RS66459B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori - Google Patents

Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS66459B1
RS66459B1 RS20250100A RSP20250100A RS66459B1 RS 66459 B1 RS66459 B1 RS 66459B1 RS 20250100 A RS20250100 A RS 20250100A RS P20250100 A RSP20250100 A RS P20250100A RS 66459 B1 RS66459 B1 RS 66459B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
imidazo
cancer
ethyl
Prior art date
Application number
RS20250100A
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Kaijiong Xiao
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66625434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66459(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS66459B1 publication Critical patent/RS66459B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja modulišu interakciju proteina/proteina PD-1/PD-L1 i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujući infektivne bolesti i karcinom u kombinaciji sa jednom ili više terapija.
STANJE TEHNIKE
[0002] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontroli i iskorenjivanju bolesti kao što je karcinom/rak. Međutim, ćelije raka često razvijaju strategije da izbegnu ili da potisnu imuni sistem kako bi podstakle svoj rast. Jedan takav mehanizam obuhvata menjanje ekspresije kostimulatornih i ko-inhibitornih molekula eksprimiranih na imunim ćelijama (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizacije inhibitorne imunološke kontrolne tačke, kao što je PD-1, pokazalo se kao obećavajući i efikasan modalitet lečenja.
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1), takođe poznat kao CD279, je receptor ćelijske površine eksprimiran na aktiviranim T ćelijama, prirodnim T ćelijama ubicama, B ćelijama i makrofagima (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki i Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funkcioniše kao unutrašnji sistem negativne povratne sprege da spreči aktivaciju T-ćelija, što zauzvrat smanjuje autoimunost i promoviše samotoleranciju. Pored toga, poznato je da PD-1 igra ključnu ulogu u supresiji antigen-specifičnog T ćelijskog odgovora kod bolesti kao što su rak i virusne infekcije (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog imunoglobulinskog varijabilnog domena praćenog transmembranskim regionom i intracelularnim domenom Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracelularni domen sadrži dva mesta fosforilacije koja se nalaze u inhibitornom motiv na bazi imunoreceptora tirozina i u motivu prekidača na bazi imunoreceptora tirozina, što sugeriše da PD-1 negativno reguliše signale posredovane receptorom T ćelija. PD-1 ima dva liganda, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), i oni se razlikuju po tipovima ekspresije . PD-L1 protein jeregulisan naviše na makrofagima i dendritskim ćelijama kao odgovor na tretman lipopolisaharidom i GM-CSF, a na T ćelijama i B ćelijama na signalizaciju receptora T ćelija i receptora B ćelija. PD-L1 je takođe visoko eksprimiran na skoro svim tumorskim ćelijama, a ekspresija se dalje povećava nakon tretmana IFN-γ (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). U stvari, pokazalo se da je status ekspresije tumora PD-L1 prognostički kod više tipova tumora (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Nasuprot tome, ekspresija PD-L2 je više ograničena i ieksprimirana uglavnom u dendritskim ćelijama (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 na T ćelijama proizvodi signal koji inhibira proizvodnju IL-2 i IFN-γ, kao i ćelijsku proliferaciju izazvanu aktivacijom receptora T ćelija (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). Mehanizam uključuje regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfataza za inhibiranje signalizacije receptora T ćelija kao što je Syk i Lck fosforilacija (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktivacija PD-1 signalne ose takođe slabi fosforilaciju petlje aktivacije PKC-θ, koja je neophodna za aktivaciju NF-κB i AP1 puteva, i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN-γ i TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[0005] Nekoliko linija dokaza iz pretkliničkih studija na životinjama ukazuje da PD-1 i njegovi ligandi negativno regulišu imune odgovore. Pokazalo se da miševi sa nedostatkom PD-1 razvijaju glomerulonefritis sličan lupusu i proširenu kardiomiopatiju (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Koristeći LCMV model hronične infekcije, pokazano je da interakcija PD-1/PD-L1 inhibira aktivaciju, ekspanziju i sticanje efektorskih funkcija CD8 T ćelija specifičnih za virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Zajedno, ovi podaci podržavaju razvoj terapeutskog pristupa za blokiranje PD-1 posredovane inhibitorne signalne kaskade kako bi se povećao ili „spasio“ odgovor T ćelija. Shodno tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein.
KRATAK OPIS
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, za upotrebu u metodi lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa interakcijom PD-1/PD-L1 u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija, uključujući terapeutske agense, pri čemu bolest ili poremećaj je karcinom ili infekcija, pri čemu su sastavne varijable definisane ovde.
DETALJAN OPIS
I. Jedinjenja
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenja Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu kako je definisano u zahtevima gde:
R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br;
R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, gde 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao ;lanoove prstena odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, i propil.
[0008] U nekim realizacijama, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde:
R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br;
R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, wherein the 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao ;lanoove prstena odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3.
[0009] U nekim realizacijama, ovde obezbeđeno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde:
R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br;
R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH.
[0010] U pojedinim realizacijama, R<1>je metil, F, Cl, ili Br. U nekim realizacijama, R<1>je metil. U nekim realizacijama, R<1>je F, Cl, ili Br. U pojedinim realizacijama, R<1>je Cl. U nekim realizacijama, R<1>je metil ili Cl. U nekim realizacijama, R<1>je CN. U nekim realizacijama, R<1>je F. U nekim realizacijama, R<1>je Br.
[0011] U nekim realizacijama, R<2>je metil. U pojedinim realizacijama, R<2>je CN. U nekim realizacijama, R<2>je F, Cl, ili Br. U nekim realizacijama, R<2>je Cl. U pojedinim realizacijama, R<2>je metil, CN, ili Cl. U nekim realizacijama, R<2>je F. U nekim realizacijama, R<2>je Br.
[0012] U pojedinim realizacijama, R<1>je Cl i R<2>je Cl.
[0013] U nekim realizacijama, R<1>je Cl i R<2>je metil.
[0014] U pojedinim realizacijama, R<1>je metil i R<2>je Cl.
[0015] U nekim realizacijama, R<1>je Cl i R<2>je CN.
[0016] U pojedinim realizacijama, R<1>je metil i R<2>je metil.
[0017] U nekim realizacijama, R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, i propila.
[0018] U pojedinim realizacijama, R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3.
[0019] U nekim realizacijama, R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH.
[0020] U nekim realizacijama, 1 ili 2 supstituenta u R<3>su nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je CONH2. U pojedinim realizacijama, supstituent na R<3>je SO2NH2. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je COOH. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je OH. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je CON(CH3)2. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je CH3. U pojedinim realizacijama, supstituent na R<3>je F. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je Cl. U pojedinim realizacijama, supstituent na R<3>je Br. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je CN. U nekim realizacijama, supstituent na R<3>je etil. U pojedinim realizacijama, supstituent na R<3>je propil.
[0021] U nekim realizacijama, R<3>je H.
[0022] U nekim realizacijama, R<3>je C1-4alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH, OH, i CON(CH3)2.
[0023] U pojedinim realizacijama, R<3>je C1-4alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH.
[0024] U nekim realizacijama, R<3>je metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ili 4-karboksibutil.
[0025] U nekim realizacijama, R<3>je metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil ili 2-karboksi-2-metilpropil.
[0026] U pojedinim realizacijama, R<3>je C3-8cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH, OH, i CH3.
[0027] U nekim realizacijama, R<3>je C3-8cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH.
[0028] U nekim realizacijama, R<3>je C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH.
[0029] U nekim realizacijama, R<3>je C6-10aril-C1-2alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH.
[0030] U pojedinim realizacijama, R<3>je ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (4-karboksicikloheksil)etil (npr., (trans-4-karboksicikloheksil)etil ili (cis-4-karboksicikloheksil)etil)), ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil (npr., cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil ili trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil).
[0031] U nekim realizacijama, R<3>je ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, ili 4-karboksifenetil.
[0032] U pojedinim realizacijama, R<3>je 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, i COOH.
[0033] U nekim realizacijama, R<3>je 4- do 6-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, i COOH.
[0034] U nekim realizacijama, R<3>je (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
[0035] U nekim realizacijama, R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-karboksibutil, (4-karboksicikloheksil)etil (npr., (trans-4-karboksicikloheksil)etil ili (cis-4-karboksicikloheksil)etil)), ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil (npr., cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil ili trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil).
[0036] U pojedinim realizacijama, R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
[0037] U nekim realizacijama, R<3>je metil.
[0038] U pojedinim realizacijama, R<3>je etil.
[0039] U nekim realizacijama, R<3>je izopropil.
[0040] U nekim realizacijama, R<3>je 1,3-dihidroksipropan-2-il.
[0041] U pojedinim realizacijama, R<3>je 2,3-dihidroksipropil.
[0042] U nekim realizacijama, R<3>je 2-hidroksipropil.
[0043] U pojedinim realizacijama, R<3>je 2-hidroksietil.
[0044] U nekim realizacijama, R<3>je 3-hidroksipropil.
[0045] U pojedinim realizacijama, R<3>je karboksimetil.
[0046] U nekim realizacijama, R<3>je 3-karboksipropil.
[0047] U pojedinim realizacijama, R<3>je 2-karboksi-2-metilpropil.
[0048] U nekim realizacijama, R<3>je ciklobutil.
[0049] U nekim realizacijama, R<3>je 4-hidroksicikloheksil.
[0050] U pojedinim realizacijama, R<3>je (1-karboksiciklopropil)metil.
[0051] U nekim realizacijama, R<3>je (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil.
[0052] U pojedinim realizacijama, R<3>je (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil.
[0053] U nekim realizacijama, R<3>je (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil.
[0054] U nekim realizacijama, R<3>je (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil.
[0055] U nekim realizacijama, R<3>je 4-karboksifenetil.
[0056] U pojedinim realizacijama, R<3>je (1H-pirazol-3-il)metil.
[0057] U nekim realizacijama, R<3>je tetrahidro-2H-piran-4-il.
[0058] U nekim realizacijama, R<3>je 1-karbamoilpiperidin-4-il.
[0059] U pojedinim realizacijama, R<3>je 1-sulfamoilpiperidin-4-il.
[0060] U nekim realizacijama, R<3>je (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
[0061] U nekim realizacijama, R<3>je 4-karboksibutil.
[0062] U pojedinim realizacijama, R<3>je (4-karboksicikloheksil)etil (npr., (trans-4-karboksicikloheksil)etil ili (cis-4-karboksicikloheksil)etil)).
[0063] U nekim realizacijama, R<3>je 4-karboksi-4-metilcikloheksil (npr., cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil ili trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil).
[0064] U nekim realizacijama, ovde dato je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br;
R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3.
[0065] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br;
R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH.
[0066] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil ili Cl;
R<2>je metil, CN, ili Cl; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3.
[0067] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil ili Cl;
R<2>je metil, CN, ili Cl; i
R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH.
[0068] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil ili Cl;
R<2>je metil, CN, ili Cl; i
R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-karboksibutil, (4-karboksicikloheksil)etil (npr., (trans-4-karboksicikloheksil)etil ili (cis-4-karboksicikloheksil)etil)), ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil (npr., cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil ili trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil).
[0069] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
R<1>je metil ili Cl;
R<2>je metil, CN, ili Cl; i
R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
[0070] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-izopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-ciklobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2,3-dihidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(3-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4,4'-(((((2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina);
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(karboksimetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(3-karboksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(2-karboksi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-((1-karboksiciklopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.2]oktane-1-karboksilna kiselina;
3-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[1,1.1]pentane-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
5-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazole-3-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4,4'-(((((2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina);
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-melhil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1,5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4,4'-(((((2-hlor-2'-cijano-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina);
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-cijano-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina); 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; i
4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0071] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
4-(2-(2-((3'-(5-(2-(4-karboksicikloheksil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina;
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0072] U pojedinim realizacijama, ovde dato je jedinjenje Formule I, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno deuterijumom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva ili stereoizomer.
[0073] U nekim realizacijama, jedinjenje je izabrano od ovde datih primera.
[0074] Dodatno će se uvažiti da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji (dok realizacije namenjene da se kombinuju kao da je napisano u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi jezgrovitosti, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu da budu obezbeđene odvojeno ili u bilo kojm pogodnom podskupu kombinacija. Dakle, smatra se da se karakteristike opisane kao realizacije jedinjenja Formule (I) mogu kombinovati u bilo kojoj odgovarajućoj kombinaciji.
[0075] Na različitim mestima u ovom opisu, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u opsegu. Izričito je predviđeno da takvo otkrivanje uključuje svaku pojedinačnu potkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, termin "C1-6alkil" je posebno namenjen da po jedinačno otkrije (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0076] Termin "n-člani", gde n je ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde broj atoma koji formiraju prsten je n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenskiprsten je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0077] Na različitim mestima u ovom opisu, mogu se opisati varijable koje definišu dvovalentne vezujuće grupe. Posebno je predviđeno da svaki supstituent za povezivanje uključuje i prednji i zadnji oblik supstituenta za vezivanje. Na primer, -NR(CR'R")n- uključuje i --NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR- i ima za cilj da otkrije svaki oblik pojedinačno. Tamo gde struktura zahteva veznu grupu, Markuševe varijable navedene za tu grupu podrazumevaju se kao vezne grupe Na primer, ako struktura zahteva linker grupu i definicija Markuševe grupe za tu promenljivu navodi „alkil“ ili „aril“, onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuću alkilen grupu ili arilen grupu, respektivno.
[0078] Termin "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno menja vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "zamenjeni", osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, npr. mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti se biraju nezavisno, a supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba napomenuti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. Treba takođe naglasiti da supstitucija na datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula. Izraz "opciono /po izboru supstituisan" znači supstituisan ili nesupstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr., okso, može da zameni dva atoma vodonika.
[0079] Termin "Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C14, C1-6i slično.
[0080] Termin "alkil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude sa pravim lancem ili razgranata. Termin "Cn-malkil", odnosi se na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sec-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, npentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0081] Termin "alkenil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu koja može da bude ugljovodonična grupa sa pravim lancem ili razgranata ugljovodonična grupa, koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkenil" se odnosi na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim realizacijama, alkenil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0082] Termin "alkinil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ugljovodoničnu grupu sa pravim lancem ili razgranata ugljovodonična grupa koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkynil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim realizacijama, alkinil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0083] Termin "alkilen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezujuću grupu. Alkilenska grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama vezivanja alkilenske grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkilen" se odnosi na alkilensku grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-di-il, propan-1,3-di-il, propan-1,2-di-il, butan-1,4-di- il, butan-1,3-di-il, butan-1,2-di-il, 2-metil-propan-1,3-di-il i slično.
[0084] Termin "alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, gde je alkil grupa kao što je gore definisano. Termin "Cn-m alkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0085] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0086] Termin "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)NH2.
[0087] Termin "karbonil", koji se koristi sâm ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na -C(=O)-grupu, koja se takođe može napisati kao C(O).
[0088] Termin "cijano" ili "nitril" se odnosi na grupu formule -C=N, koja se takođe može napisati kao -CN.
[0089] Izrazi "halo" ili "halogen", koji se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnose se na fluor, hlor, brom i jod. U nekim realizacijama, "halo" se odnosi na atom halogena odabran od F, Cl, ili Br. U nekim realizacijama, halo grupe su F. U nekim realizacijama, halo grupe su Cl.
[0090] Termin "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Termin "Cn-mhaloalkil" se odnosi na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jedan do {2(n to m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim realizacijama, atomi halogena su atomi fluora. U nekim realizacijama, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim realizacijama, haloalkil grupa je fluoralkil grupa.
[0091] Termin "haloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil, gde je haloalkil grupa kao što je gore definisano. Termin "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluormetoksi i slično. U nekim realizacijama, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0092] Termin "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, formirajući karbonil grupu kada je vezan za ugljenik, ili vezan za heteroatom formirajući sulfoksidnu ili sulfonsku grupu, ili N-oksid grupu. U nekim realizacijama, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.
[0093] Termin "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentni supstituent, formirajući tiokarbonil grupu (C=S) kada je vezan za ugljenik.
[0094] Termin "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasićenih prstenova aromatičnog karaktera (tj. koji imaju (4n 2) delokalizovanih π (pi) elektrona gde je n ceo broj).
[0095] Termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monocikličan ili policikličan (npr. sa 2 kondenozovana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, npr., fenil, naftil, indanil, indenil i slično. U nekim realizacijama, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U nekim realizacijama aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, aril grupa je fenil. U nekim realizacijama, aril grupa je naftil.
[0096] Termin "heteroatom" koji se ovde koristi podrazumeva da uključi bor, fosfor, sumpor, kiseonik i azot.
[0097] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatičan", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran između bora, fosfora, sumpora, kiseonika i azota. U nekim realizacijama, heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno odabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilnoj grupi može biti N-oksid. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujući atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-14, ili 5-10 atoma u prstenu uključujući atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatoma a u prstenu nezavisno odabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroaril prsten. U drugim realizacijama, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani spojeni biciklični heteroaril prsten. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazoil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil1, uključujući 2- 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil i slično.
[0098] Petočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu je jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno odabrani od N, O i S. Primeri petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0099] Šestočlani heteroarilni prsten je heteroarilna grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno odabrani od N, O i S. Primeri šestočlanih heteroarila prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0100] Termin "cikloalkil", koji se koristi sâm ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Termin "Cn-mcikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr. sa 2, 3 ili 4 kondenzovana prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 ugljenika koji formiraju prsten (C3-14). U nekim realizacijama, cikloalkil grupa ima 3 do 14 članova, 3 do 10 članova, 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena, ili 3 do 4 člana prstena. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim realizacijama, cikloalkilna grupa je monociklična ili biciklična. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu se opciono oksidovati da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U nekim realizacijama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Takođe su uključene u definiciju cikloalkila ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa cikloalkil prstenom, npr., benzo ili tienilni derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkamil, biciklo[1,1.1,1]pen[1,1.1] biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil i slično. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0101] Termin "heterocikloalkil", koji se koristi sâm ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski prsten ili sistem prstena, koji može opciono da sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član u prstenu nezavisno odabran od bora, azota, sumpora, kiseonika i fosfora, a koji ima 4-14 članova u prstenu, 4-10 članova u prstenu, 4-7 članova u prstenu, ili 4-6 članova u prstenu. U okviru pojma "heterocikloalkil" uključene su monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati monoili biciklične ili policiklične (npr. sa dva ili tri kondenzovana ili premošćena prstena) sisteme prstena ili spirocikle. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu se opciono oksidovati da formiraju okso ili sulfido grupu ili drugu oksidovanu vezu (npr., C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan. Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr., benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući a atom koji formira prsten spojenog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekanil, piperidinil, onks piperopiralidinil, piperopiralidinil , hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinil i tiomorfolino.
[0102] Na određenim mestima, definicije ili realizacije se odnose na specifične prstenove (npr., azetidin i prsten, piridin prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za bilo koji član prstena pod uslovom da valencija atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin-prsten može da bude vezan na bilo kom položaju prstena, dok je azetidin-3-il prsten vezan na položaju 3.
[0103] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr. imaju jedan ili više stereo centara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0104] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Jedna metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem kiralne kiseline koja razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, npr., optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao npr. β -kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α -metilbenzilamina (npr., S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0105] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti prosečan stručnjak.
[0106] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim realizacijama, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.
[0107] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidna kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr., 1H- i 3H- imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0108] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska može biti zamenjeno ili supstituisano sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku može biti zamenjeno ili supstituisano deuterijumom. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Postupci sinteze za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.
[0109] Termin, "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva da obuhvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin je takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, npr., sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverzija enzima), ili njihovu kombinaciju.
[0110] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja N i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, npr., imati oblik solvata, uključujući hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom obliku, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije jasno naznačeno drugačije, referenca u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba da razumeti kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.
[0111] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumevalo da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je nastalo ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, npr., kompoziciju obogaćenu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili njihove soli.
[0112] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno prihvatljivom odnosu koristi i rizika.
[0113] Izrazi, "sobna temperatura" i " temperatura ambijenta", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je približno temperatura prostorije u kojoj reakcija je izvedena, npr., na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0114] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja za upotrebu prema zahtevima. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeće kiselinske ili bazne grupe u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; baze ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, npr., od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 i u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
II. Sinteza
[0115] Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku, uključujući njihove soli, mogu se dobiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih mogućih puteva sinteze.
[0116] Reakcije za dobijanje jedinjenja za upotrebu prema pronalasku mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijarima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr., temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajući rastvarači za određeni reakcioni korak može da izabere prosečan stručnjak.
[0117] Priprema jedinjenja za upotrebu prema pronalasku može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa opisana je npr. u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohidrat Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; i Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0118] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva spektrofotometrija), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0119] Jedinjenja formule 1-8 se mogu sintetisati prema procesu prikazanom u Šemi 1. Boc-zaštićeno jedinjenje 1-1 se može ukloniti u kiselim uslovima (npr. hlorovodonična kiselina ili trifluoracetatna kiselina) da bi se dobio amin 1-2. Paladijumom katalizovana reakcija unakrsnog kuplovanja halosupstituisanog jedinjenja 1-2 sa estrom boronske kiseline formule 1-3 pod standardnim uslovima (kao što je Suzuki reakcija kuplovanja, npr., u prisustvu paladijum katalizatora i pogodne baze) može dati jedinjenja formule 1-4. Reakcija amina 1-4 sa metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilatom 1-5 pod uslovima reduktivne aminacije (npr., natrijum triacetoksiborhidrid ili natrijum cijanoborhidrid kao redukcioni reagens) da bi se stvorila jedinjenja formule 1-6. Nakon uklanjanja Boc grupe jedinjenja 1-6 u kiselim uslovima (npr. hlorovodonična kiselina ili trifluorsirćetna kiselina), u nastali amin može se uvesti R<3>grupa reduktivnom aminacijom sa odgovarajućim aldehidima ili ketonima da bi se dobila jedinjenja formule 1 -7. Zatim se estar 1-7 može hidrolizovati pod baznim uslovima da bi se dobila željena jedinjenja formule 1-8.
[0120] Jedinjenja formule 2-4 mogu se sintetisati prema postupku prikazanom u Šemi 2. Slobodni amin u jedinjenju 2-1 može biti zaštićen sa Boc. Dobijeno jedinjenje može da se deprotonira jakom bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, n-butil litijum da bi se dobio odgovarajući intermedijer heteroaril litijum, koji može dalje da reaguje sa alkilhlorformatom dajući estre formule 2-2. Reakcija estra 2-2 sa halo-supstituisanim anilinom 2-3 u prisustvu pogodne baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, kalijum terc-butoksid može dati željena jedinjenja formule 2-4.
[0121] Jedinjenja formule 3-2 se mogu pripremiti prema Šemi 3. Halo-supstituisano jedinjenje 3-1 može se konvertovati u estar boronske kiseline 3-2 pod standardnim uslovima [npr., u prisustvu bis(pinakolato)dibora i paladijum katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) i paladijum(II) acetat].
[0122] Jedinjenje 4-4 se može dobiti prema Šemi 4. Alkohol 4-1 se može konvertovati u aldehid 4-2 u prisustvu oksidanta kao što je, ali nije ograničeno na, Dess-Martin perjodinan ili piridinijum hlorhromat. Aldehid 4-2 se može produžiti za jedan atom ugljenika u Vitigovoj reakciji sa (metoksimetil)trifenilfosfonijum hloridom 4-3 da bi se formirao enol etar, koji se može dalje hidrolizovati pod kiselim uslovima (npr. hlorovodonična kiselina) da bi se dobilo željeno jedinjenje 4-4.
III. Upotreba jedinjenja
[0123] Jedinjenja ovog otkrića za upotrebu prema zahtevima mogu inhibirati aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein i, prema tome, korisna su u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa aktivnošću PD-1 i bolesti i poremećaja povezanih sa PD-L1 uključujući njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). U određenim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, za upotrebu prema zahtevima su korisna za terapijsku administraciju radi poboljšanja, stimulisanja i/ili povećanja imuniteta kod karcinoma, hronične infekcije ili sepse, uključujući poboljšani odgovor na vakcinaciju. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao adjuvansi ili neoadjuvansi za lečenje bolesti ili poremećaja, uključujući karcinom ili infektivne bolesti. Za upotrebe koje su ovde opisane, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujući bilo koju od njihovih realizacija.
[0124] Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, što rezultira blokadom puta PD-1. Blokada PD-1 može da poboljša imuni odgovor na ćelije raka i infektivne bolesti kod sisara, uključujući čoveka. U nekim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje tretman pojedinca ili pacijenta in vivo upotrebom jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili stereoizomera, tako da se inhibira rast karcinomoznih tumora. Jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegova so ili stereoizomer, može se koristiti za inhibiciju rasta karcinomoznih tumora. Alternativno, jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegova so ili stereoizomer, može se koristiti u kombinaciji sa drugim agensima ili standardnim lečenjima raka, kao što je opisano u nastavku. U jednom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje postupak za inhibiciju rasta tumorskih ćelija in vitro. Postupak uključuje dovođenje u kontakt tumorskih ćelija in vitro sa jedinjenjem Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili sa jedinjenjem kako je navedeno u bilo kom od zahteva i kao što je ovde opisano, ili sa njegovom soli ili stereoizomerom. U drugom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje postupak za inhibiciju rasta tumorskih ćelija kod pojedinca ili pacijenta. Postupak uključuje administraciju pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegove so ili stereoizomer.
[0125] U nekim realizacijama, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje karcinoma. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Primeri karcinoma uključuju one čiji rast može da bude inhibiran upotrebom jedinjenja iz ovog otkrića i karcinoma koji tipično reaguju na imunoterapiju.
[0126] U nekim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje postupak za pojačavanje, stimulisanje i/ili povećanje imunog odgovora kod pacijenta. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja ili kompozicije kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli.
[0127] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, rak kostiju, rak pankreasa, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog regiona, rak želuca, rak testisa, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, endometrijalni rak, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hočkinova bolest, ne-Hočkinov limfom, rak jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretre, karcinom penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, čvrste tumore kod dece, limfocitni limfom, rak bešike, karcinom bubrega ili uretre, karcinom bubrežne karlice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, angiogenezu tumora, tumor kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposijev sarkom, karcinom epidermoidnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija , T-ćelijski limfom, karcinomi izazvani okolinom, uključujući one izazvane azbestom i kombinacije navedenih karcinoma. Jedinjenja ovog otkrića su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-L1.
[0128] U nekim realizacijama, karcinomi koji se mogu lečiti jedinjenjima iz ovog otkrića uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom, melanom kože), rak bubrega (npr. svetloćelijski karcinom bubrega), rak prostate (npr. hormon refraktorni adenokarcinom prostate), rak dojke (npr. invazivni karcinom dojke), rak debelog creva, rak pluća (npr. karcinom ne-malih ćelija pluća i karcinom malih ćelija pluća), karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata), karcinom urotela (npr. rak mokraćne bešike, nemišićno invazivni karcinom mokraćne bešike (NMIBC)) i karcinomi sa visokom nestabilnošću mikrosatelita (MSI<high>). Dodatno, pronalazak obuhvata refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može da bude inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.
[0129] U nekim realizacijama, karcinomi koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste tumore (npr., rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, karcinom endometrijuma, rak jajnika, rak materice, rak bubrega, rak jetre, rak pankreasa, rak želuca, rak dojke, rak pluća, rak glave i vrata, rak štitne žlezde, glioblastom, sarkom, rak mokraćne bešike, itd.), hematološke karcinome (npr., limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), DLBCL, limfom ćelija plašta, ne-Hodgkinov limfom (uključujući relaps ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hočkinov limfom ili multipli mijelom) i kombinacije navedenih karcinoma.
[0130] U nekim realizacijama, karcinomi koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, holangiokarcinom, rak žučnih kanala, rak bilijarnog trakta, trostruko negativan rak dojke, rabdomiosarkom, sitnoćelijski rak pluća, lejomiosarkom, hepatocelularni karcinom, Juingov sarkom, rak mozga, tumor mozga, astrocitom, neuroblastom, neurofibrom, karcinom bazalnih ćelija, hondrosarkom, epiteloidni sarkom, karcinom oka, rak jajovoda, gastrointestinalni karcinom, gastrointestinalni stromalni tumori, leukemija vlasastih ćelija, karcinom creva, karcinom ćelija ostrvaca, oralni karcinom, rak usta, rak grla, rak laringsa, rak usne, mezoteliom, rak vrata, rak nosne šupljine, rak oka, okularni melanom, karcinom karlice, rak rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, rak pljuvačne žlezde, rak sinusa, karcinom kičme, karcinom jezika, tubularni karcinom, rak uretre i rak mokraćovoda.
[0131] U nekim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti srpastih ćelija i anemije srpastih ćelija.
[0132] U nekim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na hematološke karcinome, sarkome, karcinome pluća, gastrointestinalne karcinome, karcinome genitourinarnog trakta, karcinome jetre, karcinome kostiju, karcinome nervnog sistema, ginekološke karcinome i karcinome kože.
[0133] Primeri hematoloških karcinoma uključuju limfome i leukemije kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), limfom ćelija plašta, ne-Hočkinov limfom (uključujući relaps ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hočkin limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr. primarna mijelofibroza (PMF), Policitemija vera (PV), i esencijalna trombocitoza (ET), sindrom mijeldisplazije (MDS), T-ćelijski akutni limfoblastični limfom (T-ALL) i multipli mijelom (MM).
[0134] Primeri sarkoma uključuju hondrosarkom, Juingov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, rabdosarkom, fibrom, lipom, harmatom, i teratom.
[0135] Primeri karcinoma pluća uključuju karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC) (npr., skvamozni NSCLC), sitnoćelijski karcinom pluća, bronhogeni karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenokarcinom), alveolarni (bronhijalni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni hamartom i mezoteliom.
[0136] Primeri gastrointestinalnih karcinoma uključuju karcinom jednjaka (karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom, adenokarcinom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipoma), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom) i kolorektalni karcinom (npr. kolorektalni adeno karcinom).
[0137] Primeri karcinoma genitourinarnog trakta uključuju karcinom bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom) i i testaisa ( seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijskih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom). U nekim realizacijama, rak je urološki karcinom (npr. papilarni karcinom bubrega, karcinom germinativnih ćelija testisa, hromofobni karcinom bubrežnih ćelija, svetloćelijski karcinom bubrega ili adenokarcinom prostate).
[0138] Primeri karcinoma jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.
[0139] Primeri karcinoma kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, maligni hondrom džinovskih ćelija, osteohondroma (osteokartilaginozna egzostoza), benignu hondromu, hondroblastom, hondro miksofibrom, osteoidni osteom i tumori džinovskih ćelija.
[0140] Primeri karcinoma nervnog sistema uključuju karcinome lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, deformisani osteitis), moždanih ovojnica (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga ((astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom, multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori) i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duklosova bolest.
[0141] Primeri ginekoloških karcinoma obuhvataju karcinom materice (karcinom endometrijuma), grlića materice (karcinom grlića materice, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, serozni adenokarcinom, mucinokarcinom nestadenokarcinom, neklasifikovani karcinom), tumori granuloza-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leidigovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (svetloćelijski karcinom, karcinom skvamoiznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom) i jajovoda (karcinom).
[0142] Primeri karcinoma kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija (npr. karcinom skvamoznih ćelija kože), Kaposijev sarkom, displastične nevuse mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom i keloide. U nekim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti primenom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, bolest srpastih ćelija (npr., anemija srpastih ćelija), trostruko negativan rak dojke (TNBC), mijelodisplastične sindrome, testikularne karcinome, rak žučnih kanala, rak jednjaka i urotelni karcinom.
[0143] Blokada puta PD-1 sa jedinjenjima prema ovom pronalasku se takođe može koristiti za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije. Ovo otkriće obezbeđuje metod za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i kao što ovde opisano, njegove soli. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se leče metodama ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, virus malih boginja, virus herpes simpleks, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole i virus malih boginja. U nekim realizacijama, virusi koji izazivaju infekcije koje se leče metodama ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B, ili C), herpes virus (npr., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epštaj barov virus), adenovirus, virus gripa, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, koronavirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, virus denga groznice, papiloma virus, virus moluska, poliovirus, virus besnila, JC virus, viruse tuberkuloze i arbovirusnog encefalitisa.
[0144] Ovo otkriće obezbeđuje metod za lečenje bakterijskih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama otkrivanja obuhvataju bakterije klamidiju, bakterije rikecija, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumokoke, meningokoke i konokoke, klebsiele, proteus, serate, pesudomone, legionele, difteriju, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakterije lajmske bolesti.
[0145] Ovo otkriće obezbeđuje metod za lečenje gljivičnih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih gljivica koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti ovde opisanim metodama uključuju Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0146] Ovo otkriće obezbeđuje postupak za lečenje parazitskih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz ovog otkrića uključuju Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongilus brasiliensis.
[0147] Ovo otkriće obezbeđuje postupak za lečenje neurodegenerativnih bolesti ili poremećaja. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri neurodegenerativnih bolesti ili poremećaja uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, bolest priona, bolesti motornih neurona, spinocerebelarnu ataksiju i spinalnu mišićnu atrofiju.
[0148] Veruje se da jedinjenja Formule (I), ili bilo koja od njihovih realizacija, mogu posedovati zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i permeabilnost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja prosečnog stručnjaka iz ove oblasti tehnike, npr., određivanje citotoksičnosti u ćelijama ili inhibicija određenih meta ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.
[0149] Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate i najpoželjnije ljudi.
[0150] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0151] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" odnosi se na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; npr., inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; npr., ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanje ili poremećaj (tj. uklanjanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0152] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; npr., sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
Terapije imunološke kontrolne tačke
[0153] Jedinjenja ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje bolesti, kao što su karcinom ili infekcije. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao što su CBL-B, CD20, CD122, CD96, CD73, CD47, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, HPK1, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni kontrolni molekul izabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137 (4-1BB). U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je molekul inhibitorne kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, i VISTA. U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od inhibitora KIR, inhibitora TIGIT, inhibitora LAIR1, inhibitora CD160, inhibitora 2B4 i TGF beta inhibitora.
[0154] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agonista molekula imuoloških kontrolnih tačaka, npr., OX40, CD27, GITR, i CD137 (takođe poznat kao 4-1BB).
[0155] U pojedinim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8, i CD137 (takođe poznat kao 4-1BB).
[0156] U nekim realizacijama, agonist CD137 je urelumab. U nekim realizacijama, agonist CD137 je utomilumab.
[0157] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist CD40. U nekim realizacijama, agonist CD40 je CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M, ili Chi Lob 7/4.
[0158] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist ICOS-a. U nekim realizacijama, agonist ICOS-a je GSK-3359609, JTX-2011, ili MEDI-570.
[0159] U pojedinim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist CD28. U nekim realizacijama, agonist CD28 je teralizumab.
[0160] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist CD27. U nekim realizacijama, agonist CD27 je varlilumab.
[0161] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist TLR7/8. U nekim realizacijama, agonist TLR7/8 je MEDI9197.
[0162] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-L1 antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0163] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (poznat i kao MK-3475), pidilizumab, cemiplimab, spartalizumab, kamrelizumab, cetrelimab, toripalimab, sintilimab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, ili TSR-042. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je MGA012. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je SHR-1210. Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapeutike antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab).
[0164] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-L1monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), durvalumab (Imfinzi®), atezolizumab (Tecentriq<®>), Avelumab (Bavencio<®>), MSB0010718C, tislelizumab, FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, ili LY3300054. U pojedinim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0165] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 i PD-L1, npr., anti-PD-1/PD-L1 bispecifično antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1/PD-L1 bispecifično antitelo je MCLA-136.
[0166] U nekim realizacijama, inhibitor je MCLA-145.
[0167] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, ili CP-675,206.
[0168] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 i CTLA-4, npr., anti-PD-1/CTLA-4 bispecifično antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1/CTLA-4 antitelo je AK104.
[0169] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525, INCAGN2385, ili eftilagimod alfa (IMP321).
[0170] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD73. U nekim realizacijama, inhibitor CD73 je oleclumab. U nekim realizacijama, inhibitor CD73je MEDI9447.
[0171] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIGIT. U nekim realizacijama, inhibitor TIGIT-a je OMP-31M32.
[0172] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor VISTA. U nekim realizacijama, inhibitor VISTA je JNJ-61610588 ili CA-170.
[0173] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor B7-H3. U nekim realizacijama, inhibitor B7-H3 je enoblituzumab, MGD009, ili 8H9.
[0174] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor KIR. U nekim realizacijama, inhibitor KIR je lirilumab ili IPH4102.
[0175] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor A2aR. U nekim realizacijama, inhibitor A2aR je CPI-444.
[0176] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TGF-beta. U nekim realizacijama, inhibitor TGF-beta je trabedersen, galusertinib, ili M7824.
[0177] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PI3K-gama. U nekim realizacijama, inhibitor PI3K-gama je IPI-549.
[0178] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD47. U nekim realizacijama, inhibitor CD47 je Hu5F9-G4 ili TTI-621.
[0179] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD70. U nekim realizacijama, inhibitor CD70 je kusatuzumab ili BMS-936561.
[0180] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr., anti-TIM3 antiteoa. U nekim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453, ili TSR-022.
[0181] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist GITR, npr., anti-GITR antitela. U nekim realizacijama, agonist je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873, ili MEDI6469.
[0182] U nekim realizacijama, agonist molekula imunološke kontrolne tačke je agonist OX40, npr., antitelo agonista OX40, ili fuzioni protein OX40L. U nekim realizacijama, anti- OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178, ili 9B12. U nekim realizacijama, OX40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0183] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr., anti-CD20 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0184] Jedinjenja ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim realizacijama, jedan od domena ciljna bispecifičnog antitela PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor. U nekim realizacijama, bispecifično antitelo se vezuje za PD-1 i PD-L1. U nekim realizacijama, bispecifično antitelo koje se vezuje za PD-1 i PD-L1 je MCLA-136. U nekim realizacijama, bispecifično antitelo se vezuje za PD-L1 i CTLA-4. U pojedinim realizacijama, bispecifično antitelo koje se vezuje za PD-L1 i CTLA-4 je AK104.
[0185] U nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U nekim realizacijama, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDO1, TDO, ili arginaze. Primeri IDO1 inhibitora obuhvataju epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 i LY338196.
[0186] Kao što je navedeno u celini, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu se kombinovati sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom doznom obliku, ili se mogu administrirati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni dozni oblici.
II. Terapije raka
[0187] Na rast i preživljavanje ćelija raka može uticati disfunkcija u više bioloških puteva. Stoga, može biti korisno kombinovati inhibitore različitih mehanizama, kao što su inhibitori enzima, inhibitori transdukcije signala, inhibitori dinamike hromatina ili modulatori imunih odgovora, za lečenje takvih stanja. Ciljanje više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može da smanji verovatnoću pojave rezistencije na lekove u ćelijskoj populaciji, ili smanjiti toksičnost tretmana.
[0188] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za lečenje bolesti, kao što su karcinom ili infekcije. Primeri bolesti i indikacija koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one koje su ovde opisane. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i ne-čvrste tumore, kao što su tečni tumori, karcinomi krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima. Na primer, jedinjenja ovog otkrića mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje raka: : Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM -kinaza , fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (alfa, beta, gama, delta i višestruki ili selektivni), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM kinases (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf.. U nekim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se kombinovati sa jednim ili više od sledećih inhibitora za lečenje raka ili infekcija. Neograničavajući primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrića za lečenje raka i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr., pemigatinib (INCY54828), INCB62079), EGFR (poznat i kao ErB-1 ili HER-1) inhibitor (npr. erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, ili panitumumab), VEGFR inhibitor ili blokator putanja (npr. bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, aksitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), PARP inhibitor (npr. olaparib, rucaparib, veliparib ili niraparib), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr., ruksolitinib, baricitinib ili itacitinib (INCB39110)), IDO inhibitor (npr., epacadostat, NLG919, ili BMS-986205, MK7162), LSD1 inhibitor (npr., INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr., Parsaclisib (INCB50465) i INCB50797), PI3K-gamma inhibitor skao šo je PI3K-gama selekrivni inhibitor, Pim inhibitor (npr., INCB53914), EGFR inhibitor (poznat i kao ErB-1 ili HER-1; npr. erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuksimab, necitumumab, ili panitumumab), VEGFR inhibitor ili blokatora putanje (npr. bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, aksitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), PARP inhibitor (npr. olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, ili niraparib), CSF1R inhibitor, TAM receptor tirozin kinata (Tyro-3, Aksl, ai Mer), antagonist receptora adenozina (npr., A2a/A2b receptor antagonist), HPK1 inhibitor, inhibitor receptora hemokina (npr. CCR2 ili CCR5 inhibitor), SHP1/2 fosfataza inhibitor, histon deacetilaza inhibitor (HDAC) kao što je HDAC8 inhibitor, inhibitor angiogeneze, inhibitor interleukinskog receptora, inhibitori broma i članovi ekstra terminalne familije (na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što su INCB54329 i INCB57643), arginaza inhibitor (INCB001158), PARP inhibitor (kao što je rucaparib ili olaparib), sitravatinib, kombinacija B-Raf inhibitor-MEK inhibitor (kao što je encorafenib plus binimetinib, dabrafenib plus trametinib, ili kobimetinib plus vemurafenib), i antagonist adenozinskog receptora ili njihove kombinacije.
[0189] U nekim realizacijama, jedinjenja ovog otkrića mogu se kombinovati sa TLR7 agonistom (npr., imihimod).
[0190] Jedinjenja sadašnjeg otkrića mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, tumor- ciljanom terapijom, adjuvansnom terapijom, imunoterapijom ili hirurgijom. Primeri imunoterapije uključuju tretman citokina (npr., interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapiju, vakcinu protiv raka, monoklonsko antitelo, bispecifično ili multispecifično antitelo, konjugat antitela leka, aoptivni transfer T ćelija, agonisti Toll receptora, STING agonisti, RIG-I agonisti, onkolitička viroterapija i imunomodulirajući mali molekuli, uključujući talidomid ili JAK1/2 inhibitor, PI3Kδ inhibitor i sl. Jedinjenja se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što je hemoterapeutsko sredstvo. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsen trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bleomicin, , bortezomib, busulfan intravenous, busulfan oral, calusteron, capecitabin, karboplatin, carmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kadribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dacarbazin, dactinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide fosfat, etoposide, exemestane, fentanil citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mesilate, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozolat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotae, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plicamicin, prokarbazine, quinacrine, rasburicase, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, teniposid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotep, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0191] Drugi agensi protiv karcinoma obuhvataju terapeutike antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4 (npr., ipilimumab), 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab), antitela na PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrića za lečenje kancera ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na nivolumab, pembrolizumab , atezolizumab, durvalumab, avelumab i SHR-1210.
[0192] Jedinjenja sadašnjeg otkrića mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antiinflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva ili terapeutskih antitela.
[0193] Jedinjenja formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisana, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njihove soli mogu se kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ćelije raka, prečišćeni antigeni tumora (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ćelije i ćelije transfektovane genima koji kodiraju imunostimulaciju citokina. Neograničavajući primeri tumorskih vakcina koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ćelije transfektovane da eksprimuju citokin GM-CSF.
[0194] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli mogu se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje karcinoma. U nekim realizacijama, tumorske ćelije se transdukuju da eksprimiraju GM-CSF. U pojedinim realizacijama, tumorske vakcine obuhvataju proteine iz virusa povezane sa karcinomima kod ljudi kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli mogu se kombinovati sa imunizacijom dendritskih ćelija da bi se aktivirali snažni antitumorski odgovori .
[0195] Jedinjenja ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ćelije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor u ćelije tumora. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domaćina.
[0196] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0197] Jedinjenja formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisana, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli se mogu koristiti u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene , toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), Influencu, herpes, Giardia parazit, malariju, lišmaniju, stafilokokus aureus, pseudomonas aeruginosa.
[0198] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, poksvirus, herpes simpleks viruse, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus malih boginja, herpes virus (npr., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epštaj Barov virus), flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, koronavirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0199] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama otkrivanja obuhvataju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecije bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumokoke, meningokoke i gonokoke, klebsiella, proteus, selarti, pseudonoma, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.
[0200] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales. (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0201] Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama opisanim u pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongilus brasiliensis.
[0202] Kada se pacijentu administrira više od jednog farmaceutskog agensa, oni se mogu administrirati istovremeno, odvojeno, sekvencijalno, ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).
IV. Formulacija, oblici doze i administracija
[0203] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja ovog pronalaska mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Prema tome, ovo otkriće obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koju od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koju od njegovih varijanti, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indikovan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Administracija može biti lokalna (uključujući transdermalni, epidermalni, oftalmološki i na membranu sluzokože uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu dostavu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralnu ili parentnu . Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, npr., kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu administraciju mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0204] Jedinjenja za upotrebu prema zahtevima mogu biti obezbeđena u obliku farmaceutskih kompozicija koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih supstancei. U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu administraciju. Prilikom pravljenja kompozicija, aktivni sastojak je tipično pomešan sa ekscipijensom, razblažen ekscipijensom ili je zatvoren u takvom nosaču u obliku, npr., kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst, ili tečni materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, vrećica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% tež. aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injekcije rastvore i sterilno upakovane praškove.
[0205] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša
[0206] Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku mogu se samleti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica koja je odgovarajuća za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, videti npr., WO 2002/000196.
[0207] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; agensi za emulgovanje i suspendovanje; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije se mogu formulisati tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.
[0208] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida t/t
[0209] U nekim realizacijama, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu odabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U pojedinim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U pojedinim realizacijama, sastav dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je Avicel PHI02<™>. U nekim realizacijama, laktoza monohidrat je Fast-flo 316<™>. U pojedinim realizacijama, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim realizacijama, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr. Polyox WSR 1105<™>).
[0210] U nekim realizacijama, postupak mokre granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije. U pojedinim realizacijama, za proizvodnju kompozicije korišćen je proces suve granulacije.
[0211] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), najčešće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U pojedinim realizacijama, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0212] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoće i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje stepena nacionalnog kvaliteta za hranu, generalno najmanje analitičkog kvaliteta, a tipičnije najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku ishranu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa standardima dobre proizvođačke prakse kako je definisano u važećim propisima U.S. Food and Drug Administration. Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunoj saglasnosti sa svim propisima Good Manufacturing Practice regulations of the U.S. Food and Drug Administration.
[0213] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se administrira u terapeutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koja se stvarno administrira obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0214] Terapijska doza jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može da varira u zavisnosti od, npr., posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina administracije jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i ocene lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja za upotrebu prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenja se mogu obezbediti u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način administracije . Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz sistema testiranja in vitro ili životinjskih modela.
[0215] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, npr., oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0216] Tablete ili pilule se mogu obložiti ili na drugi način spojiti da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i omogućava unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili obloge, takvi materijali uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.
[0217] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje , ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski vehikulumi.
[0218] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem radi lokalnog ili sistemskog dejstva. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu se udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji distribuiraju formulaciju na odgovarajući način.
[0219] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača odabranih od npr. tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i sl. Noseće kompozicije krema mogu biti na bazi vode u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr., glicerin monostearatom, PEG-glicerin monostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, npr., glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 tež. % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, npr., 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabranih indikacija, npr., psorijaze ili drugih stanja kože.
[0220] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se administrira pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe administracije, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu administrirati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0221] Kompozicije koje se administriraju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH vrednosti preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutske soli.
[0222] Terapijska doza jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može da varira u zavisnosti od, npr., posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina administracije jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i presuda lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja za upotrebu prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost) i put primene. Na primer, jedinjenja se mogu obezbediti u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U pojedinim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa i način njegovog davanja . Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz sistema testiranja in vitro ili životinjskih modela.
V. Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0223] Jedinjenja ovog otkrića mogu dalje biti korisna u ispitivanjima bioloških procesa u normalnim i abnormalnim tkivima. Dakle, drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već iu testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitativno određivanje PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujući i uzorke tkiva koji potiču od čoveka, i za identifikaciju PD-L1 liganada inhibicijom vezivanja obeleženo jedinjenje. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje testove vezivanja PD-1/PD-L1 koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0224] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj. , koji se javlja u prirodi). Pogodni radionuklidi koji se mogu inkorporirati u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na 3H (takođe napisan kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F ,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku može biti zamenjeno atomima deuterijuma (npr., jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe Formule (I) može biti opciono supstituisan sa atomima deuterijuma, kao što je -CD3supstituisan za -CH3). U nekim realizacijama, alkil grupe u formuli (I) mogu biti perdeuterisane.
[0225] Jedan ili više konstitutivnih atoma ovde predstavljenih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili ne prirodnom obilju. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, ili 1-6 atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.
[0226] Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey i Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja mogu se koristiti u različitim studijama, kao što su NMR spektroskopija, ispitivanja metabolizma, i/ili testovi.
[0227] Zamena sa težim izotopima, kao što je deuterijum, može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. (videti npr., A. Kerekes et. al. J. Med. Chem.2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312). Konkretno, zamena na jednom ili više mesta metabolizma može da pruži jednu ili više terapeutskih prednosti.
[0228] Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje PD-L1 proteina i testove konkurencije, jedinjenja koja inkoropriraju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S će biti generalno korisnija.
<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br mogu da budu korisna za primene u radio imidžingu.
[0229] Razume se da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim realizacijama, radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0230] Ovo otkriće može dalje da uključi sintetičke metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja iz ovog otkrića. Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, a uobičajeni stručnjak će lako prepoznati metode koje su primenljive za jedinjenja koja su ovde otkrivena.
[0231] Obeleženo jedinjenje se može koristiti u testu skrininga za identifikaciju jedinjenja za i/ili evaluaciju. Na primer, novo sintetisano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na njegovu sposobnost da veže PD-L1 protein praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa PD-L 1 proteinom, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti zbog njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje se zna da se vezuje za PD-L1 protein (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein koji je uu direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a test jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i testiranog jedinjenja, i tako je utvrđen relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
VI. Kompleti
[0232] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, npr., u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću PD-L1 uključujući njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80) , kao što su karcinom ili infekcije, koje uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenje formule (I), ili bilo koju od njihove realizacije. Takvi kompleti mogu dalje da obuhvataju jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, npr., kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao oznake (nalepnice), koja ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu, i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu da čine deo kompleta.
[0233] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice: ak. (vodeni); br (širok); d (dublet); dd (dublet dubleta); DCM (dihlormetan); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija - masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minuta(e)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol(i)); nM (nanomol); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Ph (fenil); r.t. (sobna temperatura), s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (tercbutildimetilsilil); tert (tercijarni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorsirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); µg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(i)); µM (mikromolar); tež. % (težinski procenat).
[0234] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Prosečan stručnjak će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost protein/protein interakcije PD-1/PD-L1 prema najmanje jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0235] Eksperimentalni postupci za jedinjenja pronalaska su dati u nastavku. Open Access Preparative LCMS Purification nekih od pripremljenih jedinjenja je izvedeno na Vodas masno usmerenim sistemima frakcionisanja. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema detaljno su opisani u literaturi. Videti, npr., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations i Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; i Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Primer 1
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0238] Rastvor 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Accela, cat #SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) i (Boc)2O (3,38 mL, 14,58 mmol) u dihlormetanu (60 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3, i ekstrahovano je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je upotrebkjen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C12H20N3O2(M+H)<+>: m/z = 238,2; dobijeno 238,2.
Korak 2: 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilat
[0240] n-Butil-litijum u heksanu (2,5 M, 7,00 mL, 17,49 mmol) je dodat u hladni (-78 °C) rastvor tercbutil 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 1: 3,46 g, 14,58 mmol) u tetrahidrofuranu (60,0 mL). Reakciona smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 10 min pre dodavanja metil hlorformata (1,69 mL, 21,87 mmol). Nakon mešanja na -78 °C u trajanju od 30 min, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovano je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-80% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C14H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 296,2; dobijeno 296,3.
Korak 3: terc-butil 2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0242] Kalijum terc-butoksid u THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmol) je dodat u rastvor 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilata (Korak 2: 500 mg, 1,69 mmol) i 3-brom-2-hloranilina (350 mg, 1,69 mmol) u tetrahidrofuranu (12,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, reakcionoj smeši je dodata voda i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C19H23BrClN4O3(M+H)<+>: m/z = 469,1/471,1; dobijeno 469,1/471,1.
Korak 4: terc-butil 2-((2-hlor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0244] Kroz smešu terc-butil 2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (korak 3: 1,0 g, 2.129 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2] dioksaborolanil] (0.649 g, 2,55 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferocen] dihlorpaladijum(II) komplekisran sa dihlormetanom (1:1) (0,174 g, 0,213 mmol) i kalijum acetata (0,522 g, 5,32 mmol) u 1,4-dioksanu (24,0 mL) produvavan je azot i zatim mešan na 110 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je smeša razblažena dihlormetanom, i zatim profiltrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-30% etil acetatom u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C25H35BClN4O5(M+H)<+>: m/z = 517,2; fdobijeno 517,2.
Korak 5: terc-butil2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0246] Smeša terc-butil 2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 3: 900 mg, 1,92 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (4,0 mL) i dihlormetanu (8,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kroz smešu prethodno dobijenog ostatka, terc-butil 2-((2-hlor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 4: 1188 mg, 2.30 mmol), natrijum karbonata (1015 mg, 9,58 mmol) i [1,1-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (145 mg, 0,19 mmol) u 1,4-dioksanu (12,0 mL) i vodi (6.0 mL) produvavanje azot i zatm je smeša mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanolu u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C33H37Cl2N8O4(M+H)<+>: m/z = 679,2; dobijeno 679,2.
Korak 6: metil 4-formilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0248] Smeša metil 4-(hidroksimetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (PharmaBlock, cat#PBZ3820: 400 mg, 2,17 mmol) i Dess-Martin periodinane (1381 mg, 3,26 mmol) u dihlormetanu (12,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodat 20% avodeni rastvor Na2S2O3i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovano je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 7: metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0250] Kalijum terc-butoksid u THF (1,0 M, 4,39 mL, 4,39 mmol) je dodat u suspenziju hlor(metoksimetil)trifenilfosforana (1505 mg, 4,39 mmol) u tetrahidrofuranu (12,0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pre dodatka metil 4-formilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 6: 400 mg, 2.195 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h, reakcionoj smeši je dodata voda, i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (12,0 mLi zatim tretiran sa HCl u vodi (4,0 M, 11 mL, 43,9 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažean vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8: metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0251]
[0252] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Korak 7: 43,3 mg, 0,221 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 5: 100 mg, 0,147 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (94 mg, 0,441 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3, i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran dihlormetanom (1,0 mL) i trifluoracetatnom kiselinom (0,5 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3o smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C39H45Cl2N8O4(M+H)<+>: m/z = 759.3; dobijeno 759.3.
Korak 9: 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro- 5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0253] Litijum hidroksid, monohidrat (11,1 mg, 0,263 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 8: 40 mg, 0,053 mmol) u THF/MeOH/voda (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) pri čemu se dobija traženi proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C38H43Cl2N8O4(M+H)<+>: m/z = 745,3; dobijeno 745,3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 9,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5, 2H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,54 3,38 (m, 3H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3.18 - 2.92 (m, 4H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1.58 - 1,48 (m, 4H), 1,45 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
Primer 2
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0254]
[0255] Tetrahidro-4H-piran-4-on (2,6 mg, 0,026 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 1, Korak 8: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborohidrida (8,4 mg, 0,039 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i dodat je litijum hidroksid, monohidrat (2.8 mg, 0,066 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H51Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 829.3; dobijeno 829,4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,92(s, 1H), 8.31 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6, 1H), 7.18 (d, J = 7.6, 1H), 4,56 - 4,18 (m, 4H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 3.68 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,20 (m, 6H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2.13 - 1.70 (m, 8H), 1.59 - 1,48 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
Tabela 1. Jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima datim u Primeru 2 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala.
Primer 13
(R)-4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0256]
[0257] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)oksi)propanal (5.0 mg, 0,026 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 1, Korak 8: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,4 mg, 0,039 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i zati je ddodat HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 65.8 µL, 0,263 mmol) na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom je dodat litijum hidroksid, monohidrat (5.5 mg, 0,132 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H49Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 803,3; dobijeno 803,3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 8.32 - 8,25 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6, 2H), 5.53 (br, 1H), 4,55 - 4,12 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 - 2.92 (m, 12H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1.58 - 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
Tabela 2. Jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 13 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala.
Primer # Naziv Struktura LC-MS (M+H)<+>
Primer 17
4,4'-(((((2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo [4,5-c] piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina)
[0259] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 5.2 mg, 0,026 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 1, Korak 8: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborohidrida (8.37 mg, 0,039 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5.5 mg, 0,132 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C48H57Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 911,4; dobijeno 911,4.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 2H), 9,93 (s, 2H), 8,29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,87 - 3,78 (m, 2H), 3,52 - 3,20 (m, 6H), 3.14 - 2.94 (m, 4H), 2,04 - 1,82 (m, 8H), 1.58 - 1,48 (m, 8H), 1,46 (s, 4H), 1,42 - 1,32 (m, 4H).
Tabela 3. Jedinjenja u tabeli 3 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 17 polazeći od odgovarajućih početnih materijala
Primer 27
4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: terc-butil 2-((3-brom-2-metilfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0262] Kalijum terc-butoksid u THF (1,0 M, 13,54 mL, 13,54 mmol) je dodat u rastvor 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilata (Primer 1, Korak 2: 2,00 g, 6,77 mmol) i 3-brom-2-metilanilina (1.26 g, 6,77 mmol) u tetrahidrofuranu (34,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-50% etil acetate u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C20H26BrN4O3(M+H)<+>: m/z = 449,1/451,1; dobijeno 449,1/451,1.
Korak 2: terc-butil 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0264] Kroz smešu terc-butil 2-((3-brom-2-metilfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 1: 600 mg, 1,34 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanil] (509 mg, 2,00 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma(II) komplekisaran sa dihlormetanom (1:1) (109 mg, 0,14 mmol) i kalijum acetatom (393 mg, 4,01 mmol) u 1,4-dioksane (13.0 mL) barbotiran je azot i smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dihlormetanom, i zatim profiltrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-30% etil acetate u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C26H38BN4O5(M+H)<+>: m/z = 497.3; dobijeno 497.3.
Korak 3: terc-butil 2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0266] Kroz rRastvor terc-butil 2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 1, Korak 3: 1,0 g, 2.129 mmol) u dihlormetanu (8,0 mL) i trifluoracetatnoj kiselini (4,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša prethodnog ostatka, terc-butil 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 2: 1,162 g, 2.342 mmol), natrijum karbonata (1,128 g, 10.64 mmol) i [1,1-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma(II) (0,161 g, 0,213 mmol) u 1,4-dioksanu (12,0 mL) i vodi (6.0 mL) barbotiran je azot i zati je ratsvor mešan na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi were osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanol u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C34H40ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 659.3; dobijeno 659,4.
Korak 4: metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0267]
[0268] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 44.7 mg, 0,228 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 3: 100 mg, 0,152 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (96 mg, 0,455 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran dihlormetanom (1,0 mL) i trifluoracetatnom kiselinom (0,5 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi were osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanol u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C40H48ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 739.3; dobijeno 739.3.
Korak 5: 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0269] Litijum hidroksid, monohidrat (2.8 mg, 0,068 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 4: 10 mg, 0,014 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, i prečišćena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C39H46ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 725,3; dobijeno 725,3.
Primer 28
4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0270]
[0271] Tetrahidro-4H-piran-4-on (2.7 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 27, Korak 4: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborohidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je eksttrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i tretiran litijum hidroksid, monohidratom (2.8 mg, 0,068 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je diluted with metanol, i prečišćen by prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C44H54ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 809,4; dobijeno 809,4.
Tabela 4. Jedinjenja u tabeli 4 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 28 polazeći od odgovarajućih početnih materijala.
Primer 31
(R)-4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo [4,5-c] piridin-5-il)etil)biciklo [2.2.1] heptan-1-karboksilna kiselina
[0273] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)oksi)propanal (5.1 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 27, Korak 4: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovan je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i zatim tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 67.6 µL, 0,271 mmol) na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5,7 mg, 0,135 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H52ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 783,4; dobijeno 783,4.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 5.55 (br, 1H), 4,55 - 4,14 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 - 2.95 (m, 12H), 2,04 - 1,82 (m, 7H), 1.58 - 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Tabela 5. Jedinjenja u tabeli 5 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 31 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 34
4,4'-(((((2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina)
[0275] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 5,3 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 27, Korak 4: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5,7 mg, 0,135 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C49H60ClN8O6(M+H)<+>: m/z = 891,4; dobijeno 891,4.
Tabela 6. Jedinjenja u Tabeli 6 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 34 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 37
4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0276]
Korak 1: terc-butil 2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0278] Rastvor terc-butil 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 27, Korak 2: 254 mg, 0,511 mmol) u dihlormetanu (1,0 mL) i trifluoracetatnoj kiselini (0,5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kroz smešu ostatka, terc-butil 2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 1, Korak 3: 200 mg, 0,426 mmol), natrijum karbonata (226 mg, 2.129 mmol) i [1,1-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma (II) (32.3 mg, 0,043 mmol) u 1,4-dioksanu (2,0 mL) i vodi (2,0 mL) barbotiran je azot i zatm je smeša mešana na 110 °C u trajanju od 2 h. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena dodatkom vode i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C34H40ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 659.3; dobijeno 659.3.
Korak 2: metil 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0280] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 44.7 mg, 0,228 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 1: 100 mg, 0,152 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (96 mg, 0,455 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovan je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran dihlormetanom (1,0 mL) i trifluoracetatnom kiselinom (0,5 mL) na sobnoj u trajanju od 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C40H48ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 739.3; dobijeno 739.3.
Korak 3: 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0281] Litijum hidroksid, monohidrat (2.8 mg, 0,068 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 2: 10,0 mg, 0,014 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C39H46ClN8O4(M+H)<+>: m/z = 725,3; dobijeno 725,3.
Primer 38
4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0283] Tetrahidro-4H-piran-4-on (2.7 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 37, Korak 2: 10,0 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i tretiran litijum hidroksid, monohidratom (2.8 mg, 0,068 mmol). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C44H54CIN8O5(M+H)<+>: m/z = 809,4; dobijeno 809,4.
Tabela 7. Jedinjenja u Tabeli 7 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 38 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 41
(R)-4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0285] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)oksi)propanal (5.1 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5
il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 37, Korak 2: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i zatim tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 67.6 µL, 0,271 mmol) na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5,7 mg, 0,135 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H52ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 783,4; dobijeno 783,4.
Tabela 8. Jedinjenja u Tabeli 8 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 41 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 44
4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0286]
[0287] Metil 4-formilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 6: 4.9 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 37, Korak 2: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,6 mg, 0,041 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i zatim tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5,7 mg, 0,135 mmol). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C48H58ClN8O6(M+H)<+>: m/z = 877,4; dobijeno 877,4.
Tabela 9. Jedinjenja u Tabeli 9 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 44 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala
Primer 46
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0288]
Korak 1: terc-butil 2-((3-brom-2-cijanofenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0290] Kalijum terc-butoksid u THF (1,0 M, 0.677 mL, 0.677 mmol) je dodat u rastvor 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilata (Primer 1, Korak 2: 100 mg, 0,339 mmol) i 2-amino-6-brombenzonitrila (66,7 mg, 0,339 mmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, reakcionoj smeši je dodata voda, i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C20H23BrN5O3(M+H)<+>: m/z = 460,1/462.1; dobijeno 460,2/462.2.
Korak 2: terc-butil 2-((2'-hlor-2-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0292] Smeša terc-butil 2-((2-hlor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 1, Korak 4: 1078 mg, 2,085 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (2,0 mL) i dihlormetanu (4,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kroz smešu prethodno dobijenog ostatka, terc-butil 2-((3-brom-2-cijanofenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 1: 800 mg, 1.738 mmol), natrijum karbonata (921 mg, 8,69 mmol) i [1,1-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma (II) (132 mg, 0,174 mmol) u 1,4-dioksanu (12,0 mL) i vodi (6.0 mL) barbotiran je azot i smeša je mešana na 110 °C u trajanju od 3 h. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C34H37ClN9O4(M+H)<+>: m/z = 670,3; dobijeno 670,4.
Korak 3: metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0294] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 43,9 mg, 0,224 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-((2'-hlor-2-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 2: 100 mg, 0,149 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (95 mg, 0,458 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran dihlormetanom (1,0 mL) i trifluoracetatnom kiselinom (0,5 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je treated zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi were osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanol u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C40H45ClN9O4(M+H)<+>: m/z = 750,3; dobijeno 750,3.
Korak 4: 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0295] Litijum hidroksid, monohidrat (2.8 mg, 0,067 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 3: 10 mg, 0,013 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C39H43ClN9O4(M+H)<+>: m/z = 736,3; dobijeno 736,3.
Primer 47
4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0297] Tetrahidro-4H-piran-4-on (2.7 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 46, Korak 3: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8.5 mg, 0,040 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i tretiran sa litijum hidroksid, monohidratom (2.8 mg, 0,067 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C44H51ClN9O5(M+H)<+>: m/z = 820,4; dobijeno 820,4.
Tabela 10. Jedinjenja u Tabeli 10 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 47 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 49
(R)-4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0298]
[0299] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)oksi)propanal (5,0 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 46, Korak 3: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8.5 mg, 0,040 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i zatim tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 66.6 µL, 0,267 mmol) na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran sa litijum hidroksid, monohidratom (5.6 mg, 0,133 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, u prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C42H49ClN9O5(M+H)<+>: m/z = 794,4; dobijeno 794,4.
Tabela 11. Jedinjenja u Tabeli 11 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 49 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 51
4,4'-(((((2-hlor-2'-cijano-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina)
[0300]
[0301] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 5.2 mg, 0,027 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 46, Korak 3: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8.5 mg, 0,040 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je esktrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran sa litijum hidroksid, monohidratom (5.6 mg, 0,133 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C49H57ClN9O6(M+H)<+>: m/z = 902,4 ; dobijeno 902,5.
Tabela 12. Jedinjenja u Tabeli 12 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 51 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala
Primer 53
4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: terc-butil 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0304] Smeša terc-butil 2-((3-brom-2-metilfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 27, Korak 1: 100 mg, 0,223 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (1,0 mL) i dihlormetanu (2,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kroz smešu prethodno dobijenog ostatka, terc-butil 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 27, Korak 2: 133 mg, 0,267 mmol), natrijum karbonata (118 mg, 1,113 mmol), i [1,1-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma(II) (16.9 mg, 0,022 mmol) u 1,4-dioksanu (1,4 mL) i vodi (0.7 mL) produvavan je azot i smeša je potom mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C35H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 639.3; dobijeno 639.3.
Korak 2: metil 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0305]
[0306] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 46.1 mg, 0,235 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Korak 1: 100 mg, 0,157 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrida (100 mg, 0,470 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je treated sa dihlormetanom (1,0 mL) i trifluoracetatnom kiselinom (0,5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahvovan sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C41H51N8O4(M+H)<+>: m/z = 719,4; dobijeno 719,4.
Korak 3: 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0307] Litijum hidroksid, monohidrat (2.9 mg, 0,070 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 2: 10 mg, 0,014 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena dodakom MeOH, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C40H49N8O4(M+H)<+>: m/z = 705.4; dobijeno 705.4.
Primer 54
4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina)
[0309] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 5.5 mg, 0,028 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 53, Korak 2: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8.8 mg, 0,042 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvorn u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i potom tretiran sa litijum hidroksid, monohidratom (5.8 mg, 0,139 mmol). Nakon mešanjana 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C50F63N8O6(M+H)<+>: m/z = 871.5; dobijeno 871.5.
Tabela 13. Jedinjenja u Tabeli 13 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 54 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 57
(R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0310]
[0311] (R)-2-((Terc-butildimetilsilil)oksi)propanal (5.2 mg, 0,028 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 53, Korak 2: 10 mg, 0,014 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8.5 mg, 0,040 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i potom tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 69.6 µL, 0,278 mmol) na 40 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i zatim tretiran sa litijum hidroksid, monohidratom (5.8 mg, 0,139 mmol). Nakon mešanja na 30 °C tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena sa metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C43H55N8O5(M+H)<+>: m/z = 763,4; dobijeno 763,4.
Tabela 14. Jedinjenja u Tabeli 14 su pripremljena u skladu sa sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 57 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 60
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheail)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0312]
Korak 1: metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0314] 4-Hidroksicikloheksan-1-on (6.0 mg, 0,053 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilats (Primer 1, Korak 8: 20 mg, 0,026 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (16,7 mg, 0,079 mmol) u dihlormetanu ( 0,30 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) dajući tako dva željena proizvoda (cis/trans izomere).
Pik 1: retenciono vreme na analitičkoj LC-MS (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) tr= 1.71 min, LC-MS izračunato za C45H55Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 857,4; Dobijeno : 857,4.
Pik 2: retenciono vreme na analitičkoj LC-MS (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) tr= 1.73 min, LC-MS izračunato za C45H55Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 857,4; Dobijeno : 857,4;
Korak 2: 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0315] Metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (5 mg, 5.83 µmol) iz Koraka 1, pik 1 i pik 2 su odgovarajuće tretirani sa litijum hidroksid, monohidratom (1,3 mg, 0,030 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) na 30 °C u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvori su prečišćeni sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući željene poizvode kao TFA soli.
Jedinjenje 1 (iz Koraka 1, pik 1): LC-MS izračunato za C44H53Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 843,4; dobijeno: 843,4.
Jedinjenje 2 (iz Koraka 1, pik 2): LC-MS izračunato za C44H53Cl2N8O5(M+H)<+>: m/z = 843,4; dobijeno: 843,4.
Primer 61
4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0318] 4-Hidroksicikloheksan-1-on (6,2 mg, 0,054 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 27, Korak 4: 20 mg, 0,027 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (17,2 mg, 0,081 mmol) u dihlormetanu ( 0,30 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) dajući tako dva ćeljena proizvoda (cis/trans izomere).
Peak 1: retenciono vreme na analitičkoj LC-MS (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) tr= 1,62 min, LC-MS izračunato za C46H58ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 837,4; Dobijeno : 837,4.
Peak 2: retenciono vreme na analitičkoj LC-MS (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) tr= 1,64 min, LC-MS izračunato za C46H58ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 837,4; Dobijeno : 837,4.
Korak 2: 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0319] Metil 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (5 mg, 5.97 µmol) iz Koraka 1, pik 1 i pik 2 su odgovarajuće tretirani litijum hidroksid, monohidratom (1,3 mg, 0,030 mmol) u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) na 30 °C tokom 2 h. Reakcione smeše su prečišćene sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željene proizvode kao TFA so.
Jedinjenje 1 (iz Koraka 1, pik 1): LC-MS izračunato za C45H56ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 823,4; dobijeno: 823,4.
Jedinjenje 2 (iz Koraka 1, pik 2): LC-MS izračunato za C45H56ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 823,4; dobijeno: 823,4.
Primer 62
4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-karboksicikloheksil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0321] Metil 4-(2-oksoetil)cikloheksane-1-karboksilat (4.9 mg, 0,026 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 1, Korak 8: 10 mg, 0,013 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (8,4 mg, 0,039 mmol) u dihlormetanu (0,2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5.5 mg, 0,132 mmol). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod (glavni pik) kao TFA so. LC-MS izračunato za C47H57Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 899,4; dobijeno 899,4.
Primer 63
4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butoksi)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat
[0324] Terc-butil 5-oksopentanoat (34,0 mg, 0,197 mmol) je dodat u smešu metil 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 1, Korak 8: 100 mg, 0,132 mmol), i natrijum triacetoksiborhidrida (84 mg, 0,395 mmol) u dihlormetanu (1.2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi were osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C48H61Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 915.4; dobijeno 915.5.
Korak 2: 4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0325] Rastvor metil 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butoksi)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Korak 1: 10 mg, 10.9 µmol) u tetrahidrofuranu (0,15 mL) je tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 27.3 µL, 0,109 mmol) na 40 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je dissolved u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i retiran litijum hidroksid, monohidratom (4.6 mg, 0,109 mmol). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H51Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 845,3; dobijeno 845,3.
Primer 64
4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0327] Rastvor metil 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terc-butoksi)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilata (Primer 63, Korak 1: 10 mg, 10.9 µmol) u tetrahidrofuranu (0,15 mL) je tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 27.3 µL, 0,109 mmol) na 40 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DMF (0,15 mL), i zatim tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (9,5 µL, 0,055 mmol), 1[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfatom (8.3 mg, 0,022 mmol), i dimetilamin hidrohloridom (1,4 mg, 0,016 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, dodat je litijum hidroksid, monohidrat (4.6 mg, 0,109 mmol). Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 3 h, potom razblažena metanolom, i prečišćena sa pH 2 preparative LC/MS (MeCN/voda with TFA) dajući željeni proizvod. LC-MS izračunato za C45H56Cl2N9O5(M+H)<+>: m/z = 872,4 ; dobijeno 872,4.
Primer 65
4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pytidine-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 5-(cis-4-(terc-butoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilat i metil 5-(trans-4-(terc-butoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilat
[0330] Rastvor 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilata (Primer 1, Korak 2: 0,50 g, 1,693 mmol) u dihlormetanu (5.0 mL) i trifluoracetatnoj kiselini (5.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (10,0 mL) i naknadno tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.89 mL, 5.08 mmol), natrijum triacetoksiborohidridom (0.72 g, 3,39 mmol) i terc-butil 1-metil-4-oksocikloheksan-1-karboksilatom (1,1 g, 4.66 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi were osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija smeša cis/trans izomera, koji su razdvojeni preparativnom hiralnom hromatografijom na koloni (Fenomenex LUX Sum Cellulose-4) eluiranjem sa 10% EtOH u heksanu pri čemu se dobijaju željeni proizvodi.
[0331] Pik 1 (cis): retenciono vreme tr= 20,1 min, LC-MS izračunato za C21H34N3O4(M+H)<+>: m/z = 392.3; Dobijeno : 392.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1,86 - 1.77 (m, 2H), 1.52 - 1,42 (m, 11H), 1.21 - 1,14 (m, 2H), 1,13 (s, 3H).
[0332] Pik 2 (trans): retenciono vremetr= 24,3 min, LC-MS izračunato za C21H34N3O4(M+H)<+>: m/z = 392.3; Dobijeno : 392.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (tt, J = 10.6, 3,5 Hz, 1H), 1,83 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1.52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 3H).
Korak 2: terc-butil cis-4-(2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilcikloheksane-1-karboksilat
[0334] Kalijum terc-butoksid u THF (1,0 M, 0,56 mL, 0,56 mmol) je dodat to rastvor metil 5-(cis-4-(tercbutoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilata (Korak 1, Pik 1: 110 mg, 0,281 mmol) i 3-brom-2-hloranilina (58,0 mg, 0,281 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, reakcionoj smeši je dodata voda, i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C26H35BrClN4O3(M+H)<+>: m/z = 565.2/567,2; dobijeno 565.2/567,2.
Korak 3: terc-butil cis-4-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilcikloheksane-1-karboksilat
[0336] Rastvor terc-butil 2-((2-hlor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Primer 1, Korak 4: 164 mg, 0,318 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (0,5 mL) i dihlormetanu (1,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kroz smešu prethodno dobijenog ostatka, terc-butil cis-4-(2-((3-brom-2-hlorfenil)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)-1-metilcikloheksan e-1-karboksilata (Korak 2: 150 mg, 0,265 mmol), natrijum karbonata (140 mg, 1,325 mmol) i adukta [dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (21,6 mg, 0,027 mmol) u 1,4-dioksanu (1,6 mL) i vodi (0.8 mL) barbotiran je azot i potom mešana na 110 °C u trajanju od 2 h. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 0-10% metanol u dihlormetanu pri čemu se dobija traženi proizvod. LC-MS izračunato za C40H49Cl2N8O4(M+H)<+>: m/z = 775,3; dobijeno 775.4.
Korak 4: 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0337] Metil 4-(2-oksoetil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (Primer 1, Korak 7: 3,8 mg, 0,019 mmol) je dodat u smešu terc-butil cis-4-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilcikloheksane-1-karboksilata (Korak 3: 10 mg, 0,013 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrida (8,2 mg, 0,039 mmol) u dihlormetanu (0,20 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (0,10 mL), i zatim tretiran sa HCl u 1,4-dioksanu (4,0 M, 32 µL, 0,129 mmol) na 40 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH/voda (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), i zatim tretiran litijum hidroksid, monohidratom (5.4 mg, 0,129 mmol). Nakon mešanja na 30 °C u trajanju od 3 h, reakciona smeša je diluted with metanolom, i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA salt. LC-MS izračunato za C46H55Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 885.4; dobijeno 885.4.
Primer 66
4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina
[0338]
[0339] Ovo jedinjenje je dobijeno prema procedurama sličnim onim opisanim za Primer 65 pri čemu je upotrebljen metil 5-(trans-4-(terc-butoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilat (from Primer 65, Step1, Peak 2) umesto metil 5-(cis-4-(tercbutoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilata u Koraku 2. Reakciona smeša je razblažena metanolom, i zatim prečišćena sa pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) dajući tako željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C46H55Cl2N8O6(M+H)<+>: m/z = 885.4; dobijeno 885.4.
Primer A. Test vezivanja PD-1/PD-L1 Homogenom fluorescencijom sa vremenskom razlolucijom (HTRF)
[0340] Testovi su sprovedeni u standardnoj crnoj polistirenskoj ploči sa 384 ležišta sa konačnom zapreminom od 20 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO, a zatim dodati u ležišta ploče pre nego što su dodate druge reakcione komponente. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Ispitivanja su sprovedena na 25°C u PBS puferu (pH 7,4) sa 0,05% Tween-20 i 0,1% BSA. Rekombinantni humani PD-L1 protein (19-238) sa His-oznakom na C-kraju je kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc oznakom na C-terminusu je takođe kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za ispitivanje i 10 µL je dodato u ležište na ploči. Ploče su centrifugirane i proteini su preinkubirani sa inhibitorima tokom 40 minuta. Inkubacija je praćena dodavanjem 10 µL pufera za detekciju HTRF dopunjenog anti-humanim IgG obeleženim evropijum kriptatom (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitelo konjugovanim sa SureLight<®>-Allophycocijanin (APC, PerkinElmer-AD0059H). Posle centrifugiranja, ploča je inkubirana na 25 ° C tokom 60 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (odnos 665nm/620nm). Konačne koncentracije u testu su bile - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM evropijum antihumani IgG i 20 nM anti-His-Alofikocijanin. Određivanje IC50je izvedeno prilagođavanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem softvera GraphPad Prism 5.0.
Primer B. Analiza Src homološkog regiona 2 domena koji sadrži fosfatazu (SHP)
[0341] Ćelije U2OS/PD-L1 (DiscoveRx Corporation) su održavane u MekKojevom medijumu 5A uz dodatak 10% FBS, 0,25 µg/ml puromicina. Nakon uklanjanja medijuma kulture, ćelijski medijum je zamenjen medijumom za analizu (RPMI1640 medijum sa 1% FBS). Ćelije U2OS/PD-L1 su zatim dodate na crnu ploču sa 384-ležišta sa providnim dnom ((CELLCOAT<®>Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) kao 5000 ćelija po ležištu u 20 µL medijuma za ispitivanje. Testirana jedinjenja su pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 125 nL jedinjenja je prvo prebačeno u 384 REMP ležište na ploči (Thermofisher) pomoću aparata ECHO liquid handler (Labcyte), a zatim je dodato 27,5 µL medijuma za ispitivanje. Jedinjenje u koncentraciji od 5 µL/ležištu, rastvoreno u medijumu za ispitivanje prebačeno je na ćelijsku ploču sa 0,05% DMSO u finalnom testu od 0,25 µM. Ćelije Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) su kultivisane u medijumu RPMI1640 sa dodatkom 10% FBS, 250 µg/ml Higromicina B, 500 µg/ml G418. Nakon zamene medijuma za kulturu sa medijumom za ispitivanje, 5000 Jurkat-PD-1-SHP ćelija od po 20 µL je podeljeno u svako ležište. Ploča za ispitivanje je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom 2 sata pre nego što je u svaki bunar dodato 2,5 µL PathHunter reagensa 1 (DiscoveRx Corporation). Ploča za analizu je mućkana 1 min na 350 rpm u mraku, a zatim je dodato 10 µL PathHunter reagensa 2 (DiscoveRx Corporation). Hemiluminiscentni signal je snimljen TopCount čitačem (Perkin Elmer) nakon inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Ležišta sa DMSO su korišćeni kao pozitivna kontrola, a ležišta koja ne sadrže ćelije su korišćena kao negativne kontrole. Određivanje IC50je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.
Primer C. Analiza nuklearnog faktora aktiviranih T-ćelija (NFAT).
[0342] PD-L1 aAPC/CHO-K1 ćelije (Promega) su održavane u F-12 medijumu uz dodatak 10% FBS, 200 µg/ml higromicina B, 250 µg/ml geneticina (G418). Jurkat-PD-1-NFAT efektorske ćelije (Promega) su kultivisane u medijumu RPMI 1640 sa dodatkom 10% FBS, 100 µg/ml Higromicina B, 500 µg/ml G418. Medijum za kulturu PD-L1 aAPC/CHO-K1 ćelija prvo je zamenjen medijumom za ispitivanje (RPMI1640 medijum sa 1% FBS). Zatim su dodate PD-L1 aAPC/CHO-K1 ćelije u belu ploču sa 384 ležišta sa belim providnim dnom (CELLCOAT<®>Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) pri 8000 po ležištu u 10 µL medijuma za ispitivanje. Testirana jedinjenja su pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 0,8 µL test jedinjenja u DMSO su prvo prebačena u 384 REMP na ploču sa ležištima (Thermofisher) pomoću PlateMate Plus (Thermofisher) nakon čega je usledilo dodavanje 50 µL medijuma za nanošenje.5 µL jedinjenja u medijumu za ispitivanje je prebačeno u ćelije sa 0,4% DMSO u finalnom testu od 2 µM. Nakon uklanjanja medijuma za kulturu, 10.000 Jurkat-PD-1-NFAT efektorskih ćelija u 5µL medijuma za ispitivanje je raspoređeno u svako ležište. Ploča za ispitivanje je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom 24 sata. Nakon što je ploča za ispitivanje ekvilibrisana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, dodato je 20 µL /bunariću Bio-Glo™ reagensa (Promega). Posle 8 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, očitana je luminiscencija je pomoću čitača Pherastar microplate reader (BMG Labtech). Multiplikacijski faktor indukcije (FOI) je izračunat na osnovu odnosa luminescencije normalizovane na DMSO ležišta unutar svake ploče za ispitivanje. Maksimalni procenat indukcije je prijavljen na osnovu odnosa između najvećeg FOI svakog jedinjenja i maksimalnog FOI kontrolnog jedinjenja unutar svake ploče za analizu. Ležišta sa DMSO su korišćena kao negativne kontrole, a ležišta sa kontrolnom jedinjenjem sa najvećim FOI korišćena su kao pozitivne kontrole. Određivanje EC50 je izvedeno prilagođavanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.
Primer D. test internalizacije PD-L1 u celoj krvi
[0343] Da bi se odredila internalizacija PD-L1 u celoj krvi čoveka, normalna ljudska krv (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) je inkubirana u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracije test jedinjenja i 1 ng/ml humanog interferona g (R&D Systems Inc. Minn. MN) u testu na ploči sa 96 ležišta ""2ml Assay Block" (Corning, Corning NY) tokom 18-20 sati na 37<0>C . Krv je zatim obojena sa PD-L1 (MIH1, eBioscience; ili BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) 30 minuta u mraku na sobnoj temperaturi. Cela krv/crvene ćelije su lizirane/fiksirane (pufer za lizu BD Biosciences) tokom 5 minuta na 37<0>C u mraku i zatim centrifugirane na 1600 RPM tokom 5 minuta. Ćelije su resuspendovane u puferu za bojenje Stain Buffer (BD Bioscience, San Jose, CA) i prebačene u ploče sa okruglim dnom sa 96 ležišta (Corning). Ćelije su zatvorene na CD14+ (BD Biosciences) i ekspresija PD-L1 je određena srednjim intenzitetom fluorescencije (MFI) (BD LSRFortessa<™>X-20). Određivanje IC50je izvedeno fitovanjem krive procenta inhibicije jedinjenja u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 7,0.
Primer E. Farmakokinetika in vivo kod pacova, majmuna i pasa
[0344] Za in vivo farmakokinetičke eksperimente, test jedinjenja su administrirana mužjacima Sprague Dawley pacova, mužjacima pasa bigl, ili mužjacima i ženkama Cynomolgus majmuna intravenozno ili putem oralne sonde. Za IV doziranje, test jedinjenja su dozirana od 0,5 do 1 mg/kg korišćenjem formulacije od 10% dimetilacetamida (DMAC) u zakiseljenom fiziološkom rastvoru putem IV bolusa za pacove i 5 min ili 10 min IV infuzije za psa i majmuna. Za oralno doziranje, testirana jedinjenja se doziraju od 1,0 do 3,0 mg/kg korišćenjem 5% DMAC u 0,5% metilceluloze u citratnom puferu (pH 3,5). Uzorci krvi se sakupljaju u predoziranju i različitim vremenskim tačkama do 24 sata nakon doze. Svi uzorci krvi se sakupljaju korišćenjem EDTA kao antikoagulansa i centrifugiraju da bi se dobili uzorci plazme. Koncentracije test jedinjenja u plazmi su određene LC-MS metodama. Izmerene koncentracije u plazmi se koriste za izračunavanje PK parametara standardnim nekompartmentalnim metodama korišćenjem softverskog programa Phoenix<®>WinNonlin (verzija 7,0, Pharsight Corporation).
[0345] Kod pacova i majmuna, sprovedeno jecasetno (casette) doziranje test jedinjenja da bi se dobili preliminarni PK parametri.
Primer F. Rezultati
[0346] Jedinjenja ovog otkrića, kao što je ilustrovano u Primerima 1-66, procenjena su u svakom od HTRF PD-1/PD-L1 eseja vezivanja (Primer A), SHP testa (Primer B), NFAT testa (Primer C ), i testa internalizacije pune krvi (Primer D). Prikazane su granične vrednosti za opsege vrednosti uočenih u svakom od testova. Rezultati dobijeni za testirana jedinjenja prikazani su u tabeli 15.
Tabela 15
Primer HTRF vezvanje IC50(nM) SHP IC50(nM) NFAT EC50(nM) Cela krv (24HR) IC50(nM)

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa interakcijom PD-1/PD-L1 u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutika, pri čemu bolest ili poremećaj je karcinom ili infekcija, gde: R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu je svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, i propil.
  2. 2. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa interakcijom PD-1/PD-L1 u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutika, pri čemu bolest ili poremećaj je karcinom ili infekcija, gde: R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, i propil.
  3. 3. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomerza upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa interakcijom PD-1/PD-L1 u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutika, pri čemu bolest ili poremećaj je karcinom ili infekcija, gde: R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, gde svaki 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i gde svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, i propil.
  4. 4. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3 Formule I:
    gde: R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH.
  5. 5. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, gde: (a) R<1>je metil, F, Cl, ili Br; ili (b) R<1>je metil; ili (c) R<1>je F, Cl, ili Br; ili (d) R<1>je Cl.
  6. 6. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-5, gde: (a) R<2>je metil; ili (b) R<2>je CN; ili (c) R<2>je F, Cl, ili Br; ili (d) R<2>je Cl.
  7. 7. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, gde: (a) R<1>je Cl i R<2>je Cl; ili (b) R<1>je Cl i R<2>je metil; ili (c) R<1>je metil i R<2>je Cl; ili (d) R<1>je Cl i R<2>je CN; ili (e) R<1>je metil i R<2>je metil.
  8. 8. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, gde: (a) R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, wherein the 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu svaki od C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3; ili (b) R<3>je C1-4alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH, OH, i CON(CH3)2; ili (c) R<3>je C3-8cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituentas nezavisno odabrana od COOH, OH, i CH3; ili (d) R<3>je ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (4-karboksicikloheksil)etil, ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil; ili (e) R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-karboksibutil, (4-karboksicikloheksil)etil, ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil.
  9. 9. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-7, gde: (a) R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, wherein the 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu svaki od C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH; ili (b) R<3>je H; ili (c) R<3>je C1-4alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH iOH; ili (d) R<3>je metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ili 4-karboksibutil; ili (e) R<3>je metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil ili 2-karboksi-2-metilpropil; ili (f) R<3>je C3-8cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH; ili (g) R<3>je C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH; ili (h) R<3>je C6-10aril-C1-2alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od COOH i OH; ili (i) R<3>je ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, ili 4-karboksifenetil; ili (j) R<3>je 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, i COOH; ili (k) R<3>je 4- do 6-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, i COOH; ili (l) R<3>je (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil; ili (m) R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
  10. 10. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, gde: (a) R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu je svaki od C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3; ili (b) R<1>je metil, CN, F, Cl, ili Br; R<2>je metil, CN, F, Cl, ili Br; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S,i i pri čemu svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH; ili (c) R<1>je metil ili Cl; R<2>je metil, CN, ili Cl; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil i ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, i CH3; ili (d) R<1>je metil ili Cl; R<2>je metil, CN, ili Cl; i R<3>je H, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5-to 6-člani heteroaril-C1-2alkil, ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena, odabrana od O, N i S, i pri čemu svaki C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-2alkil-, C6-10aril-C1-2alkil, 5- do 6-člani heteroaril-C1-2alkil, i 4- do 6-člani heterocikloalkil u R<3>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od CONH2, SO2NH2, COOH, i OH; ili (e) R<1>je metil ili Cl; R<2>je metil, CN, ili Cl; i R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-karboksibutil, (4-karboksicikloheksil)etil, ili 4-karboksi-4-metilcikloheksil; ili (f) R<1>je metil ili Cl; R<2>je metil, CN, ili Cl; i R<3>je H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karboksimetil, 3-karboksipropil, 2-karboksi-2-metilpropil, ciklobutil, 4-hidroksicikloheksil, (1-karboksiciklopropil)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil, (4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil, (4-karboksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil, (3-karboksibiciklo[1,1.1]pentan-1-il)metil, 4-karboksifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-karbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, ili (3-karboksi-1H-pirazol-5-il)metil.
  11. 11. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupa koje čine: (a) 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-izopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-ciklobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2,3-dihidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (S)-4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2,3-dihidroksipropil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (S)-4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(3-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4,4'-(((((2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina); 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(karboksimetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(3-karboksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(2-karboksi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-((1-karboksiciklopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.2]oktane-1-karboksilna kiselina; 3-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[1,1.1]pentane-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 5-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazole-3-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (S)-4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4,4'-(((((2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina); 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2'-hlor-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(1-karbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (S)-4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2'-hlor-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2-hlor-2'-cijano-3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4,4'-(((((2-hlor-2'-cijano-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina); 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-hlor-2-cijano-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina); 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; (S)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; i 4-(2-(2-((2-hlor-3'-(5-(4-hidroksicikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; ili (b) 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-karboksicikloheksil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(4-karboksibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((2,2'-dihlor-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oksopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina; i 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-karboksi-4-metilcikloheksil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilicacid.
  12. 12. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, koje je 4,4'-(((((2-hlor-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina).
  13. 13. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, koje je 4,4'-(((((2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina).
  14. 14. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, koje je 4-((2-((3'-(5-(2-(4-karboksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamido)-2,2'-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina.
  15. 15. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-3, koje je 4,4'-(((((2-hlor-2'-cijano-[1,1'-bifenil]-3,3'-di-il)bis(azanedi-il))bis(karbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-di-il))bis(etan-2,1-di-il))bis(biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina).
  16. 16. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-15, pri čemu je bolest ili poremećaj infektivna bolest, inflamacija, autoimuna bolest, karcinom, ili neurodegenerativni poremećaj.
  17. 17. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 16, naznačeno time, što bolest ili poremećaj jekarcinom.
  18. 18. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 17, naznačeno time što: (a) karcinom je izabran od karcinoma kostiju, karcinoma pankreasa, raka kože, raka glave ili vrata, malignog melanoma kože, intraokularnog malignog melanoma, raka materice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog regiona, raka želuca, karcinoma testisa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinom vulve, ne-Hočkinovog limfoma, karcinoma jednjaka, karcinoma tankog creva, karcinoma endokrinog sistema, raka štitne žlezde, raka paratiroidne žlezde, raka nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, hronične ili akutne leukemije, čvrstih tumora kod dece, limfocitnog limfoma, raka mokraćne bešike, karcinoma bubrega, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), limfoma primarnog centralnog nervnog sistema (CNS), angiogeneze tumora, tumora epistrofeusa kičme, gliom moždanog stabla, adenoma hipofize, Kaposijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, limfoma T-ćelija, karcinoma indukovanog životnom sredinom, uključujući one izazvane azbestom, melanoma, metastatskog malignog melanoma, raka bubrega, svetloćelijskog karcinoma bubrega, raka prostate, hormonskog refraktornog adenokarcinoma prostate, raka dojke, raka debelog creva, raka pluća , karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, urotelnog raka, karcinoma sa visokim mikrosatelitskom nestabilnosti ((MSI<high>), čvrstih tumora, čvrstih tumora raka prostate, čvrstih tumora raka debelog creva, čvrstih tumora raka jednjaka, čvrstih tumora raka endometrijuma, čvrstih tumora raka bubrega, čvrstih tumora raka jetre, čvrstig tumora raka pankreasa, čvrstih tumora raka želuca, čvrstih tumora karcinoma dojke, čvrstih tumora karcinoma pluća, čvrstih tumora karcinoma glave i vrata, čvrstih tumora raka štitne, čvrstih tumora glioblastoma, čvrstih tumora sarkoma, čvrstih tumora karcinoma mokraćne bešike, relapsnog ne-Hočkinovog limfoma, refraktornog ne-Hočkinovog limfoma, rekurentnog folikularnog ne-Hočkinovog limfoma, Hočkinovog limfoma, holangiokarcinoma, raka žučnih kanala, rabdomiosarkoma, leiomiosarkoma, hepatocelularnog karcinoma, Juingovog sarkoma, raka mozga, tumora mozga, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, karcinoma bazalnih ćelija, hondrosarkoma, epitelioidog sarkoma tumora oka, gastrointestinalnog karcinoma, gastrointestinalnih stromalnih tumora, leukemije vlasastih ćelija, raka creva, raka ćelija ostrvaca, oralnog karcinoma, raka usta, raka grla, raka larinksa, raka usne, mezotelioma, raka vrata, raka nosne duplje, raka oka, okularnog melanoma, karcinoma karlice, karcinoma bubrežnih ćelija, raka pljuvačne žlezde , raka sinusa, karcinoma kičme, karcinoma jezika, tubularnog karcinoma, karcinoma uretere, karcinoma genitourinarnog trakta, karcinoma nervnog sistema, hematološkog karcinoma, hematološih limfoma, hematološke leukemije, akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične lifocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), difuznog B-krupnoćelijskog limfoma (DLBCL), limfoma ćelija plašta, mijeloproliferativne bolesti, primarne mijelofibroze (PMF), policitemije vera (PV), esencijalne trombocitoze (ET), sindroma mijelodisplazije (MDS), akutnog T-ćelijskog limfoblastnog limfoma (T-ALL), multiplog mijeloma (MM), sarkoma, osteosarkoma, angiosarkoma, fibrosarkoma, liposarkoma, miksoma, rabdomioma, rabdosarkoma, fibroma, lipoma, harmatoma, teratoma, karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC), karcinoma malih ćelija pluća, bronchogenog karcinoma, bronhogenog karcinoma skvamoznih ćelija, nediferenciranog bronhogenog karcinoma malih ćelija, nediferenciranog bronhogenog karcinoma velikih ćelija, bronhogenog adenokarcinoma, alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhijalnog adenoma, hondromatskog hamartoma, karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, adenokarcinoma jednjaka, leiomiosarkoma jednjaka, limfoma jednjaka, karcinoma želuca, limfoma želuca, lejomiosarkoma želuca, duktalnog adenokarcinoma, insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, karcinoidnih tumora pankreasa, vipoma, karcinoma tankog creva, adenokarcinoma tankog creva, limfoma tankog creva, karcinoidnih tumora tankog creva, lejomioma tankog creva, hemangioma tankog creva, lipoma tankog creva, neurofibroma tankog creva, fibroma tankog creva, karcinoma debelog creva, adenokarcinoma debelog creva, tubularnog adenoma debelog creva, viloznog adenoma debelog creva, hamartoma debelog creva, leioma debelog creva , kolorektalnog karcinoma, adenokarcinoma bubrega, Vilmovog tumora [nefroblastom], karcinoma skvamoznih ćelija mokraćne bešike, karcinoma prelaznih ćelija mokraćne bešike, adenokarcinoma mokraćne bešike, karcinoma svkamoznih ćelija uretre, karcinoma prelaznih ćelija uretre, adenokarcinoma uretre, adenokarcinoma prostate, sarkoma prostate, karcinoma testisa, seminoma testisa, teratoma testisa, embrionalnog karcinoma testisa, teratokarcinoma testisa, horiokarcinoma testisa, sarkoma testisa, karcinoma intersticijalnih ćelija testisa, fibroma testisa, fibroadenoma testisa, adenomatoidnih tumora testisa, lipoma testisa, karcinoma jetre, hepatoma, hepatoblastoma, hepatocelularnog adenoma, hemangioma, malignog fibroznog histiocitoma, malignog limfoma (sarkom retikulumskih ćelija), malignog tumora džinovskih ćelija, maligni hordom tumora džinovskih ćelija, osteohronfroma (osteohrskavične egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma, tumora džinovskih ćelija, karcinoma lobanje, osteoma, granuloma, ksantoma, osteitisa deformans, raka moždanih ovojnica, meningioma, meningiosarkoma, gliomatoze, astrocitoma mozga, meduoblastoma mozga, glioma mozga, ependimoma mozga, moždanog germinoma (pinealom), glioblastoma mozga, multiformnog glioblastoma mozga, oligodendroglioma mozga, švanoma mozga, retinoblastoma mozga, kongenitalnog tumora mozga, karcinoma kičmene moždine, neurofibroma kičmene moždine, meningioma kičmene moždine, glioma kičmene moždine, sarkoma kičmene moždine, Lhermitte-Duclos-ove bolesti, ginekološkog karcinoma, karcinoma materice, karcinoma endometrijuma, pre-tumorska displazija grlića materice, karcinoma jajnika , seroznog cistadenokarcinoma, mucinoznog cistadenokarcinoma, neklasifikovanog karcinoma, tumora granuloza-tekalnih ćelija, tumora Sertoli-Lejdigovih ćelija, disgerminoma, malignog teratoma, karcinoma skvamoznih ćelija vulve, karcinoma intraepitelne vulve, adenokarcinoma vulve, fibrosarkoma vulve, melanoma vulve, karcinoma bistrih ćelija vagine, karcinoma skvamoznih ćelija vagine, botrioidnogsarkoma, embrionalnog rabdomiosarkoma, karcinoma skvamoznih ćelija, mladeža displastičnog nevusa, lipoma kože, angioma, dermatofibroma, keloida, trostruko negativnnog karcinoma dojke (TNBC) i urotelnog karcinoma; ili (b) rak je metastatski karcinom koji eksprimira PD-L1; ili (c) rak je rak pluća; ili (d) rak je karcinom malih ćelija pluća; ili (e) rak je karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC); ili (f) rak je karcinom skvamoznih ćelija; ili (g) rak je rak jetre; ili (h) rak je hepatocelularni karcinom; ili (i) rak je melanom; ili (j) rak je rak mokraćne bešike; ili (k) rak je rak uretre; ili (l) rak je rak bubrega; ili (m) rak je karcinom bistrih ćelija bubrega.
  19. 19. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 17, naznačeno time što: (a) karcinom je odabranod kožnog melanoma, invazivnog karcinoma dojke, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, nemišićnog invazivnog karcinoma bešike (NMIBC), karcinoma bilijarnog trakta, skvamoznog karcinoma nemalih ćelija pluća (NSCLC), karcinoma jednjaka , adenokarcinom želuca, kolorektalnog adenokarcinoma, uroloških karcinoma, papilarnog karcinoma bubrega, karcinoma germitivnih ćelija testisa, hromofobnog karcinoma bubrežnih ćelija, seroznog adenokarcinoma i karcinoma skvamoznih ćelija kože; ili (b) rak je karcinom skvamoznih ćelija kože.
  20. 20. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-19, naznačeno time, što (a) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa su izabrani od Akt1 inhibitora, Akt2 inhibitora, Akt3 inhibitora, BCL2 inhibitora, CDK inhibitora, TGF- βR inhibitora, PKA inhibitora, PKG inhibitora, PKC inhibitora , inhibitora CaM-kinaze, inhibitora kinaze fosforilaze, inhibitora MEKK, inhibitora ERK, MAPK inhibitora, mTOR inhibitora, EGFR inhibitora, HER2 inhibitora, HER3 inhibitora, HER4 inhibitora, INS-R inhibitora, IDH2 inhibitora, IGF-1R inhibitora, IR-R inhibitora, PDGFαR inhibitora, PDGFβR inhibitora, PI3K alfa inhibitora, PI3K beta inhibitora, PI3K gama inhibitora, PI3K delta inhibitora, CSF 1R inhibitora, KIT inhibitora, FLK-II inhibitora, KDR/FLK-1 inhibitora, FLK-4 inhibitora, flt-1 inhibitora, FGFR1 inhibitora, FGFR2 inhibitora, FGFR3 inhibitora, inhibitor FGFR4, inhibitora c-Met , PARP inhibitora, Ron inhibitora, Sea inhibitora, TRKA inhibitora, TRKB inhibitora,, TRKC inhibitora, inhibitora TAM kinaze, Axl inhibitora, Mer inhibitora, Tyro3 inhibitora, FLT3 inhibitora, VEGFR/Flt2 inhibitora, Flt4 inhibitora, EphA1 inhibitora, EphA2 inhibitora, EphA3 inhibitora, EphB2 inhibitora, EphB4 inhibitora, Tie2 inhibitora, Src inhibitora, Fyn inhibitora, Lck inhibitora, Fgr inhibitora, Btk inhibitora, Fak inhibitora, SYK inhibitora, FRK inhibitora, JAK inhibitora, ABL inhibitora, ALK inhibitora, B-Raf inhibitora, i njihove kombinacije; ili (b) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa odabranih od inhibitora FGFR, inhibitora FGFR1, inhibitora FGFR2, inhibitora FGFR3, FGFR4, inhibitora EGFR, inhibitora ErB-1, inhibitora HER-1, VEGFR inhibitora ili blokatora puteva, PARP inhibitora, JAK inhibitora, JAK1 inhibitora, JAK2 inhibitora, JAK1/2 inhibitora, IDO inhibitora, TDO inhibitora , PI3K-delta inhibitora, PI3K-gama inhibitora, PI3K-gama selektivnog inhibitora, Pim inhibitora, CSFIR inhibitora, TAM receptora tirozin kinaze, Tyro-3 inhibitora, Axl inhibitora, Mer inhibitora, antagonista receptora adenozina, antagonista A2a/A2b receptora, inhibitora HPK1, inhibitora receptora hemokina, inhibitora CCR2, inhibitora CCR5, inhibitora SHP1/2 fosfataze, inhibitora histon deacetilaze, inhibitora HDAC8, inhibitora angiogeneze, inhibitora receptora interleukina, inhibitora broma i ekstra terminalnog člana porodice, inhibitora bromodomena, BET inhibitora, inhibitora arginaze, kombinacije inhibitora B-Raf-MEK inhibitora i njihove kombinacije; ili (c) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa odabranih od pemigatiniba (INCI54828), INCB62079, erlotiniba, gefitiniba, vandetaniba, orsimertiniba, necitumumaba, panitumumaba, bevacizumaba, pazopaniba, sunitiniba, sorefaniba, ponatiniba, kabozantiniba, ramucirumaba, lenvatiniba, zivaflibercepta, olapariba, velipariba, nirapariba, ruksolitiniba, baricitiniba, itacitiniba (INCB39110), epakadostat, , NLG919, BMS-986205, MK7162, INCB59872, INCB60003, parsaklisib (INCB50465), INCB50797, INCB53914, cetuksimaba, aksitiniba, regorafeniba, rucapariba, talazopariba, INCB54329, INCB57643, INCB001158, sitravatiniba, encorafenib plus binimetinib, dabrafenib plus trametinib, cobimetinib plus vemurafenib, i njihove kombinacije; ili (d) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je agonist TLR7; ili (e) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je imihimod; ili (f) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa izabranih od abareliksa, aldesleukina, alemtuzumaba, alitretinoina, alopurinola, altretamina, anastrozola, arsen trioksida, asparaginaze, azacitidina, bevacizumaba, beksarotena, baricititiniba, bleomicina, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, natrijum dalteparin, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, dinatrijum pemetreksed, pentostatin, pipobroman, plicamicin, prokarbazin, hinakrin, razburicaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastin, vincristin, vinorelbin, vorinostat, zoledronat, i njihove kombinacije; ili (g) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je odabrano od trastuzumaba (Herceptin), ipilimumaba, urelumaba, utomilumaba i njihove kombinacije; ili (h) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je odabrano od nivolumaba, pembrolizumaba, atezolizumaba, durvalumaba, avelumaba, SHR-1210, i njihove kombinacije; ili (i) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je inhibitor VEGFR; ili (j) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je inhibitor TAM receptora tirozin kinaze; ili (k) jedno ili više drugih terapeutskih agenasa je anti-CTLA-4 antitelo; ili (l) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je izabran od ipilimumaba, tremelimumaba, AGEN1884, CP-675,206 i njihove kombinacije; ili (m) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je aksitinib.
  21. 21. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-19, pri čemu jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je inhibitor VEGFR.
  22. 22. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-19, pri čemu jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je anti-CTLA-4 antitelo.
  23. 23. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-19, pri čemu jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je aksitinib. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 101
RS20250100A 2018-05-11 2019-05-10 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori RS66459B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862670249P 2018-05-11 2018-05-11
US201862688164P 2018-06-21 2018-06-21
EP23152736.7A EP4219492B1 (en) 2018-05-11 2019-05-10 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66459B1 true RS66459B1 (sr) 2025-02-28

Family

ID=66625434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230258A RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2019-05-10 Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori
RS20250100A RS66459B1 (sr) 2018-05-11 2019-05-10 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230258A RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2019-05-10 Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori

Country Status (35)

Country Link
US (6) US10618916B2 (sr)
EP (3) EP4520328A3 (sr)
JP (2) JP7328995B2 (sr)
KR (1) KR102806565B1 (sr)
CN (2) CN112752756B (sr)
AU (2) AU2019267824B2 (sr)
BR (1) BR112020022936A2 (sr)
CA (1) CA3099994A1 (sr)
CL (2) CL2020002922A1 (sr)
CO (1) CO2020015437A2 (sr)
CR (1) CR20200614A (sr)
DK (2) DK3790877T3 (sr)
EC (1) ECSP20079887A (sr)
ES (2) ES3014294T3 (sr)
FI (2) FI4219492T3 (sr)
HR (2) HRP20230306T1 (sr)
HU (2) HUE070093T2 (sr)
IL (1) IL278605B2 (sr)
JO (2) JOP20200288A1 (sr)
LT (2) LT4219492T (sr)
MA (1) MA64509B1 (sr)
MD (2) MD3790877T2 (sr)
MX (2) MX2020012045A (sr)
PE (1) PE20211918A1 (sr)
PH (1) PH12020551927A1 (sr)
PL (2) PL3790877T3 (sr)
PT (2) PT3790877T (sr)
RS (2) RS64188B1 (sr)
SA (1) SA520420524B1 (sr)
SG (1) SG11202011165TA (sr)
SI (2) SI4219492T1 (sr)
SM (2) SMT202300127T1 (sr)
TW (2) TW202425987A (sr)
WO (1) WO2019217821A1 (sr)
ZA (1) ZA202403924B (sr)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3474845B1 (en) 2016-06-27 2024-03-20 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP4223369A1 (en) 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102670486B1 (ko) 2017-08-08 2024-05-28 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EA202192260A1 (ru) 2019-02-15 2021-12-17 Инсайт Корпорейшн Биомаркеры циклин-зависимой киназы 2 и их применение
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
KR102841588B1 (ko) 2019-06-20 2025-08-01 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102890201B1 (ko) 2019-07-10 2025-11-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES3068390T3 (en) 2019-10-16 2026-05-29 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
AU2020368392B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4058461A1 (en) * 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4086253A1 (en) * 2020-01-03 2022-11-09 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN115279766B (zh) 2020-01-03 2025-05-02 因赛特公司 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
TWI867137B (zh) 2020-01-07 2024-12-21 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CN121270550A (zh) 2020-04-16 2026-01-06 因赛特公司 稠合三环kras抑制剂
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
EP4174066A4 (en) * 2020-06-17 2024-06-19 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN116940567A (zh) * 2020-09-02 2023-10-24 斯克里普斯研究学院 干扰素基因刺激物sting的激动剂
CN114249726A (zh) * 2020-09-21 2022-03-29 深圳微芯生物科技股份有限公司 联苯类化合物、其制备方法及应用
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
CN121779422A (zh) 2020-10-29 2026-04-03 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
JP2024502005A (ja) 2020-12-29 2024-01-17 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、及び抗ｃｄ７３抗体を含む併用療法
WO2022152316A1 (zh) * 2021-01-18 2022-07-21 南京明德新药研发有限公司 联苯衍生物及其应用
WO2022161421A1 (zh) 2021-02-01 2022-08-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CN115477660A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3224841A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Zhenwu Li Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
US20230149409A1 (en) * 2021-09-24 2023-05-18 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
CN114209815B (zh) * 2021-11-22 2024-04-26 山东大学 一种药物组合物及其制备方法和应用
MX2024006113A (es) 2021-11-22 2024-07-29 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras).
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CR20240297A (es) 2021-12-22 2024-09-18 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP4491617A4 (en) * 2022-03-07 2026-02-25 Abbisko Therapeutics Co Ltd HOLOSYMETRIC BIPHENYL DERIVATIVE, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
TW202346308A (zh) * 2022-04-26 2023-12-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法
CN119137119A (zh) * 2022-04-26 2024-12-13 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的晶型及其制备方法
CN119998295A (zh) 2022-06-08 2025-05-13 因赛特公司 作为dgk抑制剂的三环三唑并化合物
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
TW202428575A (zh) 2023-01-12 2024-07-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟代烯烴
WO2024196989A1 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anti-malarial therapy
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
KR20260011682A (ko) 2023-04-18 2026-01-23 인사이트 코포레이션 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 kras 억제제
US20250066363A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic DGK Inhibitors
US20250114346A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026107031A1 (en) 2024-11-13 2026-05-21 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
JPH0611031Y2 (ja) 1988-02-27 1994-03-23 タマパック株式会社 ゴルフ用パッティンググリーン
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
EP0644460B1 (en) 1993-09-20 1999-12-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positive working photoresist composition
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
WO1999044992A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
HUP0104987A3 (en) 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
CZ20013424A3 (cs) 1999-12-27 2002-02-13 Japan Tobacco Inc. Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
ES2290115T3 (es) 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001249679A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
AU2001254555A1 (en) 2000-04-24 2001-11-07 Merck Frosst Canada & Co Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin E inhibitors and compounds useful therefore
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001294515A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
ES2245380T3 (es) 2000-12-15 2006-01-01 Glaxo Group Limited Pirazolopiridinas.
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
AU2002305143A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ES2286272T3 (es) 2001-09-07 2007-12-01 Smithkline Beecham Corporation Pirizolo-piridinas para el tratamiento de infecciones por herpes.
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1434578A1 (en) 2001-10-09 2004-07-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Arylsulphonyl-substituted tetrahydro- and hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
WO2003031587A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
EP1497282A2 (en) 2002-04-11 2005-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4 protease
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JPWO2004035522A1 (ja) 2002-08-30 2006-02-16 株式会社 ビーエフ研究所 プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
SI1620429T1 (sl) 2003-04-11 2009-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nove heterociklične spojine, uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj: postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7691870B2 (en) 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
WO2005007628A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
JPWO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2006-09-14 小野薬品工業株式会社 ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
WO2005034869A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005063710A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolinsäureanilide und ihre verwendung als fungizide
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CA2555914A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
US7432278B2 (en) 2004-03-08 2008-10-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridines as antiprotozoal agents
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1937994A (zh) 2004-04-06 2007-03-28 宝洁公司 角蛋白染色化合物、包含它们的角蛋白染色组合物以及它们的应用
NZ550114A (en) 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2006034337A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008519843A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
AU2006223409B2 (en) 2005-03-10 2011-07-21 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1878727A4 (en) 2005-04-28 2013-11-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US7566716B2 (en) 2005-05-20 2009-07-28 Array Biopharma Inc. Imidazopyrazines as Raf inhibitor compounds
KR101704734B1 (ko) 2005-07-01 2017-02-09 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
EP1954290B1 (en) 2005-11-22 2012-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1992348A4 (en) 2006-03-08 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL COMBINATION
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
EP2023919A4 (en) 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
CN101573348A (zh) 2006-09-11 2009-11-04 矩阵实验室有限公司 作为pde-4和pde-10的抑制剂的二苯并呋喃衍生物
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2074107A2 (en) 2006-10-27 2009-07-01 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
KR101390076B1 (ko) 2006-11-08 2014-04-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피리디논 화합물
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
US20100004301A1 (en) 2006-12-14 2010-01-07 Benjamin Pelcman Benzoxazoles Useful in the Treatment of Inflammation
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
RU2460727C2 (ru) 2007-03-22 2012-09-10 Астразенека Аб Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008141239A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol [1,2-a] pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
ATE505454T1 (de) 2007-09-20 2011-04-15 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3- carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
EP2231143B1 (en) 2007-12-13 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5H-pyrido[4,3-b]indoles as INHIBITORS OF JANUS KINASES
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
KR20100093569A (ko) 2007-12-19 2010-08-25 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충성 화합물
CA2710016A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
BRPI0906962B8 (pt) 2008-01-18 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto de aminodiidrotiazina fundido
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
EA201001359A1 (ru) 2008-02-26 2011-04-29 Новартис Аг Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов cxcr2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009123986A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
CN102112475A (zh) 2008-05-29 2011-06-29 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的咪唑并吡啶和相关的类似物
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2010056875A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
EP2370407B1 (en) 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG174125A1 (en) 2009-04-02 2011-10-28 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
EP3406613A1 (en) 2009-10-16 2018-11-28 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
JP5995728B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
RU2576662C2 (ru) 2010-03-18 2016-03-10 Энститю Пастер Корея Противоинфекционные соединения
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012068406A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
CN103261188A (zh) 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
CN103402996B (zh) 2011-01-04 2015-02-11 诺瓦提斯公司 可用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的吲哚化合物或其类似物
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013026341A2 (pt) 2011-04-13 2019-09-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir e/ou atrasar o início de uma doença ou patologia
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
US9284284B2 (en) 2011-10-13 2016-03-15 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
US20140288052A1 (en) 2011-10-20 2014-09-25 GlaxoSmithKline, LLC Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
CA2852615A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
JP6317320B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
WO2013191113A1 (ja) 2012-06-18 2013-12-27 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP2892899B1 (en) 2012-09-06 2018-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
WO2014081878A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation, differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
TWI662030B (zh) 2013-01-15 2019-06-11 英塞特控股公司 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
CN104968660A (zh) 2013-01-22 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson FUSION PROTEINS BASED ON PD-L1 AND PD-L2 AND USES THEREOF
TR201904614T4 (en) 2013-02-27 2019-05-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel pyrazole derivative.
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
AU2014231768A1 (en) 2013-03-13 2015-09-24 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional TSPO genes
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
WO2014159959A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6603649B2 (ja) 2013-03-14 2019-11-06 キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド キヌレニン経路の阻害剤
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
CN105073747B (zh) 2013-03-15 2017-06-06 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3483167A1 (en) 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
TWI641595B (zh) 2013-07-17 2018-11-21 日商大塚製藥股份有限公司 氰基三唑化合物類
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2016002544A (es) 2013-09-04 2016-06-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos utiles como inmunomoduladores.
RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori
TR201811077T4 (tr) 2013-09-06 2018-08-27 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
WO2015101622A1 (de) 2014-01-03 2015-07-09 Bayer Cropscience Ag Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3105251A4 (en) 2014-02-10 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
EP3110419A4 (en) 2014-02-25 2017-07-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of complement mediated disorders
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015175678A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 President And Fellows Of Harvard College Organic light-emitting diode materials
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
CN107087409B (zh) 2014-09-19 2020-07-31 吕衍达 苯并杂环化合物及其应用
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016116525A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
WO2017108569A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017280958A1 (en) 2016-06-20 2018-12-20 Ambrx, Inc. Pegylated porcine interferon and methods of use thereof
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
EP3808748B1 (en) 2016-06-21 2026-05-20 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018026971A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46102A (fr) 2016-08-30 2019-07-10 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Composés de tétracycline et méthodes de traitement
ES2856248T3 (es) 2016-12-21 2021-09-27 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
EP4223369A1 (en) * 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119440A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102670486B1 (ko) 2017-08-08 2024-05-28 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
US20210040118A1 (en) 2018-04-03 2021-02-11 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
US11879309B2 (en) 2018-08-15 2024-01-23 Smarthose As Method and device for supplying liquid to a liner
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CN120463702A (zh) 2019-01-31 2025-08-12 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂，组合物及其方法
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
CA3155090A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Transgene Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
EP4058461A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
KR20230006568A (ko) 2020-05-04 2023-01-10 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US20220193050A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
US20230149409A1 (en) 2021-09-24 2023-05-18 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT4219492T (lt) 2025-03-10
FI4219492T3 (fi) 2025-02-17
US10618916B2 (en) 2020-04-14
KR20210018282A (ko) 2021-02-17
SI4219492T1 (sl) 2025-04-30
PL4219492T3 (pl) 2025-03-24
IL278605B1 (en) 2024-11-01
CN112752756B (zh) 2024-06-25
CN112752756A (zh) 2021-05-04
JP7328995B2 (ja) 2023-08-17
TWI821288B (zh) 2023-11-11
EP3790877B1 (en) 2023-03-01
JOP20200288A1 (ar) 2020-11-11
MX2020012045A (es) 2021-03-29
CL2021002995A1 (es) 2022-06-24
CL2020002922A1 (es) 2021-04-16
PE20211918A1 (es) 2021-09-28
US10906920B2 (en) 2021-02-02
MX2023013685A (es) 2024-01-08
AU2019267824B2 (en) 2023-10-05
PT3790877T (pt) 2023-05-10
AU2023227554A1 (en) 2023-09-28
RS64188B1 (sr) 2023-06-30
EP4219492A1 (en) 2023-08-02
IL278605A (sr) 2021-01-31
EP4219492B1 (en) 2024-11-27
US11414433B2 (en) 2022-08-16
ZA202403924B (en) 2025-04-30
ES2943028T3 (es) 2023-06-08
LT3790877T (lt) 2023-05-10
ES3014294T3 (en) 2025-04-21
US20260035388A1 (en) 2026-02-05
HUE070093T2 (hu) 2025-05-28
PT4219492T (pt) 2025-02-25
IL278605B2 (en) 2025-03-01
SMT202500077T1 (it) 2025-03-12
TW202425987A (zh) 2024-07-01
SI3790877T1 (sl) 2023-06-30
AU2019267824A1 (en) 2021-01-07
KR102806565B1 (ko) 2025-05-14
US20250084104A1 (en) 2025-03-13
US20220348594A1 (en) 2022-11-03
MA64509B1 (fr) 2025-02-28
DK4219492T3 (da) 2025-02-03
EP3790877A1 (en) 2021-03-17
FI3790877T3 (fi) 2023-05-09
TW201946626A (zh) 2019-12-16
HRP20230306T1 (hr) 2023-05-12
US20190345170A1 (en) 2019-11-14
JP2021524842A (ja) 2021-09-16
MD3790877T2 (ro) 2023-08-31
ECSP20079887A (es) 2021-03-31
HRP20250173T1 (hr) 2025-04-11
CA3099994A1 (en) 2019-11-04
EP4520328A2 (en) 2025-03-12
SMT202300127T1 (it) 2023-05-12
JP2023162216A (ja) 2023-11-08
WO2019217821A1 (en) 2019-11-14
BR112020022936A2 (pt) 2021-02-02
CN118908978A (zh) 2024-11-08
PL3790877T3 (pl) 2023-06-12
HUE061503T2 (hu) 2023-07-28
EP4520328A3 (en) 2025-04-16
PH12020551927A1 (en) 2021-06-14
MD4219492T2 (ro) 2025-04-30
US20200277309A1 (en) 2020-09-03
DK3790877T3 (da) 2023-04-24
SA520420524B1 (ar) 2024-02-15
US20210115068A1 (en) 2021-04-22
US12187743B2 (en) 2025-01-07
CO2020015437A2 (es) 2021-01-18
SG11202011165TA (en) 2020-12-30
JOP20230318A1 (ar) 2023-12-07
CR20200614A (es) 2021-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12187743B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7675777B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
HK40098390B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40098390A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40049005B (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
HK40049005A (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators