TR201802443T4 - Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. - Google Patents

Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. Download PDF

Info

Publication number
TR201802443T4
TR201802443T4 TR2018/02443T TR201802443T TR201802443T4 TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4 TR 2018/02443 T TR2018/02443 T TR 2018/02443T TR 201802443 T TR201802443 T TR 201802443T TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
locus
human
rodent
antibody
gene
Prior art date
Application number
TR2018/02443T
Other languages
English (en)
Inventor
J Murphy Andrew
D Yancopoulos George
Economides Aris
Karow Margaret
Macdonald Lynn
Stevens Sean
Valenzuela David
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25133744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802443(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of TR201802443T4 publication Critical patent/TR201802443T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C07K16/462—Igs containing a variable region (Fv) from one specie and a constant region (Fc) from another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/67—General methods for enhancing the expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
    • C12N2800/204—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of bacterial origin, e.g. BAC

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)

Abstract

Bu buluşun alanı beşeri değişken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar üreten bir kemirgendir. Ökaryotik hücrelerdeki endojen genleri ve kromozomal lokusları, homolog rekombinasyonla hedeflemek ve istenen herhangi bir şekilde modifiye etmek üzere büyük DNA vektörlerinin tasarlanması ve kullanılması için bir usul. LTVEC'ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik başka yaklaşımlarda tipik olan kullanılanlardan daha büyük klonlanmış genomik DNA fragmanlarından elde edilir. Ayrıca LTVEC'nin istenen endojen gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokusları doğru olarak hedeflediği ve modifiye ettiği, ökaryotik hücreleri saptamanın hızlı ve elverişli bir usulünün yanı sıra bu hücrelerin genetik modifikasyon taşıyan organizmalar üretmek için kullanımı sunulmaktadır.

Description

TARIFNAME BIR BESERI DEGISKEN BÖLGE VE BIR KEMIRGEN SABIT BÖLGESI IÇEREN BIR ANTIKOR ÜRETMENIN BIR USULÜ Bulusun Alani Bu bulusun alani beseri degisken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar üreten bir kemirgendir. Bu açiklama ayni zamanda ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri ve kromozomal lokuslari homolog rekombinasyon yoluyla hedeflemek ve istenen herhangi bir sekilde modifiye etmek için büyük DNA vektörlerinin tasarlanmasi ve kullanilmasi için bir usule iliskindir. LTVEC°ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik baska yaklasimlarda tipik olan kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA fragmanlarmdan elde edilir. Bu açiklama ayrica LTVECanin istenen endojen gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari dogru olarak hedefledigi ve modifiye ettigi, ökaryotik hücreleri saptamanin hizli ve elverisli bir usulünü sunmaktadir. Bu açiklama ayrica bu hücrelerin genetik modifikasyon tasiyan organizmalar üretmek için kullanimina, organizmalara ve bunlari kullanma usullerine iliskindir. LTVECslerin kullanimi günümüzde kullanilan usullere göre önemli avantajlar sunmaktadir. Örnegin LTVECsler su anda hedefleme vektörleri üretmek için kullanilanlardan daha büyük DNA fragmanlarindan elde edildikleri için, mevcut büyük genomik DNA fragmanlari kitapliklarindan (BAC ve PAC kitapliklari gibi), günümüz teknolojileriyle hazirlanan hedefleme vektörlerine göre daha hizli ve kolay bir sekilde üretilebilirler. Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar günümüz teknolojilerinde oldugundan daha kolay bir sekilde üretilebilir. Öte yandan, bu açiklama "hedeflenmesi zor" lokuslarin hedefleme sikligini arttirmak için uzun homoloji bölgelerinden yararlanir ve ayrica bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini (varsa) azaltir. Dolayisiyla bu açiklama belirli bir organizmanin hemen hemen bütün endojen genlerini ve kromozomal lokuslarini sistematik olarak modifiye etmek için hizli, elverisli ve gelistirilmis bir usul sunmaktadir. Bulusa Dair Bilinen Hususlar Homolog eksojen (dis kaynakli) DNA ile endojen (iç kaynakli) kromozomal diziler arasindaki homolog rekombinasyon araciligiyla farelerde gen hedeflemenin, silinineler, eklemeler yaratmanin, mutasyonlar dizayn etmenin, gen mutasyonlarini düzeltmenin, transgenler dahil etmenin veya baska genetik modifikasyonlar yapmanin son derece degerli bir yolu oldugu kanitlanmistir. Güncel usuller fare embriyonik kök (ES) hücrelerine istenen genetik modifikasyon dahil etmek için, endojen DNAlya homoloji bölgeleri tipik olarak toplam 10-20 kb°nin altinda olmak üzere, standart hedefleme vektörlerinin kullanilmasini, ardindan bu tasarlanmis genetik modifikasyonlari fare germ hattina iletmek için degistirilmis ES hücrelerinin fare embriyolarina enjeksiyonunu içerir (Smithies ve ,789,215). Bu güncel usullerde, standart hedefleme vektörlerinin istenen endoj en gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari dogru bir sekilde hedefledigi ve modifiye ettigi nadir ES hücrelerinin saptanmasi, hedefleme vektörü içinde bulunan homolog hedeIleme dizilerinin disindaki dizi bilgisini gerektirir. Basarili hedefleme için tahliller, hedefleme vektörü disindaki ve bütün bir homoloji kolunu (Tanimlar°a bakiniz) kapsayan dizilerden standart Southern blotting veya uzun PCR"yi içerir (Cheng ve digerleri, Nature, 369:684- Acids Res, ; dolayisiyla bu usulleri sinirlandiran büyüklük kaygilari nedeniyle, homoloji kollarinin büyüklügü toplam 10-20 kblnin altiyla sinirlandirilir (Joyner, The Practical Approach Güncel usullerde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme vektörlerinin kullanilabilmesi son derece yararli olacaktir. Örnegin bu hedefleme vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin BAC veya PAC kitapliklari), bu genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde karakterize edilinesinin ve budanmasinin gerektigi güncel teknolojiler kullanilarak hazirlanan hedefleme vektörlerinden daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir. Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar gücel teknolojilere göre daha elverisli bir sekilde ve daha az asamada elde edilebilir. Öte yandan, uzun homoloji bölgelerinin kullanilmasi ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyonun hedeflenmesi hedefleme vektöründe bulunan total homolojiyle hedefleme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA'nin kullanilmasindan kaynaklanabilen herhangi bir potansiyel yarari azaltabilir. BAC kitapliklarinda klonlananlar gibi çok büyük genomik fragmanlar içinde kesin modifikasyonlar tasarlama problemi, bakterilerde hoinolog rekombinasyonun kullanimiyla digerleri, Gene Ther, 6:442-7,1999), ökaryotik endojen genlere veya kromozomal lokuslara karsi büyük homoloji bölgeleri içeren vektörlerin olusturulmasina imkân vermektedir. Ancak bu vektörler bir kez yapildiktan sonra, homoloj i kollari 10-20 kb°den büyük oldugunda nadir dogru hedefleme olaylarinin saptanmasindaki güçlük nedeniyle homolog rekombinasyon vasitasiyla endojen genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için genellikle yararli olmamistir (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999). Sonuç olarak, BAC genomik fragmanlarindan bakteriyel homolog rekombinasyonla üretilen vektörlerin hâlâ hedefleme vektörleri olarak kullanilmadan önce kapsamli bir nedenle ökaryotik hücrelerde endoj en genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için, büyük homoloji bölgeleri içeren hedeIleme vektörlerinin kullanimini mümkün kilan hizli ve elverisli bir metodolojiye hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. hayvanlar açiklanmaktadir. US 5939598A5da endojen agir zincirleri olinayan transgenik fareler üretmenin bir usulü açiklanmaktadir. WO 99/45962°de heterolog antikorlar üretebilen trans genik insan disi hayvanlar açiklanmaktadir. Burada hoinolog rekombinasyon vasitasiyla ökaryotik hücrelerde endojen genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için büyük homoloji bölgeleri içeren hedefleme vektörlerinin kullanimini mümkün kilan yeni usuller açiklanmaktadir. Bu usuller günümüz teknolojilerinin yukarida açiklanan sinirliliklarinin üstesinden gelmektedir. Ayrica, bu alanda uzman olanlar usullerin sinirlandirici olmamak kosuluyla fare, siçan, baska kemirgenler veya insanlar gibi hayvanlarin yani sira soya, misir ve bugday gibi bitkiler de dahil olmak üzere herhangi bir ökaryotik organizmanin herhangi bir genomik DNAisiyla birlikte kullanim için kolayca adapte edildigini takdir edeceklerdir. Bulusun Özeti Bulus bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu içeren bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içeren bir usul sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek için, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA"nin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel olarak bagli DNA'dan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikorun eksprese edilmesini içeren bir usul suninakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene yönelik bir antikor üretmek için bir kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus keinirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin bir antijene yönelik bir antikor üretmek için kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir keinirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bu açiklamaya göre, Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal lokuslar içeren ökaryotik hücreleri yaratmanin ve taramanin yeni, hizli, gelismis ve verimli bir usulünü gelistirdiler. Bu yeni usuller ilk kez asagidakileri biraraya getirmektedir: 1. Büyük bir klonlanmis genomik fragman içinde istenen bir genetik modifikasyonu tam olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleme vektörü (LTVEC'ler) yaratmak için bakteriyal homolog rekombinasyon; 2. Bu hücrelerde ilgilenilen endojen kromozomal lokusu modifiye etmek için bu LTVEC"lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan dahil edilmesi; ve 3. Kantitatif PCR gibi, hedefleme dizisi disinda dizi bilgisi gerektirmeyen ana alelin alel modifikasyonu (MOA) için bir tahlil dahil olmak üzere hedeflenmis alelin istendigi sekilde modifiye edilebildigi nadir ökaryotik hücrelerin belirlenmesi için bir analiz. Burada ökaryotik hücrelerde bir endoj en geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmamn elde edilmesini; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak için (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasini; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için ökaryotik hücrelere (b)°nin LTVEC'sinin dahil edilmesini; ve d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri tespit etmek için (c)"nin ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasini içeren bir usul açiklanmaktadir. Burada ayrica, endojen gen veya kromozomal lokustaki genetik modifikasyonun, bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin Silinmesini; bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesini; yeni bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin eklenmesini; kosullu bir alelin yaratilmasini; veya bir türden bir kodlama dizisinin veya gen segmentinin farkli bir türden hoinolog veya ortolog bir kodlama dizisiyle degistirilmesini içerdigi bir usul açiklanmaktadir. Burada ayrica, bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesinin, bir sübstitüsyon, ilave veya füzyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada füzyon bir epitop etiketi veya çift islevli bir protein içerir. Burada ayrica, kantitatif tahlilin kantitif PCR, karsilastirmali genomik hibridizasyon, izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba kantitatif hibridizasyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada kantitatif PCR TaqMan® teknolojisini veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR'yi içerir. Burada ayrica, ökaryotik hücrenin bir memeli embriyonik kök hücresi oldugu ve özellikle embriyonik kök hücresinin bir fare, siçan veya baska bir kemirgenin embriyonik kök hücresi oldugu bir usul açiklanmaktadir. Ayrica burada endojen genin veya kroinozomal lokusun bir memeli geni veya kromozomal lokusu, tercihen bir beseri gen veya kromozomal lokus veya bir fare, siçan veya baska bir kemirgen geni veya kromozomal lokusu oldugu bir usul açiklanmaktadir. Ayrica burada, LTEVCnin 20 kb"yi asan büyük DNA fragmanlarim ve özellikle 100 kb'yi asan büyük DNA fragmanlarini alabildigi bir düzenleme açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen gen veya kromozomal lokus açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir ökaryotik hücre açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilmis genetik olarak modifiye edilmis endoj en geni veya kromozomal lokusu içeren insan disi bir organizma açiklaninaktadir. Ayrica burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerden veya embriyonik kök hücrelerden üretilmis insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedeIleme vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a)°nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kroinozomal lokusu modifiye etmek için (b)"deki LTVECsnin embriyonik kök hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi embriyonik kök hücreleri saptamak için (c)"nin embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)°nin embriyonik kök hücresinin bir blastosite dahil edilmesi; ve I) (e)°nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endoj en gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleine vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel hoinolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için (b)"deki LTVEC°nin ökaryotik hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak amaciyla (c)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)"nin ökaryotik hücresinden çekirdegin çikarilmasi; f) (e)"nin çekirdeginin bir oosit içine dahil edilmesi; ve g) (Dinin oositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endoj en gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada ayrica, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak amaciyla (a),nin büyük klonlaninis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için ökaryotik hücreler içine (b),nin LTVECsinin dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak için (c)"nin ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamaya yönelik kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)7nin ökaryotik hücresinin baska bir ökaryotik hücreyle kaynastirilinasi; f) (e),nin kaynasmis ökaryotik hücresinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endojen gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Tercihen, insan disi organizma bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir; blastosit bir fare, siçan veya baska bir keinirgen blastositidir; oosit bir fare, siçan veya baska bir kemirgen oositidir; ve tasiyici anne bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir. Tercihen embriyonik kök hücre bir memeli embriyonik kök hücresi, tercihen bir fare, siçan veya baska bir kemirgen embriyonik kök hücresidir. Burada ayrica, burada açiklanan genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin, insan disi bir organizmanin üretimi için kullanimi ve özellikle burada açiklanan genetik olarak modifiye edilmis embriyonik kök hücresinin insan disi bir organizmanin üretimi için kullanimi açiklanmaktadir. Burada ayrica, fare embriyonik kök hücrelerinde ilgilenilen bir endoj en geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için bir usul açiklanmakta olup, usul asagidakileri içerir: a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kb,yi asan büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani endoj en gene veya kroinozomal lokusa homologdur; b) fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim Için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi, burada genetik modifikasyon bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesidir; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için (b)°nin büyük hedefleme vektörünün fare embriyonik kök hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) endoj en genin veya kromozoinal lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak için (c),nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel inodifikasyonunun (MOA) saptamaya yönelik kantitatifbir tahlilin kullanilmasi, burada kantitatiftahlil kantitatif PCR°dir. Bu usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir fare embriyonik kök hücresi; bu usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren bir fare; ve genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök hücresinden üretilen bir fare de tercih edilir. Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kblnin üzerindeki büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani endoj en gene veya kromozomal lokusa homologdur; b) genetik modifikasyon bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesi olmak üzere, fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),n1n büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endoj en geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için (b),nin büyük hedefleme vektörünün fare embriyonik kök hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) kantitatif tahlil kantitatif PCR olmak üzere, endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (c)°nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d),nin fare embriyonik kök hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve I) (e),nin blastositinin gestasyon için tasiyici bir anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, ilgilenilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren bir fare açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök hücresinin bir farenin üretimi için kullanimi açiklanmaktadir. Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, bir endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog bir beseri gen lokusuyla degistirilmesi için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a),nin klonlaninis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun yerini almak üzere Ökaryotik hücreler içine (b)"nin LTVEC,sinin dahil edilmesi; ve d) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (c)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, tamamen veya kismen, endojen bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun hoinolog veya ortolog bir beseri gen lokusuyla degistirilmesi için ayrica asagidaki asamalari içeren bir usul açiklanmaktadir: e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; f) ikinci bir LTVEC yaratmak üzere (e),nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek üzere (d) asamasinda saptanan ökaryotik hücreler içine (f)"nin ikinci LTEVCsinin dahil edilmesi; ve h) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (g)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Yukaridaki usulün baska bir yönü, (e) ila (h) asamalarinin endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla de gisene kadar tekrarlandigi bir usuldür. Usulün baska bir yönü, immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir lokus oldugu bir usuldür: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu. Tercih edilen bir usul kantitatif tahlilin kantitatif PCR, FISH, karsilastirmali genomik hibridizasyon, izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba kantitatif hibridizasyonu içerdigi ve özellikle kantitatif PCR"nin TaqMan® teknolojisini içerdigi veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR,yi içerdigi bir usuldür. Burada ayrica bir fare embriyonik kök hücresinde endojen bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistirmenin bir usulü açiklanmakta olup, usul asagidaki asamalari içerir: a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) embriyonik kök hücrelerde kullaniin için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun tamamen veya kismen yerini almak üzere fare embriyonik kök hücreleri içine (b)°nin büyük hedefleme vektörünün dahil edilmesi; ve d) endojen degisken gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (d)°nin fare embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere kantitatif bir PCR tahlilinin kullanilmasi Burada açiklanan baska bir yönde, usul ayrica asagidakileri içerir. e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; I) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (e)'nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek üzere ((1) asamasinda saptanan fare embriyonik kök hücreleri içine (f)"nin büyük hedefleme vektörünün dahil edilmesi; ve h) endojen iminünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (g),nin fare embriyonik kök hücrelerindeki alel inodifikasyonunu (MOA) saptamak amaciyla kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Yine baska bir tercih edilen yön, yukarida (e) ila (h) asamalarinin, endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degisene kadar tekrarlandigi bir usuldür. Immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir lokusu içerdigi bir usul de tercih edilir: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu. Burada ayrica yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu içeren genetik olarak modifiye edilmis bir ökaryotik hücre; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren insan disi bir organizma; ve yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren bir fare embriyonik kök hücresi açiklanmaktadir. Burada ayrica fare agir zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri agir zincir degisken gen lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; fare kappa hafif zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri kappa hafif zincir degisken bölge lokusuyla degistirildigi istemin bir einbriyonik kök hücresi; fare lainbda hafif zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri lambda hafif zincir degisken bölge lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; ve agir ve hafif zincir degisken bölge gen lokuslarinin tamamen beseri homologlari veya ortologlariyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan embriyonik kök hücrelerden üretilen bir fare açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis degisken gen lokusuyla kodlanan bir beseri degisken bölge içeren bir antikor; ayrica bir beseri olmayan sabit bölge içeren bir antikor; ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor açiklanmaktadir. Burada ayrica farenin antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikoru haiz bir serum üretecegi sekilde, tamamen endojen fare sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde bagli tamamen beseri agir ve hafif zincir degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir transgenik fare; farenin antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikoru haiz bir serum üretecegi sekilde endojen fare sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde bagli beseri agir ve/veya hafif zincir degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir transgenik fare; bir hoinolog veya ortolog beseri degisken lokusuyla degistirilmis bir endoj en degisken bölge lokusu içeren transgenik bir fare açiklanmakta olup, bu fare asagidakileri içeren bir usulle üretilir: a) tamamen homolog veya 0rt010g beseri degisken bölge lokusunu içeren bir veya daha fazla klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim için büyük hedefleme vektörü/vektörleri yaratmak üzere (a),nin klonlanmis genomik fragman(lar)1n1 genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerde endoj en degisken bölge lokusunun tamamini degistirmek için fare embriyonik kök hücreleri içine (b),nin büyük hedefleme vektörünün/Vektörlerinin dahil edilmesi; ve d) endojen degisken bölge lokusunun tamaminin homolog veya ortolog beseri degisken bölge lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (c),nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir PCR tahlilinin kullanilmasi; e) (d)°nin fare embriyonik kök hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve f) (e)"nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi. Burada ayrica yukarida açiklanan trans genik bir fare açiklanmakta olup, burada immünglobülin degisken bölge gen lokusu asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla lokus içerir: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu Fare embriyonik kök hücresinin usullerle üretilmis bir trans genik fareden elde edildigi yukarida açiklanan usuller de tercih edilir. Burada ayrica bir beseri antikor hazirlamak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yukarida açiklanan fareyi, farenin antijene karsi bir antikor üretecegi sekilde antijenik uyarima maruz birakmak; b) antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNASyi izole etmek; c) (b)"nin degisken bölgeleri kodlayan DNA"sini aktif antikorlar eksprese edebilen bir hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNAiya islevsel bir sekilde baglamak; d) hücreyi beseri antikoru eksprese edecek kosullar altinda büyütmek; ve e) antikori geri kazanmak. Tercihen, yukarida açiklanan hücre bir HCO hücresidir. Yukarida açiklanan (b) asamasinin DNA°sinin yukarida açiklanan (a) asamasindaki antij enik uyarima maruz birakilmis farenin dalagindan yaratilan bir hibridomdan izole edildigi bir usul de tercih edilir. DNA,nin PCR ile izole edildigi, yukarida açiklanan usul de tercih edilir. Burada ayrica, bir endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen bir homolog veya ortolog gen lokusuyla degistirilmesinin bir usulü açiklanmakta olup, usul asagidakileri içerir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi içeren bir akis asagi homoloji kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V geni segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi içeren bir akis yukari homoloji kolu ve degisken gen lokusu içindeki bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) (a) ve (b),nin LTVEC"lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (0)"deki ökaryotik hücreleri saptamak üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak; e) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak; ve I) rekombinasyon yoluyla endojen iininünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, ((1) asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e)"nin vektörünü dahil etmek. Burada ayrica bir homolog veya ortolog beseri immünoglobülin degisken bölge lokusuyla degistirilmis bir endojen immünoglobülin degisken bölge lokusu içeren bir transgenik fare açiklanmakta olup, bu fare asagidakileri içeren bir usulle üretilir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve fare immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve en distal fare V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen Iokusu bölgesinin V gen seginentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (c),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanarak (a) ve (b)°nin LTVECIerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; d) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak; e) rekombinasyon yoluyla endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, (d) asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e),nin vektörünü dahil etmek f) (d),nin fare embriyonik kök hücresini bir blastosit içine dahil etmek; ve (e)"nin blastositini gestasyon için tasiyici bir anne içine yerlestirmek. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis asagida yere spesifik bir rekombinasyon yeriyle yandan kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan kusatan bir bölge içeren bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) endojen gen lokusunun akis asagida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis yukarida bir yere spesifik rekombinasyon yeri tarafindan yandan kusatilmis bir endoj en gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve C) endojen gen lokusunun akis yukarida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekoinbinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) (a) ve (b),nin LTVEC°lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en gen lokusunu yandan kusattigi (c),deki Ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, bir yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatilmis bir endojen iinmünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine bitisik olan, aina onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a)›nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) yere spesifik rekombinasyon yerinin endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun akis asagi ucunu yandan kusattigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere, degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratinak; b) (a)'nin LTVECsini Ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun akis yukari ucunu yandan kusattigi (c)`deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatifbir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;10 c) (a) ve (b),nin LTVECilerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve d) yere Spesifik rekombinasyon yerlerinin endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (cheki ökaryotik hücreleri tespit etinek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1: Bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanildigi tipik bir LTVEC üretiminin sematik diyagrami. (hbl = homoloji kutusu 1; hb2 = homoloji kutusu 2; RE = kisitlama enzimi yeri). Sekil 2: Fare OCRlO için donör fragmani ve LTVEC°nin sematik diyagrami. (hbl = homoloji kutusu 1; lacZ = ß-galaktozidaz ORF; SV40 poliA = bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren, Simian Virüsü 40,tan elde edilen bir DNA fragmani; PGKp = fare fosfogliserat kinaz (PGK) proinotörü; EM7 = bir bakteriyel promotör; neo = neomisin fosfotransferaz; PGK poliA : PGK geninden elde edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren 3' translasyona tabi tutulmamis bölgesi; hb2 : homoloji kutusu 2) Sekil 3A-3D: mOCR10 LTVEC kullanilarak hedeflenmis ES hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için bir kantitatif PCR tahlilinde kullanilan fare OCRlO cDNA dizisi, homoloji kutusu 1 (hbl), homoloji kutusu 2 (hb2) ve TaqMan® problari ve primerleri. hb1: baz çiftleri 1 ila 211 hb2: baz çiftleri 1586 ila 1801 TaqMan® probu ve mOCR10 ekson 37ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti: TaqMan® probu: nükleotitler 413 ila 439 - üst iplik Primer ekS3-5': nükleotitler 390 ila 410 - üst iplik Primer eks3-3': nükleotitler 445 ila 461 - alt iplik TaqMan® probu ve mOCRlO ekson 4°ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti: TaqMan® probu: nükleotitler 608 ila 639 - üst iplik Primer eks4-5': nükleotitler 586 ila 605 - üst iplik Primer eks4-3': nükleotitler 642 ila 662 - alt iplik Sekil 4A-4D: Fare VDC bölgesini beseri VDJ bölgesiyle degistirmek için olusturulmus iki LTVEC,nin seinatik diyagrami. Sekil 4A: Beseri agir zincir lokusunun VDJ bölgesininin tamamini kapsayan büyük ek parça (BAC) klonlari izole edilir. Sekil 4B: Bu örnekte, büyük ek parça (BAC) klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan homoloji kollarinin bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole edilir. Sekil 4C-4D: Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC 1 sirayla fare DJ bölgesinin akis yukarisindaki bölgeden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji kolu; ES hücrelerinde islevsel seçilebilir bir markörü kodlayan bir kaset (bu örnekte PGK- neomisinR); bir loxP yeri; bütün DJ bölgesinde birkaç V gen segmentini kapsayan büyük bir beseri ek parça; ve fare J seginentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir fare homoloji kolu içerir. Ikinci asamada LTVEC (Sekil 4C) E. colz' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC2 sirasiyla en distal fare V gen segmentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir büyük fare homoloj i kolu; çok sayida distal beseri V gen segmenti içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve LTVECl "deki yabani tip loxP yerlerininkine karsit yönelimde lox511 adi verilen bir mutant loxP yeri (bu yer yabani tip loxP yerleriyle rekombinasyona ugramayacak ama baska 10x51 1 yerleriyle kolayca rekombinasyona ugrayacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu örnekte PGK- higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloj i kolu içerir. Tanimlar endoj en kromozomal nükleik asit dizilerine "homolog" diziler içeren bir DNA olusumudur. "Homoloji kollari" olarak geçen, yandan kusatan homoloji dizileri, homoloji kollari ile karsilik gelen endojen dizi arasinda var olan homoloji sayesinde hedefleme genini genom içindeki spesifik bir kromozomal lokasyona yöneltir ve "homolog rekombinasyon" olarak geçen bir islemle istenen genetik modifikasyonu dahil eder. ugrayabilecek kadar benzer olan iki veya daha fazla nükleik asit dizisini belirtmektedir. homolog rekoinbinasyon vasitasiyla endojen dizide ekleme, silme veya degistirmeyle modifikasyonudur. Bir "gen çikarma (knockout)" bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin bozulmasindan kaynaklanan bir genetik modiûkasyondur. Bir "gen ekleme (knockin)" bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin farkli bir DNA dizisiyle degistirilmesinden kaynaklanan bir genetik modifikasyondur. çikarimi içerdigi bir organizmadir. eklenmesi içerdigi bir organizmadir. Bir "markör" veya bir "seçilebilir markör" popülasyonda muameleden geçirilen hücrelerin çogunlugundan markörü eksprese eden nadir transfekte olmus hücrelerin izolasyonuna izin veren bir seçim markörüdür. Bu markör genleri arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla neomisin fosfotransferaz ve higromisin B fosfotransferaz veya GFP gibi Iloresan isigi yayan proteinler yer alir. Bir "ES hücresi" bir embriyonik kök hücredir. Bu hücre genellikle blastosit evresindeki bir embriyonun iç hücre kültüründen elde edilir. Bir "ES hücre klonu" DNA"nin katilmasi ve sonraki seçimin ardindan ES hücre popülasyonunun tek bir hücresinden elde edilen bir hücreler alt popülasyonudur. olan bir DNA segmentidir. tipik olarak kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA fragmanlarindan elde edilen, ökaryotik hücreler için büyük hedetleme vektörleridir. organizmadir. lokusun/lokuslarin bir alelinin tam DNA dizisinin modifikasyonunu belirtir. Bu alel modifikasyonu (MOA) sinirlandirici olmamak kosuluyla tek bir nükleotit kadar küçük silinmelerin, sübstitüsyonlarin veya eklemelerin veya ilgilenilen bir geni/genleri veya kromozomal lokusu/lokuslari kapsayan birçok kilobazlik silinmelerin yani sira bu iki uç arasindaki bütün muhtemel modifikasyonlari kapsar. belirtmektedir. Asagida sunulan açiklama ve örnekler bu bulusu açiklamak için verilmektedir. Bu alanda uzman olanlar bu örneklerin sadece açiklama amciyla verildigini ve bulusu sinirlandirma amaciyla dahil edilmedigini takdir edeceklerdir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal lokuslar içeren ökaryotik hücreleri yaratmak ve taramak için yeni, hizli, gelistirilmis ve verimli bir usul gelistirdiler. Bu hücrelerde modifikasyon gen çikarmalar, gen eklemeler, nokta mutasyorilari veya büyük genomik eklemeler veya silmeler veya baska modifikasyonlar olabilir. Sinirlandirici olmayan örnek olarak, degistirilmis, silinmis ve/veya eklenmis gen(ler)in islevinin belirlenmesi amaciyla, bu hücreler gen çikarilmis veya gen eklenmis organizmalar ve özellikle gen çikarilmis veya gen eklenmis fareler yaratmak için yararli olan embriyonik kök hücreler olabilir. Burada açiklanan yeni usuller ilk kez olarak asagidakileri biraraya getirmektedir: 1. Büyük bir klonlanmis genomik DNA fragmani içinde istenen bir genetik modifikasyonu tam olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleine vektörü (LTVECler) yaratmak için bakteriyel homolog rekombinasyon; 2. Bu hücrelerde ilgilenilen karsilik gelen endoj en gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari modifiye etmek için bu LTVEC'lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan dahil edilmesi; ve 3. Ana alelin alel modifikasyonu (MOA) için kantitatif bir tahlil dahil olmak üzere hedeflenmis alelin istendigi sekilde modifiye oldugu nadir ökaryotik hücrelerin belirlenmesi için bir analiz.10 Ökaryotik hücrelerde basarili homolog rekombinasyonu saptamaya yönelik önceki usullerin, LTVEClerde bulunan uzun hoinoloji kollari nedeniyle Basvuru Sahiplerinin açiklamasinin LTVEC°leriyle birlikte kullanilainayacagini vurgulamak gerekir. Hoinolog rekombinasyonla ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri veya kroinozoinal lokuslari kasitli olarak modifiye etmek için bir LTVEC'nin kullanilmasi, hedeflenmis alelin istendigi gibi modifiye oldugu nadir Ökaryotik hücreleri belirlemeye yönelik bir tahlilin yeni uygulamasiyla mümkün kilinmaktadir, bu tahlil örnegin kantitatif PCR veya MOA için uygun baska kantitatif tahlilleri kullanarak bir ana alelin alel modifikasyonuna (MOA) iliskin kantitatif bir tahlili kapsamaktadir. Günümüz usullerinde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme vektörlerinin kullanilabilmesi asagidaki nedenlerle son derece degerlidir: l. Hedefleme vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin BAC veya PAC kitapliklari), genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde karakterize edilmesinin ve "budanmasinin" gerektigi (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanan hedefleme vektörlerinden daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir. Ayrica ilgilenilen lokus hakkinda sadece asgari dizi bilgisinin bilinmesi gerekmektedir, yani sadece homoloji kutularini (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) üretmek ve MOA (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) için kantitatif tahlillerde kullanilabilen problari üretmek için yaklasik olarak 80-100 nükleotidin bilinmesi gereklidir. 2. Daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar, önceki teknolojiler kullanildiginda oldugundan daha elverisli bir sekilde ve daha az asamada üretilmektedir. Örnegin burada açiklanan usul, büyüklük sinirlainalari nedeniyle geleneksel plazmit bazli hedefleme vektörlerinin kabul edemedigi büyük lokuslarin kesin modifikasyonunu mümkün kilmaktadir. Ayrica tek asamada birden fazla noktada herhangi bir belirli lokusun modifikasyonunu (örnegin çok eksonlu bir genin farkli eksonlarina spesifik mutasyonlarin dahil edilmesini) mümkün kilmakta, böylece birçok hedefleme vektörü tasarlama ve ES hücrelerinde homolog rekombinasyon için birçok hedefleme ve tarama turu yapma ihtiyacini azaltmaktadir. 3. Uzun homoloji bölgelerinin (uzun homoloji kollarinin) kullanilmasi, ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon hedeflemesinin hedefleme vektörü içinde bulunan total homolojiyle iliskili göründügü seklindeki önceki bulgularla tutarli olarak, ökaryotik hücrelerde "hedeflenmesi zor" lokuslarin hedeflenme sikligini arttirmaktadir. 4. Hedeflenme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini, varsa, gözle görülür bir sekilde azaltmaktadir. . Homolog rekombinasyon için ökaryotik hücreleri taramaya yönelik kantitatif MOA tahlillerinin uygulanmasi, hedefleme vektörleri olarak LTVEClerin kullanimina imkân verdigi gibi (avantajlar yukarida açiklanmistir) dogru bir sekilde moditiye olmus ökaryotik hücreleri tespit etme süresini tipik olan birkaç günden birkaç saate indirmektedir. Ayrica kantitatif MOA uygulamasi, modifiye edilmekte olan endojen gen(ler)in veya kromozomal lokusun/lokuslarm disindaki problarin kullanilmasini gerektirmemekte, böylece modifiye edilmis gen(ler)i veya lokusu/lokuslari yandan kusatan dizinin bilinmesi gerekliligini bertaraf etmektedir. Bu geçmisteki tarama yapma biçimine göre önemli bir ilerlemedir ve ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek yogun ve çok daha uygun maliyetli bir yaklasim haline getirmektedir. Usuller Burada açiklanan DNA vektörlerini olusturmak için kullanilan tekniklerin birçogu bu alanda uzman olanlarin iyi bildigi standart moleküler biyoloji teknikleridir (örnegin bakiniz: Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3, 1989; Current Protocols in Molecular Biology, Derleyenler. Ausubel ve digerleri, Greene Publ. Assoc., Wiley Interscience, NY). Bütün DNA dizilemesi bir ABl 373A DNA dizileyici ve Taq Dideoksi Terminatör Döngü Dizileme Seti(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) kullanilarak standart tekniklerle yapilir. Asama 1: Ilgilenilen gen(ler)i veva kromozomal lokusu/lokuslari içeren büyük bir 2en0mik DNA klonunun elde edilmesi Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus/lokuslar, ayrintili yapisal veya islevsel veriler gibi spesifik kriterler temelinde seçilebilir veya bu ayrintili bilgiler olmadiginda potansiyel genler veya gen fragmanlari çesitli genom dizileme projelerinin çabalariyla öngörülür hale geldikçe seçilebilir. Önemli olarak, LTVEC°ler üretmek üzere burada açiklanan usulü uygulamak için ilgilenilen bir gen(ler)in tam dizisini ve gen yapisini bilmek gerekmedigini belirtmek gerekir. Aslinda gerekli olan tek dizi bilgisi, ilgilenilen genomik klonu elde etmenin yani sira LTVEC"nin hazirlanmasinda kullanilan homoloji kutularini üretmek (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) ve kantitatif MOA tahlillerinde kullanima yönelik problari hazirlamak için yaklasik 80-100 nükloetittir. Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus(lar) seçildikten sonra, bu gen(ler)i veya lokusu/lokuslari içeren büyük bir genomik klon(lar) seçilir. Bu klon(lar) sinirlandirici olmamak kosuluyla standart hibridizasyon veya PCR teknikleriyle uygun DNA kitapliklarinin (örnegin BAC, PAC, YAC veya kosmid) taranmasi veya bu alanda uzman olanlarin asina oldugu herhangi bir baska usul de dahil olmak üzere çesitli yollarin herhangi biriyle elde edilebilir. Asama 2. Homoloii kutulari 1 ve 2'nin bir modifikasyon kasetine ilave edilmesi ve LTVEC üretimi. Homoloji kutulari, büyük klonlanmis genomik fragmanlardan LTEVCileri üretmek için kullanilan bakteriyel homolog rekoinbinasyonun yerlerini isaretlerler (Sekil 1). Homoloji kutulari, "modifiye edilecek bölge"yi yandan kusatan büyük klonlanmis genomik fragman içindeki bölgelere homolo olan, genellikle çift iplikli ve en az 40 nükleotit uzunlugunda kisa DNA segmentleridir. Homoloji kutulari, bakterilerdeki homolog rekombinasyonun ardindan modifikasyon kasetinin modifiye edilecek bölgenin yerini alacagi sekilde modifikasyon kasetine ilave edilir (Sekil 1). Bakteriyel homolog rekombinasyonu kullanarak bir hedefleme vektörü yaratma teknigi çesitli sistemlerde uygulanabilir (Yang 83, 2000). Günümüzde kullanilan avantajli bir teknolojinin bir örnegi ET klonlamasi 7, 1999) ve bu teknolojinin çesitlemeleridir (Yu ve digerleri, Proc Natl Acad Sci USA, (esas olarak asagida açiklanan donör DNA fragmani) 5"ten 3"e budayan, böylece geride 3' tek iplikli bir sarkintisi olan dogrusal bir çift iplikli fragman birakan bir eksonükleazdir. Bu tek iplikli sarkinti tek iplikli DNA (SSDNA) baglanma aktivitesine sahip recT proteiniyle ürünleri recE ve recTiyi (Hall ve Kolodner, Proc Natl Acad Sci USA, 91 :3205- olarak eksprese eden E. coli' kullanilarak yapilir. ?tgam proteini donör DNA fragmanini recBC eksonükleaz sistemi tarafindan bozunmaya karsi korumak için gereklidir (Myers ve recBC+ konaklarinda verimli ET klonlamasi için gereklidir.10 Bakteriyel homolog rekombinasyon kullanilan modifiye edilecek ve degistirilecek bölgenin uzunlugu sifir nükleotit (orijinal lokus içine bir ekleme yaratir) ile onlarca kilobaz (orijinal lokusta bir silinme ve/veya bir degisiklik yaratir) arasinda degisebilir. Modifikasyon kasetine bagli olarak, modifikasyon asagidakilerle sonuçlanabilir: (a) kodlama dizileri, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin silinmesi; (b) kodlama dizisi, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerde sübstitüsyonlar, ilaveler ve füzyonlar da (Örnegin epitop etiketleri veya GFP"yle olanlar gibi çift islevli proteinlerin yaratilmasi) dahil olmak üzere degisiklik(ler) (c) seçilebilir markör genleri veya raportör genleri için olanlar gibi yeni kodlama bölgeleri, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin eklenmesi veya yeni genlerin endojen transkripsiyonel kontol altina yerlestirilmesi; (d) örnegin Cre rekombinazla kesilecek bölgeyi yandan kusatan loxP yerlerinin (Abreinski (e) bir türden kodlama dizilerinin veya gen segmentlerinin farkli bir türden ortolog kodlama dizileriyle degistirilmesi, örnegin bir murin genetik lokusunun, o belirli lokusun Bu modifikasyonlarin herhangi biri veya hepsi bir LTVEC"ye dahil edilebilir. Endojen bir kodlama dizisinin tamamen silindigi ve es zamanli olarak hem bir raportör geniyle hem de seçilebilir bir markörle degistirildigi spesifik, sinirlandirici olmayan bir örnegin yani sira, önceki teknolojilerle karsilastirmali olarak burada açiklanan usulün avantajlari asagida Örnek lsde sunulmaktadir. Asama 3 (istege bagli). Her LTVEC,nin dogru olarak tasarlandiginin dogrulanmasi. Her LTVEC'nin dogru olarak tasarlandigini asagidakilerle dogrulayin: a. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için tanisal PCR. Bu sekilde elde edilen PCR fragmanlari, donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerleri daha da dogrulamak dizilenebilir. b. Bakteriyel homolog rekombinasyon islemi sirasinda LTVEC içine sadece istenen modifikasyonlarin dahil edildiginden emin olmak için tanisal kisitlama enzimi sindirimi. c. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için LTVECnin, özellikle modifikasyon yerini kapsayan bölgelerin dogrudan dizilenmesi. Asama 4. Ökarvotik hücreler içine dahil etmek için LTVEC DNA3nin saflastirilmasi, hazirlanmasi ve dogrusallastirilmasi Seçilmis LTVEC,nin miniprep DNAssini hazirlayin (Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3, http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plkmini/ plm_399.pdf) ve miniprep LTVEC DNAayi elektroporasyonla E. 0011' içinde yeniden dönüstürün (Sambrook, J., E. F. F ritsch ve T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). Bu asama bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi için kullanilan rekombinogenik proteinleri kodlayan plazmitten kurtulmak için gereklidir (Zhang ve Bu plazmitten kurtulmak, (a) yüksek kopya sayili bir plazmit oldugu ve büyük ölçekli LTVEC terkiplerinde elde edilen verimleri düsürebildigi için; (b) rekombinogenik proteinlerin ekSpresyonuna yol açma olasiligini ortadan kaldirmak için; ve (c) LTVEC"nin fiziksel haritalamasini belirsizlestigi için yararlidir. LTVECSnin ökaryotik hücreler içine dahil edilmesinden önce, büyük miktarlarda LTVEC DNA standart metodolojiyle hazirlanir (http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plk/plkl0W.pdf; Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 bir profajin kullanildigi, yani rekombinogenik proteinleri kodlayan genlerin bakteriyel kromozom içine entegre edildigi bir bakteriyel homolog rekombinasyon usulü atlanabilir. b. LTVEC DNAsnin dogrusallastirilmasi LTVECiyi ökaryotik hücreler içine dahil etmek üzere hazirlamak için, LTVEC tercihen modifiye edilmis endojen gen(ler) veya kromozomal lokus(lar) DNA°sini uzun homoloji kollariyla yandan kusatilmis halde birakacak sekilde dogrusallastirilir. Bu LTVEC, tercihen vektör omurgasinda, sadece nadiren sindiren herhangi bir uygun kisitlama enzimiyle dogrusallastirilarak yapilabilir. Uygun kisitlama enzimlerinin örnekleri arasinda NotI, PacI, SfiI, SrfI, SwaI, FseI ve benzeri yer alir. Kisitlama enzimi seçimi deneysel olarak (yani çesitli farkli aday nadir kesici test edilerek) veya LTVEC dizisi biliniyorsa, dizi analiz edilerek ve analiz temelinde uygun bir kisitlama enzimi seçilerek belirlenebilir. LTVEC°nin CosN yerleri gibi nadir yerler içeren bir vektör omurgasina sahip oldugu durumlarda, bu yerleri taniyan enzimlerle, örnegin 7» terrninazla yarilabilir (Shizuya ve Asama 5. LTVEC,nin ökaryotik hücreler icine dahil edilmesi ve LTVEC"nin basariyla dahil edildigi hücrelerin seçilmesi LTVEC DNA ökaryotik hücreler içine kalsiyum fosfat, lipitler veya elektroporasyon dolayimli transfeksiyon gibi standart metodoloji kullanilarak dahil edilebilir (Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). LTVEC'nin basariyla dahil edildigi hücreler, LTVEC içinde olusturulan seçilebilir markör genine bagli olarak, seçim maddelerine maruz birakilarak seçilebilir. Sinirlandirici olmayan bir örnek olarak, seçilebilir markör neomisin fosfotransferaz (neo) G418 içeren ortamlarda seçilebilir; LTVEC"ye sahip olmayan hücreler ölecek, LTVECSyi seçilebilir markörler arasinda higroinisin B (Santerre ve digerleri, Gene, 30:147-56, gibi ökaryotik hücrelerde aktiviteye sahip herhangi bir ilaç (J oyner, The Practical Approach Series, 293, 1999) ve bu alanda uzman olanlarin asina olduklari digerleri yer Asama 6. Alel modiükasvonu (MOA) için kantitatif tahlil kullanilarak ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasvon olaylarinin taranmasi. Ilgilenilen lokus içinde LTVEC hedeflenerek basariyla modifiye edilmis ökaryotik hücreler, ilgilenilen lokus içindeki alel modifikasyonunu saptayabilen ve bütün hoinoloji kolunu veya kollarini kapsayan tahlillere bagli olmayan çesitli yaklasimlar kullanilarak belirlenebilir. Bu yaklasimlar arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler yer (a) TaqMan®,in kullanildigi kantitatif PCR (Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol, 9:43-8, 1998); (b) moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif MOA tahlili (Tan ve digerleri, Chemistry, veya karsilastirinali genomik hibridizasyon (CGH) (F orozan ve digerleri, Trends Genet, Mitra and Church, Nucleic Acids Res, 27:e34,1999); ve (e) hareketsizlestirilmis prob(1ar)a kantitatif hibridizasyon (Southern, J. Mol. Biol. 98: Basvuru Sahipleri burada basariyla hedeflenmis ökaryotik hücreleri taramak için TaqMan® kantitatif PCRSnin kullanildigi bir örnek sunmaktadirlar. Bu sinirlandirici olmayan Örnekte, TaqMan®, bir diploid genomdaki iki endojen alelin birinin bir bölümünün baska bir diziyle degistirildigi homolog rekombinasyona ugramis ökaryotik hücreleri belirlemek için kullanilir. Bütün homoloji kolunu veya kollarini kapsayan kisitlama fragmani uzunlugundaki bir farkin iki alelin birinin modifikasyonunu gösterdigi geleneksel usullerin tersine, kantitatif TaqMan® usulü, modifiye olmamis alelin kopya sayisindaki azalmayi (yari yariya) ölçerek bir alelin modifikasyonunu saptayacaktir. Spesifik olarak prob modifiye olmus aleli degil, modifiye olmamis bir aleli saptar. Dolayisiyla usul modifikasyonun tam yapisindan bagimsizdir ve bu örnekte açiklanan dizi ikamesiyle sinirli degildir. TaqMan özellikle bir referans geniyle karsilastirmayla bir genomik DNA numunesindeki bir DNA sablonunun kopya sayisini ölçmek için kullanilir10 (Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol, 9143-8, 1998). Referans genin niceligi hedef gen(1er) veya lokus(lar)la ayni genomik DNASda belirlenir. Bu nedenle iki TaqMan® amplifikasyonu (her biri iliskili probla) yapilir. Bir TaqMan® probu referans geninin hedeflenmis gen(1er) veya lokus(1ar) bölgesinin Ct*sini belirler. Ct TaqMan® problarinin her biri için baslangiç DNA miktarini yansitan bir niceliktir, yani daha az bol bir dizi esik döngüye ulasmak için daha fazla PCR döngüsü gerektirir. Bir TaqMan® reaksiyonu için sablon dizinin kopya sayisinin yari yariya azaltilmasi, yaklasik bir Ct birimlik bir artisla sonuçlanacaktir. Hedef gen(1er)in veya lokusun/lokuslarin bir alelinin homolog rekombinasyonla degistirildigi hücrelerdeki TaqMan® reaksiyonlari, hedeflenmemis hücrelerden DNA"yla karsilastirildiginda referans geni için Ctlde bir artis olmadan hedef TaqMan® reaksiyonu için bir Ct"deki bir artisla sonuçlanacaktir. Bu. LTVECSIer kullanilarak ökaryotik hücrelerde ilgilenilen gen(1er)in bir alelinin modifikasyonunun kolayca saptanmasina imkân verir. Yukarida belirtildigi gibi, alel modifikasyonu (MOA) taramasi, homolog rekombinasyona ugramis hücreleri tespit etmek için bir alelin modifikasyonunu saptayan herhangi bir usulün kullanilmasidir. Hedeflenen alellerin birbirleriyle özdes (homolog) olmasi zorunlu degildir ve aslinda iki farkli fare türünün melezlenmesinden kaynaklanan silsilede oldugu gibi polimorfizmler içerebilirler. Ayrica yine MOA taramasinin kapsadigi özel bir durum, seks kromozomlari ve özellikle Y kromozomu üzerinde bulunanlarin bazilari gibi, hücrelerde normal olarak tek bir kopya halinde bulunan genlerin hedeflenmesidir. Bu durumda hedefleyici olayi tespit etmek için kantitatif PCR, Southern blottingller ve bunun gibi tek hedefli alelin modifikasyonunu saptayacak usuller kullanilabilir. Burada açiklanan usulün, aleller polimorfik olduklarinda veya hedeflenmis hücrelerde tek bir kopya olarak bulunduklarinda bile modifiye edilmis ökaryotik hücreler üretmek için kullanilabilecegi açiktir. Asama 8. Genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin kullanimlari. (a) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücreler hücrenin fenotipinin degistirilmesinin arzu edilir oldugu herhangi bir in vitro veya in vi'vo tahlilde kullanilabilir. (b) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücre, genetik modifikasyonu tasiyan bir organizma üretmek için de kullanilabilir. Genetik olarak modifiye edilmis organizmalar sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler de dahil olmak üzere birçok farkli teknikle üretilebilir. 1. Sik sik kullanilan siçan ve fare ES hücreleri gibi modifiye edilmis embriyonik kök (ES) hücreler. ES hücreleri standart blastosit enjeksiyon teknolojisi veya yigisim teknikleriyle modifiye edilmis siçanlar veya fareler yaratmak için kullanilabilir. Tavsanlar (Wang ve türler gibi baska organizmalardan elde edilen ES hücreleri de burada açiklanan usullerin kullanildigi genetik modifikasyon(1ar)a uygun olabilir. 2. Modifiye edilmis protoplastlar genetik olarak modifiye edilmis bitkiler üretmek için kullanilabilir (örnegin bakiniz: ABD patenti 5,3 50,689"a "Protoplastlardan veya protoplast türevli hücrelerden islah edilen misir bitkileri ve trangenik misir bitkileri" ve ABD patenti ,508,189 "Kültürlenmis koruyucu hücre protoplastlarindan bitkilerin islahi" ve oradaki referanslar). 3. Modifiye edilmis alelle klonlanmis organizmalar üretmek için modifiye edilmis ökaryotik hücrelerden oositlere çekirdek transferi (Wakayama ve digerleri, Proc Natl Acad 4. Tasarlanmis kromozomun/kromozomlarin transferi de dahil olmak üzere modifiye edilmis alelin baska bir hücreye transferi için hücre füzyonu ve bu hücrenin/hücrelerin modifiye edilmis aleli veya tasarlanmis kromozomu/kromozomlari tasiyan organizmalar . Burada açiklanan usuller kullanilmis veya henüz kesfedilecek baska yaklasimlar için de uygundur. Burada açiklanan usullerin tek tek asainalarinin uygulanmasinda kullanilan birçok teknige bu alanda uzman olanlar asina olmakla birlikte, Basvuru Sahipleri burada açiklanan usulün bulus niteliginin, bu asamalarin ve tekniklerin bir kromozomal lokusu modifiye etmek için bir LTVEC"yi dogrudan ökaryotik hücreler içine dahil etmenin daha önce hiç açiklanmamis usulüyle benzersiz kombinasyonunda ve uygun sekilde modifiye olmus ökaryotik hücreleri tespit etmek için kantitatif MOA tahlillerinin kullaniminda yattigini ileri sürmektedir. Bu yeni kombinasyon endojen genlerde veya kromozomal lokuslarda modiiikasyonlar içeren organizmalar yaratmak için önceki teknolojilere göre önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Örnekler Örnek 1: OCR10 geninde bir silinme tasiyan fare ES hücrelerinin tasarlanmasi. a. mOCR10 içeren büyük bir genomik DNA klonunun seçilmesi. Fare OCRlO (mOCRIO) geninin kodlama dizisini içeren büyük bir genomik DNA fragmanini tasiyan bir Bakteriyel Yapay Kromozom (BAC) klonu, PCR kullanilarak sirali bir fare genomik DNA BAC kitapligi (Incyte Genomics) taranarak elde edildi. Bu kitapligi taramak için kullanilan primerler mOCRIO geni cDNA dizisinden elde edildi. Iki primer çifti kullanildi: (a) bir 102 hp DNAiyi amplitiye eden OCR10.PVIrc (5'-CTCCCCAGCCTGGGTCTGAAAGATGACG3'); ve (b) bir 1500 bp DNA7yi amplifiye eden OCR10.TDY (5'-GACCTCACTTGCTACACTGACTAC-3') ve OCR10.QETrc (5'-ACTTGTGTAGGCTGCAGAAGGTCTCTTG3'). Bu mOCRIO BAC tam mOCRlO kodlama dizisi de dahil olmak üzere yaklasik olarak 180 kbilik genoinik DNA içeriyordu. Bu BAC klonu daha sonra, es zamanli olarak baslatma kodonu tam olarak OCR10°un baslatma kodonunun yerini alan bir raportör geni dahil ederken mOCR107un kodlama bölgesinin bir bölümünü silmenin yani sira raportör geninin ardindan hem E. (3011' hem de memeli hücrelerinde seçim için yararli olan seçilebilir bir markör genini eklemek için kullanilan bir LTVEC üretmek için kullanildi (Sekil 2). Raportör geni (bu sinirlandirici olmayan örnekte, dizisi bu alanda uzman olanlarca kolayca elde edilebilen LacZ) E. coli' ß-galaktozidaz enzimini kodlar. LacZ"nin eklenme noktasi10 (baslatma kodonu mOCRlO°un baslatma kodonuyla ayni pozisyondadir) nedeniyle, önceki teknolojiler kullanilarak LacZ ile benzer ikainelerin yapildigi diger örneklerde gözlemlendigi gibi, lacZ ekspresyonunun mOCRIO ekspresyonunu taklit etmesi gerekir (bakiniz: "Gene trap strategies in ES cells", W Wurst ve A. Gossler, `onner, The Practical Approach Series içinde, 293, 1999). LacZ geni in situ ekspresyon örüntülerini ortaya çikarabilen, böylece degistirilmis gen(ler)in veya kromozomal lokusun/lokuslarin normal ekspresyon örüntülerini yansitan bir vekil tahlil temin eden basit ve standart bir enzimatik tahlile imkân vermektedir. b. Donör fragmanin olusturulmasi ve LTVEC üretimi. mOCR10 LTVEC°nin olusturulmasinda kullanilan modifikasyon kaseti, lacZ-SV40 poliA- PGKp-EM7-ne0-PGK poliA kasetidir, burada laCZ yukarida açiklandigi gibi bir markör genidir, SV40 poli A Simian Virüsü 40"tan elde edilen (Subramanian ve digerleri, Prog (Subramanian ve digerleri, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 19: 157- bir fragmandir, PGKp fare fosfogliserat kinaz (PGK) promotörüdür (Adra ve digerleri, Gene, 60:65-74,l987) (memeli hücrelerinde ilaç direnç genlerinin ekspresyonunu yürütmek için yaygin bir sekilde kullanilir), EM7 bakterilerde neomisin fosfotransferaz (neo) geninin ekspresyonunu yürüterek tamamlanmis LTVEC olusumunun pozitif seçimine izin verme avantajina sahip güçlü bir bakteriyel promotördür, neo prokaryotik hücrelerde Kanamisin direnci ve ökaryotik hücrelerde G418 direnci veren seçilebilir bir edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren bir 3' translasyona tabi tutulmamis mOCR10 LTVEC`yi olusturmak için ilk olarak, standart rekombinant genetik mühendisligi teknolojisi kullanilarak modifikasyon kasetinde LacZ geninden akis yukari baglanmis bir mOCR10 homoloj i kutusu 1 (hbl) ve modifikasyon kasetinde neo-PGK poliA dizisinin akis asagisina baglanmis bir mOCRIO homoloj i kutusu 2'den (hb2) olusan (Sekil 2) bir donör fragmani üretildi, Homoloji kutusu l (hbl), mOCRlO açik okuma çerçevesinin (mOCR10 ORF) baslatici metioninin hemen akis yukarisindaki 21 l bp°lik translasyona tabi tutulmamis dizisinden olusur (Sekil 3A-3D). Homoloji kutusu 2 (hb2) mOCR10 ORF ,nin durdurma kodonunda sona eren son 216 bp°sinden olusur (Sekil 3A-3D). Daha sonra bakteriyel homolog rekombinasyon (Zhang ve digerleri, Nat Genet, 20: 123- tam olarak mOCRlO kodlama bölgesini (baslangiç metionininden durdurma kodonuna kadar) ekleme kasetiyle degistirmek için kullanildi, böylece mOCRlO LTVEC olusturuldu (Sekil 2). Dolayisiyla, bu mOCRIO LTVEC"de, mOCRIO kodlama dizisi ekleme kasetiyle degistirilerek, mOCRlO lokusunda yaklasik olarak 20 kbilik bir silinme yaratildi, bu arada yaklasik olarak 130 kb,lik akis yukari homoloji (akis yukari homoloji kolu) ve 32 kbalik akis asagi homoloji (akis asagi homoloji kolu) birakildi. Sadece tek bir bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi gerektigi ve gerekli olan tek dizi bilgisi homoloji kutularini üretmek için gerekli olan bilgi oldugu için, LTVEC'lerin mevcut BAC kitapliklarindan, önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanmis hedefleme vektörlerine göre daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebildigini belirtmek gerekir. Buna karsilik bakteriyel homolog rekombinasyonu kullanarak hedefleme vektörleri üretmeye yönelik önceki yaklasimlar, ES hücrelerine dahil edilmelerinden önce büyük hedetleme budama, önceki yaklasimlarda kullanilan tarama usullerini uygulamak için yeterince kisa olan homoloji kollarini üretme ihtiyaci nedeniyle gereklidir. Hill ve digerlerinin usulünün önemli bir dezavantaji, sadece budama için iki ek homolog rekombinasyon asamasinin gerekli olmasidir (biri modifiye edilmis lokusun akis yukarisindaki bölgeyi budamak için ve biri modifiye edilmis lokusun akis asagisindaki bölgeyi budamak için). Bunun için budama yerlerini kapsayan dizi bilgisi de dahil olmak üzere çok daha fazla dizi bilgisi gereklidir. Ayrica yukaridaki örnekle gösterilen baska bir bariz avantaj, mOCRlO genini (yaklasik olarak 20 kb) kapsayan çok büyük bir silinmenin tek bir asamada kolayca saglanabilmesidir. Buna karsilik, önceki teknolojiler kullanildiginda, ayni görevin yerine getirilmesi birkaç asama gerektirebilir ve modifiye edilmis lokusun ökaryotik hücrelere dahil edilmesinden sonra bu yerlerin yandan kusattigi diziyi çikarmak üzere Cre rekombinazi kullanmak için kodlama dizilerinin akis yukari ve akis asagi bölgelerinin loxP yerleriyle isaretlenmesini gerektirebilir. Bu bir asamada yapilainayabilir ve dolayisiyla biri kodlama dizisinin akis yukari bölgesine loxP yeri dahil etmek için ve bir digeri kodlama dizisinin akis asagi bölgesine loxP yeri dahil etmek için, farkli seçim markörleri kullanilarak iki hedefleme vektörünün ve ES hücrelerinde iki ardisik hedefleyici olayin olusturulmasini gerektirebilir. Öte yandan ökaryotik hücrelerde önceki hedefleme teknolojilerinin kullanildigi büyük silinmelerin yaratilmasinin çogunlukla düsük verimlilikle gerçeklestigini belirtmek gerekir, çünkü homolog rekombinasyona ulasma sikligi nispeten kisa hoinoloji kollariyla yandan kusatilmis büyük silinme içeren hedefleme vektörleri kullanildiginda düsük olabilir. Burada açiklanan usul kullanilarak elde edilen yüksek verimlilik (asagiya bakiniz), LTVEC°de bulunan, ökaryotik hücrelerde homolog rekoinbinasyon hizini arttiran çok uzun homoloji kollarina baglidir. 0. mOCRIO LTVEC DNA,nin dogrulanmasi, hazirlanmasi ve ES hücreleri içine dahil edilmesi. Ekleme kaseti ve homoloji dizisinin birlesme yerini çevreleyen dizi DNA dizilemesiyle dogrulandi. mOCRIO LTVECnin büyüklügü kisitlama analizi, ardindan degisken alanli jel elektroforeziyle (PFGE) dogrulandi (Cantor ve digerleri, Annu Rev Biophys Biophys standart bir büyük ölçekli plazmit terkibi hazirlandi, plazmit DNA mOCRlO LTVECinin vektör omurgasini kesen kisitlama enzimi Notl ile sindirilerek dogrusal DNA üretildi. Daha sonra dogrusallastirilmis DNA elektroporasyonla fare ES hücreleri içine dahil edildi (Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999; Sambrook ve digerleri,Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). mOCRlO LTVEC ile basariyla transfekte edilen ES hücreleri standart seçim usulleri kullanilarak G418 içeren ortamlarda seçildi (Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; J oyner, The Practical Approach Series, 293,1999). d. Kantitatif bir alel modifikasyonu (MOA) usulü kullanilarak hedeflenmis ES hücreleri klonlarinin belirlenmesi. Iki endojen mOCRIO geninden birinin modifikasyon kaseti dizisiyle degistigi ES hücrelerini belirlemek için, tek tek ES hücre klonlarindan DNA açiklandigi gibi standart TaqMan® metodolojisi kullanilarak kantitatif PCR ile analiz edildi (Applied Biosystems, TaqMan® Universal PCR Master Mix, katalog numarasi P/N 4304437; ayrica bakiniz: httpz//WWWpebiodocs.com/pebiodocs/04304449pdf). Kullanilan primerler ve TaqMan® problari Sekil 3A-3D'de açiklanmaktadir. Toplam 69 bagimsiz ES hücre klonu tarandi ve 3 ,ünün pozitif, yani endojen mOCR10 kodlama dizilerinin birinin yukarida açiklanan modifikasyon kasetiyle degistirildigi klonlar oldugu saptandi. MOA yaklasiminin bazi avantajlari açiktir: (i) modifiye edilmekte olan lokus disinda bir probun kullanilmasini gerektirinez, dolayisiyla modifiye edilmis lokusu yandan kusatan dizinin bilinmesi ihtiyacini ortadan kaldirir. (ii) daha önce tercih edilen usul olan geleneksel Southern blot metodolojisiyle karsilastirildiginda uygulanmasi için çok az bir süre gerektirir (Robertson, Practical dogru bir sekilde modifiye olmus hücreleri belirleme süresini tipik olan birkaç günden sadece birkaç saate indirir. Bu, eski tarama yapma biçiminde önemli bir ilerlemedir ve ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek yogun ve daha uygun maliyetli bir yaklasim haline getirmektedir. Burada açiklanan usulün yine baska bir avantaji, zor lokuslari hedefleme kabiliyeti nedeniyle de önceki teknolojilerden üstün olmasidir. Önceki teknolojiler kullanilarak, bazi lokuslar için basarili hedefleme sikliginin 2000 entegrasyon oraninda 1 kadar düsük, hatta daha düsük olabildigi gösterilmistir. Basvuru Sahipleri burada açiklanan usul kullanildiginda bu zor lokuslarin, uzun homoloji kollarina sahip olan (yani önceki teknolojilerin imkân verdiginden daha büyük) LTVECiler kullanilarak çok daha verimli bir sekilde hedeflenebildigini gösterdiler. Yukarida açiklanan sinirlandirici olinayan örnegin gösterdigi gibi, Basvuru Sahipleri, daha önce geleneksel teknolojinin kullanildigi hedeflemeye yanit vermedigi kanitlanmis bir lokus olan OCRlO lokusunu hedeflediler. Basvuru Sahipleri, burada açiklanan usulü kullanarak, (160 kb7den fazla homoloji kolu içeren ve 20 kb,lik bir silinme getiren) mOCRlO LTVEC"nin entegre edildigi 69 ES hücre klonundan 3,ünde basarili hedefleme sagladiklarini gösterdiler, ES hücre hedeflemesi için önceki teknoloji (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999) kullanildiginda ise, 10- kb'den kisa homoloji kollarina sahip plazmit bazli bir vektör kullanilarak, bu arada 15 kb'den az bir silinme getirilerek, vektörün 600,den fazla bütünleyicisi arasinda hiçbir10 hedeflenmis olay belirlenmedi. Bu veriler burada açiklanan usulün önceki teknolojilere göre üstünlügünü açikça göstermektedir. Örnek 2: LTVEC°ler hedefleme vektörleri olarak kullanildiginda, artan hedefleme sikligi ve izogenik DNA kullanma ihtivacinin ortadan kalkmasi. Yukarida belirtildigi gibi, uzun homoloj i kollari kullanilarak saglanan hedefleme sikligi artisinin, LTVECilerin olusturulmasinda hedeflenmekte olan ökaryotik hücrenin DNA,siyla izogenik (yani dizi olarak özdes) olan genomik DNAinin kullanilmasindan kaynaklanan yarari (böyle bir yarar varsa) azaltmasi gerekir. Bu varsayimi test etmek için, Basvuru Sahipleri hedeflenecek ökaryotik hücreyle ayni fare alt türünden elde edilen genomik DNAlyi (muhtemelen izogenik) kullanarak çok sayida LTVEC ve hedeflenecek ökaryotik hücreninkinden farkli fare alt türlerinden elde edilen genomik DNA,yi (muhtemelen izogenik degil) kullanarak birçok baska LTVEC Olusturdular. Iki LTVEC kümesi %1-13 arasinda degisen benzer hedefleme sikliklari gösterdi (Tablo 1), bu LTVECilerin kullanildigi basarili hedefleme hizinin izogenisiteye bagli olmadigini göstermektedir. BAC KLON VEKTÖRLERI KULLANILARAK GEN HEDEFLEMESININ ÖZETI IZOGENIK DEGIL Hedef Gen Açiklama OGH LacZ-ATG füzyonu OCR10(A) LacZ-ATG Filzyonu OCR10(B) LacZ-ATG üizyonu MA61 LacZ-ATG üîzyonu MA 1 6 LacZ-ATG Hizyonu IZOCENIK RORl Hücre içi-LaCZ Iî'izyonu RORl Hücre içi-3xmyc füzyoiiu ROR2 Brakidaktilil mutasyonu ve Myc etiketi DNA Orijini ES-hücre Yaklasik (Kb) LTVEC büyüklügü Kol 1 + klonlar Özet olarak LTVEC"ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog rekombinasyon olaylari için MOA taramasiyla birlikte hedefleme vektörleri olarak kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için hizli, pahali olmayan yeni bir usul yaratmakta ve daha önce kullanilan mesakkatli, vakit alici usullere göre önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Böylece bir organizmanin genomundaki esas itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo islevsel genomik analizi olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin çok altindaki zaman ve maliyetle yaratmaktadir. Örnek 3: Kimerik ve beseri antikorlar üretmek için LTVEC,lerin kullanilmasi Antikorlar her biri iki alandan - degisken ve sabit alanlar - olusan iki zincirden olusur: hafif ve agir zincirler. Antikor proteininin degisken bölgesi antijeni baglayan, antikorun N- terminal bölümüdür. Agir zincir degisken alani, degisken (V), çesitlilik (D) ve birlestirici (J) gen seginentlerinden olusan, agir zincir degisken gen lokusunun DNA"si tarafindan kodanir. Hafif zincir degisken alanlari, degisken (V) ve birlestirici (J) gen seginentlerinden olusan, hafif zincir degisken gen lokuslari kappa ve lambdanin DNA`si tarafindan kodlanir. B hücrelerinin ilk gelisimi sirasinda degisken bölge (VDJ/VJ) genlerinin yeniden düzenlenisi, bagisiklik sisteminin karsilasabilecegi çok sayida antijeni taniyabilen antikorlar ürettigi baslica mekanizmadir. Esas olarak, B hücresi gelisimi sirasinda DNA yeniden düzenlemeleri vasitasiyla, çok büyük bir degisken (VDJ/VJ) bölge dizileri repertuvari biraraya gelir, bunlar daha sonra bir sabit (C) bölgeye katilarak, birleserek bir antikoru olusturan tam agir ve hafif` zincirleri üretirler. Islevsel antikorlar biraraya geldikten sonra ikincil lenfoid organlarda olusan somatik hipermutasyon organizmanin antikorun afinitesini seçmesini ve optimize etmesini mümkün kilan çesitliligi getirir. Insan disi türlerde çesitli antij enlere karsi antikorlarin üretimi baslangiçta beseri terapötikler olarak kullanilabilecek antikorlarin büyük ölçekli üretiini için büyük ümitler vaat etti. Ancak tür farkliliklari, insanlar tarafindan yabanci antikorlari etkisizlestiren ve alerjik reaksiyonlara neden olan antikorlarin üretimine yol açmaktadir. Daha sonra antikorlari "beserilestirmek", böylece insanlarda yabanci madde olarak taninma ihtimallerini azaltmak için çabalara girisildi. Baslangiçta bu islem farelerden elde edilen antikorlarin antijen baglayici bölümlerinin beseri antikorlarin sabit bölgesiyle birlestirilmesini, böylece insanlarda daha az immünojenik olan rekombinant antikorlarin yaratilmasini içeriyordu. Gelistirilen ikinci bir yaklasim, beseri V bölgelerinin bir faj gösterim kitapligina klonlandigi ve uygun baglanma özelliklerine sahip bölgelerin beseri antikorlar yaratmak için beseri sabit bölgelerle birlestirildigi faj gösterimiydi. Ancak bu teknoloji B hücrelerinde dogal olarak olusan antikor gelisimi ve afinite olgunlasmasi eksikligi nedeniyle sinirlidir. Daha yeni olarak farelerden endojen genler çikarildi ve genler tainainen beseri antikorlari üretmek için beseri karsiliklariyla degistirildi. Ne yazik ki bu olusumlarin kullanilmasi B hücrelerinde antikorlarin gelistirilmesi ve Optimizasyonunda endojen bir sabit bölgenin önemini vurguladi. Tamamen beseri antikorlar üreten farelerde bagisiklik yanitlari azaldi. Bunun nedeni, tamamen beseri olusuinlara sahip transgenik fareler tarafindan üretilen beseri antikorlarda, fare karsiliklariyla karsilastirildiginda afinitenin azalmasi olabilir. Azalan afinite B hücresi olgunlasmasi ve kalimini etkileyebilir. Dolayisiyla, farelerin endoj en degisken ve sabit bölgelerinin çikarildi ve yerlerine beseri karsiliklarinin konuldugu, farelerde ve baska organizmalarda beserilestirilmis antikorlar üretmenin çok alkislanan usulleri optimal antikorlarla sonuçlanmadi. B hücresi olgunlasmasinda beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) fare sabit bölgeleriyle birlikte kullanan kimerik antikorlarin kullanilmasi, daha sonra fare sabit bölgelerini beseri karsiliklariyla degistirmek üzere antikorlarin tasarlanmasi önerilmistir (23 Haziran 1998'de yayimlanan ABD Patenti No. 5,770,429). Ancak bu kimeralari hazirlamak için bugüne kadar varligini sürdüren tek metodoloji, kimeralarin olusumunun sadece agir zincirlerde gerçeklesen nadir bir olay oldugu trans-switching"di. Simdiye kadar, büyük ölçekli olarak transgenik hayvanlarda tam degisken gen kodlama seginentlerinin beseri genlerle degistirilmesini saglamak, böylece hem agir hem de hafif zincirlerde kiineralar üretmek için hiçbir mekanizma bulunmamaktadir. Basvuru Sahiplerinin burada açiklanan teknolojisi kullanilarak, kimerik antikorlar üretilmekte, bunlar daha sonra standart teknolojiyle degistirilerek yüksek atiniteli antikorlar yaratilabilmektedir. b. Kisa Açiklama Beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) ve fare sabit bölgeleri içeren hibrid antikorlar üreten bir transgenik fare yaratilir. Bu, fare degisken bölge (VDJ/V J ) genlerinin beseri karsiliklariyla in Situ degistirilmesiyle yapilir. Elde edilen hibrid iminünoglobülin lokuslari B hücresi gelisimi sirasinda dogal yeniden düzenlemeler sürecinden geçerek hibrid antikorlari üretecektir. Daha sonra fare sabit bölgeleri istenen beseri karsiliklariyla degistirilerek tamamen beseri antikorlar olusturulur. Bu yaklasim daha önceki usullerden, örnegin fare monoklonal antikorlarinin "beserilestirilmesi"nden veya HuMAb farelerinde tamamen beseri antikorlarin üretilmesinden çok daha verimli bir sekilde terapötik antikorlar verecektir. Ayrica bu usul daha önceki usullerin basarisiz oldugu birçok antijen için terapötik antikorlar üretilmesini saglayacaktir. Bu fare tamamen beseri antikorlar üreten önceden var olan HuMAb farelerine göre asagidaki avantajlari tasiyacak, beseri (VDJ/VJ)-fare sabit bölgesi olan antikorlar yaratacaktir. Bu yeni fare tarafindan üretilen antikorlar, uygun B hücresi farklilasmasi için gerekli olan sinyal bilesenleri de (Iga ve lgb gibi) dahil olmak üzere fare B hücresi reseptör kompleksinin diger bilesenleriyle daha etkili bir sekilde etkilesime girecek murin Fc bölgelerini koruyacaktir. Ayrica, murin F c bölgeleri, fare hücreleri, tamamlayici moleküller ve benzeri üzerinde Fc reseptörleriyle etkilesimlerinde beseri Fc bölgelerinden daha spesifik olacaktir. Bu etkilesimler güçlü ve spesifik bir bagisiklik yaniti için, B hücrelerinin proliferasyonu ve olgunlasmasi için ve antikorlarin afinite olgunlasmasi için önemlidir. Fare lokuslarinin esdeger bölgeleri için beseri V-D-J/V-J bölgelerinin direkt bir sübstitüsyonu oldugu için, dogru transkripsiyon, rekombinasyon ve/veya sinif degistirme için gerekli olan dizilerin hepsi saglam kalacaktir. Örnegin murin immünoglobülin agir zincir intronik hizlandirici Emlnin V-D-J rekombinasyonunun yani sira B hücresi gelisiminin erken evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu için de kritik oldugu (1999)], immünoglobülin agir zincir 3' hizlandirici bölgesi ise sinif degistirmenin [Pan, Q., yani sira B hücresi farklilasmasinin geç evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu [Ong, J., görünmektedir. Transkripsiyonel kontrol ögelerinin bu çesitli, ama önemli islevleri düsünüldügünde, bu dizilerin saglam halde korunmasi arzu edilmektedir. B hücresi farklilasmasinin normal seyri sirasinda immünoglobülin lokuslarinda olusan gerekli rekombinasyon olaylari, bu lokuslar su anda var olan farelerde oldugu gibi uygun olmayan kromozomal lokasyonlara veya birden fazla kopya halinde eklendiginde atipik, üretken olinayan iininünoglobülin yeniden düzenlemelerinin sikligini arttirabilir. Üretken immünoglobülin yeniden düzenlemesindeki azalmalar ve dolayisiyla B hücresi gelisiminin spesifik asamalarindaki uygun sinyallerle, atipik hücreler elimine edilir. Gelisiinin erken evrelerinde B hücresi sayilarindaki azalmalar, nihai genel B hücresi popülasyonunu öneinli ölçüde azaltir ve farelerin bagisiklik yanitlarini büyük ölçüde sinirlandirir. Sadece tek bir kimerik, agir veya hafif zincir lokusu olacagi için (mutasyona ugramis immünoglobülin lokuslarinin tersine ve beseri transgenik lokuslar su anda var olan farelerde agir ve hafif zincirler için farkli kromozomal lokasyonlarda entegre oldugu için), üretken olmayan yeniden düzenlemelerle veya terapötik olarak ilgisiz kimerik antikorlarla sonuçlanabilen lokuslarin trans uç birlesimleri veya trans yeniden düzenlemeleri olmamalidir (Willers, J., Beseri V-D-J veya J-J bölgelerinin gerçek inurin kromozomal immünoglobülin lokuslari içine sübstitüsyonlarinin, günümüzde var olan farelerle karsilastirildiginda B hücresi genotiplerinin artan silsileye aktarim oranlari ve azalan mozaikligiyle, çok daha stabil olmasi gerekir (Tomizuka, K., Shinohara, T., Yoshida, H., Uejima, H., Ohguma, A., Tanaka, S., Sato, K., Oshimura, M. ve Ishida, I. Proc Natl Acad Sci (USA) 97:722-727 dahil edilmesi daha önce uygun zamanli rekombinasyon olaylari için önemli oldugu gösterilmis kromatin erisilebilirliginin uygun global düzenlenisini koruyacaktir (Haines, B. Beseri antikorlarin yaklasik olarak 1/3 ,ü lainbda hafif zincirleri içerir, farelerde ise murin antikorlarinin sadece l/20"si lambda hafif zincirleri içerir. Bu nedenle murin lambda hafif zincir V-J dizilerinin beseri lokustan elde edilen lainbda hafif zincir V-J dizileriyle degistirilmesi antikorlarin repertuvarini arttirmaya yaramanin yani sira, gerçek beseri bagisiklik yanitina daha yakindir, dolayisiyla terapötik olarak yararli antikorlar elde etme ihtimalini arttirir. Beseri dizileri gerçek murin immünoglobülin lokuslarina entegre etmenin ek bir yarari, ekleme yerinde mutagenik bozulmalara neden olabilecek ve yasayabilir homozigöz farelerin izolasyonunu engelleyebilecek hiçbir yeni entegrasyon yerinin dahil edilmemesidir. Bu damizlik bir fare kolonisinin üretimini ve bakimini çok basitlestirecektir. Asagida yukaridaki bütün avantajlara sahip antikorlari üretmek için yeni bir usul sunulmaktadir. Bu alanda uzman olanlar burada açiklanan genel usulün esdeger sonuçlar üretmek için modifiye edilebildigini takdir edeceklerdir. c. Malzemeler ve Usuller: Fare agir zincir lokusu degisken bölgesinin (VDJ) tam olarak beseri karsiligiyla degistirilmesi, iki asamali bir islemin kullanildigi asagidaki örnekte homolog ve yere spesifik bir rekombinasyonun bir kombinasyonu kullanilarak örneklenmektedir. Bu alanda uzman olanlar fare lokusunun homolog veya ortolog beseri lokusla degistirilmesinin bir veya daha fazla asamada olabilecegini takdir edeceklerdir. Dolayisiyla bu açiklama murin lokusunun tamamen veya kismen homolog rekombinasyon vasitasiyla her entegrasyonla degistirilmesini kapsamaktadir. Beseri agir zincir lokusunun tüin VDJ bölgesini kapsayan büyük ek parça (BAC) klonlari izole edilir (Sekil 4A). Bu bütün bölgenin dizisi asagidaki GenBank dosyalarinda X klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan homoloji kollarinin (Sekil 4B) bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVECl sirayla fare DJ bölgesinden akis yukari bölgeden elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji kolu; ES hücrelerinde islevsel seçilebilir bir markörü (bu örnekte PGK-neomisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP yeri; birkaç V gen segmentinden bütün DJ bölgesine uzanan büyük bir beseri ek parça; ve fare J segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis asagi kolun 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 3' ucunu tanimlar. Fare ES hücreleri standart teknikler, örnegin elektroporasyon kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC] ile dönüstürülecektir. LTVEC17in dogrudan dahil edilmesi endojen degisken gen lokusunda bir modifikasyonla sonuçlandigi için, bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme için neomisin direnç kolonileri taranabilir. Bu hedeflenmis ES hücreleri hibrid agir zincirleri olan antikorlar üreten farelere yol açabilir. Ancak, fare degisken segmentlerinin geri kalanini elimine edecek sonraki asamalarla ilerlenmesi tercih edilecektir. Ikinci asamada, LTVEC2 (Sekil 4C) E. 0011' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC 2 sirayla en distal fare V gen segmentine bitisik olan ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan büyük bir fare homoloji kolu; çok sayida distal beseri V gen segmenti içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve LTVEC1 ,de yabani tip loxP yerlerininkine karsit yönelimde lox511 [Hoess, R.H., mutant loxP yeri ( bu yer yabani tip loxP yerleriyle rekombine olmayacak, ama baska 10x511 yerleriyle kolayca rekombine olacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir inarkör (bu örnekte PGK-higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis yukari homoloji kolunun 3' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 5' ucunu tanimlar. LTVECl ile dogru olarak hedeflenmis fare ES hücreleri daha sonra standart teknikler kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC2 ile dönüstürülecek ve higromisin direnç kolonileri endojen degisken gen lokusundaki modifikasyonlar için bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme açisindan taranacaktir. Bu dönüsümden kaynaklanan dogru olarak hedeflenmis ES hücreleri bundan böyle "iki kez hedeflenmis ES hücreleri" olarak geçecektir. Daha sonra iki kez hedeflenmis ES hücrelerinde geçici CRE rekombinaz ekspresyonu, fare V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle sonuçlanacaktir. Alternatif olarak, iki kez hedeflenmis ES hücreleri kimerik farelerin üretimi için konak blastositleri içine enjekte edilebilir. Elde edilen kimerik farelerin gelisimin basinda CRE rekombinaz eksprese eden farelerle çiftlestirilmesi, silsile Fl "de fare V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle sonuçlanacaktir. Bu ikinci alternatif, daha az kusak için ES hücrelerinin kültürlenmesini içerdigi için, hibrid agir zincir lokusunun germ hattindan geçme ihtimalini arttirir. LTVECZ'ye lox5l l `in dahil edilmesi, hibrid lokusa ek beseri V gen segmentlerinin eklenmesine imkân verecektir. Bir yaklasim birçok ek beseri V geni segment içeren büyük bir genomik DNA klonunu 10x511 ve loxP yerleriyle yanlardan kusatmak için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi olacaktir. Böyle bir modifiye edilmis büyük genomik DNA klonunun iki kez hedeflenmis ES hücreleri içinde geçici olarak CRE rekombinaz eksprese eden bir plazmitle birlikte dönüsümü, kaset degisimiyle ek V gen segmentlerinin dahil edilmesiyle sonuçlanacaktir (Bethke,B. ve Sauer, B. Nucleic Acids Ek V gen segmentlerinin dahil edilmesine ikinci bir yaklasim, örnegin LTVECTde bulunan ayni fare homoloji kollari kullanilarak fare lokusu içine birçok ek beseri V gen segmenti içeren büyük bir genemik DNA klonunun bagimsiz olarak hedetlenmesidir. Bu durumda, ek beseri V gen segmentleri 10x511 ve loxP yerleri tarafindan yandan kusatilacak ve hedeflenmis ES hücreleri bir fare yaratmak için kullanilacaktir. Iki kez hedeflenmis ES hücrelerinden elde edilen fareler ve ek V gen segmentleri içeren ES hücrelerinden elde edilen fareler meyoz sirasinda CRE rekombinaz ekspresyonunu yöneten üçüncü bir fareyle çiftlestirilecektir. Meyotik eslesme sirasinda iki rekombinant lokusun çok yakin olmasi, baska sistemlerde görüldügü gibi CRE'nin yol açtigi kromozomlar arasi rekombinasyonun yüksek sikligiyla sonuçlanacaktir (Hérault, Y., Rassoulzadegan, M., Cuzin, F. ve Duboule, Baska bir yaklasim yukarida açiklanana benzer, ama loxP ve 10x51 1 yerleri beseri LTVEC 1 ve 2lye dahil edilmek yerine fare LTVECilerine dahil edilir ve sonra yandan kusatan loxP ve 10x511 yerleri vasitasiyla kaset degisimiyle beseri lokuslarda spesif hedefleme için CRE kullanilir. Asagida kisaca açiklanan metodoloji insan disi herhangi bir hayvanda herhangi bir ilgilenilen genin uçlarina yandan kusatici yere spesifik rekombinasyon yerleri yerlestirmek için LTVEC teknolojisinin nasil kullanilabilecegini göstermektedir. Fare LTVEC l°i J bölgesinin akis asagisina ve bitisigine bakteriyel rekombinasyonla sokulan bir kaset içerir. Bu kaset bir loxP yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, örnegin higromisin direnci içerir. LTVEC l sirasiyla fare DJ bölgesinden akis yukari bölgeden (ama degisken gen lokusu içinde) elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir homoloji kolu; ES hücrelerinde seçilebilir bir markörü (bu örnekte PGK-higromisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP yeri; ve fare J segmentlerine hemen bitisik ama onlari kapsamayan bölgeyi içeren bir homoloji kolu içerir. Akis asagi homoloji kolunun akis 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi, lokusta degisecek bölgenin 3' ucunu tanimlar. Endoj en degisken genin 3' ucunun kaset ekleme yerinde modifikasyonu, bir MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru eklenmis LTVECl `in saptanmasina imkân verir. Ilaç direnci markörleri FRT yerleriyle yandan kusatilir. FRT yerlerinin dahil edilmesi ES hücrelerinde FLPe ile veya elde edilen fareler germ hatti potansiyeline sahip hücrelerde FLPe eksprese eden bir fareyle melezlenerek geri kalan ilaç direnci markörlerinin çikarilmasina izin verir. LTVEC2 lokuslarin en distal V bölgesinin akis yukarisina bir kaset eklemek için bakteriyel rekoinbinasyonla olusturulur. Bu kaset bir lox51 l yeri ve neomisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. LTVEC2 sirasiyla en distal fare V gen seginentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan büyük bir homoloji kolu; LTVEC2 ve LTVECl ,de yabani tip loxP yerlerininkine zit yönelimde bir 10x51] yeri; bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu örnekte PGK-neomisinR); ve V bölgesinden elde edilen (ve dolayisiyla degisken gen lokusu içinde olan) ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis yukari homoloji kolunun 3' ucu ve loxP yerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 5' ucunu tanimlar. Kaset ekleme yerinde endoj en degisken genin 5' ucunun modifikasyonu, bir MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru olarak sokulan LTVEC2"nin saptanmasina imkân verir. Bu LTVECWer standart teknikler kullanilarak ES hücrelerine birlikte veya art arda dahil edilir ve bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme açisindan taranir. VDJ/JV bölgesini içeren bir beseri BAC, kismen veya tamamen, beseri dizileri 10x51 1 ve loxP yerleriyle yandan kusatan kasetleri dahil etmek için bakteriyel rekombinasyonla modifiye edilir. Akis yukari kaset fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen akis yukarisina eklenir ve sirasiyla bir 10x51] yeri, ardindan puromisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. Akis asagi kaset J bölgesinin akis asagisina ve bitisigine eklenir ve sirasiyla bir loxP yeri, ardindan spektinomisin direnci gibi bakteriler için seçilebilir bir markör içerir. Beseri degisken bölgenin, bir kitapliktan izole edilmis tek bir BAC üzerinde olusandan daha büyük bir parçasini eklemek için çesitli usuller kullanilabilir. Bunlarin birkaçi asagida açiklanmaktadir. loxP ve 10x51 1 yerleri üst üste gelen BAC"ler üzerine bakteriyel rekombinasyonla ayri ayri eklenebilir, bunlar ES hücrelerine dönüstüklerinde birbirleriyle tekrar birlesirler. Bu durumda akis yukari BAC, fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen akis yukarisinda tekrar birlesmis, bir lox511 yerinin ardindan neomisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içeren bir kasete sahiptir. Akis asagi BAC, J bölgesinin hemen akis asagisinda ve ona bitisik olarak tekrar birlesen, puromisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, ardindan bir loxP yeri içeren bir kasete sahiptir. Bu iki BAC üst üste gelmiyorsa, üst üste gelen homolojiyle akis yukari ve akis asagi BAC,leri baglayan ek BAC"ler taslaga dahil edilir. Bunlar bakteriyel rekombinasyonla puromisin direnci gibi bakteriyel/memeli seçilebilir markörleri içermek üzere modifiye edilir ve akis yukari ve akis asagi BAC,ler neomisin ve higromisin direnç markörleri tasiyan loxP ve lox511 kasetleri içermek üzere modifiye edilir. Beseri BACCler) CRE rekombinazla birlikte, degisken bölgeyi yandan kusatan lox511 ve loxP rekombinasyon yerleri içeren ES hücre hatti içine dönüstürülür. Üst üste gelen BACiler kullaniliyorsa, aralarinda homolog rekombinasyon olusarak daha büyük bir DNA fragmani yaratir ve yandan kusatan loxP ve 10x51] yerleri bu büyük fragmani fare lokusu içine hedefler. Hücreler puromisin direnci için seçilir ve fare degisken bölgesinin degismesi açisindan taranir. Alternatif olarak, ilk olarak fare dizileri iki loxP yeri vasitasiyla silinebilir ve sonra kalan 10x51 1 ve loxP yerleri vasitasiyla beseri diziler dahil edilebilir. LTVECl ayrica üçüncü bir yere spesifik rekombinasyon yeri, örnegin puromisin direnci gibi bakteriyel/memeli direnç geninin hemen akis asagisinda lox2272 (Anal Biochein 2001 geni, bir loxP yeri ve bir lox2272 yeri, ardindan beseri diziler içeren bir LTVEC yaratilabilir. Bu BAC fare immünoglobülin lokusu içine dahil edildikten sonra 10x511/lox2272 yerleri ikinci bir kaset degisimi turunda bir alici olarak islev görebilir, burada puromisin direnç geni beseri immünoglobülin lokus degisken bölgesinin ek bir akis bakteriyel/memeli direnç genisle degistirilir. Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin baska bir usulü, nadir kisitlama endonükleaz yarilma yerleri kullanilarak in vitro birçok BAC"den dizilerin birlestirilmesidir. Bu en akis asagi BAC,nin son J ,sinin hemen akis asagisina bir loxP yeri ve bir spektinomisin direnç geni eklemek için bakteriyel homolog rekombinasyon kullanilarak ve akis asagi BAC°nin beseri dizilerinin akis yukari ucuna ikinci bir bakteriyel seçilebilir markör ve bir nadir I-Ceul yeri eklenerek yapilir. Ilk BACSdeki dizilerden akis yukari beseri degisken bölgenin bir bölgesini içeren ikinci bir BACnin akis yukari ucuna bir lox511 yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, örnegin puromisin direnci eklenir. Ikinci BAC°nin akis asagi ucuna bir I-Ceul yeri eklenir. Her iki BAC9nin, her iki modifiye edilmis BAC"nin vektör bölümünde benzersiz olan I-Ceul ve N0t1"le sindirilmesinden sonra, iki BAC baglanir ve bakterilerde puromisin ve spektinomisin direnci için bir rekombinant seçilir. Elde edilen daha büyük BAC sirasiyla bir lox51 l yeri, akis yukari beseri diziler, bir l-Ceul yeri, akis asagi beseri diziler, bir loxP yeri ve bir spektinomisin direnç geni içerir. 10x51] yeri ile loxP yeri arasindaki bölge kaset degisimi ve puromisin seçimiyle yukarida açiklandigi gibi fare iininünoglobülin lokusu içine eklenir. Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin üçüncü bir usulü, yukarida açiklandigi gibi birçok BACden dizilerin birlestirilmesi, ama bunun için kisitlama sindirimi/baglamasi yerine bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasidir. Bakterilerde rekombinant BAC,ler için ayni seçim kullanilir, ama iki BAC,den sadece biri sindirilecek, sindirimden sonra uçlari diger "alici" BAC"ye homolog olarak tasarlanacak ve alici BAC bakteriyel homolog rekombinasyona izin vermek üzere modifiye edilmis bakteri susunda olacaktir. Beseri degisken/fare sabit monoklonal antikoru üreten farenin yaratilmasinin son asamalari, lainbda ve kappa hafif zincir lokuslarinda esdeger degisken bölge sübstitüsyonlari yapmak ve üç hibrid lokusun hepsini ayni farede homozigositeye getirmek olacaktir. Elde edilen transgenik fare, antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikor içeren bir serum üretecek sekilde, tamamen endojen fare sabit bölgesine islevsel bir sekilde baglanmis tamamen beseri agir ve hafif zincir degisken gen lokuslari içeren bir genoma sahip olacaktir. Böyle bir fare daha sonra beseri antikorlarin degisken bölgelerini kodlayan bir DNA kaynagi olarak kullanilabilir. Standart rekombinant teknoloji kullanilarak, antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA, aktif antikorlari eksprese edebilen CHO hücreleri gibi hücrelerde beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA, ya islevsel bir sekilde baglanir. Daha sonra hücreler tamamen beseri antikorlari eksprese etmek için uygun kosullar altinda büyütüldükten sonra geri kazanilirlar. Degisken bölge kodlama dizileri örnegin PCR amplifikasyonu veya cDNA klonlamasiyla izole edilebilir. Tercih edilen bir düzenlemede, beseri degisken bölge immünoglobülin lokuslarinin bir kismini veya tamamini içeren transgenik farelerden hazirlanan hibridomlar (Kohler ve Özet olarak, LTVEC7ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog rekoinbinasyon olaylari açisindan MOA taramasiyla kombine edilmis hedefleme vektörleri olarak kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için, önceden kullanilmakta olan mesakkatli, vakit alici usullere göre hizli ve ucuz olan ve önemli bir ilerlemeyi temsil eden yeni bir usul yaratmaktadir. Böylece bir organizmanin genomundaki esas itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo islevsel genomik analizi olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin çok altindaki zaman ve maliyetle yaratmaktadir. Yukarida usul örneklerle ayrintili olarak açiklanmakla birlikte, bu alanda uzman olanlar için bulusun ögretilerinde bazi degisiklikler ve modiûkasyonlar yapilabilecegi açik olacaktir. Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 donör fragmani hb1 N _ V W hb2 Wraponödseçim markörü modifikasyon kaseti Modifiye edilecek lokus büyük genomik klon RE RE (ör. BAC veya PAC) bakteriyel rekombinasyon hb1 hb2 odifikasyon kasetiyle degistirilmis Iokus Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 EP 2 786 65? B1 Sayfa No :_2_ l OCR1 O LaCZ/neo Donör i modifikasyon kaseti SV4O ' EM? PGK l poIiA PGKp poliA hb2 ~20 kb mOCFiiO Lokus mOCR10 Bac bakteriyel rekombinasyon pBeIoBacii "n i mOCRi 0 LTVECCCCCGGGCTT EP 2 786 65? B1 SEKIL 3A 200 210 11& Leu His 1-] 'Ji Dosya No. ReaniAdem: 7 Sayfa No Lys Pro› EP 2 786 65? B1 Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 Sayfa No 4 SEKIL SB i-3 'yil 1 CTG TCA EP 2 786 65? B1 Ala :Glu Gly Ser Gly Leu. Dosya No. ReüniAdedt Sayfa No 1330. Ser Ile_Asp .1430 EP 2 786 65? B1 Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 Sayfa No :_6 Leu Ser ?he Ala Lys Giu Gly Asp› Se: PrD Gly Gly Gly Sar› 1660 1570 GAC 'mo GAC .ACA TTT GAC CTG ;0.11.0000 .TGT'AAA cm AspîMet Asp Thr'Phe Asp› 1710 1720 Pro Val Glu Thr Asp Giu' 1760 1770 GTS GTC AGG ACC Oct"CCA TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (16)

ISTEMLER
1. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
2. Bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA,nin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel olarak bagli DNASdan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikorun eksprese edilmesini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
3. Istem 1 veya 2,nin usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir.
4. Istem 3iün usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli bir beseri immünoglobülin degisken bölge lokusu içerir.
5. Yukaridaki isteinlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu içerir, burada hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu kemirgen hafif zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V ve J gen segmentleri içerir.
6. Istem Siin usulü olup, burada sözü edilen hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu bir kappa hafif zincir lokusu veya lambda hafif zincir lokusudur.
7. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için sinif degisikligine ugrar.
8. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada kemirgen bir faredir ve fare, fare agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içeren bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu haizdir.
9. Istein 2 ila 8,in herhangi birinin usulü olup, burada beseri degisken bölgeleri kodlayan DNA aktif antikorlar eksprese edebilen bir hücrede bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglidir.
10. Istem 5'in usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid immünoglobülin hafif zincir lokusu içerir, usul bir antikor eksprese edebilen bir hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA”ya islevsel olarak bagli antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA dizilerinin temin edilmesini, hücrenin antikorun eksprese olacagi kosullar altinda büyütülmesini; ve antikorun geri kazanilinasini içerir.
11. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgenden beseri degisken bölgeleri kodlayan DNAiyi içeren bir hibridom olusturulur.
12. Istem 2 ila lliin herhangi birine uygun usul olup, burada bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren antikor bir terapötik antikordur.
13. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene yönelik bir antikor üretmek için kullanimi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
14. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor yaratmak için kullanmi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir, burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretinez ve burada sözü edilen kullanim kemirgende üretilen bir antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNAlnin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNAa ya islevsel olarak baglanmasini
15. Istem 1 ila 12,nin herhangi birinin usulü veya istem 13 veya l4°e uygun kullanim olup, burada kemirgen bir siçandir.
16. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
TR2018/02443T 2001-02-16 2002-02-15 Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. TR201802443T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/784,859 US6596541B2 (en) 2000-10-31 2001-02-16 Methods of modifying eukaryotic cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802443T4 true TR201802443T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=25133744

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü.
TR2018/02443T TR201802443T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü.

Country Status (18)

Country Link
US (21) US6596541B2 (tr)
EP (9) EP2786657B1 (tr)
JP (7) JP4412900B2 (tr)
AU (1) AU2002244023B2 (tr)
CA (1) CA2438390C (tr)
CY (8) CY1113964T1 (tr)
CZ (1) CZ305619B6 (tr)
DE (6) DE19203913T1 (tr)
DK (9) DK2786657T3 (tr)
ES (8) ES2725712T5 (tr)
HU (1) HU231221B1 (tr)
MX (2) MXPA03007325A (tr)
NZ (1) NZ527629A (tr)
PL (1) PL217086B1 (tr)
PT (8) PT2787075T (tr)
TR (2) TR201907641T4 (tr)
WO (1) WO2002066630A1 (tr)
ZA (1) ZA200306275B (tr)

Families Citing this family (1151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6908744B1 (en) * 2000-03-14 2005-06-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of stimulating cartilage formation
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
GB0115256D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Babraham Inst Mouse light chain locus
EP2319301B1 (en) 2001-11-30 2017-09-06 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human Ig lambda light chain genes
WO2003057179A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Use of p97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes
CA2473741C (en) * 2002-01-18 2015-12-22 Morphotek, Inc. A method for generating engineered cells for locus specific gene regulation and analysis
DK2314629T4 (da) 2002-07-18 2023-02-06 Merus Nv Rekombinant produktion af blandinger af antistoffer
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
EP1539946A4 (en) * 2002-09-09 2006-03-15 California Inst Of Techn METHOD AND COMPOSITIONS FOR PRODUCING HUMANIZED MICE
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
WO2004106375A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
GB2408980B (en) * 2003-12-09 2006-06-07 Nat Biolog Standards Board Genetic reference materials
KR101151957B1 (ko) 2004-07-22 2012-06-01 로저 킹돈 크레이그 결합 분자
AU2007235496B2 (en) 2006-03-31 2013-11-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies
JP5307708B2 (ja) 2006-06-02 2013-10-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｉｌ−６受容体に対する高親和性抗体
WO2007147167A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Porous Power Technologies, Llc Optimized microporous structure of electrochemical cells
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
MY149079A (en) 2006-10-02 2013-07-15 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human il-4 receptor
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
ME00832B (me) 2007-03-22 2012-03-20 Ucb Biopharma Sprl Vezivni proteini uključujući antitjela, derivate antitjela i fragmente antitjela, koji specifično vezuju cd154 i njihova upotreba
PL2602323T3 (pl) 2007-06-01 2018-06-29 Open Monoclonal Technology, Inc. Kompozycje i sposoby hamowania endogennych genów immunoglobin i wytwarzania transgenicznych ludzkich przeciwciał typu idiotypowego
JP5588866B2 (ja) * 2007-08-10 2014-09-10 メダレックス エル．エル．シー． Ｈｃｏ３２およびｈｃｏ２７、ならびに関連実施例
MX2010001395A (es) 2007-08-10 2010-03-10 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos de alta afinidad de factor de crecimiento de nervio humano.
GB0718029D0 (en) * 2007-09-14 2007-10-24 Iti Scotland Ltd Two step cluster deletion and humanisation
KR101680906B1 (ko) 2007-09-26 2016-11-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
KR20100103810A (ko) * 2007-12-10 2010-09-28 알리바 바이오파마수티컬스, 아이엔씨. 동종 재조합에 의한 표적화된 영역의 순차적인 치환 방법
US20090208832A1 (en) * 2008-02-17 2009-08-20 Porous Power Technologies, Llc Lamination Configurations for Battery Applications Using PVDF Highly Porous Film
US20090223155A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Building Construction Applications for Porous Material
EP2098536A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 4-Antibody AG Isolation and identification of antigen- or ligand-specific binding proteins
US20090222995A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Bedding Applications for Porous Material
US20090227163A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Protective Apparel with Porous Material Layer
US20090226683A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Porous Material Uses in Furniture
BRPI0906261A2 (pt) * 2008-03-31 2015-07-07 Genentech Inc "métodos de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente, usos de um agente terapêutico e kits de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente"
EP2669298A3 (en) * 2008-05-23 2014-02-26 Ablexis, LLC Single variable immunoglobulin domain comprising VL-DH-JL
US20100122358A1 (en) * 2008-06-06 2010-05-13 Crescendo Biologics Limited H-Chain-only antibodies
US20090328240A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-31 Sing George L Genetically modified mice as predictors of immune response
EP2147594B1 (en) * 2008-06-27 2013-11-13 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
AU2014203150C1 (en) * 2008-06-27 2018-10-18 Merus N.V. Antibody producing non-human mammals
AU2009298458B2 (en) 2008-09-30 2015-10-08 Ablexis, Llc Non-human mammals for the production of chimeric antibodies
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
JP5827127B2 (ja) 2008-12-18 2015-12-02 エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム ヒト化抗体を発現する非ヒトトランスジェニック動物及びその使用
US20100178567A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-15 Porous Power Technologies, Llc Mat Forming Spacers in Microporous Membrane Matrix
GB0905023D0 (en) 2009-03-24 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Binding molecules
NZ594343A (en) 2009-03-25 2013-10-25 Genentech Inc Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
JP2012527738A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 ポーラス パワー テクノロジーズ，エルエルシー 微多孔膜の処理と接着剤
TWI513465B (zh) 2009-06-25 2015-12-21 Regeneron Pharma 以ｄｌｌ４拮抗劑與化學治療劑治療癌症之方法
US9290577B2 (en) 2009-07-03 2016-03-22 Avipep Pty Limited Immuno-conjugates and methods for producing them
DK3622815T3 (da) 2009-07-08 2023-06-26 Kymab Ltd Gnavermodeller og terapeutiske molekyler
US9445581B2 (en) 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
EP4502152A3 (en) 2009-10-06 2025-04-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mice and engraftment
ES2724975T3 (es) * 2009-12-10 2019-09-18 Regeneron Pharma Ratones que producen anticuerpos de cadena pesada
WO2011072266A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Atyr Pharma, Inc. Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis
CA2784953C (en) 2009-12-21 2018-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized fc.gamma.r mice
JP2013514788A (ja) 2009-12-23 2013-05-02 アビペップ ピーティーワイ リミテッド イムノコンジュゲート及びその作製方法２
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
US20130185821A1 (en) * 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
SMT202600080T1 (it) 2010-02-08 2026-03-09 Regeneron Pharma Topo con catena leggera comune
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
WO2011101328A2 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Roche Glycart Ag Treatment with a humanized igg class anti egfr antibody and an antibody against insulin like growth factor 1 receptor
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
AR080795A1 (es) 2010-03-24 2012-05-09 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp6 (proteina relacionada con el receptor ldl tipo 6)
ES2984483T3 (es) 2010-03-31 2024-10-29 Ablexis Llc Ingeniería genética de ratones para la producción de anticuerpos quiméricos
CA2797093C (en) 2010-04-26 2019-10-29 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase
EP2563381B1 (en) 2010-04-27 2017-08-09 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases
CN103097524B (zh) 2010-04-28 2016-08-03 Atyr医药公司 与丙氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
CA2797374C (en) 2010-04-29 2021-02-16 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
EP2563383B1 (en) 2010-04-29 2017-03-01 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases
AU2011248227B2 (en) 2010-05-03 2016-12-01 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases
ES2668207T3 (es) 2010-05-03 2018-05-17 Atyr Pharma, Inc. Descubrimiento innovador de composiciones terapéuticas, de diagnóstico y de anticuerpos relacionadas con fragmentos de proteínas de metionil-ARNt sintetasas
CN103096925A (zh) 2010-05-03 2013-05-08 Atyr医药公司 与精氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
JP6008844B2 (ja) 2010-05-04 2016-10-19 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド ｐ３８ＭＵＬＴＩ−ｔＲＮＡ合成酵素複合体のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
EP2568996B1 (en) 2010-05-14 2017-10-04 aTyr Pharma, Inc. Therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases
CN103096913B (zh) 2010-05-27 2017-07-18 Atyr 医药公司 与谷氨酰胺酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
MY191870A (en) 2010-06-11 2022-07-18 Regeneron Pharma Production of fertile xy female animals from xy es cells
US9242014B2 (en) 2010-06-15 2016-01-26 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) single chain Fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
CN103228130B (zh) * 2010-06-17 2016-03-16 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
RU2577986C2 (ru) 2010-06-18 2016-03-20 Дженентек, Инк. Антитела против axl и способы их применения
PT3034608T (pt) 2010-06-22 2019-05-28 Regeneron Pharma Ratinhos expressando uma cadeia leve híbrida de imunoglobulina com uma região variável humana
WO2012006503A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AU2011289831C1 (en) 2010-07-12 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
US10662256B2 (en) 2010-07-26 2020-05-26 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
CN103025884B (zh) * 2010-07-26 2015-11-25 特里安尼公司 转基因动物和使用方法
US10793829B2 (en) 2010-07-26 2020-10-06 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
SMT201700023T1 (it) 2010-08-02 2017-03-08 Regeneron Pharma Topi che producono proteine leganti vl
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
JP2013541937A (ja) 2010-08-05 2013-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ｍｈｃ抗体−抗ウイルス性サイトカイン融合タンパク質
EP2603529A1 (en) 2010-08-13 2013-06-19 Roche Glycart AG Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
CA2806021C (en) 2010-08-13 2019-05-21 Roche Glycart Ag Anti-fap antibodies and methods of use
CA2808185A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1.beta. and il-18, for treatment of disease
CN103108650A (zh) 2010-08-25 2013-05-15 Atyr医药公司 与酪氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
MX2013002084A (es) 2010-08-31 2013-05-09 Genentech Inc Biomarcadores y metodos de tratamiento.
NZ609567A (en) 2010-11-05 2015-05-29 Transbio Ltd Markers of endothelial progenitor cells and uses thereof
WO2012064836A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
JO3756B1 (ar) * 2010-11-23 2021-01-31 Regeneron Pharma اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون
US8771696B2 (en) 2010-11-23 2014-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor
RU2578468C2 (ru) 2010-12-16 2016-03-27 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2
BR112013014527A2 (pt) 2010-12-20 2017-03-07 Genentech Inc anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do imunoconjugado, método para tratamento de um indivíduo que tem um câncer positivo para mesotelina, para inibição de proliferação de uma célula positiva para mesotelina, para detecção de mesotelina humana em uma amostra biológica e para detectar um câncer positivo para mesotelina
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
CA2822481A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical composition of a complex of an anti-dig antibody and digoxigenin that is conjugated to a peptide
EP3604339B1 (en) 2011-01-14 2021-03-10 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
SG192117A1 (en) 2011-01-28 2013-08-30 Sanofi Sa Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP2650016A1 (en) 2011-01-28 2013-10-16 Sanofi Human antibodies to PSCK9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens (11565)
PT2673373T (pt) 2011-02-08 2018-12-05 Medimmune Llc Anticorpos que ligam especificamente a toxina alfa de staphylococcus aureus e métodos de utilização
SG10202008003VA (en) 2011-02-15 2020-10-29 Regeneron Pharma Humanized m-csf mice
ME02106B (me) 2011-02-25 2015-10-20 Regeneron Pharma Miševi sa adam6
US9624294B2 (en) 2011-03-14 2017-04-18 Cellmid Limited Antibody recognizing N-domain of midkine
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
TW201249867A (en) 2011-04-01 2012-12-16 Astellas Pharma Inc Novel anti-human il-23 receptor antibody
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
JP6038121B2 (ja) 2011-04-21 2016-12-07 ガーバン インスティテュート オブ メディカル リサーチ 修飾された可変ドメイン分子及びその製造及び使用の方法ｂ
AR088782A1 (es) 2011-04-29 2014-07-10 Sanofi Sa Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes
PL2631654T3 (pl) 2011-05-12 2015-09-30 Regeneron Pharma Oznaczenie uwalniania neuropeptydu dla kanałów sodowych
US8679767B2 (en) 2011-05-12 2014-03-25 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring LC-MS/MS method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
EA030462B1 (ru) 2011-05-16 2018-08-31 Дженентек, Инк. Агонисты fgfr1 и способы их применения
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
EP2718326B1 (en) 2011-06-13 2020-08-19 CSL Limited Antibodies against g-csfr and uses thereof
US8623666B2 (en) 2011-06-15 2014-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for detecting erythropoietin (EPO) receptor using anti-human EPO receptor antibodies
AR086823A1 (es) 2011-06-30 2014-01-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos
AU2012279018B2 (en) 2011-07-05 2017-06-08 Children's Medical Center Corporation N-terminal deleted GP120 immunogens
CN103747807B (zh) 2011-07-05 2016-12-07 比奥阿赛斯技术有限公司 P97‑抗体缀合物和使用方法
WO2013015821A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the b12-transcobalamin receptor
US9120858B2 (en) 2011-07-22 2015-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the B12-transcobalamin receptor
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
AU2012294673B2 (en) 2011-08-05 2015-11-26 Bioasis Technologies Inc. p97 fragments with transfer activity
HUE047278T2 (hu) * 2011-08-05 2020-04-28 Regeneron Pharma Humanizált univerzális könnyûláncú egerek
SI2743348T1 (en) 2011-08-11 2018-04-30 Astellas Pharma Inc. Novel anti-human ngf antibody
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
KR20140068877A (ko) 2011-08-17 2014-06-09 제넨테크, 인크. 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제
MX359833B (es) 2011-08-19 2018-10-12 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-tie2 y usos de los mismos.
RU2014109038A (ru) 2011-08-23 2015-09-27 Рош Гликарт Аг Антитела к хондроитинсульфат протеогликану меланомы
WO2013026839A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
JP6060162B2 (ja) 2011-08-23 2017-01-11 ロシュ グリクアート アーゲー ２つのＦａｂフラグメントを含むＦｃ不含抗体および使用方法
WO2013040433A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
HUE069234T2 (hu) 2011-09-16 2025-02-28 Regeneron Pharma Eljárások lipoprotein(a)-szint csökkentésére proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 (PCSK9) inhibitorának beadásával
BR112014006394A2 (pt) 2011-09-19 2017-03-28 Kymab Ltd manipulação de diversidade genética de imunoglobulina e terapêuticos multi-anticorpos
SG11201400724SA (en) 2011-09-19 2014-04-28 Genentech Inc Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
EP2758534B1 (en) 2011-09-19 2020-04-29 Kymab Limited Animals, repertoires & methods for the production of human antibodies
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
WO2013045916A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
WO2013052095A2 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Duke University Vaccine
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
BR112014008862A2 (pt) 2011-10-14 2018-08-07 Genentech Inc anticorpo isolado que se liga à htra1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos e usos
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
SG11201401181YA (en) * 2011-10-17 2014-04-28 Regeneron Pharma Restricted immunoglobulin heavy chain mice
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
SMT202200205T1 (it) 2011-10-28 2022-07-21 Regeneron Pharma Topi geneticamente modificati che esprimono molecole chimeriche del complesso maggiore di istocompatibilità (mhc) ii
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
CN107858333B (zh) * 2011-10-28 2022-05-27 瑞泽恩制药公司 T细胞受体基因修饰小鼠
SMT201900478T1 (it) 2011-10-28 2019-09-09 Regeneron Pharma Topi con complesso maggiore di istocompatibilita' geneticamente modificati
US9043996B2 (en) 2011-10-28 2015-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
GB2496375A (en) * 2011-10-28 2013-05-15 Kymab Ltd A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof
US20140283153A1 (en) 2011-10-28 2014-09-18 Trianni, Inc. Transgenic animals and methods of use
AU2012327878A1 (en) 2011-10-28 2014-05-29 Patrys Limited PAT-LM1 epitopes and methods for using same
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
US9253965B2 (en) * 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
GB201122047D0 (en) 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
WO2013083497A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
SG10201605675WA (en) 2011-12-20 2016-09-29 Regeneron Pharma Humanized light chain mice
CN104011080B (zh) 2011-12-22 2017-10-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于真核细胞的全长抗体展示系统及其用途
ES2791758T3 (es) 2011-12-22 2020-11-05 Hoffmann La Roche Organización de vectores de expresión, procedimientos de generación de células de producción novedosos y su uso para la producción recombinante de polipéptidos
SG10201900915WA (en) 2011-12-22 2019-03-28 Hoffmann La Roche Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides
TW201333034A (zh) 2011-12-22 2013-08-16 Astellas Pharma Inc 新穎抗人類ｃｔｇｆ抗體
AR089434A1 (es) 2011-12-23 2014-08-20 Genentech Inc Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas
JP2015506944A (ja) 2012-01-18 2015-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｇｆ１９修飾薬を使用する方法
US9200072B2 (en) 2012-01-18 2015-12-01 Genentech Inc. Anti-LRP5 antibodies and methods of use
EP3597038B1 (en) 2012-02-01 2021-04-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized rodents that express heavy chains containing vl domains
KR102148303B1 (ko) 2012-02-11 2020-08-26 제넨테크, 인크. R-스폰딘 전위 및 그의 사용 방법
MX360352B (es) 2012-02-15 2018-10-30 Hoffmann La Roche Cromatografia de afinidad basada en receptores fc.
EP2814514B1 (en) 2012-02-16 2017-09-13 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
WO2013129454A1 (ja) 2012-02-28 2013-09-06 アステラス製薬株式会社 新規抗ヒトｉｌ－２３受容体抗体
AR090219A1 (es) 2012-03-02 2014-10-29 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos frente a toxinas de clostridium difficile
MX353278B (es) 2012-03-06 2018-01-05 Regeneron Pharma Raton con cadena ligera comun.
DK2825558T3 (da) 2012-03-13 2019-07-22 Hoffmann La Roche Kombinationsterapi til behandling af ovariecancer
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
EP3539374A1 (en) * 2012-03-16 2019-09-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing ph-sensitive immunoglobulin sequences
WO2013138681A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics
EP2825036B1 (en) 2012-03-16 2018-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents for generating the same
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
SG11201405059XA (en) * 2012-03-28 2014-09-26 Kymab Ltd Transgenic non-human vertebrate for the expression of class - switched, fully human, antibodies
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
TWI619729B (zh) 2012-04-02 2018-04-01 再生元醫藥公司 抗－ｈｌａ－ｂ*２７抗體及其用途
US9248181B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Merus B.V. Methods and means for the production of Ig-like molecules
SG11201406547YA (en) 2012-04-25 2014-11-27 Regeneron Pharma Nuclease-mediated targeting with large targeting vectors
US9056910B2 (en) 2012-05-01 2015-06-16 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
JO3820B1 (ar) 2012-05-03 2021-01-31 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
RU2625771C2 (ru) 2012-05-23 2017-07-18 Дженентек, Инк. Способ отбора терапевтических средств
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
MX2014014891A (es) * 2012-06-05 2015-06-17 Regeneron Pharma Metodos para hacer anticuerpos biespecificos completamente humanos usando una cadena ligera comun.
ME03551B (me) * 2012-06-12 2020-07-20 Regeneron Pharma Humanizovane nehumane živoтinje sa ograničenim lokusima imunoglobulinskog тeškog lanca
EP2861624A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
EP2870180B1 (en) 2012-07-04 2024-08-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
DK2869837T3 (en) 2012-07-04 2016-09-26 Hoffmann La Roche Anti-theophylline antibodies and methods of use
RU2684595C2 (ru) 2012-07-04 2019-04-09 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ковалентно связанные конъюгаты антиген-антитело
US9803191B2 (en) 2012-07-05 2017-10-31 Genentech, Inc. Expression and secretion system
CN104428007B (zh) 2012-07-09 2018-03-16 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
AR091703A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22
IN2014DN10652A (tr) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
CN104411337A (zh) 2012-07-09 2015-03-11 基因泰克公司 包含抗cd79b抗体的免疫偶联物
ES2781523T3 (es) 2012-07-12 2020-09-02 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugados de moléculas de unión celular con agentes citotóxicos
SG11201408538PA (en) 2012-07-13 2015-02-27 Roche Glycart Ag Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
WO2014018375A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Cyp8b1 and uses thereof in therapeutic and diagnostic methods
CA3140358A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Bioasis Technologies, Inc. Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
KR20150038593A (ko) 2012-08-07 2015-04-08 제넨테크, 인크. 교모세포종의 치료를 위한 조합 요법
US9574004B2 (en) 2012-08-21 2017-02-21 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist
TWI606063B (zh) 2012-08-23 2017-11-21 艾澤西公司 結合至１５８ｐ１ｄ７蛋白之抗體藥物結合物（ａｄｃ）
ES2702315T3 (es) 2012-08-24 2019-02-28 Univ California Anticuerpos y vacunas para su uso en tratar cánceres ROR1 e inhibir metástasis
EP2703008A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP2703009A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
EP2706070A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
FI2892330T3 (fi) 2012-09-07 2023-03-25 Univ Yale Geneettisesti muokattuja hiiriä ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
PT3889181T (pt) 2012-09-07 2024-05-29 Regeneron Pharma Um anticorpo antagonista de il-4r para utilização no tratamento da dermatite atópica por administração
RU2015117393A (ru) 2012-10-08 2016-12-10 Роше Гликарт Аг Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения
ES2905107T3 (es) * 2012-10-12 2022-04-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procedimientos de modificación de células hospedadoras
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
MX377561B (es) 2012-11-05 2025-03-10 Regeneron Pharma Animales no humanos genéticamente modificados y métodos de uso de los mismos.
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
BR112015010125A2 (pt) 2012-11-06 2017-08-22 Medimmune Llc Anticorpo isolado ou seu fragmento de ligação, composição, ácido nucleico isolado, métodos de determinação da presença de s. aureus em uma amostra de teste, de tratamento de uma infecção por s. aureus em um paciente, de prevenção ou redução da gravidade de sepsia associada a s. aureus em um paciente, de atraso do início de sepsia associada a infecção por s. aureus em um paciente, de prevenção do início de sepsia associada a infecção por s. aureus em um paciente, de redução de carga bacteriana de s. aureus na corrente sanguínea ou coração em um paciente, e de redução da aglutinação bacteriana de s. aureus e/ou formação de lesões tromboembólicas em um paciente
MA38165A1 (fr) 2012-11-08 2018-07-31 Hoffmann La Roche Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3
CN104968367B (zh) 2012-11-13 2018-04-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗血凝素抗体和使用方法
AR093445A1 (es) 2012-11-14 2015-06-10 Regeneron Pharma Metodos para tratar el cancer de ovario con antagonistas de dll4
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
PT2931030T (pt) 2012-12-14 2020-08-03 Open Monoclonal Tech Inc Polinucleótidos que codificam anticorpos de roedores com idiótipos humanos e animais que os compreendem
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
AU2014214863B2 (en) 2013-02-06 2019-03-21 Duke University B cell lineage based immunogen design with humanized animals
CN117843785A (zh) 2013-02-07 2024-04-09 Csl有限公司 Il-11r结合蛋白及其应用
MY178882A (en) 2013-02-20 2020-10-21 Regeneron Pharma Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences
MX384291B (es) 2013-02-20 2025-03-14 Regeneron Pharma Modificación genética de ratas.
CN111484999B (zh) 2013-02-20 2024-10-25 瑞泽恩制药公司 人源化的t细胞共受体的小鼠
EP3699190B9 (en) 2013-02-22 2023-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Murine cell expressing humanized major histocompatibility complex
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US20150342163A1 (en) 2013-02-22 2015-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
JP6456350B2 (ja) * 2013-03-11 2019-01-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キメラ主要組織適合複合体（ｍｈｃ）クラスｉｉ分子を発現する遺伝子導入マウス
HK1218550A1 (zh) 2013-03-13 2017-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 常見輕鏈小鼠
AU2014243816B2 (en) 2013-03-13 2019-01-31 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
EP4545567A3 (en) 2013-03-13 2025-08-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
EA201591762A1 (ru) 2013-03-14 2015-12-30 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Человеческие антитела к grem1
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
EP3841876A1 (en) 2013-03-14 2021-06-30 Erasmus University Medical Center Rotterdam Transgenic mouse for antibody production
MX2015010854A (es) 2013-03-14 2016-07-20 Genentech Inc Combinaciones de un compuesto inhibidor de mek con un compuesto inhibidor de her3/egfr y metodos de uso.
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
KR20150131177A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. 항-CRTh2 항체 및 그의 용도
US10150800B2 (en) 2013-03-15 2018-12-11 Zyngenia, Inc. EGFR-binding modular recognition domains
JP6847388B2 (ja) 2013-03-15 2021-03-31 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 生物活性分子、そのコンジュゲート、及び治療用途
WO2014141192A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Erasmus University Medical Center Generation of heavy chain-only antibodies
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
WO2014150877A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
WO2014144292A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Pasteur Biologics , Llc Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
DK3456831T3 (da) * 2013-04-16 2021-09-06 Regeneron Pharma Målrettet modifikation af rottegenom
MX364861B (es) 2013-04-29 2019-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento de tipo insulinico humano 1 (anti-igf-1r) con abolicion de la union al fcrn y su uso en el tratamiento de enfermedades oculares vasculares.
WO2014177459A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
UA118029C2 (uk) 2013-04-29 2018-11-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Модифіковане антитіло, що зв'язується з людським fcrn, й способи його застосування
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US11707056B2 (en) * 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
US20140331339A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Kymab Limited Transgenic Non-Human Assay Vertebrates, Assays and Kits
EP3594240B1 (en) 2013-05-20 2023-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
TWI682780B (zh) 2013-05-30 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
EP2810955A1 (en) 2013-06-07 2014-12-10 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
US10494442B2 (en) 2013-06-07 2019-12-03 Sanofi Biotechnology Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
EP2862877A1 (en) 2013-10-18 2015-04-22 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
CN111437387B (zh) 2013-06-21 2024-10-01 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
MY198884A (en) 2013-08-07 2023-10-02 Regeneron Pharma Lincrna-deficient non-human animals
UA119328C2 (uk) 2013-08-09 2019-06-10 Астеллас Фарма Інк. Антитіло до тslp-рецептора людини
US10935554B2 (en) 2013-08-23 2021-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic tests and methods for assessing safety, efficacy or outcome of allergen-specific immunotherapy (SIT)
BR112016004023A2 (pt) 2013-08-26 2022-11-16 Regeneron Pharma Composição, métodos para preparar uma composição e para tratar uma doença, e, composto
US20150093399A1 (en) 2013-08-28 2015-04-02 Bioasis Technologies, Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
EP3041846B1 (en) 2013-09-02 2018-11-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule
JP2016537399A (ja) 2013-09-17 2016-12-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法
RU2019121863A (ru) * 2013-09-18 2019-08-29 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
EP3988649B1 (en) * 2013-09-18 2024-11-27 Kymab Limited Methods, cells and organisms
AU2014330922A1 (en) * 2013-10-01 2016-03-03 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
ES2914978T3 (es) 2013-10-11 2022-06-20 Sanofi Biotechnology Uso de un inhibidor de PCSK9 para tratar hiperlipidemia
JP2016537965A (ja) 2013-10-11 2016-12-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｓｐ４阻害剤及び使用方法
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
AR098155A1 (es) 2013-10-23 2016-05-04 Genentech Inc Métodos para diagnosticar y tratar trastornos eosinofílicos
EP3065774B1 (en) 2013-11-06 2021-05-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-ccl17 antibodies
CN118105480A (zh) 2013-11-12 2024-05-31 赛诺菲生物技术公司 用于与pcsk9抑制剂一起使用的给药方案
LT3071597T (lt) 2013-11-21 2020-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš alfa-sunukleiną ir jų naudojimo būdai
EP3080279B1 (en) 2013-12-11 2018-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the targeted modification of a genome
KR102170502B1 (ko) 2013-12-11 2020-10-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 게놈의 표적화된 변형을 위한 방법 및 조성물
SG11201604784XA (en) 2013-12-13 2016-07-28 Genentech Inc Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
AU2014364593A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
IL263466B2 (en) 2013-12-17 2023-10-01 Genentech Inc Anti-CD3 antibodies and methods of using them
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
CN109535254B (zh) 2013-12-24 2022-06-24 安斯泰来制药株式会社 抗人bdca-2抗体、其生产方法、多核苷酸、表达载体、宿主细胞及医药组合物
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
CN105899540B (zh) 2014-01-03 2020-02-07 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗-半抗原/抗-血脑屏障受体的抗体、其复合物及它们作为血脑屏障穿梭物的应用
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
RU2727639C2 (ru) 2014-01-15 2020-07-22 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Варианты fc-области с модифицированной способностью связываться с fcrn и с сохраненной способностью связываться с белком а
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
EP3096797A1 (en) 2014-01-24 2016-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015116852A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody
JP6603227B2 (ja) 2014-02-03 2019-11-06 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｐ９７融合タンパク質
CA2938466C (en) 2014-02-08 2021-11-02 Genentech, Inc. Methods of treating alzheimer's disease
EP3102230B1 (en) 2014-02-08 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating alzheimer's disease
EA201691610A8 (ru) 2014-02-12 2018-05-31 Дженентек, Инк. Анти-jagged1 антитела и способы применения
EA201691320A1 (ru) 2014-02-14 2016-11-30 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения пациентов с гиперхолестеринемией, которая устойчива к терапии умеренными дозами статинов
DK3107562T3 (da) 2014-02-19 2019-12-16 Bioasis Technologies Inc P97-ids-fusionsproteiner
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
AU2015229035B2 (en) 2014-03-14 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
CA3124228C (en) 2014-03-21 2024-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that make single domain binding proteins
CN106103478B (zh) 2014-03-21 2020-04-03 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体体内半寿期的体外预测
AU2015231025A1 (en) 2014-03-21 2016-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vl antigen binding proteins exhibiting distinct binding characteristics
WO2015140591A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
SG11201608054YA (en) 2014-04-02 2016-10-28 Hoffmann La Roche Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing
PL3560954T3 (pl) 2014-04-03 2021-12-13 Igm Biosciences, Inc. Zmodyfikowany łańcuch J
EP3808778A1 (en) 2014-04-18 2021-04-21 Acceleron Pharma Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
AU2015252906C1 (en) 2014-05-01 2020-09-17 Bioasis Technologies Inc. p97-polynucleotide conjugates
NO2785538T3 (tr) 2014-05-07 2018-08-04
MX2016014995A (es) 2014-05-19 2017-03-31 Regeneron Pharma Animales no humanos geneticamente modificados que expresan eritropoyetina de humano.
WO2015179658A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
RU2016144405A (ru) 2014-05-23 2018-06-26 Дженентек, Инк. MiT БИОМАРКЕРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
MX373055B (es) * 2014-05-30 2020-05-20 Regeneron Pharma Animales con dipeptidil peptidasa iv (dpp4) humanizada.
HRP20200529T1 (hr) * 2014-06-06 2020-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Postupci i pripravci za modificiranje ciljnog lokusa
CN106459202A (zh) 2014-06-11 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 抗LgR5抗体及其用途
CN114699529A (zh) 2014-06-13 2022-07-05 阿塞勒隆制药公司 用于治疗溃疡的方法和组合物
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
ES2781323T3 (es) 2014-06-23 2020-09-01 Regeneron Pharma Montaje de ADN mediado por nucleasas
TWI713453B (zh) 2014-06-23 2020-12-21 美商健生生物科技公司 干擾素α及ω抗體拮抗劑
SI3161128T1 (sl) 2014-06-26 2019-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Postopki in sestavki za ciljano genetsko spremembo in postopki uporabe
TW201623329A (zh) 2014-06-30 2016-07-01 亞佛瑞司股份有限公司 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途
CN107074925B (zh) 2014-07-10 2021-08-24 阿费里斯股份公司 用于预防和/或治疗亨廷顿氏病的物质和方法
CN106488775A (zh) 2014-07-11 2017-03-08 基因泰克公司 Notch途径抑制
WO2016011052A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
CA2955304C (en) 2014-07-16 2023-12-12 Sanofi Biotechnology Methods for treating high cardiovascular risk patients with hypercholesterolemia
KR20230074283A (ko) 2014-07-16 2023-05-26 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
RU2017108238A (ru) 2014-08-15 2018-09-17 Эйдинкс, Инк. Олигонуклеотиды-приманки для лечения боли
WO2016040724A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
LT3191135T (lt) 2014-09-12 2020-11-25 Genentech, Inc. Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
CN107001461A (zh) 2014-09-16 2017-08-01 瑞泽恩制药公司 抗胰高血糖素抗体及其使用方法
MX2017003472A (es) 2014-09-17 2017-10-31 Genentech Inc Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-her2.
JP2017529841A (ja) 2014-09-19 2017-10-12 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キメラ抗原受容体
US9840557B2 (en) 2014-09-23 2017-12-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-IL-25 antibodies and uses thereof
HUE049175T2 (hu) 2014-09-23 2020-09-28 Hoffmann La Roche Eljárás anti-CD79b immunkonjugátumok alkalmazására
BR112017007770A2 (pt) 2014-10-15 2018-01-16 Regeneron Pharma cultura in vitro, população de hipscs, método para modificar um locus-alvo genômico, e, hipsc.
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
AU2015336946A1 (en) 2014-10-23 2017-04-13 La Trobe University Fn14-binding proteins and uses thereof
US10626176B2 (en) 2014-10-31 2020-04-21 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind B7-H4
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
DK3215528T3 (da) 2014-11-06 2019-10-07 Hoffmann La Roche Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
CA2960569A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-Laroche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and protein a-binding properties
CN107105632A (zh) 2014-11-10 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 肾病动物模型及其治疗剂
CR20170240A (es) 2014-11-10 2018-04-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos
ES2939555T3 (es) 2014-11-14 2023-04-24 Regeneron Pharma Método para generar anticuerpos de alta afinidad
WO2016077789A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
AU2015346150B2 (en) 2014-11-14 2021-08-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016081640A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＢＡＣＥｌに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
US10508151B2 (en) 2014-11-19 2019-12-17 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
EP4141032B1 (en) 2014-11-20 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules and pd-1 axis binding antagonists
KR102531016B1 (ko) 2014-11-21 2023-05-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 쌍 형성된 가이드 rna를 사용하는 표적화된 유전자 변형을 위한 방법 및 조성물
RU2726446C2 (ru) 2014-11-24 2020-07-14 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Не относящиеся к человеку животные, экспрессирующие гуманизированный комплекс cd3
JP6554280B2 (ja) * 2014-11-28 2019-07-31 株式会社デンソーテン データ処理装置、画像処理方法、及び、プログラム
MA41119A (fr) 2014-12-03 2017-10-10 Acceleron Pharma Inc Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique
ES2744540T3 (es) 2014-12-05 2020-02-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-CD79b y procedimientos de uso
KR20170085595A (ko) 2014-12-10 2017-07-24 제넨테크, 인크. 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법
WO2016094962A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Monash University Il-21 antibodies
TWI702229B (zh) 2014-12-19 2020-08-21 美商再生元醫藥公司 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體
ES2947714T3 (es) 2014-12-19 2023-08-17 Regeneron Pharma Métodos y composiciones para la modificación genética dirigida a través de múltiples direccionamientos en un solo paso
KR101860280B1 (ko) 2014-12-19 2018-05-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
BR112017011235A2 (pt) 2014-12-19 2018-02-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd anticorpos anti-c5 e métodos de uso
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
CN113956354A (zh) 2015-01-22 2022-01-21 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
TWI710573B (zh) 2015-01-26 2020-11-21 美商再生元醫藥公司 抗伊波拉病毒醣蛋白之人類抗體
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
CN107847584B (zh) 2015-02-09 2022-01-25 纪念斯隆凯特琳癌症中心 具有人a33抗原和dota金属复合物亲和力的多特异性抗体及其用途
EP3256491B1 (en) 2015-02-13 2024-08-21 The University Of British Columbia Antibodies to l-type voltage gated channels and related methods
EA039310B1 (ru) 2015-02-26 2022-01-12 Санофи Байотекнолоджи Способы снижения сердечно-сосудистого риска
EP3268038B1 (en) 2015-03-09 2021-05-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins
MX2017011486A (es) 2015-03-16 2018-06-15 Genentech Inc Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2.
AU2016233250C1 (en) 2015-03-16 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animal exhibiting diminished upper and lower motor neuron function and sensory perception
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
CA2979702A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
ES2789348T3 (es) 2015-03-20 2020-10-26 Us Health Anticuerpos neutralizantes para GP120 y sus usos
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
BR112017020149A8 (pt) 2015-03-27 2023-05-02 Regeneron Pharma Derivados de maitansinoide, conjugados dos mesmos e métodos de uso
MA41919A (fr) 2015-04-06 2018-02-13 Acceleron Pharma Inc Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations
EP4248744A3 (en) 2015-04-06 2023-12-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized t cell mediated immune responses in non-human animals
MA41920B1 (fr) 2015-04-06 2021-05-31 Acceleron Pharma Inc Protéines de fusion de récepteur type i et type ii à bras unique et leurs utilisations
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
SI3280441T1 (sl) 2015-04-07 2022-01-31 Alector Llc Protitelesa anti-sortilin in metoda njihove uporabe
ES2950399T3 (es) 2015-04-13 2023-10-09 Regeneron Pharma Ratones humanizados Sirpa-IL15 insertados y métodos de uso de los mismos
CN107810197B (zh) 2015-04-24 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
HK1248577A1 (zh) 2015-05-11 2018-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
ES2835866T5 (es) 2015-05-12 2024-12-02 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
WO2016187354A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Agensys, Inc. Antibodies that bind to axl proteins
US10395759B2 (en) 2015-05-18 2019-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for copy number variant detection
EP4679095A3 (en) 2015-05-18 2026-05-06 Agensys, Inc. Antibodies that bind to axl proteins
AU2016270587B2 (en) 2015-05-29 2020-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a disruption in a C9ORF72 locus
HK1250723A1 (zh) 2015-05-29 2019-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
HK1249016A1 (zh) 2015-06-02 2018-10-26 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗il-34抗体治疗神经疾病的组合物和方法
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
NZ775762A (en) 2015-06-05 2025-02-28 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
AU2016276981B2 (en) 2015-06-12 2022-10-06 Alector Llc Anti-CD33 antibodies and methods of use thereof
HK1252675A1 (zh) 2015-06-12 2019-05-31 Alector Llc 抗cd33抗体及其使用方法
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
DK3310814T5 (da) 2015-06-16 2024-10-07 Hoffmann La Roche Humaniserede og affinitetsmodnede antistoffer mod FcRH5 og fremgangsmåder til anvendelse
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107787331B (zh) 2015-06-17 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗her2抗体和使用方法
KR102689256B1 (ko) 2015-06-17 2024-07-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN108348578B (zh) 2015-08-04 2022-08-09 阿塞勒隆制药公司 用于治疗骨髓增生性病症的方法
UA123398C2 (uk) 2015-08-05 2021-03-31 Янссен Байотек, Інк. Виділене антагоністичне антитіло, яке специфічно зв'язує cd154, та фармацевтична композиція, яка його містить
TW201713690A (zh) 2015-08-07 2017-04-16 再生元醫藥公司 抗ａｎｇｐｔｌ８抗體及其用途
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
WO2018028647A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Legend Biotech Usa Inc. Chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
JP2018525007A (ja) 2015-08-24 2018-09-06 トリアンニ インコーポレイテッドＴｒｉａｎｎｉ，Ｉｎｃ． 免疫グロブリンの産生増強
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
UA120981C2 (uk) 2015-09-18 2020-03-10 Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся Антитіло, що зв'язується з il-8, та його застосування
PE20181363A1 (es) 2015-09-23 2018-08-27 Genentech Inc Variantes optimizadas de anticuerpos anti-vegf
JP6955487B2 (ja) 2015-09-24 2021-10-27 アブビトロ， エルエルシー Ｈｉｖ抗体組成物および使用方法
PE20181046A1 (es) 2015-09-25 2018-07-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso
EP3355913B1 (en) 2015-09-30 2024-10-30 IGM Biosciences, Inc. Binding molecules with modified j-chain
BR112018006251A2 (pt) 2015-09-30 2018-10-16 Janssen Biotech Inc anticorpos antagonistas que se ligam especificamente a cd40 humano e métodos de uso
EP3356401B1 (en) 2015-09-30 2020-06-24 IGM Biosciences, Inc. Binding molecules with modified j-chain
CR20180243A (es) 2015-10-02 2018-07-31 Genentech Inc Conjugados de anticuerpo-fármaco de pirrolobenzodiazepina y métodos de uso
ES2895034T3 (es) 2015-10-02 2022-02-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-PD1 y procedimientos de uso
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI873952B (zh) 2015-10-02 2025-02-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
TW202417497A (zh) 2015-10-12 2024-05-01 美商再生元醫藥公司 活化瘦素受體的抗原結合蛋白
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
EP3365025B1 (en) 2015-10-20 2020-07-15 Genentech, Inc. Calicheamicin-antibody-drug conjugates and methods of use
AU2016342269A1 (en) 2015-10-22 2018-03-29 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining icos expression
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
MY196448A (en) 2015-10-30 2023-04-12 Genentech Inc Anti-Htra1 Antibodies and Methods of use Thereof
US10407510B2 (en) 2015-10-30 2019-09-10 Genentech, Inc. Anti-factor D antibodies and conjugates
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
WO2017079591A2 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Acceleron Pharma Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating ineffective erythropoiesis
CN118725134A (zh) 2015-11-08 2024-10-01 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
EP3380121B1 (en) 2015-11-23 2023-12-20 Acceleron Pharma Inc. Actrii antagonist for use in treating eye disorders
AU2016361462B2 (en) 2015-11-27 2023-09-21 Csl Limited CD131 binding proteins and uses thereof
US10813346B2 (en) 2015-12-03 2020-10-27 Trianni, Inc. Enhanced immunoglobulin diversity
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
WO2017106684A2 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding hla-dr and their uses
AR107078A1 (es) 2015-12-18 2018-03-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo antimiostatina, polipéptidos que contienen regiones fc variantes así como métodos de uso
HUE065073T2 (hu) 2015-12-18 2024-04-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-C5 antitestek és alkalmazási eljárások
LT3394103T (lt) 2015-12-22 2023-09-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antikūnų prieš pd-1 ir bispecifinių antikūnų prieš cd20/cd3 derinys, skirtas vėžiui gydyti
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
KR20230006929A (ko) 2016-01-13 2023-01-11 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 조작된 중쇄 다양성 영역을 갖는 설치류
US20190016791A1 (en) 2016-01-20 2019-01-17 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
BR112018014759B1 (pt) 2016-01-25 2024-02-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Compostos derivados de maitasinoide e seus conjugados, composição compreendendo os mesmos, seus métodos de fabricação e uso
EP4414484A3 (en) 2016-02-04 2025-01-15 Trianni, Inc. Enhanced production of immunoglobulins
US12071669B2 (en) 2016-02-12 2024-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for detection of abnormal karyotypes
CN109195443A (zh) * 2016-02-16 2019-01-11 雷杰纳荣制药公司 具有突变型犬尿氨酸酶基因的非人动物
MA44234B1 (fr) 2016-02-17 2023-10-31 Regeneron Pharma Procédés de traitement ou de prévention de l'athérosclérose par administration d'un inhibiteur d'angptl3
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
MA43734A (fr) 2016-03-03 2018-11-28 Regeneron Pharma Procédés de traitement de patients atteints d'hyperlipidémie par administration d'un inhibiteur de pcsk9 en combinaison avec un inhibiteur d'angptl3
US11767362B1 (en) 2016-03-15 2023-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
CN108700598A (zh) 2016-03-25 2018-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 多路总抗体和抗体缀合的药物量化测定法
WO2017172958A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetic variant-phenotype analysis system and methods of use
JP2019513415A (ja) * 2016-04-04 2019-05-30 イーティーエッチ チューリッヒ タンパク質産生及びライブラリー生成のための哺乳類細胞株
WO2017177013A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Acceleron Pharma Inc. Alk7 antagonists and uses thereof
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
RS62769B1 (sr) 2016-04-08 2022-01-31 Regeneron Pharma Postupci za lečenje hiperlipidemije inhibitorom angptl8 i inhibitorom angptl3
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
FI3448426T3 (fi) 2016-04-28 2025-07-18 Regeneron Pharma Menetelmiä familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden hoitoon
WO2017191101A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The contorsbody - a single chain target binder
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
TWI910495B (zh) 2016-05-13 2026-01-01 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
CN113831407B (zh) 2016-05-20 2024-06-11 瑞泽恩制药公司 用于使用多个引导rna来破坏免疫耐受性的方法
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
WO2018220099A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
KR102483193B1 (ko) 2016-06-03 2023-01-04 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 외인성 말단 데옥시뉴클레오타이드 전달효소를 발현하는 비인간 동물
WO2017214089A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing antibodies with human lambda light chains
AU2017276604B2 (en) 2016-06-06 2020-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Fusion proteins for ophthalmology with increased eye retention
WO2017214024A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
GB201610162D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Imp Innovations Ltd And Inst Pasteur Methods
CN116769024A (zh) 2016-06-14 2023-09-19 瑞泽恩制药公司 抗c5抗体及其用途
KR102376582B1 (ko) 2016-06-17 2022-03-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체 및 사용 방법
JP7133477B2 (ja) 2016-06-24 2022-09-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ポリユビキチン多重特異性抗体
TWI767915B (zh) 2016-06-27 2022-06-21 加州大學董事會 Ror-1與btk拮抗劑的組合
WO2018007314A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel antibody format
DK3496739T3 (da) 2016-07-15 2021-05-10 Acceleron Pharma Inc Sammensætninger omfattende actriia-polypeptider til brug i behandlingen af pulmonal hypertension
TW201815821A (zh) 2016-07-18 2018-05-01 美商再生元醫藥公司 抗茲卡病毒抗體及使用方法
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
MA45811A (fr) 2016-07-27 2019-06-05 Acceleron Pharma Inc Méthodes et compositions de traitement de maladie.
US20190185578A1 (en) 2016-07-29 2019-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity
JP2019523009A (ja) 2016-07-29 2019-08-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｃ末端切断型フィブリリン−１の発現をもたらす変異を有するマウス
EP3494991A4 (en) 2016-08-05 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COMPOSITION FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF IL-8 RELATED DISEASES
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3282019A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Medizinische Universität Wien Genotyping and treatment of cancer, in particular chronic lymphocytic leukemia
CN109689111B (zh) 2016-08-11 2024-04-05 基因泰克公司 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物
WO2018031258A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Janssen Biotech, Inc. Engineered antibodies and other fc-domain containing molecules with enhanced agonism and effector functions
WO2018031400A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Janssen Biotech, Inc. Fc engineered anti-tnfr superfamily member antibodies having enhanced agonistic activity and methods of using them
EP3500294A4 (en) 2016-08-22 2020-07-29 Arbutus Biopharma Corporation ANTI-PD-1 ANTIBODIES, OR THEIR FRAGMENTS, FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
MA46046A (fr) 2016-08-29 2019-07-03 Regeneron Pharma Anticorps anti-gremlin-1 (grem1) et procédés d'utilisation de ces anticorps dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
PT3528838T (pt) 2016-09-23 2023-09-04 Hoffmann La Roche Utilizações de antagonistas de il-13 para tratamento de dermatite atópica
US20190248920A1 (en) 2016-09-23 2019-08-15 Csl Limited Coagulation factor binding proteins and uses thereof
CN109862785B (zh) 2016-09-30 2022-09-06 瑞泽恩制药公司 C9orf72基因座中具有六核苷酸重复扩增的非人类动物
CA3039074A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Acceleron Pharma Inc. Compositions and method for treating kidney disease
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
US11479600B2 (en) 2016-10-21 2022-10-25 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
AU2017345786B2 (en) 2016-10-21 2024-08-01 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
CN110035771B (zh) 2016-10-21 2024-03-08 阿迪马布有限责任公司 抗呼吸道合胞病毒抗体及其产生和使用方法
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
EP3533867A4 (en) * 2016-10-31 2020-07-22 National University Corporation Tottori University NON-HUMAN ANIMAL PRODUCING HUMAN ANTIBODIES AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF HUMAN ANTIBODIES USING IT
HRP20211703T1 (hr) 2016-11-02 2022-02-04 Jounce Therapeutics, Inc. Protutijela protiv pd-1 i njihova upotreba
SG10201913483XA (en) 2016-11-04 2020-03-30 Regeneron Pharma Non-human animals having an engineered immunoglobulin lambda light chain locus
ES3046537T3 (en) 2016-11-08 2025-12-02 Regeneron Pharma Steroids and protein-conjugates thereof
KR20220150408A (ko) 2016-11-14 2022-11-10 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
EA201991203A1 (ru) 2016-11-17 2019-10-31 Способы лечения ожирения антителами к angptl8
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
WO2018091720A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases
IL266640B (en) 2016-11-29 2022-09-01 Regeneron Pharma A pharmaceutical composition for averting opioid addiction
WO2018102152A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Croda International Plc An aqueous binder system, a coating composition & a coating
MX2019006330A (es) 2016-12-07 2019-09-26 Genentech Inc Anticuerpos anti-tau y metodos de uso.
UA128383C2 (uk) 2016-12-07 2024-07-03 Дженентек, Інк. Антитіло до тау-білка та спосіб його застосування
RU2754058C2 (ru) 2016-12-13 2021-08-26 Астеллас Фарма Инк. Антитело к cd73 человека
CN117887794A (zh) 2016-12-21 2024-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于体外糖工程化抗体的方法
KR102317884B1 (ko) 2016-12-21 2021-10-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체의 시험관 내 당조작
JP6931058B2 (ja) 2016-12-21 2021-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗体のインビトロ糖鎖工学における酵素の再使用
RS67826B1 (sr) 2016-12-22 2026-03-31 Regeneron Pharma Postupak za lečenje alergije sa monoklonskim antitelima specifičnim za alergen
US11464216B2 (en) 2016-12-27 2022-10-11 National University Corporation Gunma University Production method for conditional knockout animal
TWI781130B (zh) 2017-01-03 2022-10-21 美商再生元醫藥公司 抗金黃色葡萄球菌溶血素ａ毒素之人類抗體
IL268049B2 (en) 2017-01-19 2025-08-01 Omniab Inc Transgenic rodent human antibodies with multiple immunoglobulin heavy chain loci
RU2019126483A (ru) 2017-01-23 2021-02-24 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Варианты 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 13 (hsd17b13) и их применение
US10713373B2 (en) * 2017-02-09 2020-07-14 Lifesite, Inc. Computing system with information storage mechanism and method of operation thereof
EP3580235B1 (en) 2017-02-10 2024-05-01 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
JP6995127B2 (ja) 2017-02-10 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用
EA201991673A1 (ru) 2017-02-10 2020-01-17 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Меченные радиоактивным изотопом антитела к lag3 для иммуно-пэт-визуализации
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
MA49279A (fr) 2017-03-22 2020-02-05 Hoffmann La Roche Compositions d'anticorps optimisées pour le traitement de troubles oculaires
JP7148539B2 (ja) 2017-04-03 2022-10-05 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 免疫抱合体
MY201482A (en) 2017-04-03 2024-02-26 Hoffmann La Roche Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15
MX2019011769A (es) 2017-04-03 2019-11-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a steap-1.
KR102294136B1 (ko) 2017-04-05 2021-08-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-lag3 항체
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
CA3060514A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
EP3624820A1 (en) 2017-04-21 2020-03-25 H. Hoffnabb-La Roche Ag Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
SG11201909395TA (en) 2017-04-27 2019-11-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
EP3625251A1 (en) 2017-05-15 2020-03-25 University Of Rochester Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof
KR20200007905A (ko) 2017-05-18 2020-01-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로덱스트린 단백질 약물 접합체
IL270894B2 (en) 2017-06-01 2023-04-01 Regeneron Pharma Human antibodies to bet v 1 and methods of using them
CR20190550A (es) 2017-06-05 2020-04-05 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen específicamente a pd-1 y métodos de uso
KR20200014379A (ko) 2017-06-05 2020-02-10 얀센 바이오테크 인코포레이티드 비대칭 ch2-ch3 영역 돌연변이를 갖는 조작된 다중특이성 항체 및 다른 다량체 단백질
US20190031774A1 (en) 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
EA202090149A1 (ru) 2017-06-28 2020-05-31 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антигенсвязывающие белки против вируса папилломы человека (hpv) и способы их применения
EP3625250B1 (en) 2017-07-21 2021-04-14 Trianni, Inc. Single chain vh and heavy chain antibodies
JP7760242B2 (ja) 2017-07-21 2025-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
SG11202000073XA (en) 2017-07-24 2020-02-27 Regeneron Pharma Anti-cd8 antibodies and uses thereof
US11174322B2 (en) 2017-07-24 2021-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases
TWI799432B (zh) 2017-07-27 2023-04-21 美商再生元醫藥公司 抗ctla-4抗體及其用途
BR112019023789A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-28 Alector Llc anticorpos anti-cd33 e métodos de uso dos mesmos
MX2020002612A (es) 2017-09-07 2020-07-13 Univ Res Inst Inc Augusta Anticuerpos de la proteina de muerte celular programada 1.
EP4512469A3 (en) 2017-09-11 2025-05-21 Monash University Binding proteins to the human thrombin receptor, par4
CA3076632A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen-binding molecules that bind a staphylococcus target antigen and a complement component and uses thereof
PE20210005A1 (es) 2017-09-29 2021-01-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno multiespecifica que tiene actividad de sustitucion de la funcion de cofactor del factor viii de coagulacion de sangre (fviii) y formulacion farmaceutica que contiene tal molecula como ingrediente activo
DK3476942T3 (da) 2017-10-27 2022-04-19 Trianni Inc Lange kimlinje-dh-gener og antistoffer med lang hcdr3
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
WO2019086394A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The compbody - a multivalent target binder
MX2020004196A (es) 2017-11-01 2020-11-09 Hoffmann La Roche Trifab-contorsbody.
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
MX2020004691A (es) 2017-11-07 2020-08-20 Regeneron Pharma Enlazadores hidrofilicos para conjugados anticuerpo-farmaco.
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
US11066474B2 (en) 2017-11-30 2021-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TrkB monoclonal antibodies and methods of use
HUE060608T2 (hu) * 2017-12-05 2023-03-28 Regeneron Pharma Genetikailag módosított immunglobulin lambda könnyûlánccal rendelkezõ egerek és azok alkalmazása
CA3274059A1 (en) 2017-12-13 2026-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-c5 antibody combinations and uses thereof
WO2019126194A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angptl8 assay and uses thereof
MX2020006119A (es) 2017-12-21 2020-08-24 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1.
EA202091540A1 (ru) 2017-12-22 2021-03-22 Джаунс Терапьютикс, Инк. Антитела к lilrb2
US20190211098A1 (en) 2017-12-22 2019-07-11 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
CN117050184A (zh) 2017-12-28 2023-11-14 南京传奇生物科技有限公司 针对tigit的单域抗体和其变体
EP3732203A4 (en) 2017-12-28 2021-12-15 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ANTIBODIES AND THEIR VARIANTS DIRECTED AGAINST PD-L1
JP7490565B2 (ja) 2017-12-29 2024-05-27 アレクトル エルエルシー 抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体及びその使用方法
SG11202006510XA (en) 2018-01-08 2020-08-28 Regeneron Pharma Steroids and antibody-conjugates thereof
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
CN111699200B (zh) 2018-01-15 2023-05-26 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-1的单域抗体和其变体
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US11780907B2 (en) 2018-01-26 2023-10-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to influenza hemagglutinin
CN111936517B (zh) 2018-01-26 2025-04-18 瑞泽恩制药公司 抗tmprss2抗体和抗原结合片段
US11472874B2 (en) 2018-01-31 2022-10-18 Alector Llc Anti-MS4A4A antibodies and methods of use thereof
AU2019215202B2 (en) 2018-02-01 2025-11-13 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies to Galectin-3 and methods of use thereof
IL325995A (en) 2018-02-08 2026-03-01 Genentech Inc Bispecific antigen binding molecules and methods of use
KR20220098056A (ko) 2018-02-09 2022-07-08 제넨테크, 인크. 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
JP7654402B2 (ja) 2018-02-09 2025-04-01 アクセルロン ファーマ インコーポレイテッド 異所性骨化を処置するための方法
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
TW201945401A (zh) 2018-03-06 2019-12-01 法商賽諾菲生物技術公司 降低心血管風險的方法
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
EP3940382B1 (en) 2018-03-24 2024-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying hla-associated tumor peptides
EP3772927B1 (en) 2018-03-24 2025-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mice or rats for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof
IL314733A (en) 2018-03-26 2024-10-01 Regeneron Pharma Humanized rodents for testing therapeutic agents
MA52175A (fr) 2018-03-26 2021-02-17 Regeneron Pharma Anticorps anti-pfrh5 et leurs fragments de liaison à l'antigène
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
TW202003567A (zh) 2018-03-30 2020-01-16 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對lag-3之單一結構域抗體及其用途
JP7104458B2 (ja) 2018-04-02 2022-07-21 上海博威生物医薬有限公司 リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
AU2019247511B2 (en) 2018-04-06 2025-10-16 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-NRP2 antibodies
PT3773713T (pt) 2018-04-06 2025-07-29 Regeneron Pharma Anticorpo agonista do recetor de leptina para usar no aumento da massa óssea num sujeito que sofre de disfunção metabólica ou de hipoleptinemia
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
CA3096703A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
CN118955710A (zh) 2018-05-09 2024-11-15 里珍纳龙药品有限公司 抗msr1抗体及其使用方法
MA52772A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-tmeff2 monospécifiques et multispécifiques et leurs utilisations
PE20211916A1 (es) 2018-05-24 2021-09-28 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos
CA3101271A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd3 antibodies and uses thereof
JP7337099B2 (ja) 2018-05-25 2023-09-01 アレクトル エルエルシー 抗ｓｉｒｐａ抗体およびその使用法
EP3802604A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Glyconex Inc. Therapeutic antibodies binding to biantennary lewis b and lewis y antigens
US20190370254A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for sparse vector-based matrix transformations
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
EP3818085A4 (en) 2018-06-01 2022-03-09 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. COMPOSITIONS AND THEIR USES FOR THE TREATMENT OF DISEASES OR DISORDERS
IL318469A (en) 2018-06-14 2025-03-01 Regeneron Pharma Non-human animals capable of reorganizing transgenic DH-DH, and their uses
AU2019288299B2 (en) 2018-06-19 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-factor XII/XIIa antibodies and uses thereof
MY205645A (en) 2018-06-23 2024-11-02 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112020026819A2 (pt) 2018-06-29 2021-04-20 Alector Llc anticorpos isolados, ácido nucleico, vetor, células hospedeiras, método de produção de um anticorpo, composição farmacêutica, métodos para tratar o câncer e para tratar uma doença e usos de um anticorpo
CA3105448A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
AR115730A1 (es) 2018-07-10 2021-02-17 Regeneron Pharma Modificación de moléculas de unión para minimizar interacciones pre-existentes
LT3618928T (lt) 2018-07-13 2023-04-11 Alector Llc Anti-sortilino antikūnai ir jų panaudojimo būdai
AU2019306217B2 (en) 2018-07-16 2024-01-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-IL36R antibodies
EP3823727A2 (en) 2018-07-17 2021-05-26 Humabs Biomed SA Antibodies against campylobacter species
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
JP7525471B2 (ja) 2018-07-24 2024-07-30 メディミューン，エルエルシー Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）クランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）に対する抗体
KR20210043624A (ko) 2018-08-10 2021-04-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 무릎 및/또는 고관절 통증의 안전하고 효과적인 치료를 위한 약제학적 조성물
KR102259473B1 (ko) 2018-08-10 2021-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항cd137 항원 결합 분자 및 그의 사용
TW202021618A (zh) 2018-08-17 2020-06-16 美商２３與我有限公司 抗ｉｌ１ｒａｐ抗體及其使用方法
SG11202101674QA (en) 2018-08-29 2021-03-30 Regeneron Pharma Methods and compositions for treating subjects having rheumatoid arthritis
CR20210155A (es) 2018-08-31 2021-05-10 Alector Llc Anticuerpos anti-cd33 y métodos para usarlos
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
EP3850013A4 (en) 2018-09-10 2022-10-05 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST CLL1 AND USES THEREOF
JP7222075B2 (ja) 2018-09-13 2023-02-14 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ３糸球体症のモデルとしての補体因子ｈ遺伝子ノックアウトラット
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
BR112021006622A2 (pt) 2018-10-09 2021-07-20 Medimmune, Llc combinações de anticorpos anti-staphylococcus aureus
TW202028244A (zh) 2018-10-09 2020-08-01 美商建南德克公司 用於確定突觸形成之方法及系統
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
KR20210082207A (ko) 2018-10-23 2021-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-npr1 항체 및 이의 용도
JP7708662B2 (ja) 2018-10-24 2025-07-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト コンジュゲート化された化学的分解誘導物質および使用方法
MY195550A (en) 2018-10-29 2023-01-31 Hoffmann La Roche Antibody Formulation
MY204672A (en) 2018-10-31 2024-09-09 Astellas Pharma Inc Anti-human fn14 antibody
WO2020094609A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
CA3110377A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-staphylococcus antibodies and uses thereof
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
JP2022513198A (ja) 2018-12-10 2022-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｃ含有タンパク質への部位特異的コンジュゲーションのための光架橋性ペプチド
EP3894543A1 (en) 2018-12-14 2021-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8cd45rc low tregs
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
GB201820554D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
AR117453A1 (es) 2018-12-20 2021-08-04 Genentech Inc Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas
KR102925054B1 (ko) 2018-12-20 2026-02-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 뉴클레아제-매개 반복부 팽창
US20220089694A1 (en) 2018-12-20 2022-03-24 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
AR117327A1 (es) 2018-12-20 2021-07-28 23Andme Inc Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
CA3120474A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 23Andme, Inc. Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof
TWI852977B (zh) 2019-01-10 2024-08-21 美商健生生物科技公司 前列腺新抗原及其用途
AU2020208193A1 (en) 2019-01-14 2021-07-29 BioNTech SE Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
BR112021014276A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Genentech, Inc. Anticorpos iga isolados, moléculas de fusão igg-iga isoladas, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, para tratar um indivíduo, para aumentar a expressão de dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para aumentar a produção de polímeros, para aumentar a produção de dímeros, para aumentar a produção de um polímero, para diminuir a produção de polímeros, para aumentar a expressão transitória de um anticorpo, para expressar dímeros de moléculas de fusão, para expressar dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para purificar um anticorpo, para purificar um estado oligomérico de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
CN113795511B (zh) 2019-01-23 2024-07-23 大有华夏生物医药集团有限公司 抗pd-l1双抗体及其用途
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
WO2020160242A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-il2 receptor gamma antigen-binding proteins
KR20210126641A (ko) 2019-02-12 2021-10-20 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 보체 및 표적 항원에 결합하기 위해 이중 특이적 항체를 사용하는 조성물 및 방법
US12109273B2 (en) 2019-02-15 2024-10-08 Wuxi Xdc Singapore Private Limited Process for preparing antibody-drug conjugates with improved homogeneity
US11478553B2 (en) 2019-02-15 2022-10-25 Wuxi Biologies Ireland Limited Process for preparing antibody-drug conjugates with improved homogeneity
CA3125380A1 (en) * 2019-02-18 2020-08-27 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin locus
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
GB2599228B (en) 2019-02-21 2024-02-07 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
CN119039441A (zh) 2019-02-21 2024-11-29 马伦戈治疗公司 与nkp30结合的抗体分子及其用途
BR112021016173A2 (pt) 2019-02-22 2021-11-03 Regeneron Pharma Roedor geneticamente modificado, métodos de produção de um roedor geneticamente modificado e de produção de um anticorpo anti-nav1.7, célula ou tecido isolado de roedor, linhagem celular imortalizada, embrião de roedor, construto de ácido nucleico de direcionamento, e, hibridoma
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
PH12021551720A1 (en) 2019-03-01 2022-03-28 Allogene Therapeutics Inc Dll3 targeting chimeric antigen receptors and binding agents
WO2020185535A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Genentech, Inc. Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles
KR102661779B1 (ko) 2019-04-04 2024-04-30 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화 응고 인자 12 좌위를 포함하는 비-인간 동물
RU2771374C1 (ru) 2019-04-04 2022-05-04 Редженерон Фармасьютикалс, Инк. Способы для бесшовного внесения целевых модификаций в направленные векторы
MX2021012335A (es) 2019-04-10 2021-11-12 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos que se unen a ret y metodos de uso de los mismos.
EP3955957A1 (en) 2019-04-15 2022-02-23 Qwixel Therapeutics LLC Fusion protein composition(s) comprising targeted masked type i interferons (ifna and ifnb) and an antibody against tumor antigen, for use in the treatment of cancer
US11591395B2 (en) 2019-04-19 2023-02-28 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
WO2020219812A1 (en) 2019-04-26 2020-10-29 Allogene Therapeutics, Inc. Methods of manufacturing allogeneic car t cells
US20210000949A1 (en) 2019-05-01 2021-01-07 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-33 antagonist
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3962523A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
AU2020275415B2 (en) 2019-05-14 2026-01-15 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma
EP4696320A2 (en) 2019-05-15 2026-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibody
WO2020236974A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
US11891618B2 (en) 2019-06-04 2024-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mouse comprising a humanized TTR locus with a beta-slip mutation and methods of use
MX2021014893A (es) 2019-06-05 2022-03-11 Regeneron Pharma Animales no humanos que tienen un repertorio de cadena ligera lambda limitado expresado a partir del locus kappa y usos de estos.
MX2021015122A (es) 2019-06-07 2022-04-06 Regeneron Pharma Animales no humanos que comprenden un locus de albumina humanizado.
EP3983441A1 (en) 2019-06-11 2022-04-20 Alector LLC Anti-sortilin antibodies for use in therapy
EP3983015A1 (en) 2019-06-11 2022-04-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pcrv antibodies that bind pcrv, compositions comprising anti-pcrv antibodies, and methods of use thereof
AU2020292246A1 (en) 2019-06-12 2022-01-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to bone morphogenetic protein 6
CN118526580A (zh) 2019-06-21 2024-08-23 瑞泽恩制药公司 结合psma和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激组合的用途
EP3986934A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of bispecific antigen-binding molecules that bind muc16 and cd3 in combination with 4-1bb co-stimulation
CN114040778A (zh) 2019-06-29 2022-02-11 杭州多禧生物科技有限公司 一种细胞结合分子-Tubulysin衍生物偶联物及其制备方法
DK3993623T3 (da) 2019-07-01 2025-05-26 Zoetis Services Llc Transgene gnavere og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN114502725B (zh) 2019-07-01 2025-09-12 特里安尼公司 转基因哺乳动物及使用方法
JP2022538139A (ja) 2019-07-02 2022-08-31 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 変異体インターロイキン－２及び抗ｃｄ８抗体を含む免疫複合体
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
BR112022000740A2 (pt) 2019-07-16 2022-07-05 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r
BR112022001368A2 (pt) 2019-07-26 2022-05-24 Janssen Biotech Inc Proteínas que compreendem domínios de ligação ao antígeno de peptidase 2 relacionada à calicreína e seus usos
CA3145885A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Jeonghoon Sun Anti-ms4a4a antibodies and methods of use thereof
CN114174338A (zh) 2019-07-31 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
CA3248329A1 (en) 2019-07-31 2025-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
WO2021026205A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
US11504426B2 (en) 2019-08-05 2022-11-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an IL-4R antagonist
CA3149494A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells
CN114258400A (zh) 2019-08-15 2022-03-29 詹森生物科技公司 用于改进的单链可变片段的材料和方法
EP3785536B2 (en) 2019-08-28 2025-09-17 Trianni, Inc. Adam6 knockin mice
CN114340675A (zh) 2019-09-12 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
PH12022550646A1 (en) 2019-09-18 2023-04-03 Genentech Inc Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
CN114423454A (zh) 2019-09-20 2022-04-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
EP4034560A1 (en) 2019-09-27 2022-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof
US12590171B2 (en) 2019-09-27 2026-03-31 Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. Anti-VHH domain antibodies and use thereof
EP4034160A1 (en) 2019-09-27 2022-08-03 Janssen Biotech, Inc. Anti-ceacam antibodies and uses thereof
WO2021058729A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP4017542A1 (en) 2019-10-04 2022-06-29 Tae Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
WO2021076196A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4051714A4 (en) 2019-10-28 2023-11-22 Monash University ANTIBODIES FOR BINDING PLASMIN
IL292353A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Regeneron Pharma Anti-haemagglutinin antibodies and methods of using them
WO2021092079A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Acceleron Pharma Inc. Treatments for systemic sclerosis
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
US20220396839A1 (en) 2019-11-12 2022-12-15 Foundation Medicine, Inc. Methods of detecting a fusion gene encoding a neoantigen
CA3152314A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Andrea ALLMENDINGER Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions
CR20220220A (es) 2019-11-18 2022-09-20 Janssen Biotech Inc Vacunas basadas en calr y jak2 mutantes y sus usos
WO2021099600A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
WO2021108448A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Mabloc, Llc Anti-yellow fever virus antibodies, and methods of their generation and use
WO2021108363A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr/cas-mediated upregulation of humanized ttr allele
US20220409732A1 (en) 2019-12-02 2022-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide-mhc ii protein constructs and uses thereof
AU2020398168A1 (en) 2019-12-06 2022-07-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating COPD by administering an IL-33 antagonist
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of digitally identified il-4/il-13-related disorders
WO2021119321A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of a pcsk9 inhibitor to treat homozygous familial hypercholesterolemia
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
MX2022007231A (es) 2019-12-13 2022-07-12 Alector Llc Anticuerpos anti-mertk y metodos de uso de los mismos.
KR20220100963A (ko) 2019-12-18 2022-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hla-a2/mage-a4에 결합하는 항체
WO2021119761A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Hudson Institute of Medical Research Cxcl10 binding proteins and uses thereof
EP4081544A1 (en) 2019-12-23 2022-11-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist
UA128549C2 (uk) 2019-12-27 2024-08-07 Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся Антитіло до ctla-4 та його застосування
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
BR112022013481A2 (pt) 2020-01-08 2022-09-13 Regeneron Pharma Uso de aminoácidos para aumentar o sinal em análises espectro de massa
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
JP2023511956A (ja) 2020-01-24 2023-03-23 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド タンパク質－抗ウイルス化合物コンジュゲート
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009229A (es) 2020-01-27 2022-08-16 Regeneron Pharma Cuantificacion en formato multiple por etiquetas de masa en tandem de modificaciones postraduccionales de proteinas.
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021154791A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized pnpla3 locus and methods of use
BR112022015097A2 (pt) 2020-01-30 2022-09-20 Regeneron Pharma Plataforma para espectrometria de massa de cromatografia líquida nativa
JP2023512069A (ja) 2020-01-31 2023-03-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 液体クロマトグラフィー－質量分析による高信頼度の化合物同定
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
JP2023512684A (ja) 2020-02-03 2023-03-28 ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２に対する抗体およびそれを使用する方法
EP3862023A1 (en) 2020-02-05 2021-08-11 Hangzhou DAC Biotech Co, Ltd Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents
EP4099821A1 (en) 2020-02-07 2022-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <smallcaps/>? ? ?klkb1? ? ? ? ?non-human animals comprising a humanizedlocus and methods of use
MX2022009476A (es) 2020-02-10 2022-08-22 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-tmprss2 y fragmentos de union a antigeno.
AU2021220887B2 (en) 2020-02-10 2024-11-21 Shanghai Escugen Biotechnology Co., Ltd. CLDN18.2 antibody and use thereof
JP7522482B2 (ja) 2020-02-10 2024-07-25 上海詩健生物科技有限公司 クローディン１８．２の抗体及びその使用
KR20220140802A (ko) 2020-02-11 2022-10-18 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-acvr1 항체 및 이의 용도
TWI900527B (zh) 2020-02-12 2025-10-11 比利時商健生藥品公司 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
TW202144388A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在卵巢癌中表現之新抗原及其用途
TWI890283B (zh) 2020-02-14 2025-07-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
TW202144389A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在多發性骨髓瘤中表現之新抗原及其用途
BR112022017048A2 (pt) 2020-02-26 2022-11-16 Vir Biotechnology Inc Anticorpos contra sars-cov-2 e métodos para usar os mesmos
KR20220145859A (ko) 2020-02-28 2022-10-31 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물, 다중 특이적 항체 및 그 용도
KR20220148209A (ko) 2020-02-28 2022-11-04 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물 및 그 용도
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
JP2023517660A (ja) 2020-03-13 2023-04-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド シグレック３／ｃｄ３３に結合させるための材料及び方法
CN117551194A (zh) 2020-03-19 2024-02-13 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
US20230102342A1 (en) 2020-03-23 2023-03-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized ttr locus comprising a v30m mutation and methods of use
AU2021242249A1 (en) 2020-03-24 2022-08-18 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
JP2023518841A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質が減少した修飾哺乳動物細胞
MX2022011730A (es) 2020-03-27 2022-10-13 Regeneron Pharma Metodos para el tratamiento de dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista de il-4r.
CN116075525A (zh) 2020-03-31 2023-05-05 艾莱克特有限责任公司 抗mertk抗体及其使用方法
WO2021202235A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 University Of Rochester Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses
KR20250107297A (ko) 2020-04-02 2025-07-11 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
WO2021203053A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Vir Biotechnology, Inc. Immunotherapy targeting a conserved region in sars coronaviruses
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20240059757A1 (en) 2020-04-14 2024-02-22 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies against sars-cov-2 and methods of using the same
WO2021211550A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ultraviolet monitoring of chromatography performance by orthogonal partial least squares
AU2021256936A1 (en) 2020-04-15 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates
CN115968304A (zh) 2020-04-16 2023-04-14 瑞泽恩制药公司 狄尔斯-阿尔德缀合方法
US20230265204A1 (en) 2020-04-24 2023-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Enzyme and pathway modulation with sulfhydryl compounds and their derivatives
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
MX2021015024A (es) 2020-04-28 2022-01-18 Univ Rockefeller Anticuerpos anti-sars-cov-2 ampliamente neutralizantes y métodos de uso de los mismos.
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
TW202200212A (zh) 2020-05-03 2022-01-01 中國大陸商聯寧（蘇州）生物製藥有限公司 包含抗-trop-2抗體之抗體藥物結合物
WO2021226560A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies against sars-cov-2
JP7702428B2 (ja) 2020-05-12 2025-07-03 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｇｌｐ１ｒアンタゴニスト抗体およびその使用方法
CA3180683A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
CN115605184A (zh) 2020-05-15 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成
EP4153130A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 F. Hoffmann-La Roche AG The use of chelators for the prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions
EP4153300A1 (en) 2020-05-22 2023-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor
MX2022014598A (es) 2020-05-26 2023-03-31 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-glicoproteína espicular sars-cov-2 y fragmentos de unión al antígeno.
CN116249714A (zh) 2020-05-27 2023-06-09 詹森生物科技公司 包含cd3抗原结合结构域的蛋白质及其用途
WO2021243204A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 23Andme, Inc. Anti-cd200r1 antibodies and methods of use thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
EP4157462A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-cd93 constructs and uses thereof
JP2023529846A (ja) * 2020-06-02 2023-07-12 バイオサイトジェン ファーマシューティカルズ （ベイジン） カンパニー リミテッド 共通軽鎖免疫グロブリン遺伝子座を有する遺伝子改変非ヒト動物
WO2021247925A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Vir Biotechnology, Inc. Structure-guided immunotherapy against sars-cov-2
PE20240080A1 (es) 2020-06-08 2024-01-16 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso
RU2751237C1 (ru) * 2020-06-10 2021-07-12 Регенерон Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для направленной модификации генома
GB202008860D0 (en) 2020-06-11 2020-07-29 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
US20250263467A1 (en) 2020-06-12 2025-08-21 Vir Biotechnology, Inc. Antibody therapies for sars-cov-2 infection
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
AU2021293038A1 (en) 2020-06-16 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
BR112022025700A2 (pt) 2020-06-18 2023-02-28 Regeneron Pharma Formulações de anticorpo de activina a e métodos de uso das mesmas
WO2021259880A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Almirall, S.A. Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof
CA3184747A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
WO2021261620A1 (ko) 2020-06-25 2021-12-30 주식회사 휴맵 이형접합성 형질전환 동물
AU2021300129A1 (en) 2020-07-01 2022-12-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating allergy using anti-Bet v 1 antibodies
EP4175664A2 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Janssen Biotech, Inc. Prostate neoantigens and their uses
CN116133689A (zh) 2020-07-07 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂
CN116390771A (zh) 2020-07-13 2023-07-04 瑞泽恩制药公司 与蛋白中的谷氨酰胺残基缀合的喜树碱类似物及其用途
PH12023550112A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Genentech Inc Anti-notch2 antibodies and methods of use
PE20231104A1 (es) 2020-07-21 2023-07-19 Genentech Inc Inductores quimicos de degradacion conjugados con anticuerpo de brm y metodos de estos
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
KR20230041819A (ko) 2020-07-29 2023-03-24 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
US20230322935A1 (en) 2020-07-29 2023-10-12 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
CA3188213A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Robert C. Pordy Methods for treating refractory hypercholesterolemia involving an angptl3 inhibitor
CA3128035A1 (en) 2020-08-13 2022-02-13 Bioasis Technologies, Inc. Combination therapies for delivery across the blood brain barrier
WO2022046925A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies
CA3192344A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
US20220090060A1 (en) 2020-09-11 2022-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification and production of antigen-specific antibodies
IL301269A (en) 2020-09-14 2023-05-01 Ichnos Sciences S A Antibodies that bind to IL1RAP and their uses
CA3191304A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Amy Han Antibody-drug conjugates comprising glp1 peptidomimetics and uses thereof
BR112023005684A2 (pt) 2020-09-28 2023-11-07 Humabs Biomed Sa Anticorpos contra sars-cov-2
CN118146384A (zh) 2020-09-28 2024-06-07 安济盛生物医药有限公司 抗硬骨抑素构建体及其用途
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
JP2023544406A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法
US20240268360A1 (en) 2020-10-08 2024-08-15 Humab Co., Ltd. Method for preparing transgenic non-human animal having genome including humanized immunoglobulin gene locus
TW202231292A (zh) 2020-10-13 2022-08-16 美商健生生物科技公司 用於調節分化簇ｉｖ及／或ｖｉｉｉ的經生物工程改造之ｔ細胞介導之免疫力、材料、及其他方法
CA3198456A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
WO2022084210A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhitibors
CA3190569A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Christopher Daly Anti-fgfr2 antibodies and methods of use thereof
CA3199319A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising delta-like ligand 3 (dll3) antigen binding domains and their uses
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
AU2021374594B2 (en) 2020-11-04 2026-03-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
TWI874719B (zh) 2020-11-04 2025-03-01 美商建南德克公司 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
TW202227481A (zh) 2020-11-04 2022-07-16 美國洛克菲勒大學 中和抗sars-cov-2抗體
IL302740A (en) 2020-11-16 2023-07-01 Hoffmann La Roche Fab high mannose glycoforms
CN116635071A (zh) 2020-11-16 2023-08-22 安斯泰来制药株式会社 抗tspan8-抗cd3双特异性抗体和抗tspan8抗体
CA3197537A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Davide Corti Antibodies against influenza a viruses
EP4247845A1 (en) 2020-11-23 2023-09-27 VIR Biotechnology, Inc. Anti-influenza antibodies and combinations thereof
AU2021381778A1 (en) 2020-11-23 2023-06-22 Humabs Biomed Sa Broadly neutralizing antibodies against influenza neuraminidase
WO2022115486A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple betacoronaviruses
WO2022116877A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-GARP/TGFβ ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP4255930A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Alector LLC Methods of use of anti-sortilin antibodies
JP7822400B2 (ja) 2020-12-09 2026-03-02 トリアンニ，インコーポレーテッド 重鎖のみ抗体
CN116848254B (zh) 2020-12-16 2026-03-17 瑞泽恩制药公司 表达人源化Fcα受体的小鼠
MX2023007133A (es) 2020-12-17 2023-06-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos.
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
US12325752B2 (en) 2020-12-18 2025-06-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin proteins that bind to NPR1 agonists
JP7813286B2 (ja) 2020-12-20 2026-02-12 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 生体分子中のスクランブルジスルフィドを同定するための方法
CA3165366A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding anchor modified antibodies and uses thereof
IL303865A (en) 2020-12-23 2023-08-01 Regeneron Pharma Methods for obtaining antibodies that bind transmembrane proteins and cells that produce them
EP4274609A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
WO2022148853A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates
US20240092916A1 (en) 2021-01-13 2024-03-21 Astellas Pharma Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODY BINDING TO ActRIIA, ActRIIB, AND Fn14
WO2022155324A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
WO2022159842A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vir Biotechnology, Inc. Antibody combination therapies for sars-cov-2 infection
CA3205846A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Yinglin GAO Anti-pdgf-b antibodies and mehods of use for treating pulmonary arterial hypertension (pah)
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022173689A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
AU2022221297A1 (en) 2021-02-09 2023-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies targeting the spike protein of coronaviruses
CN117136197A (zh) 2021-02-09 2023-11-28 胡默波斯生物医学公司 抗呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒和小鼠肺炎病毒的抗体和其使用方法
US20240181073A1 (en) 2021-03-03 2024-06-06 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-Drug Conjugates Comprising an Anti-BCMA Antibody
TW202302646A (zh) 2021-03-05 2023-01-16 美商當康生物科技有限公司 抗vista構築體及其用途
WO2022187626A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-sars-cov-2-variant-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
WO2022192647A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
AU2022238526A1 (en) 2021-03-15 2023-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2022197947A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Alector Llc Anti-tmem106b antibodies and methods of use thereof
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
JP2024511610A (ja) 2021-03-23 2024-03-14 アレクトル エルエルシー コロナウイルス感染の治療及び予防のための抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体
WO2022204202A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
CN117098781A (zh) 2021-03-24 2023-11-21 詹森生物科技公司 靶向cd22和cd79b的抗体
US12084501B2 (en) 2021-03-24 2024-09-10 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising CD3 antigen binding domains and uses thereof
EP4314049A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
CN118511853A (zh) 2021-03-31 2024-08-20 瑞泽恩制药公司 包含具有改善的tcrb组库多样性的人源化细胞免疫系统组分的基因修饰的小鼠
AR125255A1 (es) 2021-04-02 2023-06-28 Regeneron Pharma Métodos de predicción y modulación de la glicación de una proteína
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240199725A1 (en) 2021-04-16 2024-06-20 Korea University Research And Business Foundation Human antibody targeting covid-19 virus
EP4326855A1 (en) 2021-04-19 2024-02-28 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
BR112023021256A2 (pt) 2021-04-20 2023-12-12 Regeneron Pharma Anticorpos humanos para artemina e métodos de uso dos mesmos
AU2022262542A1 (en) 2021-04-22 2023-11-02 Astellas Pharma Inc. Anti-cldn4/anti-cd137 bispecific antibody
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
TW202244059A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
CA3219609A1 (en) 2021-05-04 2022-11-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses
WO2022235759A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Trianni, Inc. Transgenic rodents expressing chimeric equine-rodent antibodies and methods of use thereof
EP4334343A2 (en) 2021-05-06 2024-03-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof
WO2022240877A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tmprss6 antibodies and uses thereof
IL308351A (en) 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
KR20240035758A (ko) 2021-05-24 2024-03-18 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 조작된 폴리펩타이드
CN113278071B (zh) 2021-05-27 2021-12-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
CA3216220A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer
EP4355786A1 (en) 2021-06-16 2024-04-24 Alector LLC Bispecific anti-mertk and anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof
WO2022266221A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Alector Llc Monovalent anti-mertk antibodies and methods of use thereof
US12227574B2 (en) 2021-06-17 2025-02-18 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-CD3 constructs and uses thereof
CA3221878A1 (en) 2021-06-18 2022-12-22 David Stover Fusion protein composition(s) comprising masked type i interferons (ifna and ifnb) for use in the treatment of cancer and methods thereof
AR126220A1 (es) 2021-06-25 2023-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
TWI879694B (zh) 2021-06-25 2025-04-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
US20240316169A1 (en) 2021-07-05 2024-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Utilization of antibodies to shape antibody responses to an antigen
US12240910B2 (en) 2021-07-14 2025-03-04 Genentech, Inc. Anti-C-C motif chemokine receptor 8 (CCR8) antibodies and methods of use
US12496470B2 (en) 2021-07-14 2025-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-SARS-CoV-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
EP4373859A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterodimeric fc domain antibodies
WO2023004386A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
IL310362A (en) 2021-07-26 2024-03-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of chronic spontaneous urticaria by administration of an IL-4R antagonist
CA3220081A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Thomas Nittoli Protein-antiviral compound conjugates
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
CN117897409A (zh) 2021-08-13 2024-04-16 基因泰克公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
IL310962A (en) 2021-08-23 2024-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist
AU2022333321A1 (en) 2021-08-27 2024-04-11 Janssen Biotech, Inc. Anti-psma antibodies and uses thereof
WO2023034750A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
MX2024002611A (es) 2021-08-30 2024-05-29 Lassen Therapeutics 1 Inc Anticuerpos anti-il-11ra.
JP2024533166A (ja) 2021-09-01 2024-09-12 ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド 小児被験体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の抗体療法
WO2023034871A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Vir Biotechnology, Inc. High concentration antibody therapies for sars-cov-2 infection
CN113603775B (zh) 2021-09-03 2022-05-20 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用
CN113683694B (zh) 2021-09-03 2022-05-13 江苏荃信生物医药股份有限公司 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用
WO2023039442A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Vir Biotechnology, Inc. Broadly neutralizing antibody combination therapies for sars-cov-2 infection
US20250019455A1 (en) 2021-09-24 2025-01-16 Pharmaceutica Nv Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof
WO2023056240A2 (en) 2021-09-28 2023-04-06 Frontaim Biomedicines, Inc. Multiple formats of molecular complexes
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
US20250320520A1 (en) 2021-10-01 2025-10-16 Abcellera Biologics Inc. Trangenic rodents for cell line identification and enrichment
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
IL312005A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Hoffmann La Roche New interleukin-7 immunoconjugates
CN118139648A (zh) 2021-10-14 2024-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的替代的PD1-IL7v免疫缀合物
WO2023069919A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Alector Llc Anti-cd300lb antibodies and methods of use thereof
IL312187A (en) 2021-10-20 2024-06-01 Regeneron Pharma Methods for treating prurigo nodularis by administering an IL-4R antagonist
CN118414168A (zh) 2021-10-22 2024-07-30 里珍纳龙药品有限公司 因子xi a2结构域结合抗体和其使用方法
US20240415980A1 (en) 2021-10-28 2024-12-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr/cas-related methods and compositions for knocking out c5
EP4426727A2 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
KR20240110577A (ko) 2021-11-10 2024-07-15 트리아니, 인코포레이티드 유전자이식 포유동물 및 이의 사용 방법
EP4430072A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
TW202337494A (zh) 2021-11-16 2023-10-01 美商建南德克公司 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡（ｓｌｅ）之方法及組成物
EP4433500A1 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing centralized pain
WO2023089587A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Compositions comprising enhanced multispecific binding agents for an immune response
AU2022399314A1 (en) 2021-12-01 2024-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing antibody-containing formulation
JP2024542823A (ja) 2021-12-06 2024-11-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンタゴニスト抗ｎｐｒ１抗体およびその使用方法
KR20240117571A (ko) 2021-12-08 2024-08-01 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 돌연변이 마이오실린 질환 모델 및 이의 용도
KR20240122784A (ko) 2021-12-17 2024-08-13 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체 및 사용 방법
KR20240116755A (ko) 2021-12-17 2024-07-30 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체, 다중 특이적 항체 및 이의 사용 방법
US20230220089A1 (en) 2021-12-30 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist
CA3241734A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Amy Han Camptothecin analogs conjugated to a glutamine residue in a protein, and their use
AU2023208050A1 (en) 2022-01-14 2024-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof
US20230322958A1 (en) 2022-01-19 2023-10-12 Genentech, Inc. Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use
US20250333485A1 (en) 2022-01-27 2025-10-30 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
KR20240137086A (ko) 2022-01-28 2024-09-19 조지아뮨 인코포레이티드 Pd-1 작용제인 세포예정사 단백질 1에 대한 항체
CA3242731A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:gaa and anti-cd63:gaa insertions for treatment of pompe disease
WO2023150798A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for defining optimal treatment timeframes in lysosomal disease
WO2023152581A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Janssen Biotech, Inc. Method of treating cancer with psmaxcd3 antibody
KR20240142563A (ko) 2022-02-10 2024-09-30 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 코로나바이러스를 광범위하게 표적으로 하는 인간 모노클로날 항체
AU2023218391A1 (en) 2022-02-11 2024-07-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for screening 4r tau targeting agents
WO2023155902A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Chongqing Mingdao Haoyue Biotechnology Co., Ltd. Intranasal formulations and anti-sars-cov-2-spike protein antibodies
EP4489790A1 (en) 2022-03-10 2025-01-15 Vivasor, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
MX2024011468A (es) 2022-03-23 2024-09-25 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto de un anticuerpo biespecifico anti-cd20/anti-cd3 y quimioterapia.
CA3245762A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. ANTI-MSLN ANTIBODIES AND METHODS OF USE
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2023201256A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Vir Biotechnology, Inc. High dose antibody therapies for sars-cov-2 infection
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
WO2023210670A1 (ja) 2022-04-26 2023-11-02 中外製薬株式会社 医薬製剤含有フィルター内蔵シリンジ
WO2023212586A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist
IL316289A (en) 2022-04-29 2024-12-01 Purinomia Biotech Inc Methods and compositions for treating diseases and disorders driven by eosinophils
AU2023264069A1 (en) 2022-05-03 2024-10-24 Genentech, Inc. Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
WO2023230448A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Vir Biotechnology, Inc. Combination immunotherapy for influenza
JP2025522295A (ja) 2022-05-23 2025-07-15 ヒューマブス・バイオメッド・ソシエテ・アノニム インフルエンザノイラミニダーゼに対する広域中和抗体
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
WO2023245078A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Humabs Biomed Sa Anti-parvovirus antibodies and uses thereof
WO2024006472A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
KR20250037491A (ko) 2022-07-08 2025-03-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제 투여에 의한 소아 호산구성 식도염을 치료하는 방법
EP4554977A1 (en) 2022-07-12 2025-05-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318159A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Regeneron Pharma Genetically modified animal model and its use to model the human immune system
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
TW202417504A (zh) 2022-07-22 2024-05-01 美商建南德克公司 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途
CN119836435A (zh) 2022-07-27 2025-04-15 胡默波斯生物医学公司 抗rsv和mpv副粘病毒的广泛中和抗体
WO2024026471A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Alector Llc Cd98hc antigen-binding domains and uses therefor
CN119497721A (zh) 2022-07-29 2025-02-21 艾莱克特有限责任公司 转铁蛋白受体抗原结合结构域及其用途
KR20250058123A (ko) 2022-07-29 2025-04-29 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 항-TfR:페이로드 융합 및 이의 사용 방법
MA71628A (fr) 2022-07-29 2025-05-30 Alector Llc Anticorps anti-gpnmb et leurs méthodes d'utilisation
CN120659627A (zh) 2022-07-29 2025-09-16 瑞泽恩制药公司 用于转铁蛋白受体（tfr）介导的脑和肌肉递送的组合物和方法
WO2024030829A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
WO2024044770A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Core Biotherapeutics, Inc. Oligonucleotides for the treatment of breast cancer
CN120091829A (zh) 2022-08-29 2025-06-03 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗慢性诱导性寒冷性荨麻疹的方法
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
EP4584296A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-vista constructs and uses thereof
KR20250075694A (ko) 2022-09-28 2025-05-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 세포 기반 요법을 강화하기 위한 항체 저항성 변형 수용체
EP4593590A1 (en) 2022-09-29 2025-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Correction of hepatosteatosis in humanized liver animals through restoration of il6/il6r/gp130 signaling in human hepatocytes
WO2024077239A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
CN115724975A (zh) 2022-10-20 2023-03-03 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素36受体单克隆抗体及其应用
WO2024086796A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Alector Llc Anti-ms4a4a antibodies with amyloid-beta therapies
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
WO2024092133A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-acvr1 antibodies and their use in the treatment of trauma-induced heterotopic ossification
CN120187754A (zh) 2022-11-01 2025-06-20 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗手足皮炎的方法
JP2025537137A (ja) 2022-11-04 2025-11-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｃｃｒ８抗体、化学療法及び免疫療法の組み合わせを使用する抗がん療法
EP4612184A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
CN120152993A (zh) 2022-11-07 2025-06-13 里珍纳龙药品有限公司 因子xi催化结构域结合抗体和其使用方法
EP4615872A1 (en) 2022-11-08 2025-09-17 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
AU2023379451A1 (en) 2022-11-14 2025-05-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr3 antibodies and antigen-binding fragments and methods of use thereof
KR20250116795A (ko) 2022-11-14 2025-08-01 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 별아교세포로의 섬유아세포 성장 인자 수용체 3-매개된 전달을 위한 조성물 및 방법
WO2024112818A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Humabs Biomed Sa Engineered anti-sars-cov-2 antibodies and uses thereof
JP2025541690A (ja) 2022-11-23 2025-12-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによる、骨成長を改善するための方法
TW202440623A (zh) 2022-11-28 2024-10-16 美商艾洛基因醫療公司 靶向密連蛋白１８﹒２之嵌合抗原受體及結合劑以及其用途
WO2024118998A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Vir Biotechnology, Inc. Engineered anti-sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
EP4588936A1 (en) 2022-12-08 2025-07-23 Changchun Bcht Biotechnology Co. Antibodies specifically binding to rsv
WO2024129594A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Genentech, Inc. Optimizing polypeptide sialic acid content
WO2024137381A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
WO2024138000A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of topoisomerase i inhibitor for adc conjugations and methods of use thereof
CN120380024A (zh) 2022-12-21 2025-07-25 建新公司 抗pd-1×4-1bb结合蛋白
WO2024138151A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebolavirus (sudan and zaire) antibodies from non-human primates and human vaccinees
CN120787238A (zh) 2023-01-06 2025-10-14 拉森医疗公司 用于治疗甲状腺眼病的抗IL-11Rα抗体
WO2024148232A2 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Alector Llc Anti-il18 binding protein antibodies and methods of use thereof
TW202430560A (zh) 2023-01-06 2024-08-01 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
KR20250133728A (ko) 2023-01-06 2025-09-08 라센 테라퓨틱스, 인코포레이티드 항-il-18bp 항체
KR20250148746A (ko) 2023-01-13 2025-10-14 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Fgfr3 결합 분자 및 그의 사용 방법
JP2026510546A (ja) 2023-01-18 2026-04-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体およびその使用
TW202600011A (zh) 2023-01-18 2026-01-01 美商基利科學股份有限公司 具有經改變重鏈基因座之嵌合基因轉殖免疫球蛋白小鼠及其製造及使用方法
CR20250288A (es) 2023-01-20 2025-08-29 Hoffmann La Roche POLIPÉPTIDOS DE DOMINIO Fc -VARIANTE DE IL2 RECOMBINANTES Y POLITERAPIA CON POLIPÉPTIDOS DE UNIÓN AL ANTÍGENO ANCLADOS A LA MEMBRANA
TW202500587A (zh) 2023-02-16 2025-01-01 法商賽諾菲公司 Cd40結合蛋白
EP4665410A1 (en) 2023-02-17 2025-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging
JP2026509243A (ja) 2023-03-10 2026-03-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド プロテアーゼとの融合およびその使用
AU2024235721A1 (en) 2023-03-15 2025-09-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for obtaining antibody molecules with high affinity
AU2024241290A1 (en) 2023-03-22 2025-11-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease (copd) by administering an il-4r antagonist
EP4688142A1 (en) 2023-03-27 2026-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic gastroenteritis by administering an il-4r antagonist
CN120936626A (zh) 2023-03-31 2025-11-11 基因泰克公司 抗αvβ8整合素抗体及使用方法
WO2024211211A1 (en) 2023-04-03 2024-10-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving transplant survival using il-2 receptor gamma chain antibodies
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
CN121969397A (zh) 2023-04-05 2026-05-01 维硕公司 抗体偶联药物及其用途
CN121969398A (zh) 2023-04-05 2026-05-01 维硕公司 抗体偶联药物及其用途
AU2024255423A1 (en) 2023-04-10 2025-10-30 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
WO2024214811A1 (ja) 2023-04-14 2024-10-17 中外製薬株式会社 タンパク質含有医薬製剤の安定化方法
KR20260012304A (ko) 2023-04-17 2026-01-26 피크 바이오, 인크. 항체 및 항체-약물 접합체 및 사용 방법 및 합성 공정 및 중간체
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4709752A1 (en) 2023-05-08 2026-03-18 F. Hoffmann-La Roche AG Targeted interferon alpha fusion proteins and methods of use
EP4709484A1 (en) 2023-05-10 2026-03-18 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2024273454A1 (en) 2023-05-16 2025-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pd-1-regulated il-2 immunocytokine and uses thereof
EP4713371A1 (en) 2023-05-17 2026-03-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cathepsin-d antibodies
WO2024248867A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Genentech, Inc. Methods of treating tgf beta-related disorders with anti-transforming growth factor beta 3 antibodies
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
CN119143869A (zh) 2023-06-16 2024-12-17 复旦大学 乙肝病毒表面抗体及其应用
KR20260025082A (ko) 2023-06-16 2026-02-23 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 벡터, 유전자 변형 세포, 및 그것을 포함하는 유전자 변형 비인간 동물
EP4731668A1 (en) 2023-06-22 2026-04-29 Genentech, Inc. Antibodies and uses thereof
EP4731255A1 (en) 2023-06-22 2026-04-29 Genentech, Inc. Treatment of multiple myeloma
WO2025010424A1 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies against staphylococcus antigens and methods of using the same
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025015321A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Vir Biotechnology, Inc. Broadly neutralizing antibodies against rsv and mpv paramyxoviruses
IL325613A (en) 2023-07-19 2026-02-01 Regeneron Pharma Antibodies against factor xii/xiia and their uses
US20250049896A1 (en) 2023-07-28 2025-02-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:acid sphingomyelinase for treatment of acid sphingomyelinase deficiency
IL326018A (en) 2023-07-28 2026-03-01 Regeneron Pharma Introduction of anti-TFR:GAA and anti-CD63:GAA for the treatment of Pompe disease
IL326401A (en) 2023-08-07 2026-04-01 Janssen Biotech Inc Stabilized CD3 antigen binding materials and methods of using them
KR20260051064A (ko) 2023-08-07 2026-04-15 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Gucy2c 항체 및 이의 용도
WO2025032158A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat tauopathies
WO2025049524A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 antibody-resistant modified receptors
WO2025049591A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-cxcr4 antibodies and uses thereof
WO2025045251A2 (en) 2023-09-03 2025-03-06 Kira Pharmaceuticals (Us) Llc Multispecific constructs comprising anti-factor d moiety
WO2025064738A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dntt 250-258 off-target peptides and uses thereof
WO2025064761A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kras10-18 g12d off-target peptides and uses thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
US20250171516A1 (en) 2023-11-03 2025-05-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide acids as a glp1r agonist and antibody-drug conjugates thereof
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025117384A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing influenza hemagglutinin stem-directed antibodies
TW202540200A (zh) 2023-12-01 2025-10-16 美商基利科學股份有限公司 抗ｆａｐ－ｌｉｇｈｔ融合蛋白及其用途
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
WO2025133042A2 (en) 2023-12-22 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Activatable fusion proteins and methods of use
WO2025151806A1 (en) 2024-01-11 2025-07-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. P75 neurotrophin receptor (p75ntr)-binding proteins and p75ntr-mediated delivery to the nervous system
WO2025160324A2 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for using plasma cell depleting agents and/or b cell depleting agents to suppress host anti-aav antibody response and enable aav transduction and re-dosing
US20250263471A1 (en) 2024-01-30 2025-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating allergy using anti-bet v 1 antibodies
WO2025166077A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Compositions comprising progranulin and uses thereof
WO2025166040A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Multi-specific binding proteins that bind to gpnmb and a blood brain barrier target and methods of use thereof
WO2025166042A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Cd98hc antigen-binding domains and uses therefor
WO2025166045A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc β-GLUCOCEREBROSIDASE ENZYMES, FUSION PROTEINS AND COMPLEXES COMPRISING THE SAME, AND METHODS OF USE THEREOF
US20250255282A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vectors, genetically modified cells, and genetically modified non-human animals comprising the same
WO2025171411A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Herophilus, Inc. Compositions and methods related to modulating macrophage migration inhibitory factor (mif)-cd74 signaling and related treatments for neuroinflammatory conditions
WO2025179282A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 Flatiron Bio, Llc Antibodies targeting epstein-barr virus proteins and methods of use
WO2025194126A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Respiratory syncytial virus (rsv) g and f antibodies with high rsv-neutralizing potency
WO2025196639A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody-drug conjugates, and uses thereof
WO2025202147A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Interleukin-7 immunoconjugates
US20250388685A1 (en) 2024-04-15 2025-12-25 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist
WO2025226808A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025235388A1 (en) 2024-05-06 2025-11-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Transgene genomic identification by nuclease-mediated long read sequencing
WO2025240335A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof
WO2025250495A1 (en) 2024-05-28 2025-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Acceleration of human hepatocyte engraftment in humanized liver animals by supplementing paracrine ligands or agonists that activate human liver regeneration signals
WO2025259871A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
WO2025264572A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Alector Llc Transferrin receptor antigen-binding domains and uses therefor
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026006734A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Off-target peptide-mhc complex conformation modeling systems and methods for antigen-recognition molecule development
US20260000758A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen binding molecules that bind gdf8 and activin a and uses thereof
WO2026006724A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prame off-target peptides and uses thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026030428A2 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prostate-specific antigen peptides and uses thereof
WO2026035843A2 (en) 2024-08-06 2026-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having modified immunoglobulin heavy chain constant region locus and uses thereof
WO2026039661A1 (en) 2024-08-15 2026-02-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals with humanized fc epsilon receptors that lack functional alpha-1, 3-galactosyltransferase (ggta1)
WO2026055183A1 (en) 2024-09-03 2026-03-12 Vir Biotechnology, Inc Antiviral compositions and methods of using the same
WO2026055687A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating bullous pemphigoid by administering an il-4r antagonist
WO2026059949A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic pruritus of unknown origin (cpuo) by administering an il-4r antagonist
WO2026072685A1 (en) 2024-09-25 2026-04-02 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5350689A (en) 1987-05-20 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Zea mays plants and transgenic Zea mays plants regenerated from protoplasts or protoplast-derived cells
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
FR2646438B1 (fr) 1989-03-20 2007-11-02 Pasteur Institut Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration
WO1991000906A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
DE69120146T2 (de) * 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US5614396A (en) * 1990-06-14 1997-03-25 Baylor College Of Medicine Methods for the genetic modification of endogenous genes in animal cells by homologous recombination
US5877397A (en) * 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) * 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993004169A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
ES2301158T3 (es) * 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
DE4228162C1 (de) 1992-08-25 1994-01-13 Rajewsky Klaus Dr Verfahren zum Ersetzen homologer Genabschnitte aus Säugern in der Keimbahn von nicht-menschlichen Säugern
US5436149A (en) 1993-02-19 1995-07-25 Barnes; Wayne M. Thermostable DNA polymerase with enhanced thermostability and enhanced length and efficiency of primer extension
JPH08509612A (ja) * 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
US6096878A (en) 1993-05-10 2000-08-01 Japan Tobacco Inc. Human immunoglobulin VH gene segments and DNA fragments containing the same
US5523226A (en) 1993-05-14 1996-06-04 Biotechnology Research And Development Corp. Transgenic swine compositions and methods
US5508189A (en) 1994-04-26 1996-04-16 Pepperdine University Regeneration of plants from cultured guard cell protoplasts
US6130364A (en) 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6069010A (en) * 1995-09-11 2000-05-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. High throughput gene inactivation with large scale gene targeting
US5928914A (en) * 1996-06-14 1999-07-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Methods and compositions for transforming cells
US5763715A (en) 1996-10-08 1998-06-09 Stone & Webster Engineering Corp. Butadiene removal system for ethylene plants with front end hydrogenation systems
CA2722378C (en) * 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
US6075859A (en) 1997-03-11 2000-06-13 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for encrypting data in a wireless communication system
GB9823930D0 (en) * 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
CA2362098C (en) 1999-02-05 2011-10-11 Jens-Ulrich Bulow Human polyclonal antibodies from genetically engineered animals
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US6355412B1 (en) 1999-07-09 2002-03-12 The European Molecular Biology Laboratory Methods and compositions for directed cloning and subcloning using homologous recombination
AU7491800A (en) 1999-09-15 2001-04-17 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Immunotherapy with substantially human polyclonal antibody preparations purifiedfrom genetically engineered birds
GB2356897B (en) 1999-12-01 2003-05-14 Secr Defence Improved nozzle
US20020028488A1 (en) 2000-06-19 2002-03-07 Sujay Singh Transgenic avian species for making human and chimeric antibodies
EA013564B1 (ru) 2000-08-03 2010-06-30 Терапеутик Хьюман Поликлоналз Инк. Гуманизированный иммуноглобулин и содержащая его фармацевтическая композиция
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
EP2319301B1 (en) 2001-11-30 2017-09-06 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human Ig lambda light chain genes
US20030182675A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Origen Therapeutics Functional disruption of avian immunoglobulin genes
AU2003230741A1 (en) 2002-03-22 2003-10-13 Origen Therapeutics Transgenic aves producing human polyclonal antibodies
WO2004072115A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Suppression of endogenous immunoglobulin expression in transgenic non-human animals expressing humanized or human antibodies
ES2473596T3 (es) 2003-07-15 2014-07-07 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Loci de inmunoglobulina humanizada
US20050153392A1 (en) 2003-08-11 2005-07-14 Roland Buelow Transgenesis with humanized immunoglobulin loci
US7618403B2 (en) 2004-05-14 2009-11-17 Mcneil-Ppc, Inc. Fluid management device with fluid transport element for use within a body
ZA200705695B (en) 2004-12-21 2009-02-25 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP2298317A1 (en) * 2005-04-04 2011-03-23 Sinexus, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
KR101232139B1 (ko) 2005-12-13 2013-02-12 엘지디스플레이 주식회사 액정 표시 장치
JP5307708B2 (ja) 2006-06-02 2013-10-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｉｌ−６受容体に対する高親和性抗体
MY149079A (en) 2006-10-02 2013-07-15 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human il-4 receptor
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
MX2010000970A (es) 2007-07-31 2010-03-09 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra cd20 humano y metodo para utilizarlos.
MX2010001395A (es) 2007-08-10 2010-03-10 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos de alta afinidad de factor de crecimiento de nervio humano.
US8321568B2 (en) 2008-03-31 2012-11-27 Amazon Technologies, Inc. Content management
US8194152B2 (en) 2008-09-05 2012-06-05 CSR Technology, Inc. Image processing under flickering lighting conditions using estimated illumination parameters
DK3622815T3 (da) 2009-07-08 2023-06-26 Kymab Ltd Gnavermodeller og terapeutiske molekyler
JO3182B1 (ar) 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
SMT202600080T1 (it) 2010-02-08 2026-03-09 Regeneron Pharma Topo con catena leggera comune
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
PT3034608T (pt) 2010-06-22 2019-05-28 Regeneron Pharma Ratinhos expressando uma cadeia leve híbrida de imunoglobulina com uma região variável humana
ME02106B (me) * 2011-02-25 2015-10-20 Regeneron Pharma Miševi sa adam6
MX377561B (es) 2012-11-05 2025-03-10 Regeneron Pharma Animales no humanos genéticamente modificados y métodos de uso de los mismos.
KR102170502B1 (ko) 2013-12-11 2020-10-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 게놈의 표적화된 변형을 위한 방법 및 조성물
KR102531016B1 (ko) 2014-11-21 2023-05-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 쌍 형성된 가이드 rna를 사용하는 표적화된 유전자 변형을 위한 방법 및 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP5345463B2 (ja) 2013-11-20
EP2787075B1 (en) 2016-11-30
NZ527629A (en) 2005-03-24
JP5805056B2 (ja) 2015-11-04
US20140033337A1 (en) 2014-01-30
EP2767588A1 (en) 2014-08-20
JP2004524841A (ja) 2004-08-19
DK3085780T3 (da) 2019-10-07
US20020106629A1 (en) 2002-08-08
US20140017782A1 (en) 2014-01-16
ZA200306275B (en) 2004-08-13
PT3085779T (pt) 2019-05-31
EP1360287A1 (en) 2003-11-12
EP2264163B1 (en) 2015-10-14
PL364281A1 (en) 2004-12-13
WO2002066630A1 (en) 2002-08-29
PL217086B1 (pl) 2014-06-30
EP3085779B2 (en) 2023-05-31
US20110258710A1 (en) 2011-10-20
DE19172361T1 (de) 2020-01-16
US6596541B2 (en) 2003-07-22
ES2725712T5 (es) 2023-10-31
US9376699B2 (en) 2016-06-28
CY1113964T1 (el) 2016-07-27
DE10010741T1 (de) 2014-08-21
HU231221B1 (hu) 2022-01-28
HK1198260A1 (en) 2015-03-20
JP5692863B2 (ja) 2015-04-01
US20140073010A1 (en) 2014-03-13
EP3085780A1 (en) 2016-10-26
DK2767588T3 (da) 2020-11-23
CA2438390A1 (en) 2002-08-29
CY1122059T1 (el) 2020-11-25
JP2016189796A (ja) 2016-11-10
PT2787075T (pt) 2017-01-03
CY1117254T1 (el) 2017-04-26
JP2012095670A (ja) 2012-05-24
EP3626819A1 (en) 2020-03-25
ES2869225T3 (es) 2021-10-25
CY1123912T1 (el) 2022-03-24
EP3085779A1 (en) 2016-10-26
US20140013457A1 (en) 2014-01-09
EP2786657A3 (en) 2015-03-04
PT3626819T (pt) 2021-05-25
ES2725712T3 (es) 2019-09-26
JP6426670B2 (ja) 2018-11-21
US10640800B2 (en) 2020-05-05
US8502018B2 (en) 2013-08-06
DE14172437T1 (de) 2014-11-27
PT1360287E (pt) 2012-12-06
CA2438390C (en) 2014-10-28
ES2744220T3 (es) 2020-02-24
DK1360287T3 (da) 2012-10-08
US20140033336A1 (en) 2014-01-30
EP2264163A3 (en) 2011-07-06
US9388446B2 (en) 2016-07-12
US10227625B2 (en) 2019-03-12
CY1122039T1 (el) 2020-10-14
DK3626819T1 (en) 2020-03-30
DK2264163T3 (en) 2015-10-26
EP2787075A1 (en) 2014-10-08
EP1360287B1 (en) 2012-09-12
EP3626819B1 (en) 2021-03-31
US20140017229A1 (en) 2014-01-16
US20040018626A1 (en) 2004-01-29
US20140023637A1 (en) 2014-01-23
CZ20032192A3 (en) 2004-03-17
ES2391391T5 (es) 2019-07-19
US20140017238A1 (en) 2014-01-16
EP1360287A4 (en) 2004-04-14
US9382567B2 (en) 2016-07-05
EP2787075B2 (en) 2023-10-18
DK3572508T3 (en) 2022-12-19
MXPA03007325A (es) 2003-12-04
US20130130388A1 (en) 2013-05-23
EP2767588B1 (en) 2020-08-19
JP6402368B2 (ja) 2018-10-10
PT3085780T (pt) 2019-09-30
CY1124458T1 (el) 2022-07-22
JP2009240331A (ja) 2009-10-22
JP2018108115A (ja) 2018-07-12
ES2608362T5 (es) 2024-03-27
PT2264163E (pt) 2016-01-08
DK2786657T3 (en) 2018-03-26
US20160316731A1 (en) 2016-11-03
DK3572508T1 (da) 2019-12-09
EP2786657B1 (en) 2018-02-07
US20140017781A1 (en) 2014-01-16
EP3085780B2 (en) 2023-06-28
US10378040B2 (en) 2019-08-13
HUP0303187A3 (en) 2010-01-28
JP2013090631A (ja) 2013-05-16
ES2391391T3 (es) 2012-11-23
EP3085779B1 (en) 2019-04-03
US9371553B2 (en) 2016-06-21
US10378037B2 (en) 2019-08-13
DE14172420T1 (de) 2014-12-04
DK3626819T3 (da) 2021-06-28
CZ305619B6 (cs) 2016-01-13
HUP0303187A2 (hu) 2003-12-29
CY1118500T1 (el) 2017-07-12
US20130210137A1 (en) 2013-08-15
JP4412900B2 (ja) 2010-02-10
US10378039B2 (en) 2019-08-13
US8791323B2 (en) 2014-07-29
MX343591B (es) 2016-11-11
JP2014176391A (ja) 2014-09-25
DK3085779T3 (da) 2019-06-24
HK1198259A1 (en) 2015-03-20
US20110283376A1 (en) 2011-11-17
US10584364B2 (en) 2020-03-10
EP3572508B1 (en) 2022-11-23
DE14163642T1 (de) 2014-10-09
ES2556767T3 (es) 2016-01-20
CY1120265T1 (el) 2019-07-10
HK1146298A1 (en) 2011-05-20
DK2787075T3 (en) 2017-02-27
DE19203913T1 (de) 2020-05-14
US10526630B2 (en) 2020-01-07
AU2002244023B2 (en) 2007-05-10
US10378038B2 (en) 2019-08-13
US20070061900A1 (en) 2007-03-15
EP2786657A2 (en) 2014-10-08
ES2608362T3 (es) 2017-04-10
DK1360287T4 (da) 2019-06-11
ES2827482T3 (es) 2021-05-21
EP3572508A1 (en) 2019-11-27
US9708635B2 (en) 2017-07-18
EP3085780B1 (en) 2019-06-26
PT2767588T (pt) 2020-11-04
US20140020125A1 (en) 2014-01-16
PT2786657T (pt) 2018-04-04
US9353394B2 (en) 2016-05-31
US9528136B2 (en) 2016-12-27
US20140041068A1 (en) 2014-02-06
EP1360287B2 (en) 2019-04-03
EP2264163A2 (en) 2010-12-22
TR201907641T4 (tr) 2019-06-21
US20140018522A1 (en) 2014-01-16
HK1057058A1 (en) 2004-03-12
ES2660749T3 (es) 2018-03-26
US20140020124A1 (en) 2014-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802443T4 (tr) Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü.
US7105348B2 (en) Methods of modifying eukaryotic cells
HK1198259B (en) Use of mouse producing hybrid antibodies containing human variable regions and mouse constant regions as a source of dna encoding a human variable region of a said antibody