TR201802443T4 - Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. - Google Patents

Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. Download PDF

Info

Publication number
TR201802443T4
TR201802443T4 TR2018/02443T TR201802443T TR201802443T4 TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4 TR 2018/02443 T TR2018/02443 T TR 2018/02443T TR 201802443 T TR201802443 T TR 201802443T TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
locus
human
rodent
antibody
gene
Prior art date
Application number
TR2018/02443T
Other languages
English (en)
Inventor
J Murphy Andrew
D Yancopoulos George
Economides Aris
Karow Margaret
Macdonald Lynn
Stevens Sean
Valenzuela David
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25133744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802443(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of TR201802443T4 publication Critical patent/TR201802443T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C07K16/462—Igs containing a variable region (Fv) from one specie and a constant region (Fc) from another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/67—General methods for enhancing the expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
    • C12N2800/204—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of bacterial origin, e.g. BAC

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)

Abstract

Bu buluşun alanı beşeri değişken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar üreten bir kemirgendir. Ökaryotik hücrelerdeki endojen genleri ve kromozomal lokusları, homolog rekombinasyonla hedeflemek ve istenen herhangi bir şekilde modifiye etmek üzere büyük DNA vektörlerinin tasarlanması ve kullanılması için bir usul. LTVEC'ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik başka yaklaşımlarda tipik olan kullanılanlardan daha büyük klonlanmış genomik DNA fragmanlarından elde edilir. Ayrıca LTVEC'nin istenen endojen gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokusları doğru olarak hedeflediği ve modifiye ettiği, ökaryotik hücreleri saptamanın hızlı ve elverişli bir usulünün yanı sıra bu hücrelerin genetik modifikasyon taşıyan organizmalar üretmek için kullanımı sunulmaktadır.

Description

TARIFNAME BIR BESERI DEGISKEN BÖLGE VE BIR KEMIRGEN SABIT BÖLGESI IÇEREN BIR ANTIKOR ÜRETMENIN BIR USULÜ Bulusun Alani Bu bulusun alani beseri degisken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar üreten bir kemirgendir. Bu açiklama ayni zamanda ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri ve kromozomal lokuslari homolog rekombinasyon yoluyla hedeflemek ve istenen herhangi bir sekilde modifiye etmek için büyük DNA vektörlerinin tasarlanmasi ve kullanilmasi için bir usule iliskindir. LTVEC°ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik baska yaklasimlarda tipik olan kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA fragmanlarmdan elde edilir. Bu açiklama ayrica LTVECanin istenen endojen gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari dogru olarak hedefledigi ve modifiye ettigi, ökaryotik hücreleri saptamanin hizli ve elverisli bir usulünü sunmaktadir. Bu açiklama ayrica bu hücrelerin genetik modifikasyon tasiyan organizmalar üretmek için kullanimina, organizmalara ve bunlari kullanma usullerine iliskindir. LTVECslerin kullanimi günümüzde kullanilan usullere göre önemli avantajlar sunmaktadir. Örnegin LTVECsler su anda hedefleme vektörleri üretmek için kullanilanlardan daha büyük DNA fragmanlarindan elde edildikleri için, mevcut büyük genomik DNA fragmanlari kitapliklarindan (BAC ve PAC kitapliklari gibi), günümüz teknolojileriyle hazirlanan hedefleme vektörlerine göre daha hizli ve kolay bir sekilde üretilebilirler. Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar günümüz teknolojilerinde oldugundan daha kolay bir sekilde üretilebilir. Öte yandan, bu açiklama "hedeflenmesi zor" lokuslarin hedefleme sikligini arttirmak için uzun homoloji bölgelerinden yararlanir ve ayrica bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini (varsa) azaltir. Dolayisiyla bu açiklama belirli bir organizmanin hemen hemen bütün endojen genlerini ve kromozomal lokuslarini sistematik olarak modifiye etmek için hizli, elverisli ve gelistirilmis bir usul sunmaktadir. Bulusa Dair Bilinen Hususlar Homolog eksojen (dis kaynakli) DNA ile endojen (iç kaynakli) kromozomal diziler arasindaki homolog rekombinasyon araciligiyla farelerde gen hedeflemenin, silinineler, eklemeler yaratmanin, mutasyonlar dizayn etmenin, gen mutasyonlarini düzeltmenin, transgenler dahil etmenin veya baska genetik modifikasyonlar yapmanin son derece degerli bir yolu oldugu kanitlanmistir. Güncel usuller fare embriyonik kök (ES) hücrelerine istenen genetik modifikasyon dahil etmek için, endojen DNAlya homoloji bölgeleri tipik olarak toplam 10-20 kb°nin altinda olmak üzere, standart hedefleme vektörlerinin kullanilmasini, ardindan bu tasarlanmis genetik modifikasyonlari fare germ hattina iletmek için degistirilmis ES hücrelerinin fare embriyolarina enjeksiyonunu içerir (Smithies ve ,789,215). Bu güncel usullerde, standart hedefleme vektörlerinin istenen endoj en gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari dogru bir sekilde hedefledigi ve modifiye ettigi nadir ES hücrelerinin saptanmasi, hedefleme vektörü içinde bulunan homolog hedeIleme dizilerinin disindaki dizi bilgisini gerektirir. Basarili hedefleme için tahliller, hedefleme vektörü disindaki ve bütün bir homoloji kolunu (Tanimlar°a bakiniz) kapsayan dizilerden standart Southern blotting veya uzun PCR"yi içerir (Cheng ve digerleri, Nature, 369:684- Acids Res, ; dolayisiyla bu usulleri sinirlandiran büyüklük kaygilari nedeniyle, homoloji kollarinin büyüklügü toplam 10-20 kblnin altiyla sinirlandirilir (Joyner, The Practical Approach Güncel usullerde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme vektörlerinin kullanilabilmesi son derece yararli olacaktir. Örnegin bu hedefleme vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin BAC veya PAC kitapliklari), bu genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde karakterize edilinesinin ve budanmasinin gerektigi güncel teknolojiler kullanilarak hazirlanan hedefleme vektörlerinden daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir. Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar gücel teknolojilere göre daha elverisli bir sekilde ve daha az asamada elde edilebilir. Öte yandan, uzun homoloji bölgelerinin kullanilmasi ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyonun hedeflenmesi hedefleme vektöründe bulunan total homolojiyle hedefleme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA'nin kullanilmasindan kaynaklanabilen herhangi bir potansiyel yarari azaltabilir. BAC kitapliklarinda klonlananlar gibi çok büyük genomik fragmanlar içinde kesin modifikasyonlar tasarlama problemi, bakterilerde hoinolog rekombinasyonun kullanimiyla digerleri, Gene Ther, 6:442-7,1999), ökaryotik endojen genlere veya kromozomal lokuslara karsi büyük homoloji bölgeleri içeren vektörlerin olusturulmasina imkân vermektedir. Ancak bu vektörler bir kez yapildiktan sonra, homoloj i kollari 10-20 kb°den büyük oldugunda nadir dogru hedefleme olaylarinin saptanmasindaki güçlük nedeniyle homolog rekombinasyon vasitasiyla endojen genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için genellikle yararli olmamistir (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999). Sonuç olarak, BAC genomik fragmanlarindan bakteriyel homolog rekombinasyonla üretilen vektörlerin hâlâ hedefleme vektörleri olarak kullanilmadan önce kapsamli bir nedenle ökaryotik hücrelerde endoj en genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için, büyük homoloji bölgeleri içeren hedeIleme vektörlerinin kullanimini mümkün kilan hizli ve elverisli bir metodolojiye hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. hayvanlar açiklanmaktadir. US 5939598A5da endojen agir zincirleri olinayan transgenik fareler üretmenin bir usulü açiklanmaktadir. WO 99/45962°de heterolog antikorlar üretebilen trans genik insan disi hayvanlar açiklanmaktadir. Burada hoinolog rekombinasyon vasitasiyla ökaryotik hücrelerde endojen genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek için büyük homoloji bölgeleri içeren hedefleme vektörlerinin kullanimini mümkün kilan yeni usuller açiklanmaktadir. Bu usuller günümüz teknolojilerinin yukarida açiklanan sinirliliklarinin üstesinden gelmektedir. Ayrica, bu alanda uzman olanlar usullerin sinirlandirici olmamak kosuluyla fare, siçan, baska kemirgenler veya insanlar gibi hayvanlarin yani sira soya, misir ve bugday gibi bitkiler de dahil olmak üzere herhangi bir ökaryotik organizmanin herhangi bir genomik DNAisiyla birlikte kullanim için kolayca adapte edildigini takdir edeceklerdir. Bulusun Özeti Bulus bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu içeren bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içeren bir usul sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek için, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA"nin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel olarak bagli DNA'dan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikorun eksprese edilmesini içeren bir usul suninakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene yönelik bir antikor üretmek için bir kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus keinirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin bir antijene yönelik bir antikor üretmek için kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir keinirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez. Bu açiklamaya göre, Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal lokuslar içeren ökaryotik hücreleri yaratmanin ve taramanin yeni, hizli, gelismis ve verimli bir usulünü gelistirdiler. Bu yeni usuller ilk kez asagidakileri biraraya getirmektedir: 1. Büyük bir klonlanmis genomik fragman içinde istenen bir genetik modifikasyonu tam olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleme vektörü (LTVEC'ler) yaratmak için bakteriyal homolog rekombinasyon; 2. Bu hücrelerde ilgilenilen endojen kromozomal lokusu modifiye etmek için bu LTVEC"lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan dahil edilmesi; ve 3. Kantitatif PCR gibi, hedefleme dizisi disinda dizi bilgisi gerektirmeyen ana alelin alel modifikasyonu (MOA) için bir tahlil dahil olmak üzere hedeflenmis alelin istendigi sekilde modifiye edilebildigi nadir ökaryotik hücrelerin belirlenmesi için bir analiz. Burada ökaryotik hücrelerde bir endoj en geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmamn elde edilmesini; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak için (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasini; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için ökaryotik hücrelere (b)°nin LTVEC'sinin dahil edilmesini; ve d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri tespit etmek için (c)"nin ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasini içeren bir usul açiklanmaktadir. Burada ayrica, endojen gen veya kromozomal lokustaki genetik modifikasyonun, bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin Silinmesini; bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesini; yeni bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin eklenmesini; kosullu bir alelin yaratilmasini; veya bir türden bir kodlama dizisinin veya gen segmentinin farkli bir türden hoinolog veya ortolog bir kodlama dizisiyle degistirilmesini içerdigi bir usul açiklanmaktadir. Burada ayrica, bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesinin, bir sübstitüsyon, ilave veya füzyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada füzyon bir epitop etiketi veya çift islevli bir protein içerir. Burada ayrica, kantitatif tahlilin kantitif PCR, karsilastirmali genomik hibridizasyon, izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba kantitatif hibridizasyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada kantitatif PCR TaqMan® teknolojisini veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR'yi içerir. Burada ayrica, ökaryotik hücrenin bir memeli embriyonik kök hücresi oldugu ve özellikle embriyonik kök hücresinin bir fare, siçan veya baska bir kemirgenin embriyonik kök hücresi oldugu bir usul açiklanmaktadir. Ayrica burada endojen genin veya kroinozomal lokusun bir memeli geni veya kromozomal lokusu, tercihen bir beseri gen veya kromozomal lokus veya bir fare, siçan veya baska bir kemirgen geni veya kromozomal lokusu oldugu bir usul açiklanmaktadir. Ayrica burada, LTEVCnin 20 kb"yi asan büyük DNA fragmanlarim ve özellikle 100 kb'yi asan büyük DNA fragmanlarini alabildigi bir düzenleme açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen gen veya kromozomal lokus açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir ökaryotik hücre açiklanmaktadir. Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilmis genetik olarak modifiye edilmis endoj en geni veya kromozomal lokusu içeren insan disi bir organizma açiklaninaktadir. Ayrica burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerden veya embriyonik kök hücrelerden üretilmis insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedeIleme vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a)°nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kroinozomal lokusu modifiye etmek için (b)"deki LTVECsnin embriyonik kök hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi embriyonik kök hücreleri saptamak için (c)"nin embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)°nin embriyonik kök hücresinin bir blastosite dahil edilmesi; ve I) (e)°nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endoj en gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleine vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel hoinolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için (b)"deki LTVEC°nin ökaryotik hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak amaciyla (c)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)"nin ökaryotik hücresinden çekirdegin çikarilmasi; f) (e)"nin çekirdeginin bir oosit içine dahil edilmesi; ve g) (Dinin oositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endoj en gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Burada ayrica, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak amaciyla (a),nin büyük klonlaninis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için ökaryotik hücreler içine (b),nin LTVECsinin dahil edilmesi; d) endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak için (c)"nin ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamaya yönelik kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)7nin ökaryotik hücresinin baska bir ökaryotik hücreyle kaynastirilinasi; f) (e),nin kaynasmis ökaryotik hücresinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endojen gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir. Tercihen, insan disi organizma bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir; blastosit bir fare, siçan veya baska bir keinirgen blastositidir; oosit bir fare, siçan veya baska bir kemirgen oositidir; ve tasiyici anne bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir. Tercihen embriyonik kök hücre bir memeli embriyonik kök hücresi, tercihen bir fare, siçan veya baska bir kemirgen embriyonik kök hücresidir. Burada ayrica, burada açiklanan genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin, insan disi bir organizmanin üretimi için kullanimi ve özellikle burada açiklanan genetik olarak modifiye edilmis embriyonik kök hücresinin insan disi bir organizmanin üretimi için kullanimi açiklanmaktadir. Burada ayrica, fare embriyonik kök hücrelerinde ilgilenilen bir endoj en geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için bir usul açiklanmakta olup, usul asagidakileri içerir: a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kb,yi asan büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani endoj en gene veya kroinozomal lokusa homologdur; b) fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim Için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi, burada genetik modifikasyon bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesidir; c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için (b)°nin büyük hedefleme vektörünün fare embriyonik kök hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) endoj en genin veya kromozoinal lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak için (c),nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel inodifikasyonunun (MOA) saptamaya yönelik kantitatifbir tahlilin kullanilmasi, burada kantitatiftahlil kantitatif PCR°dir. Bu usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir fare embriyonik kök hücresi; bu usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren bir fare; ve genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök hücresinden üretilen bir fare de tercih edilir. Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kblnin üzerindeki büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani endoj en gene veya kromozomal lokusa homologdur; b) genetik modifikasyon bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesi olmak üzere, fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),n1n büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endoj en geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için (b),nin büyük hedefleme vektörünün fare embriyonik kök hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) kantitatif tahlil kantitatif PCR olmak üzere, endojen genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (c)°nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d),nin fare embriyonik kök hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve I) (e),nin blastositinin gestasyon için tasiyici bir anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, ilgilenilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren bir fare açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök hücresinin bir farenin üretimi için kullanimi açiklanmaktadir. Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, bir endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog bir beseri gen lokusuyla degistirilmesi için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a),nin klonlaninis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun yerini almak üzere Ökaryotik hücreler içine (b)"nin LTVEC,sinin dahil edilmesi; ve d) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (c)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, tamamen veya kismen, endojen bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun hoinolog veya ortolog bir beseri gen lokusuyla degistirilmesi için ayrica asagidaki asamalari içeren bir usul açiklanmaktadir: e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; f) ikinci bir LTVEC yaratmak üzere (e),nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek üzere (d) asamasinda saptanan ökaryotik hücreler içine (f)"nin ikinci LTEVCsinin dahil edilmesi; ve h) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (g)"nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Yukaridaki usulün baska bir yönü, (e) ila (h) asamalarinin endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla de gisene kadar tekrarlandigi bir usuldür. Usulün baska bir yönü, immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir lokus oldugu bir usuldür: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu. Tercih edilen bir usul kantitatif tahlilin kantitatif PCR, FISH, karsilastirmali genomik hibridizasyon, izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba kantitatif hibridizasyonu içerdigi ve özellikle kantitatif PCR"nin TaqMan® teknolojisini içerdigi veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR,yi içerdigi bir usuldür. Burada ayrica bir fare embriyonik kök hücresinde endojen bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistirmenin bir usulü açiklanmakta olup, usul asagidaki asamalari içerir: a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi; b) embriyonik kök hücrelerde kullaniin için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun tamamen veya kismen yerini almak üzere fare embriyonik kök hücreleri içine (b)°nin büyük hedefleme vektörünün dahil edilmesi; ve d) endojen degisken gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (d)°nin fare embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere kantitatif bir PCR tahlilinin kullanilmasi Burada açiklanan baska bir yönde, usul ayrica asagidakileri içerir. e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; I) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (e)'nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek üzere ((1) asamasinda saptanan fare embriyonik kök hücreleri içine (f)"nin büyük hedefleme vektörünün dahil edilmesi; ve h) endojen iminünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (g),nin fare embriyonik kök hücrelerindeki alel inodifikasyonunu (MOA) saptamak amaciyla kantitatif bir tahlilin kullanilmasi. Yine baska bir tercih edilen yön, yukarida (e) ila (h) asamalarinin, endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla degisene kadar tekrarlandigi bir usuldür. Immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir lokusu içerdigi bir usul de tercih edilir: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu. Burada ayrica yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu içeren genetik olarak modifiye edilmis bir ökaryotik hücre; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren insan disi bir organizma; ve yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren bir fare embriyonik kök hücresi açiklanmaktadir. Burada ayrica fare agir zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri agir zincir degisken gen lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; fare kappa hafif zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri kappa hafif zincir degisken bölge lokusuyla degistirildigi istemin bir einbriyonik kök hücresi; fare lainbda hafif zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri lambda hafif zincir degisken bölge lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; ve agir ve hafif zincir degisken bölge gen lokuslarinin tamamen beseri homologlari veya ortologlariyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan embriyonik kök hücrelerden üretilen bir fare açiklanmaktadir. Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis degisken gen lokusuyla kodlanan bir beseri degisken bölge içeren bir antikor; ayrica bir beseri olmayan sabit bölge içeren bir antikor; ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor açiklanmaktadir. Burada ayrica farenin antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikoru haiz bir serum üretecegi sekilde, tamamen endojen fare sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde bagli tamamen beseri agir ve hafif zincir degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir transgenik fare; farenin antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikoru haiz bir serum üretecegi sekilde endojen fare sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde bagli beseri agir ve/veya hafif zincir degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir transgenik fare; bir hoinolog veya ortolog beseri degisken lokusuyla degistirilmis bir endoj en degisken bölge lokusu içeren transgenik bir fare açiklanmakta olup, bu fare asagidakileri içeren bir usulle üretilir: a) tamamen homolog veya 0rt010g beseri degisken bölge lokusunu içeren bir veya daha fazla klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi; b) fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim için büyük hedefleme vektörü/vektörleri yaratmak üzere (a),nin klonlanmis genomik fragman(lar)1n1 genetik olarak modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerde endoj en degisken bölge lokusunun tamamini degistirmek için fare embriyonik kök hücreleri içine (b),nin büyük hedefleme vektörünün/Vektörlerinin dahil edilmesi; ve d) endojen degisken bölge lokusunun tamaminin homolog veya ortolog beseri degisken bölge lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (c),nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir PCR tahlilinin kullanilmasi; e) (d)°nin fare embriyonik kök hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve f) (e)"nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi. Burada ayrica yukarida açiklanan trans genik bir fare açiklanmakta olup, burada immünglobülin degisken bölge gen lokusu asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla lokus içerir: a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve c) agir zincirin bir degisken gen lokusu Fare embriyonik kök hücresinin usullerle üretilmis bir trans genik fareden elde edildigi yukarida açiklanan usuller de tercih edilir. Burada ayrica bir beseri antikor hazirlamak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yukarida açiklanan fareyi, farenin antijene karsi bir antikor üretecegi sekilde antijenik uyarima maruz birakmak; b) antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNASyi izole etmek; c) (b)"nin degisken bölgeleri kodlayan DNA"sini aktif antikorlar eksprese edebilen bir hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNAiya islevsel bir sekilde baglamak; d) hücreyi beseri antikoru eksprese edecek kosullar altinda büyütmek; ve e) antikori geri kazanmak. Tercihen, yukarida açiklanan hücre bir HCO hücresidir. Yukarida açiklanan (b) asamasinin DNA°sinin yukarida açiklanan (a) asamasindaki antij enik uyarima maruz birakilmis farenin dalagindan yaratilan bir hibridomdan izole edildigi bir usul de tercih edilir. DNA,nin PCR ile izole edildigi, yukarida açiklanan usul de tercih edilir. Burada ayrica, bir endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen bir homolog veya ortolog gen lokusuyla degistirilmesinin bir usulü açiklanmakta olup, usul asagidakileri içerir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi içeren bir akis asagi homoloji kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V geni segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi içeren bir akis yukari homoloji kolu ve degisken gen lokusu içindeki bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) (a) ve (b),nin LTVEC"lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (0)"deki ökaryotik hücreleri saptamak üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak; e) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak; ve I) rekombinasyon yoluyla endojen iininünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, ((1) asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e)"nin vektörünü dahil etmek. Burada ayrica bir homolog veya ortolog beseri immünoglobülin degisken bölge lokusuyla degistirilmis bir endojen immünoglobülin degisken bölge lokusu içeren bir transgenik fare açiklanmakta olup, bu fare asagidakileri içeren bir usulle üretilir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve fare immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve en distal fare V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen Iokusu bölgesinin V gen seginentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (c),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanarak (a) ve (b)°nin LTVECIerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; d) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak; e) rekombinasyon yoluyla endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, (d) asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e),nin vektörünü dahil etmek f) (d),nin fare embriyonik kök hücresini bir blastosit içine dahil etmek; ve (e)"nin blastositini gestasyon için tasiyici bir anne içine yerlestirmek. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis asagida yere spesifik bir rekombinasyon yeriyle yandan kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan kusatan bir bölge içeren bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) endojen gen lokusunun akis asagida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis yukarida bir yere spesifik rekombinasyon yeri tarafindan yandan kusatilmis bir endoj en gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve C) endojen gen lokusunun akis yukarida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekoinbinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; c) (a) ve (b),nin LTVEC°lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en gen lokusunu yandan kusattigi (c),deki Ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, bir yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan kusatilmis bir endojen iinmünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine bitisik olan, aina onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) (a)›nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) yere spesifik rekombinasyon yerinin endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun akis asagi ucunu yandan kusattigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere, degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratinak; b) (a)'nin LTVECsini Ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun akis yukari ucunu yandan kusattigi (c)`deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatifbir tahlil kullanmak. Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir: a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak; b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;10 c) (a) ve (b),nin LTVECilerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve d) yere Spesifik rekombinasyon yerlerinin endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu yandan kusattigi (cheki ökaryotik hücreleri tespit etinek üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak. Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1: Bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanildigi tipik bir LTVEC üretiminin sematik diyagrami. (hbl = homoloji kutusu 1; hb2 = homoloji kutusu 2; RE = kisitlama enzimi yeri). Sekil 2: Fare OCRlO için donör fragmani ve LTVEC°nin sematik diyagrami. (hbl = homoloji kutusu 1; lacZ = ß-galaktozidaz ORF; SV40 poliA = bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren, Simian Virüsü 40,tan elde edilen bir DNA fragmani; PGKp = fare fosfogliserat kinaz (PGK) proinotörü; EM7 = bir bakteriyel promotör; neo = neomisin fosfotransferaz; PGK poliA : PGK geninden elde edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren 3' translasyona tabi tutulmamis bölgesi; hb2 : homoloji kutusu 2) Sekil 3A-3D: mOCR10 LTVEC kullanilarak hedeflenmis ES hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için bir kantitatif PCR tahlilinde kullanilan fare OCRlO cDNA dizisi, homoloji kutusu 1 (hbl), homoloji kutusu 2 (hb2) ve TaqMan® problari ve primerleri. hb1: baz çiftleri 1 ila 211 hb2: baz çiftleri 1586 ila 1801 TaqMan® probu ve mOCR10 ekson 37ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti: TaqMan® probu: nükleotitler 413 ila 439 - üst iplik Primer ekS3-5': nükleotitler 390 ila 410 - üst iplik Primer eks3-3': nükleotitler 445 ila 461 - alt iplik TaqMan® probu ve mOCRlO ekson 4°ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti: TaqMan® probu: nükleotitler 608 ila 639 - üst iplik Primer eks4-5': nükleotitler 586 ila 605 - üst iplik Primer eks4-3': nükleotitler 642 ila 662 - alt iplik Sekil 4A-4D: Fare VDC bölgesini beseri VDJ bölgesiyle degistirmek için olusturulmus iki LTVEC,nin seinatik diyagrami. Sekil 4A: Beseri agir zincir lokusunun VDJ bölgesininin tamamini kapsayan büyük ek parça (BAC) klonlari izole edilir. Sekil 4B: Bu örnekte, büyük ek parça (BAC) klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan homoloji kollarinin bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole edilir. Sekil 4C-4D: Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC 1 sirayla fare DJ bölgesinin akis yukarisindaki bölgeden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji kolu; ES hücrelerinde islevsel seçilebilir bir markörü kodlayan bir kaset (bu örnekte PGK- neomisinR); bir loxP yeri; bütün DJ bölgesinde birkaç V gen segmentini kapsayan büyük bir beseri ek parça; ve fare J seginentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir fare homoloji kolu içerir. Ikinci asamada LTVEC (Sekil 4C) E. colz' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC2 sirasiyla en distal fare V gen segmentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan bir büyük fare homoloj i kolu; çok sayida distal beseri V gen segmenti içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve LTVECl "deki yabani tip loxP yerlerininkine karsit yönelimde lox511 adi verilen bir mutant loxP yeri (bu yer yabani tip loxP yerleriyle rekombinasyona ugramayacak ama baska 10x51 1 yerleriyle kolayca rekombinasyona ugrayacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu örnekte PGK- higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloj i kolu içerir. Tanimlar endoj en kromozomal nükleik asit dizilerine "homolog" diziler içeren bir DNA olusumudur. "Homoloji kollari" olarak geçen, yandan kusatan homoloji dizileri, homoloji kollari ile karsilik gelen endojen dizi arasinda var olan homoloji sayesinde hedefleme genini genom içindeki spesifik bir kromozomal lokasyona yöneltir ve "homolog rekombinasyon" olarak geçen bir islemle istenen genetik modifikasyonu dahil eder. ugrayabilecek kadar benzer olan iki veya daha fazla nükleik asit dizisini belirtmektedir. homolog rekoinbinasyon vasitasiyla endojen dizide ekleme, silme veya degistirmeyle modifikasyonudur. Bir "gen çikarma (knockout)" bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin bozulmasindan kaynaklanan bir genetik modiûkasyondur. Bir "gen ekleme (knockin)" bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin farkli bir DNA dizisiyle degistirilmesinden kaynaklanan bir genetik modifikasyondur. çikarimi içerdigi bir organizmadir. eklenmesi içerdigi bir organizmadir. Bir "markör" veya bir "seçilebilir markör" popülasyonda muameleden geçirilen hücrelerin çogunlugundan markörü eksprese eden nadir transfekte olmus hücrelerin izolasyonuna izin veren bir seçim markörüdür. Bu markör genleri arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla neomisin fosfotransferaz ve higromisin B fosfotransferaz veya GFP gibi Iloresan isigi yayan proteinler yer alir. Bir "ES hücresi" bir embriyonik kök hücredir. Bu hücre genellikle blastosit evresindeki bir embriyonun iç hücre kültüründen elde edilir. Bir "ES hücre klonu" DNA"nin katilmasi ve sonraki seçimin ardindan ES hücre popülasyonunun tek bir hücresinden elde edilen bir hücreler alt popülasyonudur. olan bir DNA segmentidir. tipik olarak kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA fragmanlarindan elde edilen, ökaryotik hücreler için büyük hedetleme vektörleridir. organizmadir. lokusun/lokuslarin bir alelinin tam DNA dizisinin modifikasyonunu belirtir. Bu alel modifikasyonu (MOA) sinirlandirici olmamak kosuluyla tek bir nükleotit kadar küçük silinmelerin, sübstitüsyonlarin veya eklemelerin veya ilgilenilen bir geni/genleri veya kromozomal lokusu/lokuslari kapsayan birçok kilobazlik silinmelerin yani sira bu iki uç arasindaki bütün muhtemel modifikasyonlari kapsar. belirtmektedir. Asagida sunulan açiklama ve örnekler bu bulusu açiklamak için verilmektedir. Bu alanda uzman olanlar bu örneklerin sadece açiklama amciyla verildigini ve bulusu sinirlandirma amaciyla dahil edilmedigini takdir edeceklerdir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal lokuslar içeren ökaryotik hücreleri yaratmak ve taramak için yeni, hizli, gelistirilmis ve verimli bir usul gelistirdiler. Bu hücrelerde modifikasyon gen çikarmalar, gen eklemeler, nokta mutasyorilari veya büyük genomik eklemeler veya silmeler veya baska modifikasyonlar olabilir. Sinirlandirici olmayan örnek olarak, degistirilmis, silinmis ve/veya eklenmis gen(ler)in islevinin belirlenmesi amaciyla, bu hücreler gen çikarilmis veya gen eklenmis organizmalar ve özellikle gen çikarilmis veya gen eklenmis fareler yaratmak için yararli olan embriyonik kök hücreler olabilir. Burada açiklanan yeni usuller ilk kez olarak asagidakileri biraraya getirmektedir: 1. Büyük bir klonlanmis genomik DNA fragmani içinde istenen bir genetik modifikasyonu tam olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleine vektörü (LTVECler) yaratmak için bakteriyel homolog rekombinasyon; 2. Bu hücrelerde ilgilenilen karsilik gelen endoj en gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokuslari modifiye etmek için bu LTVEC'lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan dahil edilmesi; ve 3. Ana alelin alel modifikasyonu (MOA) için kantitatif bir tahlil dahil olmak üzere hedeflenmis alelin istendigi sekilde modifiye oldugu nadir ökaryotik hücrelerin belirlenmesi için bir analiz.10 Ökaryotik hücrelerde basarili homolog rekombinasyonu saptamaya yönelik önceki usullerin, LTVEClerde bulunan uzun hoinoloji kollari nedeniyle Basvuru Sahiplerinin açiklamasinin LTVEC°leriyle birlikte kullanilainayacagini vurgulamak gerekir. Hoinolog rekombinasyonla ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri veya kroinozoinal lokuslari kasitli olarak modifiye etmek için bir LTVEC'nin kullanilmasi, hedeflenmis alelin istendigi gibi modifiye oldugu nadir Ökaryotik hücreleri belirlemeye yönelik bir tahlilin yeni uygulamasiyla mümkün kilinmaktadir, bu tahlil örnegin kantitatif PCR veya MOA için uygun baska kantitatif tahlilleri kullanarak bir ana alelin alel modifikasyonuna (MOA) iliskin kantitatif bir tahlili kapsamaktadir. Günümüz usullerinde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme vektörlerinin kullanilabilmesi asagidaki nedenlerle son derece degerlidir: l. Hedefleme vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin BAC veya PAC kitapliklari), genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde karakterize edilmesinin ve "budanmasinin" gerektigi (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanan hedefleme vektörlerinden daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir. Ayrica ilgilenilen lokus hakkinda sadece asgari dizi bilgisinin bilinmesi gerekmektedir, yani sadece homoloji kutularini (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) üretmek ve MOA (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) için kantitatif tahlillerde kullanilabilen problari üretmek için yaklasik olarak 80-100 nükleotidin bilinmesi gereklidir. 2. Daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan modifikasyonlar, önceki teknolojiler kullanildiginda oldugundan daha elverisli bir sekilde ve daha az asamada üretilmektedir. Örnegin burada açiklanan usul, büyüklük sinirlainalari nedeniyle geleneksel plazmit bazli hedefleme vektörlerinin kabul edemedigi büyük lokuslarin kesin modifikasyonunu mümkün kilmaktadir. Ayrica tek asamada birden fazla noktada herhangi bir belirli lokusun modifikasyonunu (örnegin çok eksonlu bir genin farkli eksonlarina spesifik mutasyonlarin dahil edilmesini) mümkün kilmakta, böylece birçok hedefleme vektörü tasarlama ve ES hücrelerinde homolog rekombinasyon için birçok hedefleme ve tarama turu yapma ihtiyacini azaltmaktadir. 3. Uzun homoloji bölgelerinin (uzun homoloji kollarinin) kullanilmasi, ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon hedeflemesinin hedefleme vektörü içinde bulunan total homolojiyle iliskili göründügü seklindeki önceki bulgularla tutarli olarak, ökaryotik hücrelerde "hedeflenmesi zor" lokuslarin hedeflenme sikligini arttirmaktadir. 4. Hedeflenme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini, varsa, gözle görülür bir sekilde azaltmaktadir. . Homolog rekombinasyon için ökaryotik hücreleri taramaya yönelik kantitatif MOA tahlillerinin uygulanmasi, hedefleme vektörleri olarak LTVEClerin kullanimina imkân verdigi gibi (avantajlar yukarida açiklanmistir) dogru bir sekilde moditiye olmus ökaryotik hücreleri tespit etme süresini tipik olan birkaç günden birkaç saate indirmektedir. Ayrica kantitatif MOA uygulamasi, modifiye edilmekte olan endojen gen(ler)in veya kromozomal lokusun/lokuslarm disindaki problarin kullanilmasini gerektirmemekte, böylece modifiye edilmis gen(ler)i veya lokusu/lokuslari yandan kusatan dizinin bilinmesi gerekliligini bertaraf etmektedir. Bu geçmisteki tarama yapma biçimine göre önemli bir ilerlemedir ve ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek yogun ve çok daha uygun maliyetli bir yaklasim haline getirmektedir. Usuller Burada açiklanan DNA vektörlerini olusturmak için kullanilan tekniklerin birçogu bu alanda uzman olanlarin iyi bildigi standart moleküler biyoloji teknikleridir (örnegin bakiniz: Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3, 1989; Current Protocols in Molecular Biology, Derleyenler. Ausubel ve digerleri, Greene Publ. Assoc., Wiley Interscience, NY). Bütün DNA dizilemesi bir ABl 373A DNA dizileyici ve Taq Dideoksi Terminatör Döngü Dizileme Seti(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) kullanilarak standart tekniklerle yapilir. Asama 1: Ilgilenilen gen(ler)i veva kromozomal lokusu/lokuslari içeren büyük bir 2en0mik DNA klonunun elde edilmesi Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus/lokuslar, ayrintili yapisal veya islevsel veriler gibi spesifik kriterler temelinde seçilebilir veya bu ayrintili bilgiler olmadiginda potansiyel genler veya gen fragmanlari çesitli genom dizileme projelerinin çabalariyla öngörülür hale geldikçe seçilebilir. Önemli olarak, LTVEC°ler üretmek üzere burada açiklanan usulü uygulamak için ilgilenilen bir gen(ler)in tam dizisini ve gen yapisini bilmek gerekmedigini belirtmek gerekir. Aslinda gerekli olan tek dizi bilgisi, ilgilenilen genomik klonu elde etmenin yani sira LTVEC"nin hazirlanmasinda kullanilan homoloji kutularini üretmek (asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) ve kantitatif MOA tahlillerinde kullanima yönelik problari hazirlamak için yaklasik 80-100 nükloetittir. Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus(lar) seçildikten sonra, bu gen(ler)i veya lokusu/lokuslari içeren büyük bir genomik klon(lar) seçilir. Bu klon(lar) sinirlandirici olmamak kosuluyla standart hibridizasyon veya PCR teknikleriyle uygun DNA kitapliklarinin (örnegin BAC, PAC, YAC veya kosmid) taranmasi veya bu alanda uzman olanlarin asina oldugu herhangi bir baska usul de dahil olmak üzere çesitli yollarin herhangi biriyle elde edilebilir. Asama 2. Homoloii kutulari 1 ve 2'nin bir modifikasyon kasetine ilave edilmesi ve LTVEC üretimi. Homoloji kutulari, büyük klonlanmis genomik fragmanlardan LTEVCileri üretmek için kullanilan bakteriyel homolog rekoinbinasyonun yerlerini isaretlerler (Sekil 1). Homoloji kutulari, "modifiye edilecek bölge"yi yandan kusatan büyük klonlanmis genomik fragman içindeki bölgelere homolo olan, genellikle çift iplikli ve en az 40 nükleotit uzunlugunda kisa DNA segmentleridir. Homoloji kutulari, bakterilerdeki homolog rekombinasyonun ardindan modifikasyon kasetinin modifiye edilecek bölgenin yerini alacagi sekilde modifikasyon kasetine ilave edilir (Sekil 1). Bakteriyel homolog rekombinasyonu kullanarak bir hedefleme vektörü yaratma teknigi çesitli sistemlerde uygulanabilir (Yang 83, 2000). Günümüzde kullanilan avantajli bir teknolojinin bir örnegi ET klonlamasi 7, 1999) ve bu teknolojinin çesitlemeleridir (Yu ve digerleri, Proc Natl Acad Sci USA, (esas olarak asagida açiklanan donör DNA fragmani) 5"ten 3"e budayan, böylece geride 3' tek iplikli bir sarkintisi olan dogrusal bir çift iplikli fragman birakan bir eksonükleazdir. Bu tek iplikli sarkinti tek iplikli DNA (SSDNA) baglanma aktivitesine sahip recT proteiniyle ürünleri recE ve recTiyi (Hall ve Kolodner, Proc Natl Acad Sci USA, 91 :3205- olarak eksprese eden E. coli' kullanilarak yapilir. ?tgam proteini donör DNA fragmanini recBC eksonükleaz sistemi tarafindan bozunmaya karsi korumak için gereklidir (Myers ve recBC+ konaklarinda verimli ET klonlamasi için gereklidir.10 Bakteriyel homolog rekombinasyon kullanilan modifiye edilecek ve degistirilecek bölgenin uzunlugu sifir nükleotit (orijinal lokus içine bir ekleme yaratir) ile onlarca kilobaz (orijinal lokusta bir silinme ve/veya bir degisiklik yaratir) arasinda degisebilir. Modifikasyon kasetine bagli olarak, modifikasyon asagidakilerle sonuçlanabilir: (a) kodlama dizileri, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin silinmesi; (b) kodlama dizisi, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerde sübstitüsyonlar, ilaveler ve füzyonlar da (Örnegin epitop etiketleri veya GFP"yle olanlar gibi çift islevli proteinlerin yaratilmasi) dahil olmak üzere degisiklik(ler) (c) seçilebilir markör genleri veya raportör genleri için olanlar gibi yeni kodlama bölgeleri, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin eklenmesi veya yeni genlerin endojen transkripsiyonel kontol altina yerlestirilmesi; (d) örnegin Cre rekombinazla kesilecek bölgeyi yandan kusatan loxP yerlerinin (Abreinski (e) bir türden kodlama dizilerinin veya gen segmentlerinin farkli bir türden ortolog kodlama dizileriyle degistirilmesi, örnegin bir murin genetik lokusunun, o belirli lokusun Bu modifikasyonlarin herhangi biri veya hepsi bir LTVEC"ye dahil edilebilir. Endojen bir kodlama dizisinin tamamen silindigi ve es zamanli olarak hem bir raportör geniyle hem de seçilebilir bir markörle degistirildigi spesifik, sinirlandirici olmayan bir örnegin yani sira, önceki teknolojilerle karsilastirmali olarak burada açiklanan usulün avantajlari asagida Örnek lsde sunulmaktadir. Asama 3 (istege bagli). Her LTVEC,nin dogru olarak tasarlandiginin dogrulanmasi. Her LTVEC'nin dogru olarak tasarlandigini asagidakilerle dogrulayin: a. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için tanisal PCR. Bu sekilde elde edilen PCR fragmanlari, donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerleri daha da dogrulamak dizilenebilir. b. Bakteriyel homolog rekombinasyon islemi sirasinda LTVEC içine sadece istenen modifikasyonlarin dahil edildiginden emin olmak için tanisal kisitlama enzimi sindirimi. c. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için LTVECnin, özellikle modifikasyon yerini kapsayan bölgelerin dogrudan dizilenmesi. Asama 4. Ökarvotik hücreler içine dahil etmek için LTVEC DNA3nin saflastirilmasi, hazirlanmasi ve dogrusallastirilmasi Seçilmis LTVEC,nin miniprep DNAssini hazirlayin (Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3, http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plkmini/ plm_399.pdf) ve miniprep LTVEC DNAayi elektroporasyonla E. 0011' içinde yeniden dönüstürün (Sambrook, J., E. F. F ritsch ve T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). Bu asama bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi için kullanilan rekombinogenik proteinleri kodlayan plazmitten kurtulmak için gereklidir (Zhang ve Bu plazmitten kurtulmak, (a) yüksek kopya sayili bir plazmit oldugu ve büyük ölçekli LTVEC terkiplerinde elde edilen verimleri düsürebildigi için; (b) rekombinogenik proteinlerin ekSpresyonuna yol açma olasiligini ortadan kaldirmak için; ve (c) LTVEC"nin fiziksel haritalamasini belirsizlestigi için yararlidir. LTVECSnin ökaryotik hücreler içine dahil edilmesinden önce, büyük miktarlarda LTVEC DNA standart metodolojiyle hazirlanir (http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plk/plkl0W.pdf; Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 bir profajin kullanildigi, yani rekombinogenik proteinleri kodlayan genlerin bakteriyel kromozom içine entegre edildigi bir bakteriyel homolog rekombinasyon usulü atlanabilir. b. LTVEC DNAsnin dogrusallastirilmasi LTVECiyi ökaryotik hücreler içine dahil etmek üzere hazirlamak için, LTVEC tercihen modifiye edilmis endojen gen(ler) veya kromozomal lokus(lar) DNA°sini uzun homoloji kollariyla yandan kusatilmis halde birakacak sekilde dogrusallastirilir. Bu LTVEC, tercihen vektör omurgasinda, sadece nadiren sindiren herhangi bir uygun kisitlama enzimiyle dogrusallastirilarak yapilabilir. Uygun kisitlama enzimlerinin örnekleri arasinda NotI, PacI, SfiI, SrfI, SwaI, FseI ve benzeri yer alir. Kisitlama enzimi seçimi deneysel olarak (yani çesitli farkli aday nadir kesici test edilerek) veya LTVEC dizisi biliniyorsa, dizi analiz edilerek ve analiz temelinde uygun bir kisitlama enzimi seçilerek belirlenebilir. LTVEC°nin CosN yerleri gibi nadir yerler içeren bir vektör omurgasina sahip oldugu durumlarda, bu yerleri taniyan enzimlerle, örnegin 7» terrninazla yarilabilir (Shizuya ve Asama 5. LTVEC,nin ökaryotik hücreler icine dahil edilmesi ve LTVEC"nin basariyla dahil edildigi hücrelerin seçilmesi LTVEC DNA ökaryotik hücreler içine kalsiyum fosfat, lipitler veya elektroporasyon dolayimli transfeksiyon gibi standart metodoloji kullanilarak dahil edilebilir (Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). LTVEC'nin basariyla dahil edildigi hücreler, LTVEC içinde olusturulan seçilebilir markör genine bagli olarak, seçim maddelerine maruz birakilarak seçilebilir. Sinirlandirici olmayan bir örnek olarak, seçilebilir markör neomisin fosfotransferaz (neo) G418 içeren ortamlarda seçilebilir; LTVEC"ye sahip olmayan hücreler ölecek, LTVECSyi seçilebilir markörler arasinda higroinisin B (Santerre ve digerleri, Gene, 30:147-56, gibi ökaryotik hücrelerde aktiviteye sahip herhangi bir ilaç (J oyner, The Practical Approach Series, 293, 1999) ve bu alanda uzman olanlarin asina olduklari digerleri yer Asama 6. Alel modiükasvonu (MOA) için kantitatif tahlil kullanilarak ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasvon olaylarinin taranmasi. Ilgilenilen lokus içinde LTVEC hedeflenerek basariyla modifiye edilmis ökaryotik hücreler, ilgilenilen lokus içindeki alel modifikasyonunu saptayabilen ve bütün hoinoloji kolunu veya kollarini kapsayan tahlillere bagli olmayan çesitli yaklasimlar kullanilarak belirlenebilir. Bu yaklasimlar arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler yer (a) TaqMan®,in kullanildigi kantitatif PCR (Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol, 9:43-8, 1998); (b) moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif MOA tahlili (Tan ve digerleri, Chemistry, veya karsilastirinali genomik hibridizasyon (CGH) (F orozan ve digerleri, Trends Genet, Mitra and Church, Nucleic Acids Res, 27:e34,1999); ve (e) hareketsizlestirilmis prob(1ar)a kantitatif hibridizasyon (Southern, J. Mol. Biol. 98: Basvuru Sahipleri burada basariyla hedeflenmis ökaryotik hücreleri taramak için TaqMan® kantitatif PCRSnin kullanildigi bir örnek sunmaktadirlar. Bu sinirlandirici olmayan Örnekte, TaqMan®, bir diploid genomdaki iki endojen alelin birinin bir bölümünün baska bir diziyle degistirildigi homolog rekombinasyona ugramis ökaryotik hücreleri belirlemek için kullanilir. Bütün homoloji kolunu veya kollarini kapsayan kisitlama fragmani uzunlugundaki bir farkin iki alelin birinin modifikasyonunu gösterdigi geleneksel usullerin tersine, kantitatif TaqMan® usulü, modifiye olmamis alelin kopya sayisindaki azalmayi (yari yariya) ölçerek bir alelin modifikasyonunu saptayacaktir. Spesifik olarak prob modifiye olmus aleli degil, modifiye olmamis bir aleli saptar. Dolayisiyla usul modifikasyonun tam yapisindan bagimsizdir ve bu örnekte açiklanan dizi ikamesiyle sinirli degildir. TaqMan özellikle bir referans geniyle karsilastirmayla bir genomik DNA numunesindeki bir DNA sablonunun kopya sayisini ölçmek için kullanilir10 (Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol, 9143-8, 1998). Referans genin niceligi hedef gen(1er) veya lokus(lar)la ayni genomik DNASda belirlenir. Bu nedenle iki TaqMan® amplifikasyonu (her biri iliskili probla) yapilir. Bir TaqMan® probu referans geninin hedeflenmis gen(1er) veya lokus(1ar) bölgesinin Ct*sini belirler. Ct TaqMan® problarinin her biri için baslangiç DNA miktarini yansitan bir niceliktir, yani daha az bol bir dizi esik döngüye ulasmak için daha fazla PCR döngüsü gerektirir. Bir TaqMan® reaksiyonu için sablon dizinin kopya sayisinin yari yariya azaltilmasi, yaklasik bir Ct birimlik bir artisla sonuçlanacaktir. Hedef gen(1er)in veya lokusun/lokuslarin bir alelinin homolog rekombinasyonla degistirildigi hücrelerdeki TaqMan® reaksiyonlari, hedeflenmemis hücrelerden DNA"yla karsilastirildiginda referans geni için Ctlde bir artis olmadan hedef TaqMan® reaksiyonu için bir Ct"deki bir artisla sonuçlanacaktir. Bu. LTVECSIer kullanilarak ökaryotik hücrelerde ilgilenilen gen(1er)in bir alelinin modifikasyonunun kolayca saptanmasina imkân verir. Yukarida belirtildigi gibi, alel modifikasyonu (MOA) taramasi, homolog rekombinasyona ugramis hücreleri tespit etmek için bir alelin modifikasyonunu saptayan herhangi bir usulün kullanilmasidir. Hedeflenen alellerin birbirleriyle özdes (homolog) olmasi zorunlu degildir ve aslinda iki farkli fare türünün melezlenmesinden kaynaklanan silsilede oldugu gibi polimorfizmler içerebilirler. Ayrica yine MOA taramasinin kapsadigi özel bir durum, seks kromozomlari ve özellikle Y kromozomu üzerinde bulunanlarin bazilari gibi, hücrelerde normal olarak tek bir kopya halinde bulunan genlerin hedeflenmesidir. Bu durumda hedefleyici olayi tespit etmek için kantitatif PCR, Southern blottingller ve bunun gibi tek hedefli alelin modifikasyonunu saptayacak usuller kullanilabilir. Burada açiklanan usulün, aleller polimorfik olduklarinda veya hedeflenmis hücrelerde tek bir kopya olarak bulunduklarinda bile modifiye edilmis ökaryotik hücreler üretmek için kullanilabilecegi açiktir. Asama 8. Genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin kullanimlari. (a) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücreler hücrenin fenotipinin degistirilmesinin arzu edilir oldugu herhangi bir in vitro veya in vi'vo tahlilde kullanilabilir. (b) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücre, genetik modifikasyonu tasiyan bir organizma üretmek için de kullanilabilir. Genetik olarak modifiye edilmis organizmalar sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler de dahil olmak üzere birçok farkli teknikle üretilebilir. 1. Sik sik kullanilan siçan ve fare ES hücreleri gibi modifiye edilmis embriyonik kök (ES) hücreler. ES hücreleri standart blastosit enjeksiyon teknolojisi veya yigisim teknikleriyle modifiye edilmis siçanlar veya fareler yaratmak için kullanilabilir. Tavsanlar (Wang ve türler gibi baska organizmalardan elde edilen ES hücreleri de burada açiklanan usullerin kullanildigi genetik modifikasyon(1ar)a uygun olabilir. 2. Modifiye edilmis protoplastlar genetik olarak modifiye edilmis bitkiler üretmek için kullanilabilir (örnegin bakiniz: ABD patenti 5,3 50,689"a "Protoplastlardan veya protoplast türevli hücrelerden islah edilen misir bitkileri ve trangenik misir bitkileri" ve ABD patenti ,508,189 "Kültürlenmis koruyucu hücre protoplastlarindan bitkilerin islahi" ve oradaki referanslar). 3. Modifiye edilmis alelle klonlanmis organizmalar üretmek için modifiye edilmis ökaryotik hücrelerden oositlere çekirdek transferi (Wakayama ve digerleri, Proc Natl Acad 4. Tasarlanmis kromozomun/kromozomlarin transferi de dahil olmak üzere modifiye edilmis alelin baska bir hücreye transferi için hücre füzyonu ve bu hücrenin/hücrelerin modifiye edilmis aleli veya tasarlanmis kromozomu/kromozomlari tasiyan organizmalar . Burada açiklanan usuller kullanilmis veya henüz kesfedilecek baska yaklasimlar için de uygundur. Burada açiklanan usullerin tek tek asainalarinin uygulanmasinda kullanilan birçok teknige bu alanda uzman olanlar asina olmakla birlikte, Basvuru Sahipleri burada açiklanan usulün bulus niteliginin, bu asamalarin ve tekniklerin bir kromozomal lokusu modifiye etmek için bir LTVEC"yi dogrudan ökaryotik hücreler içine dahil etmenin daha önce hiç açiklanmamis usulüyle benzersiz kombinasyonunda ve uygun sekilde modifiye olmus ökaryotik hücreleri tespit etmek için kantitatif MOA tahlillerinin kullaniminda yattigini ileri sürmektedir. Bu yeni kombinasyon endojen genlerde veya kromozomal lokuslarda modiiikasyonlar içeren organizmalar yaratmak için önceki teknolojilere göre önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Örnekler Örnek 1: OCR10 geninde bir silinme tasiyan fare ES hücrelerinin tasarlanmasi. a. mOCR10 içeren büyük bir genomik DNA klonunun seçilmesi. Fare OCRlO (mOCRIO) geninin kodlama dizisini içeren büyük bir genomik DNA fragmanini tasiyan bir Bakteriyel Yapay Kromozom (BAC) klonu, PCR kullanilarak sirali bir fare genomik DNA BAC kitapligi (Incyte Genomics) taranarak elde edildi. Bu kitapligi taramak için kullanilan primerler mOCRIO geni cDNA dizisinden elde edildi. Iki primer çifti kullanildi: (a) bir 102 hp DNAiyi amplitiye eden OCR10.PVIrc (5'-CTCCCCAGCCTGGGTCTGAAAGATGACG3'); ve (b) bir 1500 bp DNA7yi amplifiye eden OCR10.TDY (5'-GACCTCACTTGCTACACTGACTAC-3') ve OCR10.QETrc (5'-ACTTGTGTAGGCTGCAGAAGGTCTCTTG3'). Bu mOCRIO BAC tam mOCRlO kodlama dizisi de dahil olmak üzere yaklasik olarak 180 kbilik genoinik DNA içeriyordu. Bu BAC klonu daha sonra, es zamanli olarak baslatma kodonu tam olarak OCR10°un baslatma kodonunun yerini alan bir raportör geni dahil ederken mOCR107un kodlama bölgesinin bir bölümünü silmenin yani sira raportör geninin ardindan hem E. (3011' hem de memeli hücrelerinde seçim için yararli olan seçilebilir bir markör genini eklemek için kullanilan bir LTVEC üretmek için kullanildi (Sekil 2). Raportör geni (bu sinirlandirici olmayan örnekte, dizisi bu alanda uzman olanlarca kolayca elde edilebilen LacZ) E. coli' ß-galaktozidaz enzimini kodlar. LacZ"nin eklenme noktasi10 (baslatma kodonu mOCRlO°un baslatma kodonuyla ayni pozisyondadir) nedeniyle, önceki teknolojiler kullanilarak LacZ ile benzer ikainelerin yapildigi diger örneklerde gözlemlendigi gibi, lacZ ekspresyonunun mOCRIO ekspresyonunu taklit etmesi gerekir (bakiniz: "Gene trap strategies in ES cells", W Wurst ve A. Gossler, `onner, The Practical Approach Series içinde, 293, 1999). LacZ geni in situ ekspresyon örüntülerini ortaya çikarabilen, böylece degistirilmis gen(ler)in veya kromozomal lokusun/lokuslarin normal ekspresyon örüntülerini yansitan bir vekil tahlil temin eden basit ve standart bir enzimatik tahlile imkân vermektedir. b. Donör fragmanin olusturulmasi ve LTVEC üretimi. mOCR10 LTVEC°nin olusturulmasinda kullanilan modifikasyon kaseti, lacZ-SV40 poliA- PGKp-EM7-ne0-PGK poliA kasetidir, burada laCZ yukarida açiklandigi gibi bir markör genidir, SV40 poli A Simian Virüsü 40"tan elde edilen (Subramanian ve digerleri, Prog (Subramanian ve digerleri, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 19: 157- bir fragmandir, PGKp fare fosfogliserat kinaz (PGK) promotörüdür (Adra ve digerleri, Gene, 60:65-74,l987) (memeli hücrelerinde ilaç direnç genlerinin ekspresyonunu yürütmek için yaygin bir sekilde kullanilir), EM7 bakterilerde neomisin fosfotransferaz (neo) geninin ekspresyonunu yürüterek tamamlanmis LTVEC olusumunun pozitif seçimine izin verme avantajina sahip güçlü bir bakteriyel promotördür, neo prokaryotik hücrelerde Kanamisin direnci ve ökaryotik hücrelerde G418 direnci veren seçilebilir bir edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren bir 3' translasyona tabi tutulmamis mOCR10 LTVEC`yi olusturmak için ilk olarak, standart rekombinant genetik mühendisligi teknolojisi kullanilarak modifikasyon kasetinde LacZ geninden akis yukari baglanmis bir mOCR10 homoloj i kutusu 1 (hbl) ve modifikasyon kasetinde neo-PGK poliA dizisinin akis asagisina baglanmis bir mOCRIO homoloj i kutusu 2'den (hb2) olusan (Sekil 2) bir donör fragmani üretildi, Homoloji kutusu l (hbl), mOCRlO açik okuma çerçevesinin (mOCR10 ORF) baslatici metioninin hemen akis yukarisindaki 21 l bp°lik translasyona tabi tutulmamis dizisinden olusur (Sekil 3A-3D). Homoloji kutusu 2 (hb2) mOCR10 ORF ,nin durdurma kodonunda sona eren son 216 bp°sinden olusur (Sekil 3A-3D). Daha sonra bakteriyel homolog rekombinasyon (Zhang ve digerleri, Nat Genet, 20: 123- tam olarak mOCRlO kodlama bölgesini (baslangiç metionininden durdurma kodonuna kadar) ekleme kasetiyle degistirmek için kullanildi, böylece mOCRlO LTVEC olusturuldu (Sekil 2). Dolayisiyla, bu mOCRIO LTVEC"de, mOCRIO kodlama dizisi ekleme kasetiyle degistirilerek, mOCRlO lokusunda yaklasik olarak 20 kbilik bir silinme yaratildi, bu arada yaklasik olarak 130 kb,lik akis yukari homoloji (akis yukari homoloji kolu) ve 32 kbalik akis asagi homoloji (akis asagi homoloji kolu) birakildi. Sadece tek bir bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi gerektigi ve gerekli olan tek dizi bilgisi homoloji kutularini üretmek için gerekli olan bilgi oldugu için, LTVEC'lerin mevcut BAC kitapliklarindan, önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanmis hedefleme vektörlerine göre daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebildigini belirtmek gerekir. Buna karsilik bakteriyel homolog rekombinasyonu kullanarak hedefleme vektörleri üretmeye yönelik önceki yaklasimlar, ES hücrelerine dahil edilmelerinden önce büyük hedetleme budama, önceki yaklasimlarda kullanilan tarama usullerini uygulamak için yeterince kisa olan homoloji kollarini üretme ihtiyaci nedeniyle gereklidir. Hill ve digerlerinin usulünün önemli bir dezavantaji, sadece budama için iki ek homolog rekombinasyon asamasinin gerekli olmasidir (biri modifiye edilmis lokusun akis yukarisindaki bölgeyi budamak için ve biri modifiye edilmis lokusun akis asagisindaki bölgeyi budamak için). Bunun için budama yerlerini kapsayan dizi bilgisi de dahil olmak üzere çok daha fazla dizi bilgisi gereklidir. Ayrica yukaridaki örnekle gösterilen baska bir bariz avantaj, mOCRlO genini (yaklasik olarak 20 kb) kapsayan çok büyük bir silinmenin tek bir asamada kolayca saglanabilmesidir. Buna karsilik, önceki teknolojiler kullanildiginda, ayni görevin yerine getirilmesi birkaç asama gerektirebilir ve modifiye edilmis lokusun ökaryotik hücrelere dahil edilmesinden sonra bu yerlerin yandan kusattigi diziyi çikarmak üzere Cre rekombinazi kullanmak için kodlama dizilerinin akis yukari ve akis asagi bölgelerinin loxP yerleriyle isaretlenmesini gerektirebilir. Bu bir asamada yapilainayabilir ve dolayisiyla biri kodlama dizisinin akis yukari bölgesine loxP yeri dahil etmek için ve bir digeri kodlama dizisinin akis asagi bölgesine loxP yeri dahil etmek için, farkli seçim markörleri kullanilarak iki hedefleme vektörünün ve ES hücrelerinde iki ardisik hedefleyici olayin olusturulmasini gerektirebilir. Öte yandan ökaryotik hücrelerde önceki hedefleme teknolojilerinin kullanildigi büyük silinmelerin yaratilmasinin çogunlukla düsük verimlilikle gerçeklestigini belirtmek gerekir, çünkü homolog rekombinasyona ulasma sikligi nispeten kisa hoinoloji kollariyla yandan kusatilmis büyük silinme içeren hedefleme vektörleri kullanildiginda düsük olabilir. Burada açiklanan usul kullanilarak elde edilen yüksek verimlilik (asagiya bakiniz), LTVEC°de bulunan, ökaryotik hücrelerde homolog rekoinbinasyon hizini arttiran çok uzun homoloji kollarina baglidir. 0. mOCRIO LTVEC DNA,nin dogrulanmasi, hazirlanmasi ve ES hücreleri içine dahil edilmesi. Ekleme kaseti ve homoloji dizisinin birlesme yerini çevreleyen dizi DNA dizilemesiyle dogrulandi. mOCRIO LTVECnin büyüklügü kisitlama analizi, ardindan degisken alanli jel elektroforeziyle (PFGE) dogrulandi (Cantor ve digerleri, Annu Rev Biophys Biophys standart bir büyük ölçekli plazmit terkibi hazirlandi, plazmit DNA mOCRlO LTVECinin vektör omurgasini kesen kisitlama enzimi Notl ile sindirilerek dogrusal DNA üretildi. Daha sonra dogrusallastirilmis DNA elektroporasyonla fare ES hücreleri içine dahil edildi (Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999; Sambrook ve digerleri,Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). mOCRlO LTVEC ile basariyla transfekte edilen ES hücreleri standart seçim usulleri kullanilarak G418 içeren ortamlarda seçildi (Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; J oyner, The Practical Approach Series, 293,1999). d. Kantitatif bir alel modifikasyonu (MOA) usulü kullanilarak hedeflenmis ES hücreleri klonlarinin belirlenmesi. Iki endojen mOCRIO geninden birinin modifikasyon kaseti dizisiyle degistigi ES hücrelerini belirlemek için, tek tek ES hücre klonlarindan DNA açiklandigi gibi standart TaqMan® metodolojisi kullanilarak kantitatif PCR ile analiz edildi (Applied Biosystems, TaqMan® Universal PCR Master Mix, katalog numarasi P/N 4304437; ayrica bakiniz: httpz//WWWpebiodocs.com/pebiodocs/04304449pdf). Kullanilan primerler ve TaqMan® problari Sekil 3A-3D'de açiklanmaktadir. Toplam 69 bagimsiz ES hücre klonu tarandi ve 3 ,ünün pozitif, yani endojen mOCR10 kodlama dizilerinin birinin yukarida açiklanan modifikasyon kasetiyle degistirildigi klonlar oldugu saptandi. MOA yaklasiminin bazi avantajlari açiktir: (i) modifiye edilmekte olan lokus disinda bir probun kullanilmasini gerektirinez, dolayisiyla modifiye edilmis lokusu yandan kusatan dizinin bilinmesi ihtiyacini ortadan kaldirir. (ii) daha önce tercih edilen usul olan geleneksel Southern blot metodolojisiyle karsilastirildiginda uygulanmasi için çok az bir süre gerektirir (Robertson, Practical dogru bir sekilde modifiye olmus hücreleri belirleme süresini tipik olan birkaç günden sadece birkaç saate indirir. Bu, eski tarama yapma biçiminde önemli bir ilerlemedir ve ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek yogun ve daha uygun maliyetli bir yaklasim haline getirmektedir. Burada açiklanan usulün yine baska bir avantaji, zor lokuslari hedefleme kabiliyeti nedeniyle de önceki teknolojilerden üstün olmasidir. Önceki teknolojiler kullanilarak, bazi lokuslar için basarili hedefleme sikliginin 2000 entegrasyon oraninda 1 kadar düsük, hatta daha düsük olabildigi gösterilmistir. Basvuru Sahipleri burada açiklanan usul kullanildiginda bu zor lokuslarin, uzun homoloji kollarina sahip olan (yani önceki teknolojilerin imkân verdiginden daha büyük) LTVECiler kullanilarak çok daha verimli bir sekilde hedeflenebildigini gösterdiler. Yukarida açiklanan sinirlandirici olinayan örnegin gösterdigi gibi, Basvuru Sahipleri, daha önce geleneksel teknolojinin kullanildigi hedeflemeye yanit vermedigi kanitlanmis bir lokus olan OCRlO lokusunu hedeflediler. Basvuru Sahipleri, burada açiklanan usulü kullanarak, (160 kb7den fazla homoloji kolu içeren ve 20 kb,lik bir silinme getiren) mOCRlO LTVEC"nin entegre edildigi 69 ES hücre klonundan 3,ünde basarili hedefleme sagladiklarini gösterdiler, ES hücre hedeflemesi için önceki teknoloji (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999) kullanildiginda ise, 10- kb'den kisa homoloji kollarina sahip plazmit bazli bir vektör kullanilarak, bu arada 15 kb'den az bir silinme getirilerek, vektörün 600,den fazla bütünleyicisi arasinda hiçbir10 hedeflenmis olay belirlenmedi. Bu veriler burada açiklanan usulün önceki teknolojilere göre üstünlügünü açikça göstermektedir. Örnek 2: LTVEC°ler hedefleme vektörleri olarak kullanildiginda, artan hedefleme sikligi ve izogenik DNA kullanma ihtivacinin ortadan kalkmasi. Yukarida belirtildigi gibi, uzun homoloj i kollari kullanilarak saglanan hedefleme sikligi artisinin, LTVECilerin olusturulmasinda hedeflenmekte olan ökaryotik hücrenin DNA,siyla izogenik (yani dizi olarak özdes) olan genomik DNAinin kullanilmasindan kaynaklanan yarari (böyle bir yarar varsa) azaltmasi gerekir. Bu varsayimi test etmek için, Basvuru Sahipleri hedeflenecek ökaryotik hücreyle ayni fare alt türünden elde edilen genomik DNAlyi (muhtemelen izogenik) kullanarak çok sayida LTVEC ve hedeflenecek ökaryotik hücreninkinden farkli fare alt türlerinden elde edilen genomik DNA,yi (muhtemelen izogenik degil) kullanarak birçok baska LTVEC Olusturdular. Iki LTVEC kümesi %1-13 arasinda degisen benzer hedefleme sikliklari gösterdi (Tablo 1), bu LTVECilerin kullanildigi basarili hedefleme hizinin izogenisiteye bagli olmadigini göstermektedir. BAC KLON VEKTÖRLERI KULLANILARAK GEN HEDEFLEMESININ ÖZETI IZOGENIK DEGIL Hedef Gen Açiklama OGH LacZ-ATG füzyonu OCR10(A) LacZ-ATG Filzyonu OCR10(B) LacZ-ATG üizyonu MA61 LacZ-ATG üîzyonu MA 1 6 LacZ-ATG Hizyonu IZOCENIK RORl Hücre içi-LaCZ Iî'izyonu RORl Hücre içi-3xmyc füzyoiiu ROR2 Brakidaktilil mutasyonu ve Myc etiketi DNA Orijini ES-hücre Yaklasik (Kb) LTVEC büyüklügü Kol 1 + klonlar Özet olarak LTVEC"ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog rekombinasyon olaylari için MOA taramasiyla birlikte hedefleme vektörleri olarak kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için hizli, pahali olmayan yeni bir usul yaratmakta ve daha önce kullanilan mesakkatli, vakit alici usullere göre önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Böylece bir organizmanin genomundaki esas itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo islevsel genomik analizi olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin çok altindaki zaman ve maliyetle yaratmaktadir. Örnek 3: Kimerik ve beseri antikorlar üretmek için LTVEC,lerin kullanilmasi Antikorlar her biri iki alandan - degisken ve sabit alanlar - olusan iki zincirden olusur: hafif ve agir zincirler. Antikor proteininin degisken bölgesi antijeni baglayan, antikorun N- terminal bölümüdür. Agir zincir degisken alani, degisken (V), çesitlilik (D) ve birlestirici (J) gen seginentlerinden olusan, agir zincir degisken gen lokusunun DNA"si tarafindan kodanir. Hafif zincir degisken alanlari, degisken (V) ve birlestirici (J) gen seginentlerinden olusan, hafif zincir degisken gen lokuslari kappa ve lambdanin DNA`si tarafindan kodlanir. B hücrelerinin ilk gelisimi sirasinda degisken bölge (VDJ/VJ) genlerinin yeniden düzenlenisi, bagisiklik sisteminin karsilasabilecegi çok sayida antijeni taniyabilen antikorlar ürettigi baslica mekanizmadir. Esas olarak, B hücresi gelisimi sirasinda DNA yeniden düzenlemeleri vasitasiyla, çok büyük bir degisken (VDJ/VJ) bölge dizileri repertuvari biraraya gelir, bunlar daha sonra bir sabit (C) bölgeye katilarak, birleserek bir antikoru olusturan tam agir ve hafif` zincirleri üretirler. Islevsel antikorlar biraraya geldikten sonra ikincil lenfoid organlarda olusan somatik hipermutasyon organizmanin antikorun afinitesini seçmesini ve optimize etmesini mümkün kilan çesitliligi getirir. Insan disi türlerde çesitli antij enlere karsi antikorlarin üretimi baslangiçta beseri terapötikler olarak kullanilabilecek antikorlarin büyük ölçekli üretiini için büyük ümitler vaat etti. Ancak tür farkliliklari, insanlar tarafindan yabanci antikorlari etkisizlestiren ve alerjik reaksiyonlara neden olan antikorlarin üretimine yol açmaktadir. Daha sonra antikorlari "beserilestirmek", böylece insanlarda yabanci madde olarak taninma ihtimallerini azaltmak için çabalara girisildi. Baslangiçta bu islem farelerden elde edilen antikorlarin antijen baglayici bölümlerinin beseri antikorlarin sabit bölgesiyle birlestirilmesini, böylece insanlarda daha az immünojenik olan rekombinant antikorlarin yaratilmasini içeriyordu. Gelistirilen ikinci bir yaklasim, beseri V bölgelerinin bir faj gösterim kitapligina klonlandigi ve uygun baglanma özelliklerine sahip bölgelerin beseri antikorlar yaratmak için beseri sabit bölgelerle birlestirildigi faj gösterimiydi. Ancak bu teknoloji B hücrelerinde dogal olarak olusan antikor gelisimi ve afinite olgunlasmasi eksikligi nedeniyle sinirlidir. Daha yeni olarak farelerden endojen genler çikarildi ve genler tainainen beseri antikorlari üretmek için beseri karsiliklariyla degistirildi. Ne yazik ki bu olusumlarin kullanilmasi B hücrelerinde antikorlarin gelistirilmesi ve Optimizasyonunda endojen bir sabit bölgenin önemini vurguladi. Tamamen beseri antikorlar üreten farelerde bagisiklik yanitlari azaldi. Bunun nedeni, tamamen beseri olusuinlara sahip transgenik fareler tarafindan üretilen beseri antikorlarda, fare karsiliklariyla karsilastirildiginda afinitenin azalmasi olabilir. Azalan afinite B hücresi olgunlasmasi ve kalimini etkileyebilir. Dolayisiyla, farelerin endoj en degisken ve sabit bölgelerinin çikarildi ve yerlerine beseri karsiliklarinin konuldugu, farelerde ve baska organizmalarda beserilestirilmis antikorlar üretmenin çok alkislanan usulleri optimal antikorlarla sonuçlanmadi. B hücresi olgunlasmasinda beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) fare sabit bölgeleriyle birlikte kullanan kimerik antikorlarin kullanilmasi, daha sonra fare sabit bölgelerini beseri karsiliklariyla degistirmek üzere antikorlarin tasarlanmasi önerilmistir (23 Haziran 1998'de yayimlanan ABD Patenti No. 5,770,429). Ancak bu kimeralari hazirlamak için bugüne kadar varligini sürdüren tek metodoloji, kimeralarin olusumunun sadece agir zincirlerde gerçeklesen nadir bir olay oldugu trans-switching"di. Simdiye kadar, büyük ölçekli olarak transgenik hayvanlarda tam degisken gen kodlama seginentlerinin beseri genlerle degistirilmesini saglamak, böylece hem agir hem de hafif zincirlerde kiineralar üretmek için hiçbir mekanizma bulunmamaktadir. Basvuru Sahiplerinin burada açiklanan teknolojisi kullanilarak, kimerik antikorlar üretilmekte, bunlar daha sonra standart teknolojiyle degistirilerek yüksek atiniteli antikorlar yaratilabilmektedir. b. Kisa Açiklama Beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) ve fare sabit bölgeleri içeren hibrid antikorlar üreten bir transgenik fare yaratilir. Bu, fare degisken bölge (VDJ/V J ) genlerinin beseri karsiliklariyla in Situ degistirilmesiyle yapilir. Elde edilen hibrid iminünoglobülin lokuslari B hücresi gelisimi sirasinda dogal yeniden düzenlemeler sürecinden geçerek hibrid antikorlari üretecektir. Daha sonra fare sabit bölgeleri istenen beseri karsiliklariyla degistirilerek tamamen beseri antikorlar olusturulur. Bu yaklasim daha önceki usullerden, örnegin fare monoklonal antikorlarinin "beserilestirilmesi"nden veya HuMAb farelerinde tamamen beseri antikorlarin üretilmesinden çok daha verimli bir sekilde terapötik antikorlar verecektir. Ayrica bu usul daha önceki usullerin basarisiz oldugu birçok antijen için terapötik antikorlar üretilmesini saglayacaktir. Bu fare tamamen beseri antikorlar üreten önceden var olan HuMAb farelerine göre asagidaki avantajlari tasiyacak, beseri (VDJ/VJ)-fare sabit bölgesi olan antikorlar yaratacaktir. Bu yeni fare tarafindan üretilen antikorlar, uygun B hücresi farklilasmasi için gerekli olan sinyal bilesenleri de (Iga ve lgb gibi) dahil olmak üzere fare B hücresi reseptör kompleksinin diger bilesenleriyle daha etkili bir sekilde etkilesime girecek murin Fc bölgelerini koruyacaktir. Ayrica, murin F c bölgeleri, fare hücreleri, tamamlayici moleküller ve benzeri üzerinde Fc reseptörleriyle etkilesimlerinde beseri Fc bölgelerinden daha spesifik olacaktir. Bu etkilesimler güçlü ve spesifik bir bagisiklik yaniti için, B hücrelerinin proliferasyonu ve olgunlasmasi için ve antikorlarin afinite olgunlasmasi için önemlidir. Fare lokuslarinin esdeger bölgeleri için beseri V-D-J/V-J bölgelerinin direkt bir sübstitüsyonu oldugu için, dogru transkripsiyon, rekombinasyon ve/veya sinif degistirme için gerekli olan dizilerin hepsi saglam kalacaktir. Örnegin murin immünoglobülin agir zincir intronik hizlandirici Emlnin V-D-J rekombinasyonunun yani sira B hücresi gelisiminin erken evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu için de kritik oldugu (1999)], immünoglobülin agir zincir 3' hizlandirici bölgesi ise sinif degistirmenin [Pan, Q., yani sira B hücresi farklilasmasinin geç evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu [Ong, J., görünmektedir. Transkripsiyonel kontrol ögelerinin bu çesitli, ama önemli islevleri düsünüldügünde, bu dizilerin saglam halde korunmasi arzu edilmektedir. B hücresi farklilasmasinin normal seyri sirasinda immünoglobülin lokuslarinda olusan gerekli rekombinasyon olaylari, bu lokuslar su anda var olan farelerde oldugu gibi uygun olmayan kromozomal lokasyonlara veya birden fazla kopya halinde eklendiginde atipik, üretken olinayan iininünoglobülin yeniden düzenlemelerinin sikligini arttirabilir. Üretken immünoglobülin yeniden düzenlemesindeki azalmalar ve dolayisiyla B hücresi gelisiminin spesifik asamalarindaki uygun sinyallerle, atipik hücreler elimine edilir. Gelisiinin erken evrelerinde B hücresi sayilarindaki azalmalar, nihai genel B hücresi popülasyonunu öneinli ölçüde azaltir ve farelerin bagisiklik yanitlarini büyük ölçüde sinirlandirir. Sadece tek bir kimerik, agir veya hafif zincir lokusu olacagi için (mutasyona ugramis immünoglobülin lokuslarinin tersine ve beseri transgenik lokuslar su anda var olan farelerde agir ve hafif zincirler için farkli kromozomal lokasyonlarda entegre oldugu için), üretken olmayan yeniden düzenlemelerle veya terapötik olarak ilgisiz kimerik antikorlarla sonuçlanabilen lokuslarin trans uç birlesimleri veya trans yeniden düzenlemeleri olmamalidir (Willers, J., Beseri V-D-J veya J-J bölgelerinin gerçek inurin kromozomal immünoglobülin lokuslari içine sübstitüsyonlarinin, günümüzde var olan farelerle karsilastirildiginda B hücresi genotiplerinin artan silsileye aktarim oranlari ve azalan mozaikligiyle, çok daha stabil olmasi gerekir (Tomizuka, K., Shinohara, T., Yoshida, H., Uejima, H., Ohguma, A., Tanaka, S., Sato, K., Oshimura, M. ve Ishida, I. Proc Natl Acad Sci (USA) 97:722-727 dahil edilmesi daha önce uygun zamanli rekombinasyon olaylari için önemli oldugu gösterilmis kromatin erisilebilirliginin uygun global düzenlenisini koruyacaktir (Haines, B. Beseri antikorlarin yaklasik olarak 1/3 ,ü lainbda hafif zincirleri içerir, farelerde ise murin antikorlarinin sadece l/20"si lambda hafif zincirleri içerir. Bu nedenle murin lambda hafif zincir V-J dizilerinin beseri lokustan elde edilen lainbda hafif zincir V-J dizileriyle degistirilmesi antikorlarin repertuvarini arttirmaya yaramanin yani sira, gerçek beseri bagisiklik yanitina daha yakindir, dolayisiyla terapötik olarak yararli antikorlar elde etme ihtimalini arttirir. Beseri dizileri gerçek murin immünoglobülin lokuslarina entegre etmenin ek bir yarari, ekleme yerinde mutagenik bozulmalara neden olabilecek ve yasayabilir homozigöz farelerin izolasyonunu engelleyebilecek hiçbir yeni entegrasyon yerinin dahil edilmemesidir. Bu damizlik bir fare kolonisinin üretimini ve bakimini çok basitlestirecektir. Asagida yukaridaki bütün avantajlara sahip antikorlari üretmek için yeni bir usul sunulmaktadir. Bu alanda uzman olanlar burada açiklanan genel usulün esdeger sonuçlar üretmek için modifiye edilebildigini takdir edeceklerdir. c. Malzemeler ve Usuller: Fare agir zincir lokusu degisken bölgesinin (VDJ) tam olarak beseri karsiligiyla degistirilmesi, iki asamali bir islemin kullanildigi asagidaki örnekte homolog ve yere spesifik bir rekombinasyonun bir kombinasyonu kullanilarak örneklenmektedir. Bu alanda uzman olanlar fare lokusunun homolog veya ortolog beseri lokusla degistirilmesinin bir veya daha fazla asamada olabilecegini takdir edeceklerdir. Dolayisiyla bu açiklama murin lokusunun tamamen veya kismen homolog rekombinasyon vasitasiyla her entegrasyonla degistirilmesini kapsamaktadir. Beseri agir zincir lokusunun tüin VDJ bölgesini kapsayan büyük ek parça (BAC) klonlari izole edilir (Sekil 4A). Bu bütün bölgenin dizisi asagidaki GenBank dosyalarinda X klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan homoloji kollarinin (Sekil 4B) bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVECl sirayla fare DJ bölgesinden akis yukari bölgeden elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji kolu; ES hücrelerinde islevsel seçilebilir bir markörü (bu örnekte PGK-neomisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP yeri; birkaç V gen segmentinden bütün DJ bölgesine uzanan büyük bir beseri ek parça; ve fare J segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis asagi kolun 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 3' ucunu tanimlar. Fare ES hücreleri standart teknikler, örnegin elektroporasyon kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC] ile dönüstürülecektir. LTVEC17in dogrudan dahil edilmesi endojen degisken gen lokusunda bir modifikasyonla sonuçlandigi için, bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme için neomisin direnç kolonileri taranabilir. Bu hedeflenmis ES hücreleri hibrid agir zincirleri olan antikorlar üreten farelere yol açabilir. Ancak, fare degisken segmentlerinin geri kalanini elimine edecek sonraki asamalarla ilerlenmesi tercih edilecektir. Ikinci asamada, LTVEC2 (Sekil 4C) E. 0011' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC 2 sirayla en distal fare V gen segmentine bitisik olan ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan büyük bir fare homoloji kolu; çok sayida distal beseri V gen segmenti içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve LTVEC1 ,de yabani tip loxP yerlerininkine karsit yönelimde lox511 [Hoess, R.H., mutant loxP yeri ( bu yer yabani tip loxP yerleriyle rekombine olmayacak, ama baska 10x511 yerleriyle kolayca rekombine olacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir inarkör (bu örnekte PGK-higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis yukari homoloji kolunun 3' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 5' ucunu tanimlar. LTVECl ile dogru olarak hedeflenmis fare ES hücreleri daha sonra standart teknikler kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC2 ile dönüstürülecek ve higromisin direnç kolonileri endojen degisken gen lokusundaki modifikasyonlar için bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme açisindan taranacaktir. Bu dönüsümden kaynaklanan dogru olarak hedeflenmis ES hücreleri bundan böyle "iki kez hedeflenmis ES hücreleri" olarak geçecektir. Daha sonra iki kez hedeflenmis ES hücrelerinde geçici CRE rekombinaz ekspresyonu, fare V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle sonuçlanacaktir. Alternatif olarak, iki kez hedeflenmis ES hücreleri kimerik farelerin üretimi için konak blastositleri içine enjekte edilebilir. Elde edilen kimerik farelerin gelisimin basinda CRE rekombinaz eksprese eden farelerle çiftlestirilmesi, silsile Fl "de fare V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle sonuçlanacaktir. Bu ikinci alternatif, daha az kusak için ES hücrelerinin kültürlenmesini içerdigi için, hibrid agir zincir lokusunun germ hattindan geçme ihtimalini arttirir. LTVECZ'ye lox5l l `in dahil edilmesi, hibrid lokusa ek beseri V gen segmentlerinin eklenmesine imkân verecektir. Bir yaklasim birçok ek beseri V geni segment içeren büyük bir genomik DNA klonunu 10x511 ve loxP yerleriyle yanlardan kusatmak için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi olacaktir. Böyle bir modifiye edilmis büyük genomik DNA klonunun iki kez hedeflenmis ES hücreleri içinde geçici olarak CRE rekombinaz eksprese eden bir plazmitle birlikte dönüsümü, kaset degisimiyle ek V gen segmentlerinin dahil edilmesiyle sonuçlanacaktir (Bethke,B. ve Sauer, B. Nucleic Acids Ek V gen segmentlerinin dahil edilmesine ikinci bir yaklasim, örnegin LTVECTde bulunan ayni fare homoloji kollari kullanilarak fare lokusu içine birçok ek beseri V gen segmenti içeren büyük bir genemik DNA klonunun bagimsiz olarak hedetlenmesidir. Bu durumda, ek beseri V gen segmentleri 10x511 ve loxP yerleri tarafindan yandan kusatilacak ve hedeflenmis ES hücreleri bir fare yaratmak için kullanilacaktir. Iki kez hedeflenmis ES hücrelerinden elde edilen fareler ve ek V gen segmentleri içeren ES hücrelerinden elde edilen fareler meyoz sirasinda CRE rekombinaz ekspresyonunu yöneten üçüncü bir fareyle çiftlestirilecektir. Meyotik eslesme sirasinda iki rekombinant lokusun çok yakin olmasi, baska sistemlerde görüldügü gibi CRE'nin yol açtigi kromozomlar arasi rekombinasyonun yüksek sikligiyla sonuçlanacaktir (Hérault, Y., Rassoulzadegan, M., Cuzin, F. ve Duboule, Baska bir yaklasim yukarida açiklanana benzer, ama loxP ve 10x51 1 yerleri beseri LTVEC 1 ve 2lye dahil edilmek yerine fare LTVECilerine dahil edilir ve sonra yandan kusatan loxP ve 10x511 yerleri vasitasiyla kaset degisimiyle beseri lokuslarda spesif hedefleme için CRE kullanilir. Asagida kisaca açiklanan metodoloji insan disi herhangi bir hayvanda herhangi bir ilgilenilen genin uçlarina yandan kusatici yere spesifik rekombinasyon yerleri yerlestirmek için LTVEC teknolojisinin nasil kullanilabilecegini göstermektedir. Fare LTVEC l°i J bölgesinin akis asagisina ve bitisigine bakteriyel rekombinasyonla sokulan bir kaset içerir. Bu kaset bir loxP yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, örnegin higromisin direnci içerir. LTVEC l sirasiyla fare DJ bölgesinden akis yukari bölgeden (ama degisken gen lokusu içinde) elde edilen ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir homoloji kolu; ES hücrelerinde seçilebilir bir markörü (bu örnekte PGK-higromisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP yeri; ve fare J segmentlerine hemen bitisik ama onlari kapsamayan bölgeyi içeren bir homoloji kolu içerir. Akis asagi homoloji kolunun akis 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi, lokusta degisecek bölgenin 3' ucunu tanimlar. Endoj en degisken genin 3' ucunun kaset ekleme yerinde modifikasyonu, bir MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru eklenmis LTVECl `in saptanmasina imkân verir. Ilaç direnci markörleri FRT yerleriyle yandan kusatilir. FRT yerlerinin dahil edilmesi ES hücrelerinde FLPe ile veya elde edilen fareler germ hatti potansiyeline sahip hücrelerde FLPe eksprese eden bir fareyle melezlenerek geri kalan ilaç direnci markörlerinin çikarilmasina izin verir. LTVEC2 lokuslarin en distal V bölgesinin akis yukarisina bir kaset eklemek için bakteriyel rekoinbinasyonla olusturulur. Bu kaset bir lox51 l yeri ve neomisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. LTVEC2 sirasiyla en distal fare V gen seginentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan büyük bir homoloji kolu; LTVEC2 ve LTVECl ,de yabani tip loxP yerlerininkine zit yönelimde bir 10x51] yeri; bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu örnekte PGK-neomisinR); ve V bölgesinden elde edilen (ve dolayisiyla degisken gen lokusu içinde olan) ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis yukari homoloji kolunun 3' ucu ve loxP yerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 5' ucunu tanimlar. Kaset ekleme yerinde endoj en degisken genin 5' ucunun modifikasyonu, bir MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru olarak sokulan LTVEC2"nin saptanmasina imkân verir. Bu LTVECWer standart teknikler kullanilarak ES hücrelerine birlikte veya art arda dahil edilir ve bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme açisindan taranir. VDJ/JV bölgesini içeren bir beseri BAC, kismen veya tamamen, beseri dizileri 10x51 1 ve loxP yerleriyle yandan kusatan kasetleri dahil etmek için bakteriyel rekombinasyonla modifiye edilir. Akis yukari kaset fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen akis yukarisina eklenir ve sirasiyla bir 10x51] yeri, ardindan puromisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. Akis asagi kaset J bölgesinin akis asagisina ve bitisigine eklenir ve sirasiyla bir loxP yeri, ardindan spektinomisin direnci gibi bakteriler için seçilebilir bir markör içerir. Beseri degisken bölgenin, bir kitapliktan izole edilmis tek bir BAC üzerinde olusandan daha büyük bir parçasini eklemek için çesitli usuller kullanilabilir. Bunlarin birkaçi asagida açiklanmaktadir. loxP ve 10x51 1 yerleri üst üste gelen BAC"ler üzerine bakteriyel rekombinasyonla ayri ayri eklenebilir, bunlar ES hücrelerine dönüstüklerinde birbirleriyle tekrar birlesirler. Bu durumda akis yukari BAC, fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen akis yukarisinda tekrar birlesmis, bir lox511 yerinin ardindan neomisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içeren bir kasete sahiptir. Akis asagi BAC, J bölgesinin hemen akis asagisinda ve ona bitisik olarak tekrar birlesen, puromisin direnci gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, ardindan bir loxP yeri içeren bir kasete sahiptir. Bu iki BAC üst üste gelmiyorsa, üst üste gelen homolojiyle akis yukari ve akis asagi BAC,leri baglayan ek BAC"ler taslaga dahil edilir. Bunlar bakteriyel rekombinasyonla puromisin direnci gibi bakteriyel/memeli seçilebilir markörleri içermek üzere modifiye edilir ve akis yukari ve akis asagi BAC,ler neomisin ve higromisin direnç markörleri tasiyan loxP ve lox511 kasetleri içermek üzere modifiye edilir. Beseri BACCler) CRE rekombinazla birlikte, degisken bölgeyi yandan kusatan lox511 ve loxP rekombinasyon yerleri içeren ES hücre hatti içine dönüstürülür. Üst üste gelen BACiler kullaniliyorsa, aralarinda homolog rekombinasyon olusarak daha büyük bir DNA fragmani yaratir ve yandan kusatan loxP ve 10x51] yerleri bu büyük fragmani fare lokusu içine hedefler. Hücreler puromisin direnci için seçilir ve fare degisken bölgesinin degismesi açisindan taranir. Alternatif olarak, ilk olarak fare dizileri iki loxP yeri vasitasiyla silinebilir ve sonra kalan 10x51 1 ve loxP yerleri vasitasiyla beseri diziler dahil edilebilir. LTVECl ayrica üçüncü bir yere spesifik rekombinasyon yeri, örnegin puromisin direnci gibi bakteriyel/memeli direnç geninin hemen akis asagisinda lox2272 (Anal Biochein 2001 geni, bir loxP yeri ve bir lox2272 yeri, ardindan beseri diziler içeren bir LTVEC yaratilabilir. Bu BAC fare immünoglobülin lokusu içine dahil edildikten sonra 10x511/lox2272 yerleri ikinci bir kaset degisimi turunda bir alici olarak islev görebilir, burada puromisin direnç geni beseri immünoglobülin lokus degisken bölgesinin ek bir akis bakteriyel/memeli direnç genisle degistirilir. Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin baska bir usulü, nadir kisitlama endonükleaz yarilma yerleri kullanilarak in vitro birçok BAC"den dizilerin birlestirilmesidir. Bu en akis asagi BAC,nin son J ,sinin hemen akis asagisina bir loxP yeri ve bir spektinomisin direnç geni eklemek için bakteriyel homolog rekombinasyon kullanilarak ve akis asagi BAC°nin beseri dizilerinin akis yukari ucuna ikinci bir bakteriyel seçilebilir markör ve bir nadir I-Ceul yeri eklenerek yapilir. Ilk BACSdeki dizilerden akis yukari beseri degisken bölgenin bir bölgesini içeren ikinci bir BACnin akis yukari ucuna bir lox511 yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, örnegin puromisin direnci eklenir. Ikinci BAC°nin akis asagi ucuna bir I-Ceul yeri eklenir. Her iki BAC9nin, her iki modifiye edilmis BAC"nin vektör bölümünde benzersiz olan I-Ceul ve N0t1"le sindirilmesinden sonra, iki BAC baglanir ve bakterilerde puromisin ve spektinomisin direnci için bir rekombinant seçilir. Elde edilen daha büyük BAC sirasiyla bir lox51 l yeri, akis yukari beseri diziler, bir l-Ceul yeri, akis asagi beseri diziler, bir loxP yeri ve bir spektinomisin direnç geni içerir. 10x51] yeri ile loxP yeri arasindaki bölge kaset degisimi ve puromisin seçimiyle yukarida açiklandigi gibi fare iininünoglobülin lokusu içine eklenir. Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin üçüncü bir usulü, yukarida açiklandigi gibi birçok BACden dizilerin birlestirilmesi, ama bunun için kisitlama sindirimi/baglamasi yerine bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasidir. Bakterilerde rekombinant BAC,ler için ayni seçim kullanilir, ama iki BAC,den sadece biri sindirilecek, sindirimden sonra uçlari diger "alici" BAC"ye homolog olarak tasarlanacak ve alici BAC bakteriyel homolog rekombinasyona izin vermek üzere modifiye edilmis bakteri susunda olacaktir. Beseri degisken/fare sabit monoklonal antikoru üreten farenin yaratilmasinin son asamalari, lainbda ve kappa hafif zincir lokuslarinda esdeger degisken bölge sübstitüsyonlari yapmak ve üç hibrid lokusun hepsini ayni farede homozigositeye getirmek olacaktir. Elde edilen transgenik fare, antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikor içeren bir serum üretecek sekilde, tamamen endojen fare sabit bölgesine islevsel bir sekilde baglanmis tamamen beseri agir ve hafif zincir degisken gen lokuslari içeren bir genoma sahip olacaktir. Böyle bir fare daha sonra beseri antikorlarin degisken bölgelerini kodlayan bir DNA kaynagi olarak kullanilabilir. Standart rekombinant teknoloji kullanilarak, antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA, aktif antikorlari eksprese edebilen CHO hücreleri gibi hücrelerde beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA, ya islevsel bir sekilde baglanir. Daha sonra hücreler tamamen beseri antikorlari eksprese etmek için uygun kosullar altinda büyütüldükten sonra geri kazanilirlar. Degisken bölge kodlama dizileri örnegin PCR amplifikasyonu veya cDNA klonlamasiyla izole edilebilir. Tercih edilen bir düzenlemede, beseri degisken bölge immünoglobülin lokuslarinin bir kismini veya tamamini içeren transgenik farelerden hazirlanan hibridomlar (Kohler ve Özet olarak, LTVEC7ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog rekoinbinasyon olaylari açisindan MOA taramasiyla kombine edilmis hedefleme vektörleri olarak kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için, önceden kullanilmakta olan mesakkatli, vakit alici usullere göre hizli ve ucuz olan ve önemli bir ilerlemeyi temsil eden yeni bir usul yaratmaktadir. Böylece bir organizmanin genomundaki esas itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo islevsel genomik analizi olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin çok altindaki zaman ve maliyetle yaratmaktadir. Yukarida usul örneklerle ayrintili olarak açiklanmakla birlikte, bu alanda uzman olanlar için bulusun ögretilerinde bazi degisiklikler ve modiûkasyonlar yapilabilecegi açik olacaktir. Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 donör fragmani hb1 N _ V W hb2 Wraponödseçim markörü modifikasyon kaseti Modifiye edilecek lokus büyük genomik klon RE RE (ör. BAC veya PAC) bakteriyel rekombinasyon hb1 hb2 odifikasyon kasetiyle degistirilmis Iokus Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 EP 2 786 65? B1 Sayfa No :_2_ l OCR1 O LaCZ/neo Donör i modifikasyon kaseti SV4O ' EM? PGK l poIiA PGKp poliA hb2 ~20 kb mOCFiiO Lokus mOCR10 Bac bakteriyel rekombinasyon pBeIoBacii "n i mOCRi 0 LTVECCCCCGGGCTT EP 2 786 65? B1 SEKIL 3A 200 210 11& Leu His 1-] 'Ji Dosya No. ReaniAdem: 7 Sayfa No Lys Pro› EP 2 786 65? B1 Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 Sayfa No 4 SEKIL SB i-3 'yil 1 CTG TCA EP 2 786 65? B1 Ala :Glu Gly Ser Gly Leu. Dosya No. ReüniAdedt Sayfa No 1330. Ser Ile_Asp .1430 EP 2 786 65? B1 Dosya No. :EP-17499 Resim Adedi: 7 Sayfa No :_6 Leu Ser ?he Ala Lys Giu Gly Asp› Se: PrD Gly Gly Gly Sar› 1660 1570 GAC 'mo GAC .ACA TTT GAC CTG ;0.11.0000 .TGT'AAA cm AspîMet Asp Thr'Phe Asp› 1710 1720 Pro Val Glu Thr Asp Giu' 1760 1770 GTS GTC AGG ACC Oct"CCA TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (16)

ISTEMLER
1. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
2. Bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA,nin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel olarak bagli DNASdan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikorun eksprese edilmesini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
3. Istem 1 veya 2,nin usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir.
4. Istem 3iün usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli bir beseri immünoglobülin degisken bölge lokusu içerir.
5. Yukaridaki isteinlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu içerir, burada hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu kemirgen hafif zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V ve J gen segmentleri içerir.
6. Istem Siin usulü olup, burada sözü edilen hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu bir kappa hafif zincir lokusu veya lambda hafif zincir lokusudur.
7. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için sinif degisikligine ugrar.
8. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada kemirgen bir faredir ve fare, fare agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içeren bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu haizdir.
9. Istein 2 ila 8,in herhangi birinin usulü olup, burada beseri degisken bölgeleri kodlayan DNA aktif antikorlar eksprese edebilen bir hücrede bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglidir.
10. Istem 5'in usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid immünoglobülin hafif zincir lokusu içerir, usul bir antikor eksprese edebilen bir hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA”ya islevsel olarak bagli antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA dizilerinin temin edilmesini, hücrenin antikorun eksprese olacagi kosullar altinda büyütülmesini; ve antikorun geri kazanilinasini içerir.
11. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgenden beseri degisken bölgeleri kodlayan DNAiyi içeren bir hibridom olusturulur.
12. Istem 2 ila lliin herhangi birine uygun usul olup, burada bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren antikor bir terapötik antikordur.
13. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene yönelik bir antikor üretmek için kullanimi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
14. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor yaratmak için kullanmi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir, burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretinez ve burada sözü edilen kullanim kemirgende üretilen bir antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNAlnin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNAa ya islevsel olarak baglanmasini
15. Istem 1 ila 12,nin herhangi birinin usulü veya istem 13 veya l4°e uygun kullanim olup, burada kemirgen bir siçandir.
16. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
TR2018/02443T 2001-02-16 2002-02-15 Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. TR201802443T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/784,859 US6596541B2 (en) 2000-10-31 2001-02-16 Methods of modifying eukaryotic cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802443T4 true TR201802443T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=25133744

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02443T TR201802443T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü.
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) 2001-02-16 2002-02-15 Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü.

Country Status (18)

Country Link
US (21) US6596541B2 (tr)
EP (9) EP2767588B1 (tr)
JP (7) JP4412900B2 (tr)
AU (1) AU2002244023B2 (tr)
CA (1) CA2438390C (tr)
CY (8) CY1113964T1 (tr)
CZ (1) CZ305619B6 (tr)
DE (6) DE19172361T1 (tr)
DK (9) DK3085779T3 (tr)
ES (8) ES2608362T5 (tr)
HU (1) HU231221B1 (tr)
MX (2) MXPA03007325A (tr)
NZ (1) NZ527629A (tr)
PL (1) PL217086B1 (tr)
PT (8) PT2264163E (tr)
TR (2) TR201802443T4 (tr)
WO (1) WO2002066630A1 (tr)
ZA (1) ZA200306275B (tr)

Families Citing this family (1154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6908744B1 (en) * 2000-03-14 2005-06-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of stimulating cartilage formation
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
GB0115256D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Babraham Inst Mouse light chain locus
EP3698626A1 (en) 2001-11-30 2020-08-26 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human ig lambda light chain genes
ES2496493T3 (es) 2002-01-11 2014-09-19 Bioasis Technologies Inc. Uso de p97 como sistema de administración de enzimas para la administración de enzimas lisosómicas terapéuticas
ATE548461T1 (de) * 2002-01-18 2012-03-15 Morphotek Inc Verfahren zur erzeugung manipulierter zellen zur locus-spezifischen genregulation und analyse
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
EP2314629B2 (en) 2002-07-18 2022-11-16 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
AU2003278790A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 California Institute Of Technology Methods and compositions for the generation of humanized mice
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
WO2004106375A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
GB2408980B (en) * 2003-12-09 2006-06-07 Nat Biolog Standards Board Genetic reference materials
EP1978032A3 (en) 2004-07-22 2009-02-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Binding molecules
JP5514539B2 (ja) * 2006-03-31 2014-06-04 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗体の調製に用いるためのキメラ抗体を発現するトランスジェニック動物
NZ587107A (en) * 2006-06-02 2012-05-25 Regeneron Pharma High affinity antibodies to human il-6 receptor
WO2007147167A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Porous Power Technologies, Llc Optimized microporous structure of electrochemical cells
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
LT2769992T (lt) 2006-10-02 2021-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Didelio afiniškumo žmogaus antikūnai, atpažįstantys žmogaus il-4 receptorių
RU2448979C2 (ru) * 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
SG196697A1 (en) 2007-03-22 2014-02-13 Biogen Idec Inc Binding proteins, including antibodies, antibody derivatives and antibody fragments, that specifically bind cd154 and uses thereof
CA2688834C (en) * 2007-06-01 2020-01-07 Ronald Buelow Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies
WO2009097006A2 (en) * 2007-08-10 2009-08-06 Medarex, Inc. Hco32 and hco27 and related examples
MY161564A (en) 2007-08-10 2017-04-28 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human nerve growth factor
GB0718029D0 (en) * 2007-09-14 2007-10-24 Iti Scotland Ltd Two step cluster deletion and humanisation
EP3415529B1 (en) 2007-09-26 2020-11-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
AU2008335178A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Ablexis Llc Methods for sequential replacement of targeted region by homologous recombination
US20090208832A1 (en) * 2008-02-17 2009-08-20 Porous Power Technologies, Llc Lamination Configurations for Battery Applications Using PVDF Highly Porous Film
EP2098536A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 4-Antibody AG Isolation and identification of antigen- or ligand-specific binding proteins
US20090223155A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Building Construction Applications for Porous Material
US20090227163A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Protective Apparel with Porous Material Layer
US20090222995A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Bedding Applications for Porous Material
US20090226683A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-10 Bernard Perry Porous Material Uses in Furniture
JP6161233B2 (ja) * 2008-03-31 2017-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法
ES2436044T3 (es) * 2008-05-23 2013-12-26 Ablexis, Llc Procedimiento de generación de anticuerpos de dominio VL individual en animales transgénicos
US20100122358A1 (en) * 2008-06-06 2010-05-13 Crescendo Biologics Limited H-Chain-only antibodies
US20090328240A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-31 Sing George L Genetically modified mice as predictors of immune response
RU2731084C2 (ru) * 2008-06-27 2020-08-28 Мерюс Н.В. Продуцирующие антитела млекопитающие, не являющиеся человеком
AU2014203150C1 (en) * 2008-06-27 2018-10-18 Merus N.V. Antibody producing non-human mammals
WO2010039900A2 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Aliva Biopharmaceuticals, Inc. Non-human mammals for the production of chimeric antibodies
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
CA2747534C (en) 2008-12-18 2020-08-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Non-human transgenic animals expressing humanised antibodies and use therof
US20100178567A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-15 Porous Power Technologies, Llc Mat Forming Spacers in Microporous Membrane Matrix
GB0905023D0 (en) 2009-03-24 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Binding molecules
JP6051048B2 (ja) 2009-03-25 2016-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 新規な抗α５β１抗体及びその使用
US9276246B2 (en) * 2009-05-20 2016-03-01 Samsung Electronics Co., Ltd. Treatment and adhesive for microporous membranes
TWI513465B (zh) 2009-06-25 2015-12-21 Regeneron Pharma 以ｄｌｌ４拮抗劑與化學治療劑治療癌症之方法
EP2448966B1 (en) 2009-07-03 2018-11-14 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
CN102638971B (zh) * 2009-07-08 2015-10-07 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
US9445581B2 (en) * 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US8541646B2 (en) * 2009-10-06 2013-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mice and engraftment
DK2509409T3 (en) * 2009-12-10 2016-11-14 Regeneron Pharma MICE, WHICH PRODUCES HEAVY CHAIN ANTIBODIES
WO2011072266A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Atyr Pharma, Inc. Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis
NO2516457T3 (tr) 2009-12-21 2018-08-11
WO2011075786A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them 2
US20130185821A1 (en) * 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
HRP20151188T4 (hr) 2010-02-08 2021-10-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš sa zajedničkim lakim lancem
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
KR20130000384A (ko) 2010-02-18 2013-01-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 뉴레귤린 길항제 및 암의 치료에서의 그의 용도
WO2011101328A2 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Roche Glycart Ag Treatment with a humanized igg class anti egfr antibody and an antibody against insulin like growth factor 1 receptor
BR112012022044A2 (pt) 2010-03-24 2020-08-25 Genentech Inc ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''.
PL3251503T3 (pl) 2010-03-31 2024-07-08 Ablexis, Llc Modyfikacja myszy metodami inżynierii genetycznej w celu wytworzenia przeciwciał chimerycznych
AU2011248625B2 (en) 2010-04-26 2017-01-05 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-tRNA synthetase
JP6294074B2 (ja) 2010-04-27 2018-03-14 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
CN103097524B (zh) 2010-04-28 2016-08-03 Atyr医药公司 与丙氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
CA2797374C (en) 2010-04-29 2021-02-16 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
WO2011150279A2 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-trna synthetases
AU2011248457B2 (en) 2010-04-29 2017-02-16 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl tRNA synthetases
CA2797977C (en) 2010-05-03 2019-08-20 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-trna synthetases
WO2011139986A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases
WO2011140135A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-trna synthetases
CA2798139C (en) 2010-05-04 2019-09-24 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex
CN103200953B (zh) 2010-05-14 2017-02-15 Atyr 医药公司 与苯丙氨酰‑β‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
CN104711218B (zh) 2010-06-11 2018-09-25 瑞泽恩制药公司 由xy es细胞制备能育的xy雌性动物
WO2011159847A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
CN103228130B (zh) * 2010-06-17 2016-03-16 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
CA2794731C (en) 2010-06-18 2019-03-19 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
SI2480675T1 (sl) 2010-06-22 2016-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miši, ki izražajo lahko verigo s spremenljivo regijo humanega lambda in konstantno mišjo regijo
WO2012006503A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AU2011289831C1 (en) 2010-07-12 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
US10793829B2 (en) 2010-07-26 2020-10-06 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
US10662256B2 (en) 2010-07-26 2020-05-26 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use thereof
RU2580017C2 (ru) 2010-07-26 2016-04-10 Трианни, Инк. Трансгенные животные и способы применения
KR102306967B1 (ko) 2010-08-02 2021-10-01 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｖｌ 도메인을 포함하는 결합 단백질을 생성하는 마우스
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 F. Hoffmann - La Roche Ag biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
MX2013001305A (es) 2010-08-05 2013-03-20 Hoffmann La Roche Proteina de fusion de citoquina anti-viral de anticuerpo anti-mhc.
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
KR101653030B1 (ko) 2010-08-13 2016-08-31 로슈 글리카트 아게 항-테나신-c a２ 항체 및 이의 사용 방법
SG187746A1 (en) 2010-08-13 2013-03-28 Roche Glycart Ag Anti-fap antibodies and methods of use
CN103108650A (zh) 2010-08-25 2013-05-15 Atyr医药公司 与酪氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
JP6296536B2 (ja) 2010-11-05 2018-03-20 メドベット サイエンス ピーティーワイエルティーディーＭｅｄｖｅｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｙ Ｌｔｄ 内皮前駆細胞のマーカーおよびその使用
TW201300417A (zh) 2010-11-10 2013-01-01 Genentech Inc 用於神經疾病免疫療法之方法及組合物
JO3756B1 (ar) 2010-11-23 2021-01-31 Regeneron Pharma اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون
US8771696B2 (en) 2010-11-23 2014-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor
EP2652498B1 (en) 2010-12-16 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
PE20170917A1 (es) 2010-12-20 2017-07-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados
BR112013015687A2 (pt) 2010-12-22 2016-10-11 Genentech Inc anticorpo anti-pcsk9 ou um fragmento de anticorpo que se liga a pcsk9, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar um anticorpo anti-pcsk9, composição farmacêutica, método de redução do nível de colesterol ldl em um sujeito e método de tratamento de hipercolesterolemia em um sujeito
CA2822481A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical composition of a complex of an anti-dig antibody and digoxigenin that is conjugated to a peptide
CA2858350A1 (en) 2011-01-14 2013-07-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
EP2650016A1 (en) 2011-01-28 2013-10-16 Sanofi Human antibodies to PSCK9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens (11565)
MX385311B (es) 2011-01-28 2025-03-18 Sanofi Biotechnology Anticuerpos humanos frente a pcsk9 para su uso en métodos de tratamiento de grupos concretos de pacientes.
BR112013020086B1 (pt) 2011-02-08 2020-12-08 Medimmune, Llc Anticorpo isolado ou seu fragmento de ligação a antígeno, composição compreendendo o anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno, kit, uso de uma quantidade eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígeno e método para inibir a formação da oligômeros de alfatoxina
PT4233537T (pt) 2011-02-15 2025-09-08 Regeneron Pharma Ratinhos humanizados para m-csf e utilizações dos mesmos
LT2738259T (lt) 2011-02-25 2020-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Adam6 pelės
US9624294B2 (en) 2011-03-14 2017-04-18 Cellmid Limited Antibody recognizing N-domain of midkine
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
TW201249867A (en) 2011-04-01 2012-12-16 Astellas Pharma Inc Novel anti-human il-23 receptor antibody
BR112013024717A2 (pt) 2011-04-07 2017-08-08 Genentech Inc anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratar um indivíduo que tem câncer e método de inibir proliferação celular em um indivíduo
AU2012245073B2 (en) 2011-04-21 2016-02-11 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
AR088782A1 (es) 2011-04-29 2014-07-10 Sanofi Sa Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes
US8679767B2 (en) 2011-05-12 2014-03-25 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring LC-MS/MS method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
DK2527842T3 (da) 2011-05-12 2013-09-08 Regeneron Pharma Neuropeptidfrisætningsanalyse til natriumkanaler
KR101623246B1 (ko) 2011-05-16 2016-05-20 제넨테크, 인크. Fgfr1 효능제 및 사용 방법
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
CA2838246C (en) 2011-06-13 2018-07-10 Csl Limited Antibodies against g-csfr and uses thereof
MY166974A (en) 2011-06-15 2018-07-27 Hoffmann La Roche Anti-human epo receptor antibodies and method of use
WO2013003680A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Genentech, Inc. Anti-c-met antibody formulations
AU2012279018B2 (en) 2011-07-05 2017-06-08 Children's Medical Center Corporation N-terminal deleted GP120 immunogens
PT2717917T (pt) 2011-07-05 2016-07-27 Bioasis Technologies Inc Conjugados de anticorpos p97
WO2013015821A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the b12-transcobalamin receptor
US9120858B2 (en) 2011-07-22 2015-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the B12-transcobalamin receptor
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
AU2012294673B2 (en) 2011-08-05 2015-11-26 Bioasis Technologies Inc. p97 fragments with transfer activity
PT3865581T (pt) 2011-08-05 2024-10-04 Regeneron Pharma Murganhos da cadeia leve universal humanizada
JP5376095B2 (ja) 2011-08-11 2013-12-25 アステラス製薬株式会社 新規抗ヒトｎｇｆ抗体
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
ES2694411T3 (es) 2011-08-19 2018-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos anti-Tie2 y usos de los mismos
EP2747781B1 (en) 2011-08-23 2017-11-15 Roche Glycart AG Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
WO2013026835A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
BR112014003999A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-13 Roche Glycart Ag anticorpo isolado que se liga a um epítopo próximo da membrana de mcsp humano, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de indivíduos portadores de câncer, método de undução da lise celular em indivíduos e teste imuno-histoquímico de mcsp
WO2013040433A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
HUE069234T2 (hu) 2011-09-16 2025-02-28 Regeneron Pharma Eljárások lipoprotein(a)-szint csökkentésére proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 (PCSK9) inhibitorának beadásával
EP3741862A1 (en) 2011-09-19 2020-11-25 Kymab Limited Animals, repertoires & methods for the production of human antibodies
WO2013043715A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
AU2012311286B2 (en) 2011-09-19 2018-07-26 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
WO2013045916A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
CA2850745C (en) 2011-10-03 2022-12-13 Duke University Vaccine
CA2849011A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
MX390891B (es) 2011-10-14 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-HtrA1 Y MÉTODOS DE USO.
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
KR20140082824A (ko) * 2011-10-17 2014-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 제한된 면역글로불린 중쇄 마우스
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
HUE053444T2 (hu) 2011-10-28 2021-06-28 Regeneron Pharma Genetikailag módosított T-sejt receptoros egerek
RS63220B1 (sr) 2011-10-28 2022-06-30 Regeneron Pharma Genetski modifikovani miševi sa ekspresijom himernih molekula klase ii glavnog kompleksa histokompatibilnosti (mhc)
GB2496375A (en) * 2011-10-28 2013-05-15 Kymab Ltd A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
US9043996B2 (en) 2011-10-28 2015-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
AU2012327878A1 (en) 2011-10-28 2014-05-29 Patrys Limited PAT-LM1 epitopes and methods for using same
WO2013063391A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Trianni, Inc. Transgenic animals and methods of use
ES2741649T3 (es) 2011-10-28 2020-02-11 Regeneron Pharma Ratones con complejo mayor de histocompatibilidad modificado genéticamente
PH12014500925A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Genentech Inc Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
MX2014005885A (es) 2011-11-21 2014-09-04 Genentech Inc Purificacion de anticuerpos anti-c-met.
US9253965B2 (en) * 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
GB201122047D0 (en) 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
WO2013083497A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
PT3527070T (pt) 2011-12-20 2025-12-19 Regeneron Pharma Murganhos de cadeia leve humanizada
HRP20200744T1 (hr) 2011-12-22 2020-07-24 F. Hoffmann - La Roche Ag Organizacija ekspresijskog vektora, novi postupci generiranja proizvodnje stanica i njihova uporaba za rekombinantnu proizvodnju polipeptida
CN104011080B (zh) 2011-12-22 2017-10-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于真核细胞的全长抗体展示系统及其用途
PT2796550T (pt) * 2011-12-22 2018-04-18 Astellas Pharma Inc Novo anticorpo ctgf anti-humano
RU2756910C2 (ru) 2011-12-22 2021-10-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинации элементов экспрессионного вектора, новые способы получения клеток-продуцентов и их применение для рекомбинантного получения полипептидов
WO2013096791A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Process for making high concentration protein formulations
US9200072B2 (en) 2012-01-18 2015-12-01 Genentech Inc. Anti-LRP5 antibodies and methods of use
CA2862424A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Methods of using fgf19 modulators
NZ810648A (en) 2012-02-01 2025-11-28 Regeneron Pharma Humanized rodents that express heavy chains containing vl domains
HK1211037A1 (en) 2012-02-11 2016-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 R-spondin translocations and methods using the same
PL2814587T3 (pl) 2012-02-15 2018-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Chromatografia powinowactwa oparta na receptorze Fc
IN2014MN01642A (tr) 2012-02-16 2015-07-03 Atyr Pharma Inc
PL2821416T3 (pl) 2012-02-28 2019-01-31 Astellas Pharma Inc. Nowe przeciwciało przeciwko ludzkiemu receptorowi IL-23
NZ714516A (en) 2012-03-02 2017-06-30 Regeneron Pharma Human antibodies to clostridium difficile toxins
MX353278B (es) 2012-03-06 2018-01-05 Regeneron Pharma Raton con cadena ligera comun.
SI2825558T1 (sl) 2012-03-13 2019-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombinirana terapija za zdravljenje raka jajčnikov
KR102213535B1 (ko) 2012-03-16 2021-02-08 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 pH-민감성 면역글로불린 서열을 발현하는 비-사람 동물
DK2825036T3 (en) 2012-03-16 2018-07-16 Regeneron Pharma Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents to generate them
HK1200271A1 (en) 2012-03-16 2015-08-07 瑞泽恩制药公司 Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
RU2014136886A (ru) 2012-03-27 2016-05-20 Дженентек, Инк. Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3
EP2831245A1 (en) * 2012-03-28 2015-02-04 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class - switched, fully human, antibodies
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
GB2502127A (en) * 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
TWI619729B (zh) 2012-04-02 2018-04-01 再生元醫藥公司 抗－ｈｌａ－ｂ*２７抗體及其用途
DK2838918T3 (da) 2012-04-20 2019-08-12 Merus Nv Fremgangsmåder og midler til fremstilling af heterodimere ig-lignende molekyler
RU2645475C2 (ru) * 2012-04-25 2018-02-21 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Опосредованное нуклеазой нацеливание с большими нацеливающими векторами
BR112014027166A2 (pt) 2012-05-01 2017-06-27 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibir proliferação e métodos de detecção.
JO3820B1 (ar) 2012-05-03 2021-01-31 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
MX2014014086A (es) 2012-05-23 2015-01-26 Genentech Inc Metodo de seleccion para agentes terapeuticos.
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
KR20150023535A (ko) * 2012-06-05 2015-03-05 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 공통 경쇄를 사용하여 완전한 인간 이중 특이적 항체를 만드는 방법
EP3912464A1 (en) * 2012-06-12 2021-11-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci
RU2015101113A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
BR112014029403A2 (pt) 2012-07-04 2018-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugados, anticorpo e formulação farmacêutica
JP6324376B2 (ja) 2012-07-04 2018-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗テオフィリン抗体および使用方法
BR112014030844A2 (pt) 2012-07-04 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo anti-biotina humanizado, formulação farmacêutica e uso do anticorpo
PL2870247T3 (pl) 2012-07-05 2019-10-31 Hoffmann La Roche Układ ekspresji i wydzielania
AR091700A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b
EP2869847B1 (en) 2012-07-09 2017-12-06 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
CN104428007B (zh) 2012-07-09 2018-03-16 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
CN104540524A (zh) 2012-07-09 2015-04-22 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
EP3210627B1 (en) 2012-07-12 2022-12-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
LT3495387T (lt) 2012-07-13 2021-11-25 Roche Glycart Ag Bispecifiniai anti-vegf / anti-ang-2 antikūnai ir jų panaudojimas akių kraujagyslių ligoms gydyti
WO2014018375A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Cyp8b1 and uses thereof in therapeutic and diagnostic methods
US9932565B2 (en) 2012-07-31 2018-04-03 Bioasis Technologies, Inc. Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
RU2015104001A (ru) 2012-08-07 2016-09-27 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия для лечения глиобластомы
IL312711A (en) 2012-08-21 2024-07-01 Regeneron Pharma Methods for the treatment or prevention of asthma through the administration of an antagonist to 4R-IL
SG10201912773TA (en) 2012-08-23 2020-02-27 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
CA2881966C (en) 2012-08-24 2020-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
EP2703009A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
EP2703008A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP2706070A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
IN2015DN02032A (tr) 2012-09-07 2015-08-14 Univ Yale
KR102576903B1 (ko) 2012-09-07 2023-09-13 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｉｌ-4ｒ 길항제 투여로 아토피성 피부염을 치료하는 방법
WO2014056783A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
ES2905107T3 (es) * 2012-10-12 2022-04-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procedimientos de modificación de células hospedadoras
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
ES2884598T3 (es) 2012-11-05 2021-12-10 Regeneron Pharma Animales no humanos modificados genéticamente y métodos de uso de los mismos
CN104968797B (zh) 2012-11-06 2018-11-30 米迪缪尼有限公司 金黄色葡萄球菌表面决定簇的抗体
WO2014072306A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
JP6386465B2 (ja) 2012-11-13 2018-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヘマグルチニン抗体及び使用方法
AR093445A1 (es) 2012-11-14 2015-06-10 Regeneron Pharma Metodos para tratar el cancer de ovario con antagonistas de dll4
AU2012395148B2 (en) 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
SG11201504676VA (en) 2012-12-14 2015-07-30 Omt Inc Polynucleotides encoding rodent antibodies with human idiotypes and animals comprising same
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
AU2014214863B2 (en) * 2013-02-06 2019-03-21 Duke University B cell lineage based immunogen design with humanized animals
KR102489953B1 (ko) 2013-02-07 2023-01-20 씨에스엘 리미티드 Il-11r 결합 단백질 및 이의 용도
MY185881A (en) 2013-02-20 2021-06-14 Regeneron Pharma Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences
CA2900832A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing humanized t-cell co-receptors
US20140235933A1 (en) 2013-02-20 2014-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetic modification of rats
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
US20150342163A1 (en) 2013-02-22 2015-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
CA2900824A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing humanized major histocompatibility complex
JP2016512489A (ja) 2013-02-26 2016-04-28 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
CA3249218A1 (en) * 2013-03-11 2026-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Transgenic mice expressing chimeric major histocompatibility complex (mhc) class ii molecules
EP4218409B1 (en) * 2013-03-13 2025-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
EP2970433B1 (en) 2013-03-13 2019-09-18 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
JP2016519568A (ja) 2013-03-13 2016-07-07 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 共通軽鎖のマウス
EP3299391B1 (en) 2013-03-14 2019-12-04 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
SG10201707518YA (en) 2013-03-14 2017-10-30 Regeneron Pharma Human antibodies to grem 1
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
PL2967012T3 (pl) 2013-03-14 2021-04-19 Erasmus University Medical Center Rotterdam Transgeniczne ssaki inne niż człowiek do wytwarzania przeciwciał
AU2014239903A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use
BR112015023262B8 (pt) 2013-03-15 2024-02-06 Ac Immune Sa Anticorpo isolado, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
WO2014144865A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Anti-crth2 antibodies and methods of use
WO2014141192A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Erasmus University Medical Center Generation of heavy chain-only antibodies
US10160797B2 (en) 2013-03-15 2018-12-25 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Antibodies against Clostridium difficile toxins and methods of using the same
EP3964237B1 (en) 2013-03-15 2026-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
AU2014236815B2 (en) 2013-03-15 2019-04-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
WO2014151006A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
DK2986729T3 (en) * 2013-04-16 2018-10-29 Regeneron Pharma TARGETED MODIFICATION OF ROOT THROUGH
EP2992010B1 (en) 2013-04-29 2021-03-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
SG10201810481UA (en) 2013-04-29 2018-12-28 Hoffmann La Roche Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases
SG10201800492PA (en) 2013-04-29 2018-03-28 Hoffmann La Roche Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US11707056B2 (en) * 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US20140331339A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Kymab Limited Transgenic Non-Human Assay Vertebrates, Assays and Kits
EA038367B1 (ru) 2013-05-20 2021-08-16 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ РЕЦЕПТОРА ТРАНСФЕРРИНА (TfR) И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI682780B (zh) 2013-05-30 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途
EP2810955A1 (en) 2013-06-07 2014-12-10 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
EP2862877A1 (en) 2013-10-18 2015-04-22 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
KR20160024906A (ko) 2013-06-07 2016-03-07 사노피 바이오테크놀로지 Ｐｃｓｋ9의 억제제를 투여함에 의한 죽상경화증의 억제 방법
KR20210132232A (ko) 2013-06-21 2021-11-03 사노피 바이오테크놀로지 Il-4r 길항제를 투여함에 의한 비용종증의 치료 방법
HK1225621A1 (zh) 2013-08-01 2017-09-15 Agensys, Inc. 结合cd37蛋白的抗体药物偶联物(adc)
EP3178928B1 (en) 2013-08-07 2020-06-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pint knockout mouse exhibiting a premature aging-associated phenotype
LT3031913T (lt) 2013-08-09 2019-05-27 Astellas Pharma Inc. Naujas antikūnas, atpažįstantis žmogaus tslp receptorių
US10935554B2 (en) 2013-08-23 2021-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic tests and methods for assessing safety, efficacy or outcome of allergen-specific immunotherapy (SIT)
KR102252925B1 (ko) 2013-08-26 2021-05-18 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 마크롤라이드 디아스테레오머를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 합성 방법 및 치료학적 용도
EP3038657A2 (en) 2013-08-28 2016-07-06 Bioasis Technologies Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
CA2921982C (en) 2013-09-02 2020-08-25 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule
MX2016003248A (es) 2013-09-17 2016-06-07 Genentech Inc Metodos de uso de anticuerpos anti-lgr5.
JP6621750B2 (ja) 2013-09-18 2019-12-18 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヒスチジン操作軽鎖抗体およびそれを生成するための遺伝子改変非ヒト動物
ES2844174T3 (es) 2013-09-18 2021-07-21 Kymab Ltd Métodos, células y organismos
CA2925723A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
EP3055328A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 F. Hoffmann-La Roche AG Nsp4 inhibitors and methods of use
ES2914978T3 (es) 2013-10-11 2022-06-20 Sanofi Biotechnology Uso de un inhibidor de PCSK9 para tratar hiperlipidemia
TW201940514A (zh) 2013-10-18 2019-10-16 美商建南德克公司 抗-rspo抗體及使用方法
BR112016008694A2 (pt) 2013-10-23 2017-10-03 Genentech Inc Métodos de previsão da reação de pacientes com asma, de previsão da capacidade de reação de pacientes com asma, de identificação de pacientes com asma, de tratamento de pacientes portadores de asma e de tratamento de asma, uso de um kit e kit
PL3065774T3 (pl) 2013-11-06 2021-12-13 Janssen Biotech, Inc Przeciwciała anty-ccl17
EP3068803B1 (en) 2013-11-12 2021-01-20 Sanofi Biotechnology Dosing regimens for use with pcsk9 inhibitors
CA2924268C (en) 2013-11-21 2021-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
PT3080279T (pt) 2013-12-11 2018-12-17 Regeneron Pharma Métodos e composições para a modificação direcionada de um genoma
WO2015088643A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the targeted modification of a genome
CA2931340A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Genentech, Inc. Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
BR112016013741A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-03 Genentech Inc Usos de antagonistas de ligação de eixo de pd-1 e um anticorpo de anti-cd20, e kit compreendendo os mesmos
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
MX379030B (es) 2013-12-17 2025-03-10 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
CN114292331A (zh) 2013-12-24 2022-04-08 安斯泰来制药株式会社 抗人bdca-2抗体、其生产方法、多核苷酸、表达载体、宿主细胞及医药组合物
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
ES2895752T3 (es) 2014-01-03 2022-02-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos anti-hapteno/anti-receptor de la barrera hematoencefálica, complejos de los mismos y su uso como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
EP3835318B1 (en) 2014-01-15 2025-10-29 F. Hoffmann-La Roche AG Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
CN106413756A (zh) 2014-01-24 2017-02-15 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗steap1抗体和免疫缀合物的方法
WO2015116852A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody
JP6603227B2 (ja) 2014-02-03 2019-11-06 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｐ９７融合タンパク質
RU2724190C2 (ru) 2014-02-08 2020-06-23 Дженентек, Инк. Способы лечения болезни альцгеймера
SG10201901076WA (en) 2014-02-08 2019-03-28 Genentech Inc Methods of treating alzheimer's disease
EP3105253B1 (en) 2014-02-12 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-jagged1 antibodies and methods of use
EP3104879A2 (en) 2014-02-14 2016-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating patients with hypercholesterolemia that is not adequately controlled by moderate-dose statin therapy
ES2762672T3 (es) 2014-02-19 2020-05-25 Bioasis Technologies Inc Proteínas de fusión de P97-IDS
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
FI3122757T3 (fi) 2014-02-28 2023-10-10 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Varautuneita linkkereitä ja niiden konjugointikäyttötapoja
PL3116999T3 (pl) 2014-03-14 2021-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby i kompozycje do wydzielania polipeptydów heterologicznych
PL3119810T3 (pl) 2014-03-17 2024-07-15 Sanofi Biotechnology Sposoby obniżania ryzyka sercowo-naczyniowego
CN106164092A (zh) 2014-03-21 2016-11-23 瑞泽恩制药公司 表现不同结合特征的vl抗原结合蛋白
CN106255410B (zh) 2014-03-21 2020-01-10 瑞泽恩制药公司 产生单结构域结合蛋白的非人动物
EP3119490B1 (en) 2014-03-21 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG In vitro prediction of in vivo half-life of antibodies
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
MA40682B1 (fr) 2014-03-31 2020-01-31 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation correspondants
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CN106164288A (zh) 2014-04-02 2016-11-23 豪夫迈·罗氏有限公司 检测多特异性抗体轻链错配的方法
IL292311A (en) 2014-04-03 2022-06-01 Igm Biosciences Inc J-chain qualified
BR112016024319B1 (pt) 2014-04-18 2024-01-23 Acceleron Pharma Inc USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM ANTAGONISTA DE ActRII PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR OU PREVINIR UMA COMPLICAÇÃO DE ANEMIA FALCIFORME
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
WO2015168521A2 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Bioasis Technologies, Inc. P97-polynucleotide conjugates
NO2785538T3 (tr) 2014-05-07 2018-08-04
PT3482629T (pt) 2014-05-19 2021-02-18 Univ Yale Animais não humanos geneticamente modificados que expressam epo humana
EP3145952A2 (en) 2014-05-22 2017-03-29 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
MX2016015163A (es) 2014-05-23 2017-03-03 Genentech Inc Biomarcadores mit y metodos para su uso.
AU2015266841C1 (en) 2014-05-30 2018-06-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized dipeptidyl peptidase IV (DPP4) animals
RU2704283C9 (ru) 2014-06-06 2020-02-07 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для модификации целевого локуса
KR20170010785A (ko) 2014-06-11 2017-02-01 제넨테크, 인크. 항-lgr5 항체 및 이의 용도
MA40008A (fr) 2014-06-13 2021-05-05 Acceleron Pharma Inc Antagoniste actrii pour le traitement et la prevention d'un ulcere cutane chez un sujet ayant l'anemie
EP3154589A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
RS60366B1 (sr) 2014-06-23 2020-07-31 Regeneron Pharma Sastavljanje dnk posredovano nukleazom
TWI713453B (zh) 2014-06-23 2020-12-21 美商健生生物科技公司 干擾素α及ω抗體拮抗劑
PT3161128T (pt) 2014-06-26 2018-11-21 Regeneron Pharma Métodos e composições para modificações genéticas alvejadas e métodos de utilização
TW201623329A (zh) 2014-06-30 2016-07-01 亞佛瑞司股份有限公司 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途
CN107074925B (zh) 2014-07-10 2021-08-24 阿费里斯股份公司 用于预防和/或治疗亨廷顿氏病的物质和方法
BR112017000130A2 (pt) 2014-07-11 2018-01-09 Genentech Inc método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer
JP2017523776A (ja) 2014-07-14 2017-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物
CN107206068A (zh) 2014-07-16 2017-09-26 赛诺菲生物技术公司 用于治疗杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)患者的方法
JP6912374B2 (ja) 2014-07-16 2021-08-04 サノフィ・バイオテクノロジー 高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法
AU2015301491A1 (en) 2014-08-15 2017-02-02 Adynxx, Inc. Oligonucleotide decoys for the treatment of pain
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
MY186334A (en) 2014-09-12 2021-07-12 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
CN113698488A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
BR112017005110A2 (pt) 2014-09-16 2018-01-23 Regeneron Pharma anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, molécula isolada de ácido nucleico, composição farmacêutica, e, método para diminuir níveis de glicose no sangue ou para tratar uma condição ou doença.
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
KR20170083534A (ko) 2014-09-19 2017-07-18 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 키메라 항원 수용체
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
WO2016049000A2 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-il-25 antibodies and uses thereof
SG11201702309RA (en) 2014-10-15 2017-04-27 Regeneron Pharma Methods and compositions for generating or maintaining pluripotent cells
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
WO2016061632A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 La Trobe University Fn14-binding proteins and uses thereof
WO2016070001A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
EP3215528B1 (en) 2014-11-06 2019-08-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
WO2016071377A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and protein a-binding properties
EP3552488A1 (en) 2014-11-10 2019-10-16 F. Hoffmann-La Roche AG Animal model for nephropathy and agents for treating the same
AU2015346460A1 (en) 2014-11-10 2017-03-23 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
WO2016077675A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
WO2016077789A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
MA40929A (fr) 2014-11-14 2017-09-20 Regeneron Pharma Procédé de production d'anticorps à affinité élevée
EP3221360A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
CN107108745B (zh) 2014-11-19 2021-01-12 基因泰克公司 抗bace1的抗体和其用于神经疾病免疫疗法的用途
WO2016081640A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
FI4141032T3 (fi) 2014-11-20 2024-07-31 Hoffmann La Roche T-solua aktivoivien bispesifisten antigeeniä sitovien molekyylien ja pd-1-akselia sitovien antagonistien yhdistelmähoito
CA2968440A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for targeted genetic modification using paired guide rnas
KR102659123B1 (ko) 2014-11-24 2024-04-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화 cd3 복합체를 발현하는 비인간 동물
JP6554280B2 (ja) * 2014-11-28 2019-07-31 株式会社デンソーテン データ処理装置、画像処理方法、及び、プログラム
MA41119A (fr) 2014-12-03 2017-10-10 Acceleron Pharma Inc Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
CA2966365A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
BR112017013104A2 (en) 2014-12-19 2018-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. methods for modifying a target genomic locus in a cell, for enhancing homologous recombination at a target genomic locus in a cell, and for producing an f0 generation from a nonhuman animal.
SG10201710322VA (en) 2014-12-19 2018-02-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
NZ730607A (en) 2014-12-19 2022-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
TWI702229B (zh) 2014-12-19 2020-08-21 美商再生元醫藥公司 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體
EP3233120A4 (en) 2014-12-19 2018-05-30 Monash University Il-21 antibodies
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
TWI710573B (zh) 2015-01-26 2020-11-21 美商再生元醫藥公司 抗伊波拉病毒醣蛋白之人類抗體
WO2016125495A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof
EP3256164B1 (en) 2015-02-09 2020-03-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human a33 antigen and dota metal complex
AU2016218983A1 (en) 2015-02-13 2017-08-10 Biommune Technologies Inc. Antibodies to L-type voltage gated channels and related methods
WO2016145099A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins
AU2016233398A1 (en) 2015-03-16 2017-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of detecting and quantifying IL-13 and uses in diagnosing and treating Th2-associated diseases
AU2016233250C1 (en) 2015-03-16 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animal exhibiting diminished upper and lower motor neuron function and sensory perception
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
US11111314B2 (en) 2015-03-19 2021-09-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
SMT202000255T1 (it) 2015-03-20 2020-07-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Anticorpi neutralizzanti diretti contro gp120 e loro utilizzo
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
KR20240142591A (ko) 2015-03-27 2024-09-30 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 메이탄시노이드 유도체, 이의 컨주게이트, 및 사용 방법
RU2732628C2 (ru) 2015-04-06 2020-09-21 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных
MA41919A (fr) 2015-04-06 2018-02-13 Acceleron Pharma Inc Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations
BR112017021510A2 (pt) 2015-04-06 2018-07-03 Acceleron Pharma Inc heteromultímeros do receptor tipo i e tipo ii da superfamília tgf-beta e sua utilização
EP3991748A3 (en) 2015-04-07 2022-08-24 Alector LLC Anti-sortilin antibodies and methods of use thereof
HK1249532A1 (zh) 2015-04-07 2018-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
PT3282835T (pt) 2015-04-13 2023-07-25 Univ Yale Ratinhos knockin de sirpa-il15 humanizadas e métodos de utilização dos mesmos
CN115932273A (zh) 2015-04-24 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
HK1250997A1 (zh) 2015-05-01 2019-01-18 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
US10787517B2 (en) 2015-05-18 2020-09-29 Agensys, Inc. Antibodies that bind to AXL proteins
US10395759B2 (en) 2015-05-18 2019-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for copy number variant detection
JP6857138B2 (ja) 2015-05-18 2021-04-14 アジェンシス，インコーポレイテッド Ａｘｌタンパク質に結合する抗体
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
HK1248773A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 豪夫迈‧罗氏有限公司 用於癌症的治疗和诊断方法
EP3689139B1 (en) 2015-05-29 2025-01-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodent cells having a disruption in a c9orf72 locus
JP2018516933A (ja) 2015-06-02 2018-06-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−３４抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
UA126272C2 (uk) 2015-06-05 2022-09-14 Дженентек, Інк. Антитіло проти тау-білка та спосіб його застосування
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
KR20180033502A (ko) 2015-06-12 2018-04-03 알렉터 엘엘씨 항-cd33 항체 및 그의 사용 방법
US11174313B2 (en) 2015-06-12 2021-11-16 Alector Llc Anti-CD33 antibodies and methods of use thereof
US10017577B2 (en) 2015-06-15 2018-07-10 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
HRP20231134T1 (hr) 2015-06-16 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Humanizirana i afinitetno zrela protutijela na fcrh5 i postupci za uporabu
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
HUE073235T2 (hu) 2015-06-17 2026-01-28 Hoffmann La Roche Anti-HER2 antitestek és alkalmazási eljárások
CR20210429A (es) 2015-06-24 2021-09-24 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE TRANSFERRINA CON AFINIDAD DISEÑADA (Divisional 2017-0562)
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
EP3319936B1 (en) 2015-07-12 2025-12-17 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN116327952A (zh) 2015-08-04 2023-06-27 阿塞勒隆制药公司 用于治疗骨髓增生性病症的方法
EA201890434A1 (ru) 2015-08-05 2018-10-31 Янссен Байотек, Инк. Антитела к cd154 и способы их применения
TW201713690A (zh) 2015-08-07 2017-04-16 再生元醫藥公司 抗ａｎｇｐｔｌ８抗體及其用途
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
KR20240172758A (ko) 2015-08-18 2024-12-10 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체
IL257411B2 (en) 2015-08-24 2024-05-01 Trianni Inc Enhanced production of immunoglobulins
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
CN108271372B (zh) 2015-09-18 2021-07-09 中外制药株式会社 Il-8-结合抗体及其应用
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
PH12018500645B1 (en) 2015-09-24 2022-10-21 Abvitro Llc Hiv antibody compositions and methods of use
PH12022553648A1 (en) 2015-09-25 2024-03-11 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
BR112018006360A2 (pt) 2015-09-30 2018-10-09 Janssen Biotech Inc anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso
CA2999284C (en) 2015-09-30 2023-06-13 Igm Biosciences A/S Binding molecules with modified j-chain
US11639389B2 (en) 2015-09-30 2023-05-02 Igm Biosciences, Inc. Binding molecules with modified J-chain
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
AU2016329251B2 (en) 2015-10-02 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-PD1 antibodies and methods of use
KR102111338B1 (ko) 2015-10-02 2020-05-15 제넨테크, 인크. 피롤로벤조디아제핀 항체 약물 콘쥬게이트 및 이의 사용 방법
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
TW202417497A (zh) 2015-10-12 2024-05-01 美商再生元醫藥公司 活化瘦素受體的抗原結合蛋白
WO2017064675A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Genentech, Inc. Hindered disulfide drug conjugates
EP3365025B1 (en) 2015-10-20 2020-07-15 Genentech, Inc. Calicheamicin-antibody-drug conjugates and methods of use
CA2998208A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining icos expression
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
EP3368074A2 (en) 2015-10-30 2018-09-05 Hoffmann-La Roche AG Anti-factor d antibodies and conjugates
SG11201803356SA (en) 2015-10-30 2018-05-30 Genentech Inc Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
EP3370754B1 (en) 2015-11-04 2026-04-29 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating ineffective erythropoiesis
CN108602884B (zh) 2015-11-08 2024-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
CA3005975A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Acceleron Pharma Inc. Methods for treating eye disorders
CN108368167B (zh) 2015-11-27 2023-09-05 杰特有限公司 Cd131结合蛋白及其应用
WO2017095939A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Trianni, Inc. Enhanced immunoglobulin diversity
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017106684A2 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding hla-dr and their uses
PL3390442T3 (pl) 2015-12-18 2024-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Przeciwciała anty-c5 i sposoby ich stosowania
EP3390443A4 (en) 2015-12-18 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES, POLYPEPTIDES WITH DEVIANT FC REGIONS AND METHOD OF USE
HUE063377T2 (hu) 2015-12-22 2024-01-28 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antitestek és bispecifikus anti-CD20/anti-CD3 antitestek kombinációja a rák kezelésére
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
IL302725A (en) 2016-01-13 2023-07-01 Regeneron Pharma Rodents having an engineered heavy chain diversity region
CN114019170A (zh) 2016-01-20 2022-02-08 基因泰克公司 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗
MY198605A (en) 2016-01-25 2023-09-08 Regeneron Pharma Maytansinoid derivatives conjugates thereof, and methods of use
AU2017213633B2 (en) 2016-02-04 2023-08-03 Trianni, Inc. Enhanced production of immunoglobulins
EP3414691A1 (en) 2016-02-12 2018-12-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for detection of abnormal karyotypes
SG11201806427WA (en) * 2016-02-16 2018-08-30 Regeneron Pharma Non-human animals having a mutant kynureninase gene
HRP20230992T1 (hr) 2016-02-17 2023-12-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Postupci za liječenje ili sprečavanje ateroskleroze davanjem inhibitora angptl3
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
MX2018010401A (es) 2016-03-03 2019-03-06 Regeneron Pharma Metodos para el tratamiento de pacientes con hiperlipidemia administrando un inhibidor de pcsk9 en combinacion con un inhibidor de angptl3.
US11767362B1 (en) 2016-03-15 2023-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
US20170315132A1 (en) 2016-03-25 2017-11-02 Genentech, Inc. Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay
SG11201808261RA (en) 2016-03-29 2018-10-30 Regeneron Pharma Genetic variant-phenotype analysis system and methods of use
CN118185874A (zh) * 2016-04-04 2024-06-14 苏黎世联邦理工学院 一种重组哺乳动物b细胞
EP3439741B1 (en) 2016-04-06 2026-05-20 Acceleron Pharma Inc ACTRIIB:ALK7 HETEROMULTIMERS FOR THERAPEUTIC BODY WEIGHT REDUCTION
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
PL3439689T3 (pl) 2016-04-08 2022-01-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia hiperlipidemii inhibitorem angptl8 i inhibitorem angptl3
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX384141B (es) 2016-04-15 2025-03-14 Genentech Inc Métodos para monitorear y terapias para usarse en tratar el cáncer.
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
AU2017258105B2 (en) 2016-04-28 2024-09-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating patients with familial hypercholesterolemia
SG11201809620UA (en) 2016-05-02 2018-11-29 Hoffmann La Roche The contorsbody - a single chain target binder
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
US20170332610A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for breaking immunological tolerance using multiple guide rnas
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
JP7022080B2 (ja) 2016-05-27 2022-02-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 部位特異的抗体－薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法
CN110603266A (zh) 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
KR102483193B1 (ko) 2016-06-03 2023-01-04 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 외인성 말단 데옥시뉴클레오타이드 전달효소를 발현하는 비인간 동물
WO2017211731A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Fusion proteins for ophthalmology with increased eye retention
US10639378B2 (en) 2016-06-06 2020-05-05 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
WO2017214089A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing antibodies with human lambda light chains
GB201610162D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Imp Innovations Ltd And Inst Pasteur Methods
WO2017218515A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-c5 antibodies and uses thereof
MX2018014375A (es) 2016-06-17 2019-04-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina y metodos de uso.
EP3475298A1 (en) 2016-06-24 2019-05-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
EP3474854A4 (en) 2016-06-27 2020-02-19 The Regents of The University of California CANCER TREATMENT COMBINATIONS
CN109415435B (zh) 2016-07-04 2024-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新型抗体形式
CN116531490A (zh) 2016-07-15 2023-08-04 阿塞勒隆制药公司 用于治疗肺高血压的组合物和方法
TW201815821A (zh) 2016-07-18 2018-05-01 美商再生元醫藥公司 抗茲卡病毒抗體及使用方法
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
HUE067225T2 (hu) 2016-07-27 2024-10-28 Acceleron Pharma Inc Mielofibrózis kezelésére szolgáló készítmények
KR20190041476A (ko) 2016-07-29 2019-04-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 C-절단된 피브릴린-1의 발현을 유도하는 돌연변이를 포함하는 마우스
CN109415444B (zh) 2016-07-29 2024-03-01 中外制药株式会社 显示增加的备选fviii辅因子功能活性的双特异性抗体
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
BR112019001902A2 (pt) 2016-08-05 2019-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha composição para profilaxia ou tratamento de doenças relacionadas à il-8
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
EP3282019A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Medizinische Universität Wien Genotyping and treatment of cancer, in particular chronic lymphocytic leukemia
KR102512934B1 (ko) 2016-08-10 2023-03-23 레전드 바이오테크 아일랜드 리미티드 Bcma를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 및 이들의 이용 방법
EP3496763B1 (en) 2016-08-11 2026-04-01 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof
JP7009448B2 (ja) 2016-08-12 2022-02-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 強化されたアゴニスト活性を有する、Ｆｃが遺伝子操作を受けた抗ＴＮＦＲスーパーファミリーメンバー抗体及びその使用方法
MA45919A (fr) 2016-08-12 2019-06-19 Janssen Biotech Inc Conception d'anticorps modifiés et d'autres molécules contenant un domaine fc présentant des fonctions d'agonisme et d'effecteur améliorées
MA45999A (fr) 2016-08-22 2019-06-26 Arbutus Biopharma Corp Anticorps anti-pd-1, ou leurs fragments, pour le traitement de l'hépatite b
CN109641954A (zh) 2016-08-29 2019-04-16 里珍纳龙药品有限公司 抗-gremlin-1(grem1)抗体及其用于治疗肺动脉高血压的使用方法
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
HUE063135T2 (hu) 2016-09-23 2023-12-28 Hoffmann La Roche IL-13 antagonisták alkalmazásai atópiás dermatitis kezelésére
AU2017331739A1 (en) 2016-09-23 2019-03-07 Csl Limited Coagulation factor binding proteins and uses thereof
EP3518667B1 (en) 2016-09-30 2024-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodents having a hexanucleotide repeat expansion in a c9orf72 locus
CA3039074A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Acceleron Pharma Inc. Compositions and method for treating kidney disease
EP3522933B1 (en) 2016-10-05 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for preparing antibody drug conjugates
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
CA3040893A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
EP3529272A2 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Adimab, LLC Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
KR102695416B1 (ko) 2016-10-21 2024-08-13 아디맵 엘엘씨 항-호흡기 세포융합 바이러스 항체, 그리고 이의 생성 방법 및 사용 방법
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
CN109906272A (zh) * 2016-10-31 2019-06-18 国立大学法人鸟取大学 产生人抗体的非人动物和使用该非人动物的人抗体制作方法
RS62589B1 (sr) 2016-11-02 2021-12-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela na pd-1 i njihova upotreba
PT4082334T (pt) 2016-11-04 2025-05-21 Regeneron Pharma Animais não humanos possuindo um lócus da cadeia leve lambda de immunoglobulina geneticamente modificada
KR20250114431A (ko) 2016-11-08 2025-07-29 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 스테로이드 및 이의 단백질-접합체
AU2016429272A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
MX382035B (es) 2016-11-17 2025-03-13 Regeneron Pharma Uso de un inhibidor angptl8 en la preparación de un medicamento para tratar la obesidad.
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
WO2018091720A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases
KR20190090820A (ko) 2016-11-29 2019-08-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 오피오이드 중독 방지를 위한 약학 조성물
WO2018102152A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Croda International Plc An aqueous binder system, a coating composition & a coating
KR20240035636A (ko) 2016-12-07 2024-03-15 제넨테크, 인크. 항-타우 항체 및 이의 이용 방법
AR110321A1 (es) 2016-12-07 2019-03-20 Genentech Inc Anticuerpos antitau y métodos de uso
MX392340B (es) 2016-12-13 2025-03-21 Astellas Pharma Inc Anticuerpo anti cd73 humana.
EP3559248B2 (en) 2016-12-21 2024-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG In vitro glycoengineering of antibodies
MX2019007411A (es) 2016-12-21 2019-08-29 Hoffmann La Roche Reuso de enzimas en glucomanipulacion in vitro de anticuerpos.
EP3559249A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Method for in vitro glycoengineering of antibodies
US11352417B2 (en) 2016-12-22 2022-06-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies
US11464216B2 (en) 2016-12-27 2022-10-11 National University Corporation Gunma University Production method for conditional knockout animal
TWI781130B (zh) 2017-01-03 2022-10-21 美商再生元醫藥公司 抗金黃色葡萄球菌溶血素ａ毒素之人類抗體
US12016313B2 (en) 2017-01-19 2024-06-25 Omniab Operations, Inc. Human antibodies from transgenic rodents with multiple heavy chain immunoglobulin loci
SG11201906735RA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Regeneron Pharma Hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (hsd17b13) variants and uses thereof
US10713373B2 (en) * 2017-02-09 2020-07-14 Lifesite, Inc. Computing system with information storage mechanism and method of operation thereof
BR112019016595A2 (pt) 2017-02-10 2020-03-31 Genentech, Inc. Anticorpos isolados, métodos de produção do anticorpo e de tratamento de um distúrbio, ácido nucleico isolado, vetor ou conjunto de vetores, célula hospedeira, composições farmacêuticas e uso
US11021535B2 (en) 2017-02-10 2021-06-01 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
CN110650974B (zh) 2017-02-10 2024-04-19 瑞泽恩制药公司 用于免疫-pet成像的放射性标记的抗-lag3抗体
CA3052670A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3600442A1 (en) 2017-03-22 2020-02-05 Genentech, Inc. Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders
SG11201909218RA (en) 2017-04-03 2019-11-28 Hoffmann La Roche Antibodies binding to steap-1
JP7148539B2 (ja) 2017-04-03 2022-10-05 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 免疫抱合体
EP4201953A1 (en) 2017-04-03 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15
KR102294136B1 (ko) 2017-04-05 2021-08-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-lag3 항체
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
CN110536694A (zh) 2017-04-20 2019-12-03 Atyr 医药公司 用于治疗肺部炎症的组合物和方法
CA3059615A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Genentech, Inc. Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
SG11201909395TA (en) 2017-04-27 2019-11-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
CN111094335B (zh) 2017-05-15 2022-08-23 罗切斯特大学 广泛中和的抗流感单克隆抗体及其用途
KR20200007905A (ko) 2017-05-18 2020-01-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로덱스트린 단백질 약물 접합체
CA3063588A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to bet v 1 and methods of use thereof
AU2018281045A1 (en) 2017-06-05 2019-12-12 Janssen Biotech, Inc. Engineered multispecific antibodies and other multimeric proteins with asymmetrical CH2-CH3 region mutations
CR20190550A (es) 2017-06-05 2020-04-05 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen específicamente a pd-1 y métodos de uso
US20190031774A1 (en) 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
CN110914295B (zh) 2017-06-28 2024-08-09 里珍纳龙药品有限公司 抗人乳头瘤病毒(hpv)抗原结合蛋白及其使用方法
JP6951545B2 (ja) 2017-07-21 2021-10-20 トリアンニ インコーポレイテッドＴｒｉａｎｎｉ，Ｉｎｃ． 単鎖ｖｈ及び重鎖抗体
EP3655034A1 (en) 2017-07-21 2020-05-27 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MY197688A (en) 2017-07-24 2023-07-05 Regeneron Pharma Anti-cd8 antibodies and uses thereof
WO2019020480A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES
TWI799432B (zh) 2017-07-27 2023-04-21 美商再生元醫藥公司 抗ctla-4抗體及其用途
MA47691A (fr) 2017-08-03 2020-01-08 Alector Llc Anticorps anti-cd33 et leurs procédés d'utilisation
CN118909118A (zh) 2017-09-07 2024-11-08 奥古斯塔大学研究所公司 程序性细胞死亡蛋白1抗体
JP7733443B2 (ja) 2017-09-11 2025-09-03 モナシュ ユニバーシティー ヒトトロンビン受容体ｐａｒ４に対する結合タンパク質
JP6496095B1 (ja) 2017-09-29 2019-04-03 中外製薬株式会社 血液凝固第ｖｉｉｉ因子（ｆｖｉｉｉ）補因子機能代替活性を有する多重特異性抗原結合分子および当該分子を有効成分として含有する薬学的製剤
BR112020004977A2 (pt) 2017-09-29 2020-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. moléculas de ligação de antígenos biespecíficas que ligam antígeno alvo de staphyocococcus e componente de complemento e usos dos mesmos
EP3476942B1 (en) 2017-10-27 2022-01-26 Trianni, Inc. Long germline dh genes and long hcdr3 antibodies
EP3703818B1 (en) 2017-10-30 2023-11-01 Sanofi Biotechnology Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma
EP3704150A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG The compbody - a multivalent target binder
PL3704146T3 (pl) 2017-11-01 2022-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało Contorsbody trifab
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
IL313068A (en) 2017-11-07 2024-07-01 Regeneron Pharma Hydrophilic linkers for antibody drug conjugates
EP3710589A4 (en) 2017-11-14 2021-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-C1S ANTIBODIES AND METHOD OF USING
AU2018375340C1 (en) 2017-11-30 2026-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TrkB monoclonal antibodies and methods of use
TW202438676A (zh) * 2017-12-05 2024-10-01 美商再生元醫藥公司 具有經改造免疫球蛋白λ輕鏈的非人類動物及其用途
MX2020006113A (es) 2017-12-13 2020-08-24 Regeneron Pharma Combinaciones de anticuerpos anti-c5 y usos de las mismas.
WO2019126194A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angptl8 assay and uses thereof
BR112020011469A2 (pt) 2017-12-21 2020-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção
CA3087166A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb2
WO2019126472A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
TW201930358A (zh) 2017-12-28 2019-08-01 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對ｔｉｇｉｔ之單域抗體及其變異體
JP7383617B2 (ja) 2017-12-28 2023-11-20 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｐｄ－ｌ１に対する抗体及びそのバリアント
CN111886246B (zh) 2017-12-29 2024-12-17 艾莱克特有限责任公司 抗tmem106b抗体及其使用方法
IL275757B2 (en) 2018-01-08 2025-08-01 Regeneron Pharma Steroids and antibody-conjugates thereof
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
KR102839330B1 (ko) 2018-01-15 2025-07-30 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
SG11202006379UA (en) 2018-01-26 2020-07-29 Regeneron Pharma Human antibodies to influenza hemagglutinin
BR112020015112A2 (pt) 2018-01-26 2021-04-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticorpos anti-tmprss2 e fragmentos que ligam antígenos
CN111971301B (zh) 2018-01-31 2025-01-07 艾莱克特有限责任公司 抗ms4a4a抗体及其使用方法
EP3746123A4 (en) 2018-02-01 2021-12-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ANTIBODIES DIRECTED AGAINST GALECTIN-3 AND THEIR METHODS OF USE
WO2019154776A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of ophthalmologic diseases
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
KR20230142806A (ko) 2018-02-09 2023-10-11 제넨테크, 인크. 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
AU2019216761B2 (en) 2018-02-09 2025-04-10 Acceleron Pharma Inc. Methods for treating heterotopic ossification
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
EP3762026B1 (en) 2018-03-06 2026-04-08 Sanofi Biotechnology Use of pcsk9 inhibitor for reducing cardiovascular risk
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CA3093729A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use
SG11202008799PA (en) 2018-03-24 2020-10-29 Regeneron Pharma Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof
EP3940382B1 (en) 2018-03-24 2024-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying hla-associated tumor peptides
WO2019190931A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pfrh5 antibodies and antigen-binding fragments thereof
WO2019190990A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized rodents for testing therapeutic agents
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
JP7346790B2 (ja) 2018-03-30 2023-09-20 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｌａｇ‐３に対する単一ドメイン抗体およびその使用
WO2019192432A1 (zh) 2018-04-02 2019-10-10 上海博威生物医药有限公司 结合淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体及其用途
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US11505610B2 (en) 2018-04-06 2022-11-22 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-NRP2 antibodies
LT3773713T (lt) 2018-04-06 2025-08-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Leptino receptoriaus agonistinis antikūnas, skirtas kaulų masės didinimui subjektui, kuriam pasireiškia medžiagų apykaitos sutrikimas arba hipoleptinemija
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
WO2019213384A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
MX2020011546A (es) 2018-05-09 2021-01-29 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-msr1 y metodos de uso de los mismos.
CR20200564A (es) 2018-05-24 2021-06-21 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tmeff2 monoespecificos y multiespecificos y sus usos
CN112912397B (zh) 2018-05-24 2025-03-14 詹森生物科技公司 抗cd3抗体及其用途
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
MX2020011828A (es) 2018-05-25 2021-02-09 Alector Llc Anticuerpos anti proteina alfa reguladora de se?ales (sirpa) y metodos de uso de los mismos.
EP3802604A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Glyconex Inc. Therapeutic antibodies binding to biantennary lewis b and lewis y antigens
KR20210022616A (ko) 2018-06-01 2021-03-03 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 희소 벡터 기반 매트릭스 변환 방법 및 시스템
WO2019228514A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
IL318469A (en) 2018-06-14 2025-03-01 Regeneron Pharma Non-human animals capable of reorganizing transgenic DH-DH, and their uses
MA52966A (fr) 2018-06-19 2021-04-28 Regeneron Pharma Anticorps anti-facteur xii/xiia et leurs utilisations
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
CN119912569A (zh) 2018-06-29 2025-05-02 艾利妥 抗SIRP-β1抗体及其使用方法
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
AR115730A1 (es) 2018-07-10 2021-02-17 Regeneron Pharma Modificación de moléculas de unión para minimizar interacciones pre-existentes
PT3618928T (pt) 2018-07-13 2023-03-29 Alector Llc Anticorpos anti-sortilina e métodos de utilização dos mesmos
IL280013B2 (en) 2018-07-16 2026-05-01 Regeneron Pharmaceuticals Inc Anti-IL36R antibodies
US12297258B2 (en) 2018-07-17 2025-05-13 Humabs Biomed Sa Antibodies against Campylobacter species
US20200171146A1 (en) 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US11155606B2 (en) 2018-07-24 2021-10-26 Medimmune, Llc Antibody directed against S. aureus clumping factor a (ClfA)
IL317002A (en) 2018-08-10 2025-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-CD137 antigen binding molecule and use thereof
CA3108697A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A pharmaceutical composition for safe and effective treatment of knee and/or hip pain
TW202021618A (zh) 2018-08-17 2020-06-16 美商２３與我有限公司 抗ｉｌ１ｒａｐ抗體及其使用方法
MA53481A (fr) 2018-08-29 2021-07-07 Regeneron Pharma Méthodes et compositions pour le traitement de sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde
BR112021003016A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Alector Llc anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir um anticorpo e para prevenir, reduzir o risco ou tratar uma doença e composição farmacêutica
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
WO2020052542A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof
WO2020056122A1 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Complement factor h gene knockout rat as a model of c3 glomerulopathy
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3857230B1 (en) 2018-09-21 2023-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
BR112021006622A2 (pt) 2018-10-09 2021-07-20 Medimmune, Llc combinações de anticorpos anti-staphylococcus aureus
TW202028244A (zh) 2018-10-09 2020-08-01 美商建南德克公司 用於確定突觸形成之方法及系統
AU2019361983A1 (en) 2018-10-18 2021-05-20 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7439076B2 (ja) 2018-10-23 2024-02-27 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｎｐｒ１抗体およびその使用
TW202037381A (zh) 2018-10-24 2020-10-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 綴合化學降解誘導劑及使用方法
SG11202103064YA (en) 2018-10-29 2021-05-28 Hoffmann La Roche Antibody formulation
MY204672A (en) 2018-10-31 2024-09-09 Astellas Pharma Inc Anti-human fn14 antibody
US20220025058A1 (en) 2018-11-06 2022-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
MX2021005863A (es) 2018-11-21 2021-07-16 Regeneron Pharma Anticuerpos antiestafilococo y usos de estos.
KR20210100668A (ko) 2018-12-06 2021-08-17 제넨테크, 인크. 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법
EP3894427A1 (en) 2018-12-10 2021-10-20 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
JP7609775B2 (ja) 2018-12-14 2025-01-07 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） 単離されたＭＨＣ由来ヒトペプチドおよびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣｌｏｗＴｒｅｇの抑制機能を刺激し、かつ活性化するためのその使用
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
GB201820554D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
EP3883609A2 (en) 2018-12-20 2021-09-29 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
AR117327A1 (es) 2018-12-20 2021-07-28 23Andme Inc Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
US11690362B2 (en) 2018-12-20 2023-07-04 Regeneran Pharmaceuticals, Inc. Nuclease-mediated repeat expansion
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
US11884719B2 (en) 2018-12-21 2024-01-30 23Andme, Inc. Anti-IL-36 antibodies and methods of use thereof
TWI852977B (zh) 2019-01-10 2024-08-21 美商健生生物科技公司 前列腺新抗原及其用途
EP3911678A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
BR112021014276A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Genentech, Inc. Anticorpos iga isolados, moléculas de fusão igg-iga isoladas, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, para tratar um indivíduo, para aumentar a expressão de dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para aumentar a produção de polímeros, para aumentar a produção de dímeros, para aumentar a produção de um polímero, para diminuir a produção de polímeros, para aumentar a expressão transitória de um anticorpo, para expressar dímeros de moléculas de fusão, para expressar dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para purificar um anticorpo, para purificar um estado oligomérico de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
WO2020151572A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-pd-l1 diabodies and the use thereof
EP3915581A4 (en) 2019-01-24 2023-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
SG11202107272SA (en) 2019-02-01 2021-07-29 Regeneron Pharma Anti-il2 receptor gamma antigen-binding proteins
MA54945A (fr) 2019-02-12 2021-12-22 Regeneron Pharma Compositions et procédés d'utilisation d'anticorps bispécifiques pour lier un complément et un antigène cible
US12109273B2 (en) 2019-02-15 2024-10-08 Wuxi Xdc Singapore Private Limited Process for preparing antibody-drug conjugates with improved homogeneity
CN117679532A (zh) 2019-02-15 2024-03-12 上海药明合联生物技术有限公司 用于制备具有改善的同质性的抗体-药物缀合物的方法
CA3125380A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin locus
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
SG11202107589PA (en) 2019-02-22 2021-08-30 Regeneron Pharma Rodents having genetically modified sodium channels and methods of use thereof
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
US11673953B2 (en) 2019-03-01 2023-06-13 Allogene Therapeutics, Inc. DLL3 targeting chimeric antigen receptors and binding agents
KR102866290B1 (ko) 2019-03-08 2025-10-01 제넨테크, 인크. 세포외 소포 상에서 막 관련 단백질을 검출하고 정량하기 위한 방법
AU2020253531C1 (en) 2019-04-04 2022-06-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for scarless introduction of targeted modifications into targeting vectors
ES2966625T3 (es) 2019-04-04 2024-04-23 Regeneron Pharma Roedores que comprenden un locus del factor de coagulación 12 humanizado
AU2020270966B2 (en) 2019-04-10 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies that bind ret and methods of use thereof
AU2020258384B2 (en) 2019-04-15 2026-05-14 Qwixel Therapeutics Llc Fusion protein composition(s) comprising targeted masked type I interferons (IFNA and IFNB) and an antibody against tumor antigen, for use in the treatment of cancer
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
BR112021021349A2 (pt) 2019-04-26 2022-02-01 Allogene Therapeutics Inc Métodos de fabricação de células car t alogênicas
KR20220004708A (ko) 2019-05-01 2022-01-11 사노피 바이오테크놀로지 Il-33 길항제를 투여하여 천식을 치료 또는 예방하는 방법
WO2020227228A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
CN114206340A (zh) 2019-05-14 2022-03-18 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗滤泡性淋巴瘤的方法
CN114096562B (zh) 2019-05-15 2025-02-21 中外制药株式会社 抗原结合分子、药物组合物和方法
US12559544B2 (en) 2019-05-21 2026-02-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
US11891618B2 (en) 2019-06-04 2024-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mouse comprising a humanized TTR locus with a beta-slip mutation and methods of use
SG11202111258TA (en) 2019-06-05 2021-11-29 Regeneron Pharma Non-human animals having a limited lambda light chain repertoire expressed from the kappa locus and uses thereof
CA3137764A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized albumin locus
BR112021023335A2 (pt) 2019-06-11 2022-01-04 Regeneron Pharma Anticorpos recombinante isolado ou seu fragmento de ligação ao antígeno e monoclonal isolado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, composição farmacêutica, molécula polinucleotídica isolada, vetor, célula, método de diminuição do risco de adquirir infecção por p. aeruginosa, e, métodos de diminuição da carga bacteriana em um sujeito com uma infecção por p. aeruginosa, de aumento da sobrevida ou da probabilidade de sobrevida de um sujeito que sofre de infecção por p. aeruginosa ou de um sujeito que corre risco de infecção por p. aeruginosa, para melhorar ou reduzir a gravidade, a duração ou a frequência de ocorrência de pelo menos um sintoma de uma infecção por p. aeruginosa, para aumentar a sobrevida ou a probabilidade de sobrevida de um sujeito que sofre de fibrose cística
CN114423450B (zh) 2019-06-11 2025-08-01 艾利妥有限责任公司 用于疗法中的抗分拣蛋白抗体
MA56203A (fr) 2019-06-12 2022-04-20 Regeneron Pharma Anticorps humains dirigés contre la protéine morphogénétique osseuse 6
IL288916B2 (en) 2019-06-21 2026-03-01 Regeneron Pharma Use of bispecific antigen-binding molecules that bind MUC16 and CD3 in combination with 4-1BB co-stimulation
MA56515A (fr) 2019-06-21 2022-04-27 Regeneron Pharma Utilisation de molécules de liaison à l'antigène bispécifiques se liant à psma et cd3 en combinaison avec une co-stimulation de 4-1bb
JP2022540395A (ja) 2019-06-29 2022-09-15 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 細胞結合性分子－チューブリシン誘導体共役体及びその調製方法
FI3993623T3 (fi) 2019-07-01 2025-05-25 Zoetis Services Llc Muuntogeeniset jyrsijät ja niiden käyttömenetelmät
WO2021003149A1 (en) 2019-07-01 2021-01-07 Trianni, Inc. Transgenic mammals and methods of use
TW202115115A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 免疫結合物
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
CA3147436A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
TWI894157B (zh) 2019-07-26 2025-08-21 美商健生生物科技公司 包含血管舒緩素相關肽酶２抗原結合域之蛋白質及其用途
WO2021022083A2 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Alector Llc Anti-ms4a4a antibodies and methods of use thereof
JP2022543551A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｇｐｒｃ５ｄに結合する抗体
CN119192386A (zh) 2019-07-31 2024-12-27 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
EP4010373A1 (en) 2019-08-05 2022-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
AU2020325021B2 (en) 2019-08-05 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an IL-4R antagonist
JP7765379B2 (ja) 2019-08-12 2025-11-06 ピュリノミア バイオテック， インコーポレイテッド Ｃｄ３９発現細胞のａｄｃｃ標的化を介してｔ細胞媒介性免疫応答を促進及び増強するための方法及び組成物
BR112022002540A2 (pt) 2019-08-15 2022-06-14 Janssen Biotech Inc Materiais e métodos para fragmentos variáveis de cadeia única aprimorados
DK3785536T4 (da) 2019-08-28 2025-10-27 Trianni Inc Adam6-knockin-mus
EP4438057A3 (en) 2019-09-12 2025-01-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of treating lupus nephritis
US12312414B2 (en) 2019-09-18 2025-05-27 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
CR20220149A (es) 2019-09-20 2022-05-23 Genentech Inc Dosis para anticuerpos anti-triptasa
US11760801B2 (en) 2019-09-27 2023-09-19 Janssen Biotech, Inc. Anti-CEACAM antibodies and uses thereof
CN114450304B (zh) 2019-09-27 2023-12-12 国家医疗保健研究所 抗苗勒管抑制物质抗体及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
US12590171B2 (en) 2019-09-27 2026-03-31 Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. Anti-VHH domain antibodies and use thereof
WO2021058729A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof
KR20220079590A (ko) 2019-10-04 2022-06-13 티에이이 라이프 사이언시스 Fc 돌연변이 및 부위-특이적인 접합 성질을 포함하는 항체 조성물
TW202122114A (zh) 2019-10-18 2021-06-16 美商建南德克公司 使用抗CD79b 免疫偶聯物治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的方法
MY207220A (en) 2019-10-28 2025-02-06 Regeneron Pharma Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use thereof
CA3158174A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Monash University Antibodies for binding plasmin
EP4054617A4 (en) 2019-11-05 2023-12-27 Acceleron Pharma Inc. Treatments for systemic sclerosis
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
US20220396839A1 (en) 2019-11-12 2022-12-15 Foundation Medicine, Inc. Methods of detecting a fusion gene encoding a neoantigen
EP4057980A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions
CN114980920A (zh) 2019-11-18 2022-08-30 詹森生物科技公司 基于突变体calr和jak2的疫苗及其用途
WO2021099600A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
CN114867744B (zh) 2019-11-25 2025-07-25 迈博洛克有限责任公司 抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法
WO2021108363A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr/cas-mediated upregulation of humanized ttr allele
IL293330A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Regeneron Pharma mhc ii peptide protein structures and uses thereof
US20210230265A1 (en) 2019-12-06 2021-07-29 Sanofi Biotechnology Methods for treating copd by administering an il-33 antagonist
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of digitally identified il-4/il-13-related disorders
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2021119321A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of a pcsk9 inhibitor to treat homozygous familial hypercholesterolemia
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
AU2020401319A1 (en) 2019-12-13 2022-06-30 Alector Llc Anti-MerTK antibodies and methods of use thereof
JP7296467B2 (ja) 2019-12-18 2023-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｌａ－ａ２／ｍａｇｅ－ａ４に結合する抗体
JP7807372B2 (ja) 2019-12-20 2026-01-27 ハドソン インスティチュート オブ メディカル リサーチ Ｃｘｃｌ１０結合タンパク質及びその使用
CA3162507A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Helene Goulaouic Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist
KR102645629B1 (ko) 2019-12-27 2024-03-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체 및 그의 사용
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
BR112022013481A2 (pt) 2020-01-08 2022-09-13 Regeneron Pharma Uso de aminoácidos para aumentar o sinal em análises espectro de massa
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
BR112022014278A2 (pt) 2020-01-24 2022-09-20 Regeneron Pharma Conjugados de composto proteico-antiviral
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009229A (es) 2020-01-27 2022-08-16 Regeneron Pharma Cuantificacion en formato multiple por etiquetas de masa en tandem de modificaciones postraduccionales de proteinas.
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN115175559A (zh) 2020-01-28 2022-10-11 瑞泽恩制药公司 包含人源化pnpla3基因座的非人动物及其使用方法
BR112022015097A2 (pt) 2020-01-30 2022-09-20 Regeneron Pharma Plataforma para espectrometria de massa de cromatografia líquida nativa
US11371971B2 (en) 2020-01-31 2022-06-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High confidence compound identification by liquid chromatography-mass spectrometry
KR20220136378A (ko) 2020-01-31 2022-10-07 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신을 이용하여 네오에피토프-특이적 t 세포를 유도하는 방법
BR112022015374A2 (pt) 2020-02-03 2022-10-11 Vir Biotechnology Inc Anticorpos contra sars-cov-2 e métodos de uso dos mesmos
EP3862023A1 (en) 2020-02-05 2021-08-11 Hangzhou DAC Biotech Co, Ltd Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents
WO2021158883A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized klkb1 locus and methods of use
EP4105238A4 (en) 2020-02-10 2024-03-27 Shanghai Escugen Biotechnology Co., Ltd. ANTI-CLAUDINE ANTIBODIES 18.2 AND ASSOCIATED USE
EP4105237A4 (en) 2020-02-10 2024-03-27 Shanghai Escugen Biotechnology Co., Ltd. ANTI-CLDN18.2 ANTIBODIES AND ITS USE
EP4103619A1 (en) 2020-02-10 2022-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tmprss2 antibodies and antigen-binding fragments
JP2023519100A (ja) 2020-02-11 2023-05-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ａｃｖｒ１抗体およびその使用
TWI900527B (zh) 2020-02-12 2025-10-11 比利時商健生藥品公司 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
TW202144388A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在卵巢癌中表現之新抗原及其用途
TW202144389A (zh) 2020-02-14 2021-12-01 美商健生生物科技公司 在多發性骨髓瘤中表現之新抗原及其用途
WO2021173753A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies against sars-cov-2 and methods of using the same
KR20220148209A (ko) 2020-02-28 2022-11-04 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물 및 그 용도
CN115151573A (zh) 2020-02-28 2022-10-04 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途
JP7767298B2 (ja) 2020-03-13 2025-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン－３３抗体及びその使用
KR20230051617A (ko) 2020-03-13 2023-04-18 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Siglec-3/cd33을 결합시키기 위한 물질 및 방법
CR20220524A (es) 2020-03-19 2022-12-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta con selectividad de isoforma y métodos de uso
EP4125348A1 (en) 2020-03-23 2023-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized ttr locus comprising a v30m mutation and methods of use
PE20230414A1 (es) 2020-03-24 2023-03-07 Genentech Inc Agentes de fijacion a tie2 y metodos de uso
JP2023518841A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質が減少した修飾哺乳動物細胞
KR20220158821A (ko) 2020-03-27 2022-12-01 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
EP4126937A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Alector LLC Anti-mertk antibodies and methods of use thereof
CA3170570A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 James J. KOBIE Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses
CR20220552A (es) 2020-04-02 2023-01-17 Regeneron Pharma Anticuerpos contra glicoproteína de espícula anti-sars-cov-2 y fragmentos de unión al antígeno
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2021203053A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Vir Biotechnology, Inc. Immunotherapy targeting a conserved region in sars coronaviruses
CN116194476A (zh) 2020-04-14 2023-05-30 维尔生物科技有限公司 针对sars-cov-2的抗体和其使用方法
BR112022020822A2 (pt) 2020-04-14 2022-11-29 Regeneron Pharma Monitoramento ultravioleta de desempenho de cromatografia por quadrados mínimos parciais ortogonais
MX2022012541A (es) 2020-04-15 2022-11-07 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados.
JP2023521885A (ja) 2020-04-16 2023-05-25 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ディールス－アルダーコンジュゲーション方法
JP7785016B2 (ja) 2020-04-24 2025-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
EP4400515A3 (en) 2020-04-24 2024-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Enzyme and pathway modulation with sulfhydryl compounds and their derivatives
KR20230002261A (ko) 2020-04-28 2023-01-05 더 락커펠러 유니버시티 항-sars-cov-2 중화 항체 및 이의 사용 방법
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
TW202200212A (zh) 2020-05-03 2022-01-01 中國大陸商聯寧（蘇州）生物製藥有限公司 包含抗-trop-2抗體之抗體藥物結合物
MX2022013886A (es) 2020-05-08 2022-11-30 Vir Biotechnology Inc Anticuerpos contra coronavirus de tipo 2 causante del sindrome respiratorio agudo severo (sars-cov-2).
KR20230008751A (ko) 2020-05-12 2023-01-16 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법
MX2022014090A (es) 2020-05-12 2023-02-27 Regeneron Pharma Anticuerpos antagonistas anti-glp1r y metodos de uso de los mismos.
JP2023520249A (ja) 2020-05-15 2023-05-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 非経口タンパク質溶液中の可視粒子形成の防止方法
CN115605185A (zh) 2020-05-19 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途
IL298257A (en) 2020-05-22 2023-01-01 Regeneron Pharma Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor
AU2021282179A1 (en) 2020-05-26 2023-01-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-SARS-CoV-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
CA3184189A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising cd3 antigen binding domains and uses thereof
WO2021243204A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 23Andme, Inc. Anti-cd200r1 antibodies and methods of use thereof
KR20230018439A (ko) 2020-06-02 2023-02-07 바이오사이토젠 파마슈티컬스 (베이징) 컴퍼니 리미티드 공동 경쇄 면역글로불린 좌위를 갖는 유전자 변형 비인간 동물
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
AU2021283345A1 (en) 2020-06-02 2023-02-02 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-CD93 constructs and uses thereof
WO2021247925A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Vir Biotechnology, Inc. Structure-guided immunotherapy against sars-cov-2
MX2022015206A (es) 2020-06-08 2023-01-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso.
RU2751237C1 (ru) * 2020-06-10 2021-07-12 Регенерон Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для направленной модификации генома
GB202008860D0 (en) 2020-06-11 2020-07-29 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
BR112022025229A2 (pt) 2020-06-12 2023-03-07 Vir Biotechnology Inc Terapias de anticorpos para infecção por sars-cov-2
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
CN115916348A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗
IL299103A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Regeneron Pharma Formulations of activin A antibody and methods of its use
EP4168443A1 (en) 2020-06-22 2023-04-26 Almirall S.A. Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof
WO2021262783A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
WO2021261620A1 (ko) 2020-06-25 2021-12-30 주식회사 휴맵 이형접합성 형질전환 동물
CA3177918A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Amanda ATANASIO Methods of treating allergy using anti-bet v 1 antibodies
WO2022009052A2 (en) 2020-07-06 2022-01-13 Janssen Biotech, Inc. Prostate neoantigens and their uses
JP2023532764A (ja) 2020-07-07 2023-07-31 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 治療用タンパク質製剤の安定剤としての代替界面活性剤
US12605459B2 (en) 2020-07-13 2026-04-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Protein-drug conjugates comprising camptothecin analogs and methods of use thereof
CA3185122A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Cecilia Pui Chi Chiu Anti-notch2 antibodies and methods of use
TW202216215A (zh) 2020-07-21 2022-05-01 美商建南德克公司 Ｂｒｍ降解之抗體結合化學誘導物及其方法
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
US11827708B2 (en) 2020-07-29 2023-11-28 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising HLA-G antigen binding domains and their uses
US20230322935A1 (en) 2020-07-29 2023-10-12 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
US20220072127A1 (en) 2020-08-07 2022-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating patients with refractory hypercholesterolemia
EP3954393A1 (en) 2020-08-13 2022-02-16 Bioasis Technologies Inc. Combination therapies for delivery across the blood brain barrier
US20220064270A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies
CA3192344A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
KR20230066386A (ko) 2020-09-11 2023-05-15 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 항원 특이적 항체의 확인 및 제조
CA3192323A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Julie MACOIN Antibodies that bind to il1rap and uses thereof
MX2023002974A (es) 2020-09-14 2023-05-25 Regeneron Pharma Conjugados de anticuerpo-farmaco que comprenden peptidomimeticos glp1 y usos de los mismos.
CN118146383A (zh) 2020-09-28 2024-06-07 安济盛生物医药有限公司 抗硬骨抑素构建体及其用途
CA3194162A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 Humabs Biomed Sa Antibodies against sars-cov-2
MX2023003942A (es) 2020-10-05 2023-06-02 Sanofi Biotechnology Metodos para el tratamiento del asma en sujetos pediatricos mediante la administracion de un antagonista del il-4r.
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20230084157A (ko) 2020-10-08 2023-06-12 주식회사 휴맵 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 비인간-동물 제조방법
EP4228693A4 (en) 2020-10-13 2024-12-18 Janssen Biotech, Inc. BIOTECHNOLOGICALLY ENGINEERED T-CELL-MEDIATED IMMUNITY, MATERIALS AND OTHER METHODS FOR MODULATING A CLUSTER OF DIFFERENTIATION IV AND/OR VIII
WO2022081718A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
EP4232040A1 (en) 2020-10-20 2023-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhitibors
CA3190569A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Christopher Daly Anti-fgfr2 antibodies and methods of use thereof
KR20230110523A (ko) 2020-10-22 2023-07-24 얀센 바이오테크 인코포레이티드 델타-유사 리간드 3(dll3) 항원 결합 영역을 포함하는 단백질 및 그의 용도
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
TWI874719B (zh) 2020-11-04 2025-03-01 美商建南德克公司 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
AU2021374590A1 (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20230095113A (ko) 2020-11-04 2023-06-28 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
EP4240758A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
US11897954B2 (en) 2020-11-16 2024-02-13 Astellas Pharma Inc. Anti-TSPAN8/anti-CD3 bispecific antibody and anti-TSPAN8 antibody
CN116615231A (zh) 2020-11-16 2023-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 Fab高甘露糖糖型
TWI901812B (zh) 2020-11-23 2025-10-21 美商維爾生物科技股份有限公司 針對a型流感病毒的抗體
CA3199429A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Davide Corti Anti-influenza antibodies and combinations thereof
JP2023551668A (ja) 2020-11-23 2023-12-12 ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド インフルエンザのノイラミニダーゼに対する広域中和抗体
WO2022115486A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple betacoronaviruses
WO2022116877A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-GARP/TGFβ ANTIBODIES AND METHODS OF USE
CA3202986A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alector Llc Methods of use of anti-sortilin antibodies
EP4258865B1 (en) 2020-12-09 2025-09-03 Trianni, Inc. Heavy chain-only antibodies
AU2021400584A1 (en) 2020-12-16 2023-06-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing humanized fc alpha receptors
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
CR20230263A (es) 2020-12-17 2023-08-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos
JP2024503784A (ja) 2020-12-18 2024-01-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎｐｒ１アゴニストに結合する免疫グロブリンタンパク質
AU2021400324A1 (en) 2020-12-20 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identification of scrambled disulfides in biomolecules
KR20230124594A (ko) 2020-12-23 2023-08-25 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 막관통 단백질 및 이를 생산하는 세포에 결합하는 항체를 수득하는 방법
US20240317849A1 (en) 2020-12-23 2024-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding anchor modified antibodies and uses thereof
MX2023007945A (es) 2021-01-08 2023-09-21 Regeneron Pharma Metodos para tratar la alergia al cacahuate y mejorar la inmunoterapia especifica de alergeno del cacahuate mediante la administracion de un antagonista de il-4r.
WO2022148853A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates
KR20230131207A (ko) 2021-01-13 2023-09-12 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ActRIIA, ActRIIB 및 Fn14에 결합하는 다중 특이성항체
EP4277926A1 (en) 2021-01-15 2023-11-22 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
WO2022159842A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vir Biotechnology, Inc. Antibody combination therapies for sars-cov-2 infection
JP2024505195A (ja) 2021-01-25 2024-02-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｐｄｇｆ－ｂ抗体及び肺動脈高血圧症（ｐａｈ）を治療するための使用方法
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
JP2024506315A (ja) 2021-02-09 2024-02-13 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ コロナウイルスのスパイクタンパク質を標的とする抗体
US20240101648A1 (en) 2021-02-09 2024-03-28 Humabs Biomed Sa Antibodies against respiratory syncytial virus, human metapneumovirus and pneumonia virus of mice and methods of using the same
US20240117019A1 (en) 2021-02-09 2024-04-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
WO2022184082A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
WO2022187626A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-sars-cov-2-variant-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
JP2024509191A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｖｉｓｔａ構築物およびその使用
CN117062839A (zh) 2021-03-12 2023-11-14 基因泰克公司 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体和使用方法
BR112023018621A2 (pt) 2021-03-15 2023-10-24 Hoffmann La Roche Métodos para tratar nefrite lúpica, esgotar células b periféricas, kits para tratar nefrite lúpica e anticorpos anti-cd20 tipo ii
EP4308606A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Alector LLC Anti-tmem106b antibodies and methods of use thereof
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
JP2024511610A (ja) 2021-03-23 2024-03-14 アレクトル エルエルシー コロナウイルス感染の治療及び予防のための抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体
WO2022204202A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
CA3214259A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Janssen Biotech, Inc. Antibody targeting cd22 and cd79b
WO2022201053A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising cd3 antigen binding domains and uses thereof
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
US12376573B2 (en) 2021-03-31 2025-08-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mice comprising humanized cellular immune system components with improved diversity of TCRB repertoire
AR125255A1 (es) 2021-04-02 2023-06-28 Regeneron Pharma Métodos de predicción y modulación de la glicación de una proteína
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240199725A1 (en) 2021-04-16 2024-06-20 Korea University Research And Business Foundation Human antibody targeting covid-19 virus
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
WO2022225985A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to artemin and methods of use thereof
CN117222672A (zh) 2021-04-22 2023-12-12 安斯泰来制药株式会社 抗cldn4-抗cd137双特异性抗体
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
WO2022228705A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
EP4334353A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses
WO2022235759A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Trianni, Inc. Transgenic rodents expressing chimeric equine-rodent antibodies and methods of use thereof
US20240218057A1 (en) 2021-05-06 2024-07-04 The Rockefeller University Neutralizing anti- sars-cov-2 antibodies and methods of use thereof
AU2022274888A1 (en) 2021-05-11 2023-12-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tmprss6 antibodies and uses thereof
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
IL308509A (en) 2021-05-24 2024-01-01 Vir Biotechnology Inc Transgenic polypeptides
CN113278071B (zh) 2021-05-27 2021-12-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
EP4351582B1 (en) 2021-06-09 2025-10-08 F. Hoffmann-La Roche AG Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer
JP2024527493A (ja) 2021-06-16 2024-07-25 アレクトル エルエルシー 一価の抗ＭｅｒＴＫ抗体及びその使用方法
JP2024527262A (ja) 2021-06-16 2024-07-24 アレクトル エルエルシー 二重特異性抗ＭｅｒＴＫ及び抗ＰＤＬ１抗体ならびにその使用方法
US12227574B2 (en) 2021-06-17 2025-02-18 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-CD3 constructs and uses thereof
US20250325634A1 (en) 2021-06-18 2025-10-23 Nammi Therapeutics, Inc. Fusion Protein Composition(s) Comprising Masked Type I Interferons (IFNa and IFNb) For Use in the Treatment of Cancer and Methods Thereof
AR126220A1 (es) 2021-06-25 2023-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
TW202527987A (zh) 2021-06-25 2025-07-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
WO2023283134A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Utilization of antibodies to shape antibody responses to an antigen
US12240910B2 (en) 2021-07-14 2025-03-04 Genentech, Inc. Anti-C-C motif chemokine receptor 8 (CCR8) antibodies and methods of use
EP4370210A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-sars-cov-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
EP4373859A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterodimeric fc domain antibodies
EP4373576A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
WO2023009437A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist
KR20240038928A (ko) 2021-07-28 2024-03-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질-항바이러스 화합물 접합체
US20250215103A1 (en) 2021-08-03 2025-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies and methods of use
JP2024534004A (ja) 2021-08-13 2024-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体のための投与量
KR20240049351A (ko) 2021-08-23 2024-04-16 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
KR20240049342A (ko) 2021-08-27 2024-04-16 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-psma 항체 및 이의 용도
EP4396223A1 (en) 2021-08-30 2024-07-10 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
WO2023034809A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Lassen Therapeutics 1, Inc. Anti-il-11rα antibodies
WO2023034871A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Vir Biotechnology, Inc. High concentration antibody therapies for sars-cov-2 infection
WO2023034866A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Vir Biotechnology, Inc. Antibody therapies for sars-cov-2 infection in pediatric subjects
CN113683694B (zh) 2021-09-03 2022-05-13 江苏荃信生物医药股份有限公司 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用
CN113603775B (zh) 2021-09-03 2022-05-20 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用
WO2023039442A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Vir Biotechnology, Inc. Broadly neutralizing antibody combination therapies for sars-cov-2 infection
US20250019455A1 (en) 2021-09-24 2025-01-16 Pharmaceutica Nv Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof
EP4408468A4 (en) 2021-09-28 2025-07-02 Frontaim Biomedicines Inc MULTIPLE FORMATS OF MOLECULAR COMPLEXES
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056430A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Abcellera Biologics Inc. Transgenic rodents for cell line identification and enrichment
MX2024004117A (es) 2021-10-08 2024-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para preparar formulacion de jeringa precargada.
AU2022362681A1 (en) 2021-10-14 2024-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New interleukin-7 immunoconjugates
CN118139648A (zh) 2021-10-14 2024-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的替代的PD1-IL7v免疫缀合物
WO2023069919A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Alector Llc Anti-cd300lb antibodies and methods of use thereof
US20230183362A1 (en) 2021-10-20 2023-06-15 Sanofi Biotechnology Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist
WO2023070097A2 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Factor xi a2 domain-binding antibodies and methods of use thereof
JP2024540086A (ja) 2021-10-28 2024-10-31 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ５をノックアウトするためのｃｒｉｓｐｒ／ｃａｓ関連方法及び組成物
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联
JP2024544885A (ja) 2021-11-10 2024-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン－３３抗体及びその使用
IL312359A (en) 2021-11-10 2024-06-01 Trianni Inc Transgenic mammals and methods of use thereof
EP4433506A1 (en) 2021-11-16 2024-09-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
US20250011408A1 (en) 2021-11-19 2025-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing centralized pain
MX2024006205A (es) 2021-11-22 2024-08-19 Janssen Biotech Inc Composiciones que comprenden agentes de unión multiespecíficos potenciados para una respuesta inmunitaria.
AU2022399314A1 (en) 2021-12-01 2024-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing antibody-containing formulation
IL313265A (en) 2021-12-06 2024-08-01 Regeneron Pharma Antagonistic antibodies against NPR1 and methods of using them
US12582104B2 (en) 2021-12-08 2026-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutant myocilin disease model and uses thereof
JP2025501522A (ja) 2021-12-17 2025-01-22 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及び使用方法
AU2022408865A1 (en) 2021-12-17 2024-07-04 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
CN118355034A (zh) 2021-12-30 2024-07-16 瑞泽恩制药公司 施用il-4/il-13拮抗剂以减弱特应性进程的方法
CN118829449A (zh) 2022-01-12 2024-10-22 瑞泽恩制药公司 与蛋白中的谷氨酰胺残基缀合的喜树碱类似物及其用途
CA3242639A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verrucarin A derivatives and their antibody-drug conjugates
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
EP4469159A1 (en) 2022-01-27 2024-12-04 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
JP2025504020A (ja) 2022-01-28 2025-02-06 ジョージアミューン・インコーポレイテッド Ｐｄ－１アゴニストであるプログラム細胞死タンパク質１に対する抗体
CA3242731A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:gaa and anti-cd63:gaa insertions for treatment of pompe disease
EP4475671A1 (en) 2022-02-07 2024-12-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for defining optimal treatment timeframes in lysosomal disease
WO2023152581A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Janssen Biotech, Inc. Method of treating cancer with psmaxcd3 antibody
EP4476251A1 (en) 2022-02-10 2024-12-18 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses
CA3242729A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for screening 4r tau targeting agents
TW202337497A (zh) 2022-02-18 2023-10-01 中國大陸商重慶明道浩悅生物科技有限公司 鼻內調配物及抗sars-cov-2棘蛋白抗體
EP4489790A1 (en) 2022-03-10 2025-01-15 Vivasor, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
CN118974096A (zh) 2022-03-25 2024-11-15 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗msln抗体及使用方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023201256A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Vir Biotechnology, Inc. High dose antibody therapies for sars-cov-2 infection
CA3255366A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions based on bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and methods of use
TW202400262A (zh) 2022-04-26 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 含有醫藥製劑的內含過濾器之注射器
WO2023212586A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist
WO2023212483A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for treating eosinophil driven diseases and disorders
PE20242350A1 (es) 2022-05-03 2024-12-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e, inmunoconjugados y usos de estos
CN119317641A (zh) 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
AU2023277611A1 (en) 2022-05-23 2025-01-09 Humabs Biomed Sa Broadly neutralizing antibodies against influenza neuraminidase
WO2023230448A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Vir Biotechnology, Inc. Combination immunotherapy for influenza
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
WO2023245078A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Humabs Biomed Sa Anti-parvovirus antibodies and uses thereof
WO2024006472A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
CA3259540A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis in pediatric by administering an il-4r antagonist
WO2024015816A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
AU2023310163A1 (en) 2022-07-19 2025-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified animal model and its use to model the human immune system
KR20250041021A (ko) 2022-07-22 2025-03-25 제넨테크, 인크. 항-steap1 항원 결합 분자 및 이의 용도
EP4562034A1 (en) 2022-07-27 2025-06-04 Humabs Biomed SA Broadly neutralizing antibodies against rsv and mpv paramyxoviruses
CN119497721A (zh) 2022-07-29 2025-02-21 艾莱克特有限责任公司 转铁蛋白受体抗原结合结构域及其用途
JP2025528751A (ja) 2022-07-29 2025-09-02 アレクトル エルエルシー Ｃｄ９８ｈｃ抗原結合ドメイン及びその使用法
IL318627A (en) 2022-07-29 2025-03-01 Regeneron Pharma Anti-TFR charge fusions and methods of using them
KR20250054842A (ko) 2022-07-29 2025-04-23 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 뇌 및 근육으로의 트랜스페린 수용체(tfr)-매개 전달을 위한 조성물 및 방법
MA71628A (fr) 2022-07-29 2025-05-30 Alector Llc Anticorps anti-gpnmb et leurs méthodes d'utilisation
WO2024030829A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
US20260078376A1 (en) 2022-08-26 2026-03-19 Core Biotherapeutics, Inc. Oligonucleotides for the treatment of breast cancer
WO2024047021A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Sanofi Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
US20260078185A1 (en) 2022-09-07 2026-03-19 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
CA3265590A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED ANTIBODY-RESISTANT RECEPTORS TO IMPROVE CELL-BASED THERAPIES
EP4593590A1 (en) 2022-09-29 2025-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Correction of hepatosteatosis in humanized liver animals through restoration of il6/il6r/gp130 signaling in human hepatocytes
AU2023356218A1 (en) 2022-10-07 2025-04-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
CN115724975A (zh) 2022-10-20 2023-03-03 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素36受体单克隆抗体及其应用
WO2024086796A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Alector Llc Anti-ms4a4a antibodies with amyloid-beta therapies
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
US20240150474A1 (en) 2022-10-27 2024-05-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-acvri antibodies and their use in the treatment of trauma-induced heterotopic ossification
CN120187754A (zh) 2022-11-01 2025-06-20 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗手足皮炎的方法
WO2024097741A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
CN120693347A (zh) 2022-11-04 2025-09-23 瑞泽恩制药公司 钙电压门控通道辅助亚基γ1(CACNG1)结合蛋白和CACNG1介导的向骨骼肌的递送
WO2024102369A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Factor xi catalytic domain-binding antibodies and methods of use thereof
IL320029A (en) 2022-11-08 2025-06-01 Genentech Inc Compositions and methods for treating childhood idiopathic nephrotic syndrome
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024107765A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
WO2024107759A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr3 antibodies and antigen-binding fragments and methods of use thereof
WO2024112818A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Humabs Biomed Sa Engineered anti-sars-cov-2 antibodies and uses thereof
EP4622669A1 (en) 2022-11-23 2025-10-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist
TW202440623A (zh) 2022-11-28 2024-10-16 美商艾洛基因醫療公司 靶向密連蛋白１８﹒２之嵌合抗原受體及結合劑以及其用途
WO2024118998A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Vir Biotechnology, Inc. Engineered anti-sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
CN119546630A (zh) 2022-12-08 2025-02-28 南京诺唯赞生物科技股份有限公司 特异性结合rsv的抗体
EP4634397A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Genentech Inc. Optimizing polypeptide sialic acid content
EP4638491A1 (en) 2022-12-19 2025-10-29 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
KR20250124145A (ko) 2022-12-21 2025-08-19 젠자임 코포레이션 항-pd-1×4-1bb 결합 단백질
CN120752059A (zh) 2022-12-21 2025-10-03 瑞泽恩制药公司 用于adc缀合的拓扑异构酶i抑制剂的前药及其使用方法
WO2024138155A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebolavirus (sudan and zaire) antibodies from non-human primates and human vaccinees
JP2026503273A (ja) 2023-01-06 2026-01-28 ラッセン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗体
JP2026503002A (ja) 2023-01-06 2026-01-27 アレクトル エルエルシー 抗ｉｌ１８結合タンパク質抗体及びその使用方法
CN120787238A (zh) 2023-01-06 2025-10-14 拉森医疗公司 用于治疗甲状腺眼病的抗IL-11Rα抗体
TW202430560A (zh) 2023-01-06 2024-08-01 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
WO2024152014A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof
TW202600011A (zh) 2023-01-18 2026-01-01 美商基利科學股份有限公司 具有經改變重鏈基因座之嵌合基因轉殖免疫球蛋白小鼠及其製造及使用方法
US20240360229A1 (en) 2023-01-18 2024-10-31 Genentech, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
EP4651886A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 F. Hoffmann-La Roche AG Immunoconjugates
AR131856A1 (es) 2023-02-16 2025-05-07 Sanofi Sa Proteínas de unión a cd40
US20240299601A1 (en) 2023-02-17 2024-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging
EP4676951A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Genentech Inc. Fusions with proteases and uses thereof
WO2024192201A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for obtaining antibody molecules with high affinity
EP4683942A1 (en) 2023-03-22 2026-01-28 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease (copd) by administering an il-4r antagonist
CN121001741A (zh) 2023-03-27 2025-11-21 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r拮抗剂治疗嗜酸粒细胞性胃肠炎的方法
CN120936626A (zh) 2023-03-31 2025-11-11 基因泰克公司 抗αvβ8整合素抗体及使用方法
EP4688856A1 (en) 2023-04-03 2026-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving transplant survival using il-2 receptor gamma chain antibodies
CN121969397A (zh) 2023-04-05 2026-05-01 维硕公司 抗体偶联药物及其用途
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2024255423A1 (en) 2023-04-10 2025-10-30 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses
WO2024214811A1 (ja) 2023-04-14 2024-10-17 中外製薬株式会社 タンパク質含有医薬製剤の安定化方法
AU2024257248A1 (en) 2023-04-17 2025-11-06 Peak Bio, Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates and methods of use and synthetic processes and intermediates
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024231320A1 (en) 2023-05-08 2024-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Targeted interferon alpha fusion proteins and methods of use
EP4709484A1 (en) 2023-05-10 2026-03-18 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4713356A1 (en) 2023-05-16 2026-03-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pd-1-regulated il-2 immunocytokine and uses thereof
WO2024236156A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cathepsin-d antibodies
WO2024248867A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Genentech, Inc. Methods of treating tgf beta-related disorders with anti-transforming growth factor beta 3 antibodies
KR20260026054A (ko) 2023-06-13 2026-02-25 애드센트릭스 테라퓨틱스 잉크. 넥틴-4 단백질에 결합하는 항체 및 항체 약물 접합체 (adc)와 관련된 방법 및 조성물
CN119143869A (zh) 2023-06-16 2024-12-17 复旦大学 乙肝病毒表面抗体及其应用
IL325100A (en) 2023-06-16 2026-02-01 Regeneron Pharma Vectors, genetically modified cells and genetically modified non-human animals containing them
WO2024263845A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Genentech, Inc. Treatment of multiple myeloma
TW202502809A (zh) 2023-06-22 2025-01-16 美商建南德克公司 抗體及其用途
WO2025010424A1 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Vir Biotechnology, Inc. Antibodies against staphylococcus antigens and methods of using the same
EP4743488A1 (en) 2023-07-13 2026-05-20 Vir Biotechnology Inc Antibodies widely neutralizing against paramyxoviruses RSV and MPV
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
AU2024291721A1 (en) 2023-07-19 2026-01-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ANTI-FACTOR XII/XIIa ANTIBODIES AND USES THEREOF
TW202513801A (zh) 2023-07-28 2025-04-01 美商雷傑納榮製藥公司 用於治療龐貝氏症之抗ＴｆＲ：ＧＡＡ及抗ＣＤ６３：ＧＡＡ插入
US20250049896A1 (en) 2023-07-28 2025-02-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:acid sphingomyelinase for treatment of acid sphingomyelinase deficiency
TW202523349A (zh) 2023-08-07 2025-06-16 美商健生生物科技公司 Ｇｕｃｙ２ｃ抗體及其用途
AU2024321510A1 (en) 2023-08-07 2026-03-26 Janssen Biotech, Inc. Stabilized cd3 antigen binding agents and methods of use thereof
WO2025032158A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat tauopathies
WO2025049591A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-cxcr4 antibodies and uses thereof
WO2025049524A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 antibody-resistant modified receptors
CN122003435A (zh) 2023-09-03 2026-05-08 科越医药(美国)有限责任公司 包含抗因子d部分的多特异性构建体
WO2025064738A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dntt 250-258 off-target peptides and uses thereof
WO2025064761A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kras10-18 g12d off-target peptides and uses thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
US20250171516A1 (en) 2023-11-03 2025-05-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide acids as a glp1r agonist and antibody-drug conjugates thereof
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025117384A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing influenza hemagglutinin stem-directed antibodies
TW202540200A (zh) 2023-12-01 2025-10-16 美商基利科學股份有限公司 抗ｆａｐ－ｌｉｇｈｔ融合蛋白及其用途
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
WO2025133042A2 (en) 2023-12-22 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Activatable fusion proteins and methods of use
WO2025151806A1 (en) 2024-01-11 2025-07-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. P75 neurotrophin receptor (p75ntr)-binding proteins and p75ntr-mediated delivery to the nervous system
US20250242056A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for using plasma cell depleting agents and/or b cell depleting agents to suppress host anti-aav antibody response and enable aav transduction and re-dosing
US20250263471A1 (en) 2024-01-30 2025-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating allergy using anti-bet v 1 antibodies
WO2025166042A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Cd98hc antigen-binding domains and uses therefor
WO2025166040A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Multi-specific binding proteins that bind to gpnmb and a blood brain barrier target and methods of use thereof
WO2025166077A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc Compositions comprising progranulin and uses thereof
WO2025166045A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Alector Llc β-GLUCOCEREBROSIDASE ENZYMES, FUSION PROTEINS AND COMPLEXES COMPRISING THE SAME, AND METHODS OF USE THEREOF
WO2025171307A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vectors, genetically modified cells, and genetically modified non-human animals comprising the same
WO2025171411A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Herophilus, Inc. Compositions and methods related to modulating macrophage migration inhibitory factor (mif)-cd74 signaling and related treatments for neuroinflammatory conditions
WO2025179282A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 Flatiron Bio, Llc Antibodies targeting epstein-barr virus proteins and methods of use
WO2025194126A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Respiratory syncytial virus (rsv) g and f antibodies with high rsv-neutralizing potency
TW202602929A (zh) 2024-03-21 2026-01-16 美商思進公司 Ｃｄ２５抗體、抗體-藥物共軛體及彼等之用途
WO2025202147A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Interleukin-7 immunoconjugates
TW202607027A (zh) 2024-04-15 2026-02-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由施用ｉｌ－４ｒ拮抗劑治療慢性鼻竇炎不伴鼻息肉之方法
TW202604943A (zh) 2024-04-24 2026-02-01 美商建南德克公司 治療狼瘡性腎炎之組成物及方法
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025235388A1 (en) 2024-05-06 2025-11-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Transgene genomic identification by nuclease-mediated long read sequencing
WO2025240335A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof
WO2025250495A1 (en) 2024-05-28 2025-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Acceleration of human hepatocyte engraftment in humanized liver animals by supplementing paracrine ligands or agonists that activate human liver regeneration signals
US20260056209A1 (en) 2024-06-14 2026-02-26 Gilead Sciences, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2025264572A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Alector Llc Transferrin receptor antigen-binding domains and uses therefor
US20260000758A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen binding molecules that bind gdf8 and activin a and uses thereof
WO2026006734A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Off-target peptide-mhc complex conformation modeling systems and methods for antigen-recognition molecule development
WO2026006724A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prame off-target peptides and uses thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026030428A2 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prostate-specific antigen peptides and uses thereof
US20260123608A1 (en) 2024-08-06 2026-05-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having modified immunoglobulin heavy chain constant region locus and uses thereof
WO2026039661A1 (en) 2024-08-15 2026-02-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals with humanized fc epsilon receptors that lack functional alpha-1, 3-galactosyltransferase (ggta1)
WO2026055183A1 (en) 2024-09-03 2026-03-12 Vir Biotechnology, Inc Antiviral compositions and methods of using the same
US20260070995A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Marcella Ruddy Methods for treating bullous pemphigoid by administering an il-4r antagonist
WO2026059949A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic pruritus of unknown origin (cpuo) by administering an il-4r antagonist
WO2026072685A1 (en) 2024-09-25 2026-04-02 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2026096502A1 (en) 2024-10-28 2026-05-07 Tae Life Sciences Llc Methods of performing boron neutron capture therapy (bnct) in combination with immune checkpoint inhibitors
WO2026096736A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodents expressing humanized polymeric immunoglobulin receptor

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5350689A (en) 1987-05-20 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Zea mays plants and transgenic Zea mays plants regenerated from protoplasts or protoplast-derived cells
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
FR2646438B1 (fr) 1989-03-20 2007-11-02 Pasteur Institut Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration
WO1991000906A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
ES2284161T3 (es) * 1990-01-12 2007-11-01 Amgen Fremont Inc. Generacion de anticuerpos xenogenicos.
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5614396A (en) 1990-06-14 1997-03-25 Baylor College Of Medicine Methods for the genetic modification of endogenous genes in animal cells by homologous recombination
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) * 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) * 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5770429A (en) * 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993004169A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2301158T3 (es) * 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
DE4228162C1 (de) 1992-08-25 1994-01-13 Rajewsky Klaus Dr Verfahren zum Ersetzen homologer Genabschnitte aus Säugern in der Keimbahn von nicht-menschlichen Säugern
US5436149A (en) 1993-02-19 1995-07-25 Barnes; Wayne M. Thermostable DNA polymerase with enhanced thermostability and enhanced length and efficiency of primer extension
AU6819494A (en) * 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6096878A (en) 1993-05-10 2000-08-01 Japan Tobacco Inc. Human immunoglobulin VH gene segments and DNA fragments containing the same
US5523226A (en) 1993-05-14 1996-06-04 Biotechnology Research And Development Corp. Transgenic swine compositions and methods
US5508189A (en) 1994-04-26 1996-04-16 Pepperdine University Regeneration of plants from cultured guard cell protoplasts
US6130364A (en) 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6069010A (en) * 1995-09-11 2000-05-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. High throughput gene inactivation with large scale gene targeting
US5928914A (en) 1996-06-14 1999-07-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Methods and compositions for transforming cells
US5763715A (en) 1996-10-08 1998-06-09 Stone & Webster Engineering Corp. Butadiene removal system for ethylene plants with front end hydrogenation systems
ATE549918T1 (de) 1996-12-03 2012-04-15 Amgen Fremont Inc Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden
US6075859A (en) 1997-03-11 2000-06-13 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for encrypting data in a wireless communication system
GB9823930D0 (en) 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
DE60023451T2 (de) 1999-02-05 2006-07-20 Therapeutic Human Polyclonals, Inc., Mountain View Aus nicht-menschlichen transgenen tieren gewonnene menschliche polyklonale antikörper
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US6355412B1 (en) 1999-07-09 2002-03-12 The European Molecular Biology Laboratory Methods and compositions for directed cloning and subcloning using homologous recombination
WO2001019394A2 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Immunotherapy with substantially human polyclonal antibody preparations purified from genetically engineered birds
GB2356897B (en) 1999-12-01 2003-05-14 Secr Defence Improved nozzle
US20020028488A1 (en) 2000-06-19 2002-03-07 Sujay Singh Transgenic avian species for making human and chimeric antibodies
EP1311530A4 (en) 2000-08-03 2004-10-06 Wim-Van Schooten PRODUCTION OF HUMANIZED ANTIBODIES IN TRANSGENIC ANIMALS
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
EP3698626A1 (en) 2001-11-30 2020-08-26 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human ig lambda light chain genes
WO2003081993A2 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Origen Therapeutics Transgenic aves producing human polyclonal antibodies
US20030182675A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Origen Therapeutics Functional disruption of avian immunoglobulin genes
WO2004072115A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Suppression of endogenous immunoglobulin expression in transgenic non-human animals expressing humanized or human antibodies
CN103205436B (zh) 2003-07-15 2016-05-25 人类多克隆治疗公司 人源化免疫球蛋白基因座
US20050153392A1 (en) 2003-08-11 2005-07-14 Roland Buelow Transgenesis with humanized immunoglobulin loci
US7618403B2 (en) 2004-05-14 2009-11-17 Mcneil-Ppc, Inc. Fluid management device with fluid transport element for use within a body
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP2298318A1 (en) * 2005-04-04 2011-03-23 Sinexus, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
KR101232139B1 (ko) 2005-12-13 2013-02-12 엘지디스플레이 주식회사 액정 표시 장치
NZ587107A (en) 2006-06-02 2012-05-25 Regeneron Pharma High affinity antibodies to human il-6 receptor
LT2769992T (lt) 2006-10-02 2021-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Didelio afiniškumo žmogaus antikūnai, atpažįstantys žmogaus il-4 receptorių
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
BRPI0813985B1 (pt) 2007-07-31 2022-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Anticorpos humanos ou fragmentos de ligação a antígenos, composição farmacêutica dos mesmos e método para produzir um anticorpo anti-cd20 humana ou fragmento de ligação a antígeno de um anticorpo
MY161564A (en) 2007-08-10 2017-04-28 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human nerve growth factor
US8321568B2 (en) 2008-03-31 2012-11-27 Amazon Technologies, Inc. Content management
US8194152B2 (en) 2008-09-05 2012-06-05 CSR Technology, Inc. Image processing under flickering lighting conditions using estimated illumination parameters
CN102638971B (zh) 2009-07-08 2015-10-07 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
JO3182B1 (ar) 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
HRP20151188T4 (hr) 2010-02-08 2021-10-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš sa zajedničkim lakim lancem
SI2480675T1 (sl) 2010-06-22 2016-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miši, ki izražajo lahko verigo s spremenljivo regijo humanega lambda in konstantno mišjo regijo
LT2738259T (lt) 2011-02-25 2020-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Adam6 pelės
ES2884598T3 (es) 2012-11-05 2021-12-10 Regeneron Pharma Animales no humanos modificados genéticamente y métodos de uso de los mismos
WO2015088643A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the targeted modification of a genome
CA2968440A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for targeted genetic modification using paired guide rnas

Also Published As

Publication number Publication date
US20040018626A1 (en) 2004-01-29
CY1122059T1 (el) 2020-11-25
ZA200306275B (en) 2004-08-13
DE10010741T1 (de) 2014-08-21
US20140017238A1 (en) 2014-01-16
CY1117254T1 (el) 2017-04-26
US9528136B2 (en) 2016-12-27
DK2264163T3 (en) 2015-10-26
US20140017782A1 (en) 2014-01-16
DK3572508T3 (en) 2022-12-19
EP2787075B2 (en) 2023-10-18
EP2264163B1 (en) 2015-10-14
ES2869225T3 (es) 2021-10-25
HUP0303187A2 (hu) 2003-12-29
CZ305619B6 (cs) 2016-01-13
US10378039B2 (en) 2019-08-13
US8791323B2 (en) 2014-07-29
US6596541B2 (en) 2003-07-22
JP2016189796A (ja) 2016-11-10
EP1360287A4 (en) 2004-04-14
DK2767588T3 (da) 2020-11-23
EP2786657A3 (en) 2015-03-04
US20140017781A1 (en) 2014-01-16
JP5345463B2 (ja) 2013-11-20
JP6426670B2 (ja) 2018-11-21
US20140073010A1 (en) 2014-03-13
EP3085779B2 (en) 2023-05-31
US20140013457A1 (en) 2014-01-09
JP2013090631A (ja) 2013-05-16
HK1198260A1 (en) 2015-03-20
CY1120265T1 (el) 2019-07-10
HK1198259A1 (en) 2015-03-20
EP1360287B1 (en) 2012-09-12
EP3626819B1 (en) 2021-03-31
JP2018108115A (ja) 2018-07-12
CY1123912T1 (el) 2022-03-24
US20130210137A1 (en) 2013-08-15
ES2391391T3 (es) 2012-11-23
ES2660749T3 (es) 2018-03-26
DK3085779T3 (da) 2019-06-24
US10378040B2 (en) 2019-08-13
PT3626819T (pt) 2021-05-25
PL217086B1 (pl) 2014-06-30
EP2786657A2 (en) 2014-10-08
ES2556767T3 (es) 2016-01-20
US9353394B2 (en) 2016-05-31
DE19203913T1 (de) 2020-05-14
JP2004524841A (ja) 2004-08-19
EP2786657B1 (en) 2018-02-07
US20140023637A1 (en) 2014-01-23
US10584364B2 (en) 2020-03-10
PT3085779T (pt) 2019-05-31
US20140033336A1 (en) 2014-01-30
US20130130388A1 (en) 2013-05-23
ES2391391T5 (es) 2019-07-19
DK2787075T3 (en) 2017-02-27
EP2264163A2 (en) 2010-12-22
EP3085779A1 (en) 2016-10-26
MXPA03007325A (es) 2003-12-04
US9708635B2 (en) 2017-07-18
JP5805056B2 (ja) 2015-11-04
US9382567B2 (en) 2016-07-05
EP1360287A1 (en) 2003-11-12
US10378038B2 (en) 2019-08-13
US20140017229A1 (en) 2014-01-16
ES2725712T5 (es) 2023-10-31
US9371553B2 (en) 2016-06-21
CZ20032192A3 (en) 2004-03-17
NZ527629A (en) 2005-03-24
US8502018B2 (en) 2013-08-06
US10227625B2 (en) 2019-03-12
US10526630B2 (en) 2020-01-07
CA2438390C (en) 2014-10-28
CA2438390A1 (en) 2002-08-29
AU2002244023B2 (en) 2007-05-10
TR201907641T4 (tr) 2019-06-21
JP2012095670A (ja) 2012-05-24
US20140018522A1 (en) 2014-01-16
US20110283376A1 (en) 2011-11-17
US20140041068A1 (en) 2014-02-06
US9388446B2 (en) 2016-07-12
CY1113964T1 (el) 2016-07-27
PT2264163E (pt) 2016-01-08
US10640800B2 (en) 2020-05-05
DE14172420T1 (de) 2014-12-04
US9376699B2 (en) 2016-06-28
EP2767588B1 (en) 2020-08-19
CY1118500T1 (el) 2017-07-12
JP5692863B2 (ja) 2015-04-01
PT1360287E (pt) 2012-12-06
EP3085779B1 (en) 2019-04-03
ES2608362T5 (es) 2024-03-27
JP6402368B2 (ja) 2018-10-10
ES2827482T3 (es) 2021-05-21
EP2264163A3 (en) 2011-07-06
ES2608362T3 (es) 2017-04-10
US20070061900A1 (en) 2007-03-15
EP2787075B1 (en) 2016-11-30
DK3572508T1 (da) 2019-12-09
PT2787075T (pt) 2017-01-03
DK1360287T3 (da) 2012-10-08
PT3085780T (pt) 2019-09-30
EP1360287B2 (en) 2019-04-03
JP2009240331A (ja) 2009-10-22
DK3626819T3 (da) 2021-06-28
DE14172437T1 (de) 2014-11-27
ES2744220T3 (es) 2020-02-24
EP2767588A1 (en) 2014-08-20
US20110258710A1 (en) 2011-10-20
CY1122039T1 (el) 2020-10-14
US20020106629A1 (en) 2002-08-08
DE14163642T1 (de) 2014-10-09
JP2014176391A (ja) 2014-09-25
EP3085780B1 (en) 2019-06-26
EP3572508A1 (en) 2019-11-27
PT2786657T (pt) 2018-04-04
WO2002066630A1 (en) 2002-08-29
DK3626819T1 (en) 2020-03-30
US20140020124A1 (en) 2014-01-16
PL364281A1 (en) 2004-12-13
EP3085780B2 (en) 2023-06-28
EP3572508B1 (en) 2022-11-23
US20140033337A1 (en) 2014-01-30
JP4412900B2 (ja) 2010-02-10
PT2767588T (pt) 2020-11-04
HUP0303187A3 (en) 2010-01-28
DK1360287T4 (da) 2019-06-11
ES2725712T3 (es) 2019-09-26
EP3085780A1 (en) 2016-10-26
HK1146298A1 (en) 2011-05-20
MX343591B (es) 2016-11-11
CY1124458T1 (el) 2022-07-22
DE19172361T1 (de) 2020-01-16
US20160316731A1 (en) 2016-11-03
US20140020125A1 (en) 2014-01-16
EP3626819A1 (en) 2020-03-25
DK3085780T3 (da) 2019-10-07
HK1057058A1 (en) 2004-03-12
HU231221B1 (hu) 2022-01-28
DK2786657T3 (en) 2018-03-26
EP2787075A1 (en) 2014-10-08
US10378037B2 (en) 2019-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201907641T4 (tr) Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü.
US7105348B2 (en) Methods of modifying eukaryotic cells
HK1198259B (en) Use of mouse producing hybrid antibodies containing human variable regions and mouse constant regions as a source of dna encoding a human variable region of a said antibody