraka, 2.5 g, 11 mmol), 1-metiluree (1.35 g, 18.2 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (3.13 g, 18.2 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 40 časova, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa toluenom (100 mL), tretiran ptoluenesulfonskom kiselinom (3.13 g, 18.2 mmol) i zagrevan na refluksu još 20 časova. Dva sirova proizvoda su spojena i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu (Gradijent: 0% do 5% metanola u dihlorometanu) dalo je proizvod kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 2.5 g, 10 mmol, 45%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 6.98 (br d, polovina AB kvarteta, J=9 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
Korak 4. Sinteza 6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2(1H)-ona (P2).
[0318] U -70°C rastvor C64 (2.5 g, 10 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je bor tribromid (17.9 g, 71.4 mmol) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na -60°C do -70°C u trajanju od 1 časa i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, nakon čega je hlađena do -60°C i ugašena metanolom. Dodata je voda (100 mL) i smeša je podešena do pH od 6 porim dodavanjem čvrstog natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (100 mL) i etil acetatom (5 x 100 mL); kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je ispran smešom petrol etra i etil acetata (4:1, 40 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 2.2 g, 9.5 mmol, 95%. LCMS m/z 231.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88-6.91 (br s, 1H), 6.87 (br dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Postupak A
[0319] Postupak opisuje specifičan postupak za pripreme određenih ilustrativnih jedinjenja prema pronalasku.
Preparation od 1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(substituted piridin-2-iloksi)fenil]pirimidin-2,4(1H,3H)-dions
[0320]
Korak 1. Sinteza 1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(supstituisanih piridin-2-iloksi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (C65).
[0321] Rastvor C5 u N,N-dimetilformamidu (0.33 M, 300 µL, 100 µmol) je kombinovan u reakcionoj bočici sa odgovarajuće supstituisanim 2-hloropiridinom ili 2-fluoropiridinom (100 µmol). Kalijum karbonat (300 µmol), bakar (I) jodid (10 µmol) i tetrabutilamonijum bromid (20 µmol) su dodavani pod azotom, i bočica je zatvorena poklopcem i mućkana na 130°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen upotrebom SpeedVac® koncentratora, i ostatak je podeljen između etil acetata (1 mL) i vode (1 mL); vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 1 mL), i kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 2. Sinteza 1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(supstituisanih piridin-2-iloksi)fenil]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
[0322] 1,5-dimetil-6-[2-metil-4-(supstituisani piridin-2-iloksi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H-dion (C65) iz prethodnog koraka je rastvoren u smeši dihlorometana i trifluorosirćetne kiseline (4:1, 1 mL), i reakciona bočica je zatvorena poklopcem i mućkana na 30°C u trajanju od 16 časova. Posle uklanjanja rastvarača, proizvod je prečišćen pomoću tečne hromatografije visokog učinka upotrebom jednog od sledećih sistema: a) DIKMA Diamonsil(2) C18, 5 µm; Pokretna faza A: voda koja sadrži 0.225% mravlju kiselinu; Pokretna faza B: acetonitril koji sadrži 0.225% mravlju kiselinu; Gradijent: 35% do 70% B; b) FenomenPr. Gemini C18, 8 µm; Pokretna faza A: vodeni rastvor amonijum hidroksida, pH 10; Pokretna faza B: acetonitril; Gradijent: 35% do 75% B.
[0323] Tabela 1 u daljem tekstu navodi neka dodatna ilustrativna jedinjenja prema pronalasku koja su pripremljena upotrebom postupaka, intermedijera i priprema opisanih ovde.
Tabela 1. Primeri 20 - 81 (uključujući postupak sinteze i fizičkohemijske podatke).
11
11
11
11
11
11
12
12
12
1. U ovom slučaju, reakcija sa hloropiridinom je izvedena upotrebom tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (Xantfos) i kalijum terc-butoksida u toluenu na povišenoj temperaturi.
2. Jedinjenje C11 je reagovalo sa (4-hidroksifenil)boronskom kiselinom, pod uslovima opisanim za sintezu C12 u primeru 5, da bi se dobio 1-etil-6-(4-hidroksifenil)-5-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.
3. Jedinjenje C18 je reagovalo sa (4-hidroksifenil)boronskom kiselinom, pod uslovima opisanim za sintezu C19 u Primeru 6, da bi se dobio 5-etil-6-(4-hidroksifenil)-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.
4. Uslovi za analitičku HPLC. Kolona: Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 5 µm. Pokretna faza A: 0.05% amonijum hidroksid u vodi; Pokretna faza B: acetonitril. Gradijent: 0 do 0.5 minuta, 5% B; 0.5 do 3.4 minuta, linearni od 5% do 100% B. Stopa protoka: 0.8 mL/minuti.
5. Uslovi za analitičku HPLC. kolona: Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 5 µm. Pokretna faza A: 0.0375% trifluorosirćetna kiselina u vodi; Pokretna faza B: 0.01875% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu. Gradijent: 0 do 0.5 minuta, 25% B; 0.5 do 3.5 minutea, linearni od 25% do 100% B. Stopa protoka: 0.8 mL/minuti.
6. Identično fusnoti 5, osim što je korišćeni gradijent bio: 0 do 0.6 minuta, linearni od 1% do 5% B; 0.6 do 4.0 minuta, linearni od 5% do 100% B.
7. Potreban 2-hloropiridin je pripremljen preko reakcije 2-hloro-3-jodopiridina sa soli odgovarajućeg azetidina, upotrebom paladijum(II) acetata, 1,1’-binaftalen-2,2’-diilbis(difenilfosfana) (BINAP) i cezijum karbonata u toluenu na povišenoj temperaturi.
12
8. Reakcija 2-hloropiridin-3-ola sa bromociklopropanom, u prisustvu cezijum karbonata u N,N-dimetilacetamidu na 150°C, dala je 2-hloro-3-(ciklopropiloksi)piridin.
9. Reakcija 2-hloro-5-fluoropiridin-4-ola sa jodometanom i srebro karbonatom dala je 2-hloro-5-fluoro-4-metoksipiridin.
10. Reakcija između fenola C5 i hloropiridina je postignuta preko reakcije sa bakar (I) jodidom i cezijum karbonatom u piridinu na 120°C.
11. Deprotekcija je izvedena prema Primeru 5.
12. Reakcija etil 2-hloropiridin-3-karboksilata sa metilmagnezijum jodidom proizvela je 2-(2-hloropiridin-3-il)propan-2-ol.
13. Redukcija olefina je postignuta preko hidrogenizacije upotrebom paladijuma na uglju i N,N-diizopropiletilamina u metanolu.
14. U ovom slučaju, reakcija sa hloropiridinom je izvedena upotrebom 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (Xantfos) umesto di-terc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfana.
15. 1-(2-Hloropiridin-3-il)etanon je preveden u 2-hloro-3-(1,1-difluoroetoksi)piridin upotrebom postupka od D. B. Home et al., Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5452-5455. Posle deprotekcije, difluoroetoksi grupa je takođe odcepljena.
16. U ovom slučaju, cezijum fluorid je korišćen umesto cezijum karbonata u reakciji hloropiridina sa fenolom C49.
17. Jedinjenje C3 je reagovalo sa (4-hidroksifenil)boronskom kiselinom, pod uslovima opisanim za pripremu C4 u Primerima 1 i 2, da bi se dobio 6-(4-hidroksifenil)-1,5-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.
18. U ovom slučaju, deprotekcija je izvedena u trifluorosirćetnoj kiselini na 100°C.
19. Racemski proizvod je odvojen u njegove atropenantiomere preko tečne hromatografije visokog učinka (kolona: Chiral Technologies, Chiralpak AD-H, 5 µm; Gradijent: etanol u heptanu). Ovaj Primer je prvi eluirajući atropenantiomer, i ispoljavao je pozitivnu (+) rotaciju.
20. Jedinjenje C49 je reagovalo sa 2-hloro-3-jodopiridinom da bi se dobio 5-{4-[(3-jodopiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-on; kasnija Suzuki reakcija sa ciklopropilboronskom kiselinom dala je 5-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-4,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-on. Deprotekcija u ovom slučaju je izvedena sa trifluorosirćetnom kiselinom pre nego sa hlorovodoničnom kiselinom.
12
21. Potreban 2-hloro-3-(oksetan-3-il)piridin je pripremljen od (2-hloropiridin-3-il)boronske kiseline upotrebom postupka objavljenog od strane M. A. J. Duncton et al., ili g. Lett. 2008, 10, 3259-3262.
22. 2-Hloro-3-(difluorometoksi)-4-metilpiridin je pripremljen od 2-hloro-4-metilpiridin-3-ola upotrebom uslova objavljenih od strane L. F. Frey et al., Tetrahedron 2003, 59, 6363-6373. 23. Racemski proizvod je odvojen u svoje komponente atropenantiomere upotrebom hiralnog odvajanja. Uslovi za analitičku HPLC. Kolona: Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm; Pokretna faza A: Heptan; Pokretna faza B: Etanol; Gradijent: 5.0% do 95% B, linearni tokom 12 minuta; Stopa protoka: 28 mL/minuti. Prvi eluirajući atropenantiomer, koji je ispoljio pozitivnu (+) rotaciju, je označen kao Primer 55; drugi eluirajući, koji je dao negativnu (-)rotaciju, je označen kao Primer 54.
24. Potreban 2-[1-(3,4-dimetoksibenzil)-3,5-dimetil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-5-hidroksibenzonitril je pripremljen preko reakcije od C26 sa 5-hidroksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrilom, posredovanom preko hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijuma(II) i kalijum fosfata.
25. Uslovi za analitičku HPLC. Kolona: Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 µm; Pokretna faza A: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u vodi (zapr./zapr.); Pokretna faza B: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu (zapr./zapr.); Gradijent: 5.0% do 95% B, linearar tokom 4.0 minuta; Stopa protoka: 2 mL/minuti.
26. Reakcija C49 sa metil 2-hloropiridin-3-karboksilatom dala je metil 2-{4-[3,5-dimetil-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-3-metilfenoksi}piridin-3-karboksilat; estarska grupa je prevedena u amid preko podvrgavanja amonijum hidroksidu u metanolu na povišenoj temperaturi, da bi se dobio 2-{4-[3,5-dimetil-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-3-metilfenoksi}piridin-3-karboksamid.
27. Metil 2-{4-[3,5-dimetil-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-3-metilfenoksi}piridin-3-karboksilat (videti fusnotu 26) je deprotektovan da bi se dobio ovaj Primer.
28. 2,4-Dihloro-3-metilpiridin je preveden u 2-hloro-4-metoksi-3-metilpiridin preko reakcije sa natrijum hidridom / metanolom.
29. U ovom slučaju, deprotekcija je izvedena sa trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu na sobnoj temperaturi.
12
30. Potreban 2-hloro-4-metil-3-(trifluorometil)piridin je preipremljen preko reakcije 2-hloro-3-jodo-4-metilpiridina sa metil difluoro(fluorosulfonil)acetata i bakar(I) jodida u N,N-dimetilformamidu na 90°C.
31. Reakcija 2-hloro-4-metoksipiridin-3-karbaldehida sa (dietilamino)sumpor trifluoridom dala je 2-hloro-3-(difluorometil)-4-metoksipiridin.
32. Reakcija 2,4-dihloro-3-jodopiridina sa natrijum metoksidom u metanolu dala je 2-hloro-3-jodo-4-metoksipiridin; ovaj materijal je preveden u 2-hloro-4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin kao što je opisano u fusnoti 30.
33. Finalna deprotekcija je izvedena upotrebom hlorovodonika u metanolu, na sobnoj temperaturi.
34. Deprotekcija je izvedena upotrebom postupka opisanog u Primerima 16 i 17.
35. Odvajanje atropenantiomera je izvedeno preko superkitične fluidne hromatografije (Kolona: Chiral Technologies, Chiralpak AS-H, 5 mm; Eluent: 85:15 ugljenik dioksid / metanol). Prvi eluirajući atropenantiomer je ispoljio pozitivnu (+) rotaciju, i je označen kao Primer 66. Drugi eluirajući atropenantiomer je ispoljio negativnu (-) rotaciju, i označen je kao Primer 65.
36. U ovom slučaju, rezultati masene spektrometrije su dobijeni na racematu, pre odvajanja atropenantiomera.
37. Jedinjenje C37 je reagovalo sa (4-hidroksifenil)boronskom kiselinom, upotrebom postupka opisanog za pripremu C4 u Primerima 1 i 2, da bi se dobio 3-[(benziloksi)metil]-6-(4-hidroksifenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-dion.
38. Uslovi za reakciju fenola sa hloropiridinom su bili slični onima korišćenim za sintezu C7 u Primerima 1 i 2.
39. Posle reakcije kuplovanja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan in vacuo; ovaj materijal je deprotektovan sa hlorovodonikom u 1,4-dioksanu.
40. Prečišćavanje je postignuto preko reverzno-fazne tečne hromatografije visokog učinka. Kolona: Waters Sunfire C18, 5 µm; Pokretna faza A: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u vodi (zapr./zapr.); Pokretna faza B: 0.05% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu (zapr./zapr.); Gradijent: 30% do 50% B.
41. Prečišćavanje je izvedeno preko reverzno-fazne tečne hromatografije visokog učinka upotrebom odgovarajućeg gradijenta u jednom od sledećih sistema: a) Kolona: Agela Durashell C18, 5 µm; Pokretna faza A: amonijum hidroksid u vodi, pH 10; Pokretna faza B: acetonitril; b) Kolona: Fenomenex. Gemini, 10 µm; Pokretna faza A: amonijum hidroksid u
12
vodi, pH 10; Pokretna faza B: acetonitril; c) kolona: FenomenPr. Gemini, 8 µm; Pokretna faza A: 0.225% mravlja kiselina u vodi; Pokretna faza B: acetonitril; d) kolona: YMS C18, 5 µm; Pokretna faza A: amonijum hidroksid u vodi, pH 10; Pokretna faza B: acetonitril.
42. Uslovi za analitičku HPLC. Kolona: Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 5 µm. Pokretna faza A: 0.0375% trifluorosirćetna kiselina u vodi; Pokretna faza B: 0.01875% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu. Gradijent: 0 do 0.5 minuta, 10% B; 0.5 do 4.0 minuta, linearni od 10% do 100% B. Stopa protoka: 0.8 mL/minuti.
43. Jedinjenje C33 je reagovalo sa 6-bromo-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1-ciklopropil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-dionom, upotrebom postupka opisanog za primer 12, da bi se proizveo Primer 81. Intermedijer, 6-bromo-3-(3,4-dimetoksibenzil)-1-ciklopropil-5-metilpirimidin-2,4(1H,3H-dion, je pripremljen od komercijalno dostupne 1-ciklopropil uree praćenjem postupaka opisanih za pripremu C10 i C34.
Primer AA: Analiza vezivanja humanog D1 receptora i rezultati
[0324] Afinitet jedinjenja opisanih ovde određen je pomoću analiza kompetitivnog vezivanja sličnih onima opisanim u Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenilate cyclase and receptor internalization by novel dopamin D1 receptor agonists", Molecular Farmacology 68(4):1039-1048 (2005). Ova analiza vezivanja radiaoktivnog liganda koristila je [<3>H]-SCH23390, radioaktivno obeleženi D1 ligand, da bi se procenila sposobnost test jedinjenja da bude u kompeticiji sa radioaktivnim ligandom prilikom vezivanja za D1 receptor.
[0325] Analize vezivanja za D1 su izvedene upotrebom prekomerno eksprimirajućih LTK humanih ćelijskih linija. Da bi se odredili osnovni parametri analize, koncentracije liganda su određene iz studija saturacionog vezivanja gde je nađeno da je Kdza [<3>H]-SCH23390 jednako 1.3 nM. Iz studija krive tkivne koncentracije, optimalna količina tkiva je određena kao 1.75 mg/mL na 96-komornu ploču upotrebom 0.5 nM [<3>H]-SCH23390. Ove koncentracije liganda i tkiva su korišćene u saturacionog vezivanja da bi se odredila linearnost i uslovi ravnoteže za vezivanje. Vezivanje je bilo na ravnoteži sa naznačenom količinom tkiva za 30 minuta na 37°C. Od ovih parametara, Kivrednosti su određivane homogenizacijom naznačene količine tkiva za svaku vrstu u 50 mM Tris (pH 7.4 na 4°C) koja sadrži 2.0 mM MgCl2korišćenjem Polytron i centrifugirane na 40,000 x g 10 minuta. Talog je resuspendovan u test puferu [50 mM Tris (pH 7.4@ RT) koji sadrži 4 mM MgSO* i 0.5 mM EDTA]. Inkubacije su inicirane dodavanjem 200 µL tkiva u ploče sa 96-bunarčića koji sadrže testirani lek (2.5 µL) i 0.5 nM [<3>H]-SCH23390 (50 mL) u finalnoj zapremini od 250 µL. Nespecifično vezivanje je određeno
1
sa vezivanjem radioliganda u prisustvu saturacione koncentracije (+)-Butaklamol (10 µM), D1 antagonista. Nakon 30 minuta inkubacionog perioda na 37 °C, test uzorci su rapidno filtrirani kroz Unifilter-96 GF/B PEl-obeležene filter ploče i ispirani sa 50 mM Tris pufera (pH 7.4 at 4 °C). Nivoi membaranskog vezivanja [<3>H]-SCH23390 određeni su tečnim scincilacionim brojanjem filterploča u Ecolume. Vrednost IC50(koncentracija na kojoj se javlja 50% inhibicije specifičnog vezivanja) je izračunata pomoću linearne regresije podataka koncentracije-odgovora u Microsoft Excel. Kivrednosti su izračunate prema Cheng-Prusoff jednačini:
gde [L] = koncentracija slobodnog radioaktivnog liganda i Kd= konstanta disocijacije radioaktivnog liganda za D1 receptor (1.3 nM za [<3>H]-SCH23390).
Primer BB: HTRF analiza D1 cAMP i rezultati
[0326] HTRF (homogena vremenski razložena fluorescentna) analiza D1 cAMP (cikličnog adenozin monofosfata) koja je ovde korišćena i opisana je kompetitivna imunološka analiza između nativnog cAMP proizvedenog od strane ćelija i cAMP obeleženog sa XL-665. Ova analiza je korišćena za određivanje sposobnosti test jedinjenja da agonizuje (uključujući delimično agonizuje) D1. Mab anti-cAMP obeleženi kriptat vizuelizuje trejser. Maksimalni signal je postignut ako uzorci ne sadrže slobodni cAMP zbog blizine davaoca (Eu-kriptat) i primaoca (XL665). Signal, je prema tome obrnuto proporcionalan koncentraciji cAMP u uzorku. Vremenski razloženo i merenje odnosa (em 665 nm/em 620 nm) minimizuje interferenciju sa medijumom. HTRF analize cAMP su komercijalno dostupne, na primer, od Cisbio Bioassays, IBA group.
Materijal i metode
[0327] Materijal: cAMP Dynamic komplet je dobijen od Cisbio International (Cisbio 62AM4PEJ). Multidrop Combi (Thermo Scientific) je korišćen za dodatne analize. EnVision (PerkinElmer) čitač je korišćen za očitavanje HTRF.
[0328] Ćelijska kultura: HEK293T/hD1#1 stabilna ćelijska linija je konstruisana interno (Pfizer Ann Arbor). Ćelije su gajene kao prilepljene ćelije u Nunc T500bočicama u DMEM sa visokim sadržajem glukoze (Invitrogen 11995-065), 10% dijaliziranim fetusnim goveđim serumom (Invitrogen 26400-044), 1x MEM NEAA (Invitrogen 1140, 25 mM HEPES
1 1
(Invitrogen 15630), 1x Pen/Strep (Invitrogen 15070-063) i 500 pg/mL Genenticina (Invitrogen 10131-035) na 37°C i 5% CO2. 72 ili 96 časova posle rasta, ćelije su isprane sa DPBS, i dodat je 0.25% tripsin-EDTA da bi se ćelije pomerile. Zatim je dodat medijum i ćelije su centrifugirane i medijum je uklonjen. Ćelijski talozi su resuspendovani u „Cell Culture Freezing Medium“ (Invitrogen 12648-056) u gustini od 4e7 ćelija/mL. Alikvote od jednog mL ćelija su pripremljene u Cryo-bočicama i zamrznute na -80°C za buduću upotrebu u HTRF analizi D1.
[0329] Postupak HTRF analize D1 cAMP: Zamrznute ćelije su brzo odmrznute, resuspendovane u 50 mL toplog medijuma i ostavljene da se mešaju u trajanju od 5 min pre centrifugiranja (1000 rpm) na sobnoj temperaturi. Medijum je uklonjen i ćelijski talog je resuspendovan u PBS/0.5 mM IBMX koji generiše 2e5 ćelija/mL. Kod upotrebe Multidrop Combi, 5 µL ćelija/komorici je dodato u ploču za analizu (Greiner 784085), koja već sadrži 5 µL test jedinjenja. Kontrole jedinjenja [5 µM dopamina (finalno) i 0.5% DMSO (finalno)] su takođe uključene na svakoj ploči za analizu podataka. Ćelije i jedinjenja su inkubirani na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Radni rastvori cAMP-D2 i anti-cAMP-kriptata su pripremljeni prema uputstvima Cisbio. Kod upotrebe Multidrop, 5 µL cAMP-D2 radnog rastvora je dodato u ploču za analizu koja sadrži test jedinjenje i ćelije. Kod upotrebe Multidrop, 5 µL radnih rastvora anti-cAMP-kriptata je dodato u ploču za analizu koja sadrži test jedinjenje, ćelije i cAMP-D2. Ploča za analizu je inkubirana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Ploča za analizu je očitavana na EnVision uređaju za očitavanje ploče upotrebom podešavanja preporučenih od strane Cisbio. Standardna kriva cAMP je generisana upotrebom stok rastvora cAMP obezebđenog u Cisbio kompletu.
[0330] Analize rezultata: Analiza rezultata je izvedena upotrebom kompjuterskog softvera. Procenti efekata su izračunavani od kontrola jedinjenja. Odnos EC50je određen upotrebom sirovog odnosa podataka sa EnVision čitača. cAMP standardna kriva je korišćena u programu za analizu za određivanje koncentracija cAMP od sirovog odnosa podataka. cAMP EC50je određivan upotrebom izračunatih cAMP podataka.
1 2
Tabela 2. Biološki podaci i naziv jedinjenja za primere 1-81
1
14
1
1
1
1
1

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IB-8:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da: svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, -CN, -SF5, -OH, -N(R<a>)(R<b>), -C(=O)-N(R<a>)(R<b>), -C(=O)-OR<c>, -C(=O)-R<d>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, -S-(C1-6alkil), C3-7cikloalkil, 4- do 7-člani heterocikloalkil, C3-7cikloalkoksi, 5- ili 6-člani heteroaril, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, naznačeno time da svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, -S-(C1-6alkil), i C1-6alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, -N(R<a>)(R<b>), C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, i -S-(C1-4alkil); i naznačeno time da svaki C3-7cikloalkil, 4- do 7-člani heterocikloalkil, C3-7cikloalkoksi, 5- ili 6-člani heteroaril, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od T<1>, T<2>, i T<3>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, okso, -N(R<a>)(R<b>), -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-N(R<a>)(R<b>), C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, i -S-(C1-4alkil); L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od O i S; svaki od R<a>i R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, i ciklopropilmetil; ili R<a>i R<b>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, okso, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4alkil), -C(=O)-N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, -S-(C1-4alkil), i C1-4haloalkoksi; svaki od R<c>i R<d>je nezavisno C1-4alkil, C3-4cikloalkil-C1-2alkil-, ili C3-4cikloalkil; svaki od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C3- 7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, -N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(C(=O)R<8>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -N(R<7>)(S(=O)2R<8>), -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -SR<8>, i -OR<8>, naznačeno time da svaki C1-6alkil, C3-7cikloalkil, i heterocikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso, -OH, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, -N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(C(=O)R<8>), -C(=O)-OR<8>, -C(=O)H, -C(=O)R<8>, -C(=O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(S(=O)2R<8>), -S(=O)2-N(R<5>)(R<6>), -SR<8>, i -OR<8>; ili R<2>i R<4>zajedno sa dva atoma ugljenika za koji su vezani formiraju fuzionisani 5- ili 6-člani heteroaril, fuzionisani 5- ili 6-člani heterocikloalkil prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani cikloalkil prsten, ili fuzionisani benzen prsten, pri čemu je svaki od fuzionisanih prstenova izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, -CN, -OH, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi, i pri čemu fuzionisani heterocikloalkil prsten ili fuzionisani cikloalkil prsten je dalje izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 okso; R<5>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, ili C3-7cikloalkil; R<6>je H ili izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4haloalkil, C3-7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, pri čemu je svaka od selekcija iz grupe izborno supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -OH, -CN, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-4hidroksilalkil, -S-C1-4alkil, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)-O-C1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4alkil)2, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; ili R<5>i R<6>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4- do 10-člani heterocikloalkil ili 5- do 10-člani heteroaril, svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, okso, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)OH, -C(=O)-OC1-4alkil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4alkil)2, -CN, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksilalkil, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-4alkil, i C3-7cikloalkil; R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, pri čemu svaka od selekcija iz grupe je izborno supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CF3, -CN, -OH, okso, -S-C1-4alkil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, -SF5, -NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksilalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkenil, C6-10aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, (5-do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, -N(R<5>)(R<6>), -N(R<7>)(C(=O)R<8>), -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, -C(=O)-OR<8>, -SR<8>, i -OR<8>, pri čemu svaki C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, i (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil- je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4alkoksi, -N(R<5>)(R<6>), -S-(C1-4alkil), -S(=O)2-(C1-4alkil), C6-10ariloksi, [(C6- 10aril)-C1-4alkiloksi-izborno supstituisan sa 1 ili 2 C1-4alkil], okso, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)O-C1-4alkil, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4alkil), C3-7cikloalkil, 5-ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; R<10B>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksilalkil, C3-7cikloalkil, C3-6alkenil, C3-6alkenil, C6-10aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10aril)-C1-4alkil-, (5- do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, -S(=O)2N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-N(R<5>)(R<6>), -C(=O)-R<8>, i -C(=O)-OR<8>, pri čemu svaki C1-6alkil, C3- 7cikloalkil, C6-10aril, 4- do 10-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, (C3-7cikloalkil)-C1-4alkil-, (4- do 10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, (C6-10 aril)-C1-4alkil-, i (5-do 10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4alkoksi, -N(R<5>)(R<6>), -S-(C1-4alkil), -S(=O)2-(C1-4alkil), C6-10ariloksi, [(C6-10aril)-C1-4alkiloksi- izborno supstituisan sa 1 ili 2 C1-4alkil], okso, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4alkil, -C(=O)O-C1-4alkil, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1-4alkil), -OC(=O)-C1- 4alkil, C3-7cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da: R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CN, C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil od R<10>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od R<10>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i R<10B>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil, pri čemu C1-4alkil od R<10B>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu svaki C3-4cikloalkil, ciklopropilmetil, i ciklobutilmetil od R<10B>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da: svaki od R<10>i R<10B>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3alkila, C1-3haloalkila i ciklopropila. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od R<10>i R<10B>je nezavisno metil ili etil. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od R<1>i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, -C(=O)-(C1-4alkil), -C(=O)OH, i C(=O)-O-(C1-4alkil), pri čemu svaki C1-6alkil i C3-6cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta svaki nezavisno izabran od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H, metil, ili halogen. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od R<1>i R<2>je H. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, -CN, - C1-4alkil, C1-4alkoksi, i C3-4cikloalkil, pri čemu svaki C1-4alkil i C1-4alkoksi od R<3>i R<4>je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta svaki nezavisno izabran od sledećih: halogen, -OH, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu C3-4cikloalkil od R<3>i R<4>je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta svaki nezavisno izabran od sledećih: halogen, -OH, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<3>je H; i R<4>je H, halogen, ili metil, pri čemu je metil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, i C1-4alkoksi. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<3>je H i R<4>je metil. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, i C3-4cikloalkil, pri čemu svaki C1-4alkil, C2-4alkenil, i C1-4alkoksi od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi; i pri čemu C3-4cikloalkil od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenta svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OH, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4cijanoalkil, C1-4alkoksi, i C1-4haloalkoksi. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da svaki od T<1>, T<2>, T<3>, i T<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1- 4haloalkoksi, C3-4cikloalkil, i C3-4halocikloalkil. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da T<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, ciklopropil, halociklopropil, metil, C1haloalkil, metoksi, i C1haloalkoksi; i T<4>je H. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 6-{4-[(3-hloro-4-metilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1).H,3H)-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (-)-6-(4-{[3-(difluorometoksi)piridin-2-il]oksi}-2-metilfenil)-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1).H,3H)-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 1,5-dimetil-6-(2-metil-4-{[3-(trifluorometoksi)piridin-2-il]oksi}fenil)pirimidin-2,4(1).H,3H)-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (-)-6-{4-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]-2-metilfenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1).H,3H)-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 6-{4-[(3-ciklopropilpiridin-2-il)oksi]fenil}-1,5-dimetilpirimidin-2,4(1).H,3H)-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 18 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju poremećaja koji je izabran od šizofrenije, kognitivnog oštećenja, poremećaja nedostatka pažnje/hiperaktivnosti (ADHD), impulsivnosti, kompulsivnog kockanja, prejedanja, poremećaja iz autističnog spektra, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), kognitivnog propadanja povezanog sa starenjem, demencije, sindroma nemirne noge (RLS), Parkinsonove bolesti, Huntington-ove horeje, anksioznosti, depresije, teškog depresivnog poremećaja (MDD), depresije rezistentne na tretman (TRD), bipolarnog poremećaja, hronične apatije, anhedonije, hroničnog umora, post-traumatičnog stresnog poremećaja, sezonskog afektivnog poremećaja, socijalnog anksioznog poremećaja, postpartum depresije, serotoninskog sindroma, zloupotrebe supstance i zavisnosti od leka, 14 relapsa zloupotrebe leka, Tourette-ovog sindroma, tardivna diskinezije, mamurluka, preterane dnevne pospanosti, kaheksije, nepažnje, seksualne disfunkcije, migrene, sistemskog eritemskog lupusa (SLE), hiperglikemije, ateroskleroze, dislipidemije, gojaznosti, dijabetesa, sepse, post-ishemijske tubularne nekroze, insuficijencije bubrege, hiponatremije, rezistentnog edema, narkolepsije, hipertenzije, kongestivne srčane insuficijencije, postoperativne okularne hipotonije, poremećaja spavanja i bola. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što poremećaj je izabran od šizofrenije, kognitivnog oštećenja, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), kognitivnog propadanja povezanog sa starenjem, demencije i Parkinson-ove bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14
RS20230446A 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada RS64342B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361840144P 2013-06-27 2013-06-27
EP18180416.2A EP3421462B1 (en) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64342B1 true RS64342B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=51205521

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230446A RS64342B1 (sr) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada
RS20190843A RS59018B1 (sr) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190843A RS59018B1 (sr) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada

Country Status (42)

Country Link
US (10) US9527831B2 (sr)
EP (2) EP3013813B1 (sr)
JP (1) JP6026024B2 (sr)
KR (1) KR101781723B1 (sr)
CN (1) CN105324376B (sr)
AP (1) AP2015008844A0 (sr)
AR (1) AR096748A1 (sr)
AU (1) AU2014300673B2 (sr)
BR (1) BR122023004130B1 (sr)
CA (1) CA2916653C (sr)
CL (1) CL2015003735A1 (sr)
CR (1) CR20150634A (sr)
CU (1) CU24334B1 (sr)
DK (2) DK3013813T3 (sr)
DO (1) DOP2015000302A (sr)
EA (1) EA028637B1 (sr)
EC (1) ECSP16003103A (sr)
ES (2) ES2729630T3 (sr)
FI (1) FI3421462T3 (sr)
GE (1) GEP20186811B (sr)
GT (1) GT201500350A (sr)
HR (2) HRP20230546T1 (sr)
HU (2) HUE062265T2 (sr)
IL (1) IL242480B (sr)
MA (1) MA38661A1 (sr)
MD (1) MD20150122A2 (sr)
MX (2) MX382599B (sr)
NI (1) NI201500179A (sr)
NZ (1) NZ713762A (sr)
PE (1) PE20160664A1 (sr)
PH (1) PH12015502502A1 (sr)
PL (2) PL3013813T3 (sr)
PT (2) PT3013813T (sr)
RS (2) RS64342B1 (sr)
SG (1) SG11201509186TA (sr)
TN (1) TN2015000547A1 (sr)
TR (1) TR201907981T4 (sr)
TW (1) TWI508957B (sr)
UA (1) UA112945C2 (sr)
UY (1) UY35628A (sr)
WO (1) WO2014207601A1 (sr)
ZA (1) ZA201508252B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890009C (en) 2012-11-08 2017-11-28 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
DK3013813T3 (da) 2013-06-27 2019-06-03 Pfizer Heteroaromatiske forbindelser og anvendelse deraf som dopamin-d1-ligander
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015162515A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
AU2015249497A1 (en) * 2014-04-25 2016-10-20 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CA2946990A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN111153859B (zh) * 2015-04-15 2021-09-03 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
CA3001974A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
JP6929285B2 (ja) 2015-12-18 2021-09-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射性標識ｍＧｌｕＲ２／３ＰＥＴリガンド
RS60981B1 (sr) 2015-12-18 2020-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Radiooznačeni mglur2/3 pet ligandi
CA3011201C (en) * 2016-01-15 2020-09-22 Pfizer Inc. 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands
SG11201808163WA (en) 2016-03-24 2018-10-30 Bristol Myers Squibb Co 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
KR102354068B1 (ko) 2016-03-30 2022-01-25 이시하라 산교 가부시끼가이샤 피리다지논계 화합물 또는 그의 염, 및 그것들을 함유하는 제초제
US11555009B2 (en) 2017-03-02 2023-01-17 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
US11807626B2 (en) 2020-04-23 2023-11-07 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
PY2167565A (es) * 2020-08-14 2022-08-08 Syngenta Crop Protection Ag Proceso químico
CA3239783A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zuzana Przeczkova Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof
US20250145588A1 (en) * 2022-01-29 2025-05-08 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of tavapadon, and preparation method therefor and use thereof
WO2025037213A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-20 Mankind Pharma Ltd. Pharmaceutical formulations of gpr119 agonists and uses thereof
WO2025144911A1 (en) 2023-12-27 2025-07-03 Pfizer Inc. Solid forms of 6-[4-[[3-(difluoromethoxy)-2-pyridinyl]oxy]-2-methylphenyl]-1,5-dimethyl-2,4(1h, 3h)-pyrimidinedione, a
WO2026076441A1 (en) * 2024-10-04 2026-04-09 Cerevel Therapeutics, Llc Solid oral dosage forms comprising tavapadon

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5025142B1 (sr) 1969-07-30 1975-08-21
JPS5039272B1 (sr) 1970-07-14 1975-12-16
JPS5025142A (sr) 1973-07-06 1975-03-17
JPS5039272A (sr) 1973-08-10 1975-04-11
JPS5516432B2 (sr) 1974-05-28 1980-05-01
JPS51113899A (en) 1975-03-27 1976-10-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Method for preparing novel tetrazole derivatives
JPS522031A (en) 1975-06-24 1977-01-08 Japan Niyuupureito Hokushiyou Sunshade device
EP0002812B1 (de) 1978-01-02 1982-02-03 Ciba-Geigy Ag Phenoxy-alkyl-oxazoline, ihre Herstellung, sie enthaltende Mittel sowie deren Verwendung als Herbizide
EP0101662A3 (de) 1982-06-25 1985-12-04 Ciba-Geigy Ag Benzoylparabansäuren
US4550108A (en) 1983-08-17 1985-10-29 Ciba Geigy Corporation 1,3,5-Oxadiazine-2,4-diones and pesticidal use
US4723015A (en) 1983-10-17 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Certain insecticidal N-2-pyridyloxyphenylbenzimidates
IL73611A0 (en) 1983-12-06 1985-02-28 Nippon Soda Co 1,2,4-oxa-and thiadiazolin-3-one derivatives,their preparation and their use as insecticides and fungicides
JPS61275271A (ja) 1985-05-30 1986-12-05 Nippon Soda Co Ltd １，２，４−オキサ（チア）ジアゾリン誘導体、その製造方法，殺虫剤及び農園芸用殺菌剤
DE3545569A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Hoechst Ag Neue pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3545786A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Schering Ag Pyrazolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel mit insektizider wirkung
DE3631511A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Schering Ag 5-halogen-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als akarizide und insektizide mittel
EP0296518A1 (de) 1987-06-22 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Neue Phenylether-derivate als Mikrobizide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0259574A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ピラジノン誘導体又はその塩類
JPH0259573A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ２（１ｈ）−ピリミジノン誘導体又はその塩類
US5066667A (en) 1989-06-26 1991-11-19 Ciba-Geigy Corporation Thioxotetrazolines and insecticidal use thereof
DE69104071T2 (de) 1990-01-18 1995-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Uracilderivate und Pestizide, die diese als wirksame Stoffe enthalten.
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH03261783A (ja) 1990-03-12 1991-11-21 Suntory Ltd １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤
DE4030042A1 (de) 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
JP3018422B2 (ja) 1990-07-27 2000-03-13 日東紡績株式会社 床 材
US5630962A (en) 1990-12-19 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Fluoropyridines, their preparation and their use in liquid crystal mixtures
JPH0539272A (ja) 1991-01-09 1993-02-19 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジンジオン誘導体および除草剤
JPH0525142A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
JPH05202031A (ja) 1992-01-28 1993-08-10 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ−アミノピリミジンジオン誘導体および除草剤
WO1993018016A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oxazolidinones
US5482951A (en) 1992-05-29 1996-01-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivatives as well as insecticide and acaricide
JPH07501084A (ja) 1992-08-31 1995-02-02 チバ−ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト ４，５−ジシアノイミダゾール誘導体及びそれらを含む農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ）組成物
EP0675115A1 (en) 1992-12-25 1995-10-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pest control agent
JP3682075B2 (ja) 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
EP0712847A4 (en) 1993-08-11 1997-05-28 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS A PEST CONTROL
JPH0873446A (ja) 1994-04-22 1996-03-19 Nippon Soda Co Ltd ヘテロ環化合物および殺虫・殺ダニ剤
JPH0827120A (ja) 1994-07-08 1996-01-30 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロピリミジノン誘導体
JPH08217777A (ja) 1995-02-10 1996-08-27 Nippon Nohyaku Co Ltd ２−ピラゾリン−５−オン誘導体及びその中間体並びに除草剤
DE19518681A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-1,3-oxazinen
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JPH09291282A (ja) 1996-04-26 1997-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd 安定化した液晶材料およびこれを用いた液晶素子
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CN1680274A (zh) * 1997-10-27 2005-10-12 Isk美国有限公司 取代的苯化合物、它们的制备方法和含它们的除草剂和脱叶剂组合物
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
PT1123287E (pt) 1998-10-23 2003-12-31 Dow Agrosciences Llc 1-(piridil substituido)-1,2,4-triazoles insecticidas
GB9903671D0 (en) 1999-02-17 1999-04-14 Cenes Ltd Dopamine D-1 receptor agonist compounds
HUP0204272A3 (en) 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20030009416A (ko) 2000-04-04 2003-01-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
US6476055B1 (en) 2001-03-28 2002-11-05 Nippon Soda Co. Ltd. 5,5-disubstituted thiazolidine derivative pesticides
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
BR0209499A (pt) 2001-05-09 2004-07-06 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Composto, processo para produzir o composto, e, composição pesticida
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US7101883B2 (en) 2002-03-18 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and matrix metalloproteinases
EP1538138A4 (en) 2002-08-26 2007-07-25 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED BENZANILIDE COMPOUND AND PROTECTIVE AGENTS
WO2004043926A1 (en) 2002-11-11 2004-05-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US6969744B2 (en) 2003-06-19 2005-11-29 University Of Southern Mississippi Living and quasiliving cationic telechelic polymers quenched by N-substituted pyrrole and methods for their preparation
KR100747401B1 (ko) 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
WO2005051932A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Nippon Soda Co., Ltd. アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
JP2005272452A (ja) 2004-02-23 2005-10-06 Nissan Chem Ind Ltd 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
WO2005102389A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
CA2564355C (en) 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
TW200612827A (en) 2004-08-25 2006-05-01 Sumitomo Chemical Co Insecticide composition
KR101380190B1 (ko) * 2005-07-29 2014-04-11 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 벤조 〔ｄ〕〔１,３〕―디옥솔 유도체
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
GB0524786D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
JP2009526868A (ja) 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
JP5025142B2 (ja) 2006-02-27 2012-09-12 株式会社東芝 モータ制御装置
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647338A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors-3
EP2256496A3 (en) 2006-09-21 2011-03-16 Piramal Life Sciences Limited Method for identifying compounds that act as insulin-sensitizers
BRPI0717106A2 (pt) 2006-09-21 2013-10-08 Piramal Life Sciences Ltd Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos
MX337906B (es) 2006-10-19 2016-03-28 Signal Pharm Llc Compuestos de heteroarilo, composiciones de los mismos, y su uso como inhibidores de proteina cinasas.
EP1916240A1 (en) * 2006-10-25 2008-04-30 Syngeta Participations AG Pyridazine derivatives
DE102007003036A1 (de) 2006-12-20 2008-06-26 Bayer Cropscience Ag Pyrimidinylpyrazole
AR065081A1 (es) 2007-01-29 2009-05-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101294257B (zh) 2007-04-23 2014-06-18 株式会社神户制钢所 焊接热影响部的韧性优异的钢材及其制造方法
JP2009062290A (ja) 2007-09-04 2009-03-26 Takeda Chem Ind Ltd シクロプロパン化合物
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
CA2690976A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009127822A2 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
BRPI0914772A2 (pt) 2008-06-25 2015-10-20 Envivo Pharmaceuticals Inc compostos heterocíclicos 1,2-dissubstituídos
WO2010029299A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
WO2010064688A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 日本農薬株式会社 ピリミジン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
PE20120008A1 (es) 2009-01-12 2012-01-24 Icagen Inc Derivados de fenoxi bencenosulfonamida
EP2246335A1 (de) 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
US8969364B2 (en) 2010-03-04 2015-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR20130069640A (ko) 2010-04-23 2013-06-26 키네타, 인크. 항-바이러스 화합물
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
US9150591B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
EP3255041A1 (en) * 2011-09-02 2017-12-13 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
AU2013343105B2 (en) * 2012-11-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands
CA2890009C (en) 2012-11-08 2017-11-28 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2014119770A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物及びそれを含有する除草剤
DK3013813T3 (da) 2013-06-27 2019-06-03 Pfizer Heteroaromatiske forbindelser og anvendelse deraf som dopamin-d1-ligander

Also Published As

Publication number Publication date
US10421744B2 (en) 2019-09-24
PL3013813T3 (pl) 2019-10-31
PH12015502502A1 (en) 2016-02-22
WO2014207601A1 (en) 2014-12-31
TN2015000547A1 (fr) 2017-04-06
MX2015017169A (es) 2016-04-06
GEP20186811B (en) 2018-01-25
EA201592146A1 (ru) 2016-05-31
US20200283407A1 (en) 2020-09-10
EA028637B1 (ru) 2017-12-29
HUE043705T2 (hu) 2019-09-30
JP2016531083A (ja) 2016-10-06
US9527831B2 (en) 2016-12-27
FI3421462T3 (fi) 2023-06-26
CL2015003735A1 (es) 2016-06-24
UA112945C2 (uk) 2016-11-10
CN105324376B (zh) 2017-06-23
CA2916653A1 (en) 2014-12-31
ECSP16003103A (es) 2017-08-31
US10696658B2 (en) 2020-06-30
TR201907981T4 (tr) 2019-06-21
HRP20230546T1 (hr) 2023-08-04
US20150005313A1 (en) 2015-01-01
MD20150122A2 (ro) 2016-05-31
PL3421462T3 (pl) 2023-09-11
PT3013813T (pt) 2019-06-14
ZA201508252B (en) 2019-04-24
BR122023004130B1 (pt) 2023-12-12
US20150175573A1 (en) 2015-06-25
PT3421462T (pt) 2023-06-29
KR20160014665A (ko) 2016-02-11
US11014909B2 (en) 2021-05-25
AR096748A1 (es) 2016-02-03
JP6026024B2 (ja) 2016-11-16
HRP20191163T1 (hr) 2019-10-04
US20150196561A1 (en) 2015-07-16
NZ713762A (en) 2018-03-23
MX394241B (es) 2025-03-21
MX382599B (es) 2025-03-13
ES2948192T3 (es) 2023-09-01
US9822097B2 (en) 2017-11-21
TW201512185A (zh) 2015-04-01
CU20150180A7 (es) 2016-05-30
US11964961B2 (en) 2024-04-23
TWI508957B (zh) 2015-11-21
US20190367485A1 (en) 2019-12-05
EP3421462A1 (en) 2019-01-02
US20170057947A1 (en) 2017-03-02
ES2729630T3 (es) 2019-11-05
IL242480A0 (en) 2016-02-01
AU2014300673B2 (en) 2017-12-14
CN105324376A (zh) 2016-02-10
DK3013813T3 (da) 2019-06-03
BR112015030101A2 (pt) 2017-07-25
HK1215435A1 (zh) 2016-08-26
US9107923B2 (en) 2015-08-18
UY35628A (es) 2015-01-30
EP3013813A1 (en) 2016-05-04
AU2014300673A1 (en) 2015-11-12
US10093655B2 (en) 2018-10-09
EP3013813B1 (en) 2019-04-03
CU24334B1 (es) 2018-04-03
GT201500350A (es) 2017-09-28
US9139561B2 (en) 2015-09-22
AP2015008844A0 (en) 2015-11-30
DK3421462T3 (da) 2023-06-12
HUE062265T2 (hu) 2023-10-28
SG11201509186TA (en) 2016-01-28
US20210300899A1 (en) 2021-09-30
RS59018B1 (sr) 2019-08-30
US20240317713A1 (en) 2024-09-26
PE20160664A1 (es) 2016-07-09
MA38661A1 (fr) 2017-03-31
IL242480B (en) 2019-09-26
US20180037571A1 (en) 2018-02-08
EP3421462B1 (en) 2023-04-05
NI201500179A (es) 2016-02-11
CA2916653C (en) 2017-07-18
KR101781723B1 (ko) 2017-10-23
MX2020013099A (es) 2022-07-26
CR20150634A (es) 2016-01-04
DOP2015000302A (es) 2016-02-29
US20190002439A1 (en) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11964961B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
AU2013343105B2 (en) Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands
EP3134087B1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US9856263B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
US20160200711A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134405B1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US20260125364A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
BR112015030101B1 (pt) Compostos heteroaromáticos, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos no tratamento de distúrbios mediados ou associados a dopamina d1
OA17657A (en) Heteroaromatic compounds and their use as Dopamine DI ligands
OA18535A (en) Heteroramatic Compounds and their use as Dopamine D1 Ligands.