TW413678B - Oxadiazole derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions - Google Patents
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第86115386號專利申請案413 678 A7 中文說明書修正頁(89年8月） B7 五、發明説明（1 ) m 先恭” _ 本發明係關於新穎氧二唑，其製備方法及其作為醫藥組合 物之用途。 某些氧二唑衍生物為技藝中已知的。例如，Ep 5〇4 574 Al 揭不經對-烷氧基-苯基取代及具有單胺氧化酶B _酶-抑制活 性之氧一唑。W0 93/02677揭示具5 Η T 4 -受體拮抗性質之特 殊取代型感之五員雜環。ΕΡ 3 84 310 Α2係關於具有胺基官能 於二個芳基基團之一的經二芳基取代氧二唑之製備方法。此 等化合物被敍述為作為用於製備重氮基顏料的起始物質。 DE 25 32 742Α敘述具有抗細菌及抗黴菌性質之經苯基取代 之氧一唑衍生物。所有揭示之化合物之特徵係在於連結至苯 基取代基之胺甲fe酿或硫代胺甲酸醋β DE 44 01 107Α揭示 具有芳基-烯基取代於1，2,4 -氧二唑環之位置3的氧二峻。 化合物係有用於作為殺蟲劑=DE 44 01 1〇δΑ所揭示之化合 物與根據DE 44 01 107Α之3-芳基·烯基衍生物之不同.處係在 於例如前者具有伸烷基架橋取代DE 44 01 107Α結構中的伸 烯基官能。ΕΡ 91 726Α敘述具5 -芳基-伸烯基或5_芳基-伸烯 基取代基之1，2，4 -氧一也。此寺結構具備抗發炎、止痛及消 炎性質。根據ΕΡ 276 43 2Α之化合物需要三氟甲墓基團於 1，2，4 -氧二峻之位置5，且係有用於作為殺蟲劑。 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 上述參考資料無一揭示如本發明所揭示之經鄰位侧鏈s I以 苯環取代之化合物。再者，技藝人士無法由前述參考資料取 得任何教示導引其有關根據本發明化合物具有神經保護性 質，而使得彼等可應用於治療神經退化或缺血疾病及病症之 前所未預期到的發現。 4 本紙俵尺度適用中逋國家橾準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） 第86115386號專利申請案413 678 A7 中文說明書修正頁(89年8月） B7 五、發明説明（1 ) m 先恭” _ 本發明係關於新穎氧二唑，其製備方法及其作為醫藥組合 物之用途。 某些氧二唑衍生物為技藝中已知的。例如，Ep 5〇4 574 Al 揭不經對-烷氧基-苯基取代及具有單胺氧化酶B _酶-抑制活 性之氧一唑。W0 93/02677揭示具5 Η T 4 -受體拮抗性質之特 殊取代型感之五員雜環。ΕΡ 3 84 310 Α2係關於具有胺基官能 於二個芳基基團之一的經二芳基取代氧二唑之製備方法。此 等化合物被敍述為作為用於製備重氮基顏料的起始物質。 DE 25 32 742Α敘述具有抗細菌及抗黴菌性質之經苯基取代 之氧一唑衍生物。所有揭示之化合物之特徵係在於連結至苯 基取代基之胺甲fe酿或硫代胺甲酸醋β DE 44 01 107Α揭示 具有芳基-烯基取代於1，2,4 -氧二唑環之位置3的氧二峻。 化合物係有用於作為殺蟲劑=DE 44 01 1〇δΑ所揭示之化合 物與根據DE 44 01 107Α之3-芳基·烯基衍生物之不同.處係在 於例如前者具有伸烷基架橋取代DE 44 01 107Α結構中的伸 烯基官能。ΕΡ 91 726Α敘述具5 -芳基-伸烯基或5_芳基-伸烯 基取代基之1，2，4 -氧一也。此寺結構具備抗發炎、止痛及消 炎性質。根據ΕΡ 276 43 2Α之化合物需要三氟甲墓基團於 1，2，4 -氧二峻之位置5，且係有用於作為殺蟲劑。 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 上述參考資料無一揭示如本發明所揭示之經鄰位侧鏈s I以 苯環取代之化合物。再者，技藝人士無法由前述參考資料取 得任何教示導引其有關根據本發明化合物具有神經保護性 質，而使得彼等可應用於治療神經退化或缺血疾病及病症之 前所未預期到的發現。 4 本紙俵尺度適用中逋國家橾準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） 第86II5386號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(89年^月)一__^__ 五、發明説明（1a) 4i367’8 修正必,汾烏 補充 此新穎氧二峻衍生物有通式（I)之構乂 其中 (0 z X及Y指氧或氮，但X及Y不能同時都指氧或氮 z 指下式之基團 S1
S (請先閱讀背面之注意事項再填落本頁)
S〜S
訂 其中 s1及s2指下式之基團 /、R4 其中V指氧，硫或NR7，而B及D可相同或相異， 可代表（VCm-伸烷基，C2-C1G-伸烯基或C2-C〖G-仲炔 基橋，各是可以=0，-CN，-CHO ’ C6-Ct0-芳基， -COOR7，-C0NHS02R7 ’ -CONR5R6，-CH=NOR7， -4a - 本紙張尺度適用中國國家裸準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 束 經濟部中央樣準局負工消费合作社印策 第86II5386號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(89年^月)一__^__ 五、發明説明（1a) 4i367’8 修正必,汾烏 補充 此新穎氧二峻衍生物有通式（I)之構乂 其中 (0 z X及Y指氧或氮，但X及Y不能同時都指氧或氮 z 指下式之基團 S1
S (請先閱讀背面之注意事項再填落本頁)
S〜S
訂 其中 s1及s2指下式之基團 /、R4 其中V指氧，硫或NR7，而B及D可相同或相異， 可代表（VCm-伸烷基，C2-C1G-伸烯基或C2-C〖G-仲炔 基橋，各是可以=0，-CN，-CHO ’ C6-Ct0-芳基， -COOR7，-C0NHS02R7 ’ -CONR5R6，-CH=NOR7， -4a - 本紙張尺度適用中國國家裸準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 束 經濟部中央樣準局負工消费合作社印策 B7 413678 五、發明説明（2 ) -COR3，-CH(OR7)Rs，_CH(OR7)2，-CH = CH-r9， •NR5R6，-NHCOR7，-NHCONR5R6，-NHCOOR7， -OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，-SR7， -SOR7，-S02R7，-S03H，-S02NR5R6，鹵素，1,3-二 氧戊環或_1,3 -二w号燒作單-或多取代的； S1及S2指下式之基圑
/W 訂 其中V及B之定義如前述，U代表C3-C0-環烷基-， C5-C6-環烯基-或C6-C1(]-芳基，各是可以CrCV烷 基，-CN，-CHO，-COR8，-NR5R6，-OR7，-SR7， -S02R7，-80尺7或_素作單-或多取代的； S1及S2指下式之基團 d、r4 其中B及D之定義如前述，及二個D基團與二個R4 基團可相同或相異， S1及S2指下式之基團 經濟部中央標率局員工消赍合作社印f 、八R4 其中V及D之定義如前述， S1及S2指下式之基® \//U、R4 -5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2[0X297公康） Λ 7 Β7 五、發明説明（3 ) 其tv及U之定義如前述， S1及S2指下式之基圈 _ 其中D之定義如前述，及二個D基團與二個R4基團 可相同或相異， S1及S2指下式之基囷 凡
- ——N E
K 其中E指氧，硫或NR7(n，m=l，2或3，及n+m>2)， 其中此基團視需要以鹵素，=0，-OR7，-OCOR7或一或 多個CVCs-烷基-，C2-C6-晞基-或C2-C6-炔基取代； 、S1及S2指下式之基團 V w 其中V及D之定義如前述，W可是下式的基團
經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (^先閣分"--"-意事項寻填寫本頁} 此等基困視需要以鹵素，=0，-OR7，-OCOR7，Ci-C4-烷基，C2-C6-烯基-或(：2-<：6-炔基取代， -6 -本紙乐尺度適用中國國家標準（已\5)八4规格（2丨0〕< 297公.變） 4136'ib 五、發明説明（4 ) 其中E指氧，硫或NR7，及η，m，1可以是0，1或2，或 W是C -鍵合的5，6或7員的雜環，含一或多個選 自氮、氧或硫的雜原子，且視需要可由芊基或C,-C4-烷基所取代： S1及S2指下式之基團 —V—W 其中V及W之定義如前述； S1及S2指下式之基團
B
NIR
R f-:sT先3"^西之.注£寧巧工：填寫本頁)
其中B之定義如前述’二個R7基團可相同或相異， ‘ S1及S2指下式之基囷 丨 、，r7 ! R7 ! 經涛部中央標準局負工消費合作社印製 其中二個R7基團可相同或相異， S3及S4指下式之基團/BYD、4 其中B，V及D之定義如前述， S3及S4指下式之基團
B
NiD
R 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（2〗0:<297公货 λ 7 五、發明説明（5 ) 其中B及D之定義如前述 團可相同或相異， S3及S4指下式之基團 二個D基團及二個R4基 .D.
'R 其V及D之定義如前述 S3及S4指下式之基囷 Ν' / D、 Ή" 請先3讀背面之;1意?巧再填寫本頁) 装 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 其中D之定義如前述，二個D基團及二個R4基團可 相同或相異； Q 指稠合的單-或多不飽和的5，6或7 -員的環，可含 一或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且是視需要 可由 OR7，NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3，COOR7， Ci-Ciq-燒基’ C2_Ci〇-稀基或C2-Ci。-块基取代的； S5 指下式的基團 一D—R4 其中D之定義如前述； R 指南素 ’Ci-Ci〇 -坑基，C2-C10·歸基，C2* C 1 〇-決 基，此等基團視需要可以-CN，-CHO，-COOR7， -CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH = NOR7，-COR8， -ch(or7)r8，_CH(OR7)2，-CH=CH-R9，-NR5R0， NHCOR7，-NHCONR5R6，-NHCOOR7，=0，-OR7， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公.¾ ) 五、發明説明（6 413678 Λ 7 Β7 -OCOR7，-OCOOR7，-〇CONR5R6 , -SR7，-SOR_7， -so2r7’-so3h，-so2>jii5r6，i 素，1，3-二氧戊環 或1，3 -二1作一或多取代， R1 指苯基’此苯基可視需要接或經由有一至四 個碳原子的伸烷基橋以一或多個下述基團作一 _， 二-或三取代：鹵素，Ci-Cr烷基-cf3，-cho, -COOR7，-conW，_C0NHS02r7，_cr7=nor7(其 中二個R7可相同或相異），-COR8，-<：Η(ΟΗ)Κ^， -CH(OR7)2，-CH=CH-R9，-NR5R6，-Ν02，Ci-C^-烷 基-NR5r6，-NHCOR7 , -NHCOOR7，-NHCONR5R6， -NH-S02-R7，-OR7，-OCOR7 , -〇c〇NRsR6，-SR7 , -SOR7，-so2r7，-so3h，-S02NR5R6或由下式的基 團取代 R1 其中B，V或D之定義如前述， 指苯基，此苯基由下式的基團所取代
B、v，U
R 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R* 其中B，V及U之定義如前述， 指苯基，此苯基由下式的基團所取代 •B、N 入 R4 -9- 氏浪尺度通用中國國家標_ ( CNS ) Λ4现格（21ϋΧ297公慶） (請先閱讨背面之;>-念事項再填寫太.頁)
3 413678 五、發明説明（7 ) 其中B及D之定義如前述，且此二個D基團及二個 R4基團可相同或相異， R1 指笨基，此苯基由下式的基圈所取代 、入R4 其V及D之定義如前述， R1 指苯基，此苯基由下式的基團所取代
其中D之定義如前述，且此二個D基團及二個R4基 團可相同或相異， R1 指苯基，此苯基由下式的基團所取代 其中V及U之定義如前述， R1 指苯基，此苯基由下式的基圑所取代 V、 經濟部中央標隼局兵工消费合作社印繁 1 1 -1 'i-.— n 1 ΪΙί ·ϋ IJ--- < f ....... I___ - - ..'"-::':,-分二'之注.:?"項再填-本頁) 其中V，D及W之定義如前述， R1 指苯基，此苯基由下式的基團所取代
—V —W 其中V及W之定義如前述， R1 指苯基-CVC6-烷基-，較佳是笨基-Ci-CV烷基，苯 -10- 本紙張尺度適用t国國家漂准（CMS ) Α4規格（210Χ297公蝥） 413678 經濟部-δ-央榡準局員工消f合作社印¾ A 7 B7 五、發明説明（8 ) 基-Cz-CV烯基或苯基-C2_C6_炔基，其中此苯基環 可視需要直接或經由有1至4個碳原子的伸烷基橋 由一或多個，較佳是一個如下的基困所取代：鹵素， -Ci-CV烷基，_CF3，-CH〇，-COOR7，-CONR5r6， -C0NHS02R7 ’ -CR7=NOR7(其中二個R7可相同或相 異），-<30118，_匸^(01^)118，-(^(0117)2，-(^ = (：1^- R9 ’ -NR5R6，-NO!，-CVC4-烷基-NR5R6，-NHCOH7， -NHCOOR7，-NHCONW，-NH-S02-R7，-OR7， -OCOR7，-〇CONR5R6，_SR7，-SOR7，-S02R7， -S03H或-S02NR5H6， R1 指 C3-C7-環院基基，C3-C7-環燒基-C2-C6- 烯基，C3-C7·環故基-C2-C6-块基，其中此環燒基可 視需要直接或經由有1至4個碳原子的伸烷基橋由 —或多個，較佳是一個如下的基團所取代：-CN， -CHO，-COOR7，-conhso2r7，-CONR5R6， _CH = N0R7，-CORS，-CH(OR7)R/ , _CH(OR7)2， _CH = CH-R9，_NR5R6，-NHCOR7，-NHCONR5R6 , -NHCOOR7 , =〇 , -OR7 , _OC〇R7，_〇C〇〇R7， -OCONR5R6 , -SR7，-SOR7，-S02R7，-S03H， -S〇2NR5R6，鹵素，1，3-二氧戍環或1，3-二哼烷， R' 指下式的基囷 Μ-，M-Ci-Ce -燒基 ’ M-C〇NH-Ci-C(5_燒基，Μ_ C0NH-C2-C0-烯基，M-CONH-C2-C6-'炔基，Μ-ΝΗ-CO-CrCf沈基，M-NH_c〇-ci-C0-烯基，Μ-ΝΗ- __~ 1_1 ~__一—___ 本紙張尺公釐） ('t先Λ1.讀背*之江意；-^--1-填寫本頁) f 1. JiJ ^·· . I I. ί. · J —mil. *^ι·ί 1-- -- ililf - tfc.----- f---------
413678 A 7 37 五、發明説明（9 R1 R1 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 R1 CO-Ct-Cei-炔基，M-C2-C6-伸缔基或M-C2-C6-伸決 基，其中Μ是C-或N -鍵合的5，6或7 -員的雜環’ 此雜環含有一或多個選自氮、氧或硫的雜原子’ 且可視需要作單或多取代的，較佳是單取代的’ 此等取代基是苯基，經取代的苯基，苄基，經取代 的苄基，CrCV烷基，鹵素，- 〇R7，-CN，-Ν〇2 ’ · ΝΗ2，-CH2NR5R6，-OH，=〇，縮酮，伸乙基縮酮’ -C00H，-S03H，-C00R7 , -CONR5R6，-C0RS， -SO2-R7，或-CONR5R6， 指C3-C7-環fe基，此壤板基視需要由- CN"，- CHO ’ -COOR7，-C0NHS02R7，-CONR5R6，-CH=N0R7， -COR8，-CH(〇R7)RS，-CH(OR7)2，-CH = CH-R9， -NR5R6，-NHCOR7，-NHCONR5R6，-nhcoor7， =0，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-〇CONR5R6， -SR7，-SOR7，-S02R7，-S03H，-S02NR5R6，li 素， 1，3 -二氧戊環或l，3 -二ί号娱（， 指降冰片燒或降冰片晞基，此基團視需要由CrCr 烷基，較佳是甲基，C3-C6-二環烷基-甲基，較佳 是二環丙基甲基，金剛燒或降金剛燒基所取代， 指下式視需要取代的基團 ·〇 /(CH2)1
:t ν21^"'δ--"^^再^^βϋ 裝 R1 指下式視需要取代的基困 ---------- - 12 _ 本氏張尺度適用中國國家標等（CNS ) Λ4規格（210X加公择 經濟部中央標準局負工消资合作社印裝 413678 五、發明説明（扣）
其中A是單鍵或伸縣，鏈上有達6個，較佳是4 個碳原子的伸烯基或伸炔基， R: [3,3，。卜雙環钱m[3 3，。]雙環纽.2基； R2及R3可相同或相異，指 氫’親基，NR5R6 ’ 由素，硝基，Cf3，_〇r7，_sr7， COOR ’ CVC]。-'虎基 ’ c2-CiD-烯基或 c2_Ci。-炔基，此 基團視需要可由-CN，-CHO ’ _CXX)il7，_CONHS〇2il7 , -CONR5R6，-CH = NOR7，-COR8，-CH(OR7)R8， -CH(OR7)2 ’ -CH=CH-R9，_NR5R6，-NHCOR7， -NHCONR5R6 » -NHCOOR7 » =〇 ? -OR7 » -〇C〇R7 * -OCOOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，-S02R7， -S03H ’ -S02NR5R6 ’ _ 素，i，3_二氧戊環或 1，3_二 p号烷所取代，或 R2及R3指C6-C10-芳基，較佳是苯基，芳基-C丨-C6-烷基， 較佳是爷基’ C 6-C1Q-芳基氧基，較佳是笨基氧基， R2及R3共同指如下通式的基困
-13 - 本紙張尺度逞/fl中ίΐ家標準（見格（) n ------- I----1! n ϊ-i ,. i ----— ^------- ! .).! - - -"-w^"··"之：-念*項一丹填-本頁) 413678 ,, Λ 7 ___ B7 五、發明説明（11 ) 其中G代表稠合的單-或多-較佳是多不飽和的5， 6或7 -員的環，此環可含一或多個選自氧、氮或硫 的雜原子，且視需要是由OR7，NR5R0，卣素， CN，硝基，cf3，COOR7，CrC,。-烷基，cVCi〇_晞 基或C2-Ci〇-块基取代的： 和^1 ii ,1 i !a ,\itv R4 指羥基，鹵素，硝基，CF3，CN ,巯基，（^-(^烷 基筑基’ C6-Cic)-芳基，較佳是苯基，芳基-ct-CV 烷基’較佳是芊基，芳基-C2-C6-烯基或芳基_c2_c6_ 块基’其中芳香環可以是單-或多取代的，此等取 代基選自卣素 ’ -C]_-C4_'坑基 ’ -CF3 ’ -CHO，-COOR?， -CONFER6，-C〇NHS02R7，-CR7=NOR7(其中二個 R7 基 團可相同或相異），-COR8，-CH(OH)Rs，，CH(OR7)2， -CH=CH-R9 ’ -NR5R6，-N02，-(VC*·境基-NR5R6， -nhcor7，-nhcoor7，_nhconr5r6，_nh-so2- R7，-OR7，_〇c〇r7 , _〇c〇NR5R6，-SR7，-SOR7， •so2-r7，-so3h或-so2nr5r6， R4 指芳基-C|-C6-烷基氧基，較佳是苄基氧基，其中芳 -COOR7，，CONR5R6，-C0NHS02R7，-CR7=NOR7(其 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 中二個R7基團可相同或相異），_C〇R8，-CiKOFOR8， -CH(OR7)2，-CH=CH-R9，-NR5R6，-N〇2，-C丨-C4-烷 基-NR5r6 , -NHCOR7，_NHCOOR7，_nhconr5r6， -NH-S02_r7，-OR7，_〇c〇R7 , -0C0NR5R6 , -SR7， -SOR7，-so2-r7，-S03H或-S02NR5R6作單取代或多 取代， __- 14- 本'紙乐尺度通用中國國家標翠（CNS ) 格（2K)X2〇7^~y
~~I ~~I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 413678 五、發明説明（12 ) R 指C0-CiQ-芳基氧基，較佳是苯基氧基，其中芳香環 可以是由卣素，-Q-Cn烷基，-CF3，-CHO，-COOR7 , -C〇NR5R6，_C0NHS02R7，-CR7=NOR7(其中二個 R7基 團可相同或相異），-COR8，-CH(OH)R8，-CH(OR7)2， -CH=CH-R9，-NR5R6，-NO]，-C/CV烷基-NR5R6， -NHC0R7，_nhC00R7,-NHC0NR5R6，_nH-S02-R7，-OR7，-OCOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7， -SCVR7 ’ -SC^H或-S〇2NR5R6作單取代或多取代， r4 指5，6或7 -員的雜環，此雜環含一或多個選自 •氮 '氧或硫的雜原子，經由碳原子相聯，視需要 是由苄基，CVC4-烷基，鹵素，-OR7，-CN，-N02， -NH2，- CH2NR5R6 ’ -OH，=0，縮酮，伸乙基縮酮， -C00H，-S03H，-C00R7，-CONR5R6，-COR8， -S02R7或-C0NR5R0作單-或多取代的，較佳是單取 代的， R 指^-匚！。-娱<基氧基，C2-C1(}-缔基氧基或C2-Ci〇-炔; 基氧基，此基團視需要以-CN，-CH0，-C00R7， -C0NHS02R7，-C0NR5R0，-CH = N0R7，-C0Rs， _CH(0R7)rS , _CH(OR7)2，_CH = CH_R9，-NR5R6， -NHCOR7，-NHCONR5R6，-NHC00R7，=0，-〇R7 , -OCOR7，-0C00R7，-〇CONR5R6，-SR7，-SOR7， -S02R7，-S03H，-S02NR5R6，卣素，1，3-二氧戊環 或1，3-二哼烷所取代， R4 指C3-C8-環烷基氧基，較佳是環戊基氧基或環己基 氧基，此基困視需要以=〇，-OR7，或0C0R7所取 -15 - in ..... i ί. -= 1 i » I 1.1 J:*1 - Ϊ HIJ 7<ti> · 1 -i in— la] 一.'11 "4-5 - I (請先"讀背面之：王念亨項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS)Α4規格（1
五、發明説明（ 413678 A 7 37
代， R4 R4 指式NR5R6之胺， 指下式之N-氧化物 1、r5. 指氫’ c3-c6-環烷基，Ci-Ci。-烷基’ C2-Ci。-烯基或 块基，每一基團可以是以輕基苯基，视需 要是經鹵素，-OR7或Ci-C4-烷基取代的，芊基，视需 要是經画素，-0尺7或CVC4-烷基取代的’ -NR7R7， 其中二個R7可相同或相異，或Ci-C8·烷氧基作單_ 或多取代的， 指C6-C1(r芳基，較佳是苯基，此基團視需要以_ 素，-OR7，C1-C4·*貌基，較佳是-CH3 ’ -NR7R7，其 中二個R7可相同或相異，_S〇3H或-COOR7取代的； 指氫，C3-C6-環烷基，CVC!。-烷基，C2-C1Q-烯基或 Ci-Cio-炔基，每一基團可以是以經基苯基，視需 要是經鹵素，-〇^7或Ct-Cr境基取代的，草基，視需 要是經齒素，-〇尺7或C!-C4-院基取代的，·ΝΚ·7Κ7， 其中二個R7可相同或相異，或C^-Cs-烷氧基作單-或多取代的， 指c6-c10-芳基，較佳是苯基，此基團視需要以鹵 素，-OR7，cvc4-烷基，較佳是-CH3，-NR7R7，其中 二個R7可相同或相異，-S03i^t-C〇〇R7取代的，或 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ),八4规格（297公康） 4ί3678
1、發明説明（14 ) R及R6共同與氮原子形成飽和的或不飽和的5 _或6 _員的· 環，此環可含另外的雜原子氮、氧或硫，其中雜 環可以有丨至4個碳原子的分支的或不分支的烷 基’較佳是甲基，取代，或帶有如下的基困： , -(CH2)„-NH2 > ^(CH2)nNH-CI-C4-^ 基 ’ -(CH^-NtCi-Cs-燒基）2’ _(CH2)n_NHC〇〇R7 计光:-/1【讀背.面之注意事項再填！4本頁} (n=1 ’ 2 ’ 3 ’ 4) ’ 由素，-OR7，-CN，-N02，-NR7R7， 其中一個R7可相同或相異’ _s〇3H，_c〇〇r7, -conr7r7 ,其中二個尺7可相同或相異，_s〇2_r7， R7 =0或縮酮，較佳是_〇_CH2_CH2 〇_ ; 指氫，Ci-CUi基，c2-C4-烯基， C2-C4-決基，爷 基或奉·基’視需要可以〇H，氣， 或多取代； 溴或0CH3作單- R8 指匕^-垸基，c2_C44希基，C2_C4_炔基，笨基， 苄基’ C3-C6-環烷基； R9 指-COOR7 ’ -CH2OR7，-CONR5R6， 或苯基， 鐵i ’ Ci-C4·燒基 訂 鲤濟部中夹榡率局員X消費合作社印裝 硯需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異構 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 較佳的通式（I)化合物 X-Y(I) 17- 210X297 公鬼 87 87 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 413678 是這樣的化合物，其中 X及Y指氧或氮，其中X及γ不能同時是氧或氮： Z 指下式之基團
其中
Si及S2指下式之基團 其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或相 異，係指Ci-CV伸烷基，C2-C4-伸烯基或C2-C4-伸炔 基橋，可是由=0，-OR7，-NR5R6，CVC10-芳基或鹵 素，較佳是氟、氣或溴，取代的； S1及S2指下式之基團 其中V及B之定義如前述，U代表C3-C6-環烷基-或 C6-C10-芳基，此基團是可以CrCr院基，-OR7， -NR5R6, C6-Ct0-芳基或卤素，較佳是氟、氣或溴， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) Λ4規格（210X297公.t )
〈寸先閱讀背面之泣意事項，再填寫本頁)
413678 Λ 7 Β7 五、發明説明（16 ) 取代的； s1及s2指下式之基團 其中B及D之定義如前述，及 基團可相同或相異， S1及S2指下式之基團- 、v’、R4 其中V及D之定義如前述， S1及S2指下式之基團 其中v及u之定義如前述， S1及S2指下式之基團 個D基團與二個R' (請先聞讀贵面之注-"項再填寫太¥o
DV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中D之定義如前述，及二個D基團與二個R4基團 可相同或相異， S"及S2指下式之基團 Μπ —Ν Ε Η 19- 本紙悵尺度逋用中國國苳標準（CNS ) Α4規格（210X W7公赘） 五、發明説明（17 413078 Λ； 37 其中E指氧，硫或NR'n，_，2或3，及n+m>2) 且此基團視需要以由素，較佳是氟、氣或溴 =0，-OR7，或一或多個Ci_C4_烷基取代的： S1及S2指下式之基團
V
W
其中V及D二定義如前述，你代表下式的基團 E
<請也！5«#.面之注念:?項再填寫太頁)
經濟部中夾標準局負工消费合作社印装 此等基團視需要以鹵素，=〇，_〇R7，_0C0r7，Ci_ I j c4-；l完基，C2-CV晞基-或c2_c6-決基取代，其中£指 1 氧’硫或 NR7，及 η，m，1=0，1 或 2， j I I w是c-鍵合的5，6或7員的雜環，含—或多個選| | 自氮'氧或硫的雜原子，且視需要可由节基| c4-烷基所取代； ‘ | I S1及S2指下式之基團 丨 | ； I —V—W 丨 k j 其中v及w之定義如前述； 丨i S1及S2指下式之基團 丨丨
本紙浪尺度通用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（ '20- 413678 D、 五、發明説明（18 ) 其中B之定義如前述，二個R7基團可相同或相異 S1及S2指下式之基團
N 其中二個R7基團可相同或相異， S3及S4指下式之基團 其中B，V及D之定義如前述， S3及S4指下式之基圑 /B、fD、R4 R4 ί - ! i 經濟部中央標準局具工消费合作社印裝 其中B及D之定義如前述 團可相同或相異， S3及S4指下式之基團 其中V及D之定義如前述 S3及S4指下式之基團 二個D基團及二個R4基 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2I0X2'7?公麾） 五、發明説明（19
Q S5 R1 R1 413678 A 7 *37 經濟部中夾標準局負工消費合作社印策 R1 其中D之定義如前述，二個D基围及二個V赛團可 相同或相異； 指稠合的單-或多不飽和的5 ’ 6或7 _員的雜礞，可 含一或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且是視需 要可由OR7，NR5R6，鹵素’ CN，硝基，CF3， CO〇R7，Ci-C4-Ml 基，C2-C4-晞基或 C2-C4·玦基取代 的； 指下式的基團 —D —R 4 其中D之定義如前述； 指鹵素，Ci-Cr烷基，較佳是甲基，c2-C4-烯基或 C 2- C 4-炔基，此等基團視需要可以是經_〇R7 ’ -NR5R6，齒素，較佳是氟、氣或溴，_c〇〇r7取代 的， 指苯基，此苯基可視需要經一或多個如下的基團 取代的’即鹵素，較佳是氟、氣或溴，Ci-Cf烷基 -CF3，-CR7 = NOR7(其中二個R7可相同或相異）， -NR5R6，-N〇2，-OR7取代的，或是 經下式的基團取代的 /B、v/D、r4 其中B，V及D之定義如前述， 指苯基，此苯基經下式的基圑取代的 Βγυ 、R4 -22- 本纸張尺度通用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦 413678 Λ: 、發明説明（20 ) 其中B，V及U之定義如前述， 指苯基，此苯基經下式的基團取代的 /BYD、r4
I R4 其中B及D之定義如前述，且此二個d及二個R4可 相同或相異， 指苯基，此苯基由下式的基團所取代 YD、r4 R1 其中V及D之定義如前述， 指苯基，此苯基由下式的基團所取代
D
R 、·-·*
R 經濟部中央糅牟局員工消费合作社印策 其中V及U之足義如前述， R1 指笨基，此苯基由下式的基團所取代 —V—W 其中V及W之定義如前述， 其中D之定義如前述，且此二個d及二個R4可相同 或相異， 指苯基，此苯基由下式的基團所取代 ______-23- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/297公埯1 37413678 五、發明説明（21 R' L冬基’此苯基由下式的基困所取代 D.
'V
W R1 R! R' 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 R1 R丨 其中V ’ D及W之定義如前述， 指苯基-Ci-C4-烷基，較佳是节基’苯基-C2-c4-烯 基-或苯基-C2-C4-炔基，其中此苯基環可視需要經 鹵素，較佳是氟、氣或溴，-Cl-C4-烷基，-CF3， -cr7=nor7(其中二個r7可相同或相異），-NR5R6， -N〇2，或-OR7作單-或多取代的， 指下式的基團 M-，M-CVCV烷基，M-C2-C4-嫦基·，或 M-C2-C4-決 基，其中Μ是C -或N -鍵合的5或6 -員的雜環，此 雜環含有一或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且 可視需要作單或多取代的，較佳是單取代的，此 等取代基是芊基，Q-C4-烷基，較佳是甲基，鹵 素，較佳是氟、氣或溴，-OR7，-NR5R6，或=0， 指C3-C7_環燒基，較佳是環丙基或環戊基’此環坑 基視需要由=0 ’或- OR7取代的，其中環貌基是視 需要經由C 1 - C 4捉基機橋聯接， 指降冰片烷或降冰片烯基，此基團視需要由C「C4-烷基，較佳是甲基，c3-c6-二環烷基-甲基，較佳 是二環丙基甲基，金剛烷或降金剛烷基所取代， 指下式的基團 ,(CH2) 1.2 七 Λι :¾ :!Ϊ 面 -> ‘’士 意 Λ 再 填 寫 本 -24 本纸張尺度適用中國國家裙準（CNS ) Λ4規格（21以：^7公釐） 41SG78 Λ 7 Β7 五、發明説明（22 ) 視需要以南素，羥基或甲氧基作單-或多取代， R2及R3可相同或相異，指氫，羥基，胺基，較佳是 NR5R6，鹵素，較佳是氟、氣或澳，院基氧 基，較佳是甲氧基，Ci-Cr烷基， R2及R3共同指如下通式的基團
其中G代表稍合的單-或多-較佳是多不飽和的5， 或6 -員的環，此環可含一或多個選自氧、氮或硫 的雜原子， R4 指 OR7，CN，或NR5R6 ; 指下式之N-氧化物
R C/NIR 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裂 R5 指氫，C3-C6-環烷基，CrCr烷基，C2-C4-烯基或 C 2 - C 4 -炔基，此基團可以是以羥基，苯基，或 -NR7R7，其中二個R7可相同或相異，作單-或多取 代的， R5 指苯基，此基團视需要以鹵素，較佳是氟、氣或 溴，羥基，甲氧基，甲基或-NR7R7，其中二個R7 可相同或相異，作取代的， R6 指氫，C3-C6-環烷基，CrC4-烷基，C2-C4-烯基或 _-25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X 297公.¾ \ 413678 Λ； ΒΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) c2 - c * -決基’此基團可以是以輕基，苯基，或 -NR7R7 ’其中二個R7可相同或相異，作單_或多取 代的， R6 指苯基’此基團視需要以鹵素，較佳是氟、氣或 溴’羥基，甲氧基’甲基或-Nr/r7，其中二個r7 可相同或相異，取代的，或 R及R6共同與氮原子形成飽和的或不飽和的5_或6_員的 環，此環可含另外的雜原子氮、氧或硫，其中雜 環可以有1至4個碳原子的分支的或不分支的烷 基，較佳是甲基，取代； 指氫’ CVCV燒基’ c2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苄 基或苯基，視需要可以，甲氧基或鹵素，較佳 是氟、氣或溪取代的； 指匕心-烷基，c2-c4-烯基，C2_C4_炔基，苯基， 节基，或C3-C6-環貌基： 指-COOR7 ’ -CH2〇R7，-C〇NR5R6，氫 或苯基， 視需要是其外消旋鹽的形式，對映鞞，立t "吸兵非鏡像立體显構 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 加成鹽。 又- 特佳的是通式（I)氧二唑衍生物 R7 R! R9 X-Y(i) -26- ΐ..— . 装. f讀乇Sr-H-^面之泣意^項耳填寫尽頁)
CrC4-烷基 2 t纸張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（2丨0 <297公f 41(5678
Λ 7 37 五、發明説明（24 ) 其中 X及Y指氧或氮，其中X及Y不能同時是氧或氮； Z 指下式之基困 {.訪先ik,讀背壳之注意¥項再填寫本頁) 其中 S1 指下式之基團 其中V代表氧，硫或NR7，而 B及D可相同或相異，代表Ci-CV伸烷基，C2-C4-伸 晞基或C2-C4-伸炔基橋，可是由=0，-OR7，苯基或 鹵素，較佳是氟、氣或溴，取代的； S1 指下式之基團 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 其中V及D之定義如前述， S1 指下式之基圑 其中V之定義如前述，U代表c3-c6-環烷基或苯 -27- 本紙悵尺度適用中國圏家標準（CNS ) Λ4規格（210 X291公釐） 413678 Λ, B;
sJ 五、發明説明（25 基，可是經Ct-CV烷基，-OR7，C6-Cl0-芳基或鹵 素，較佳是氟、氣或溴，取代的， S1 指下式之基囷 & 其中B及D之定義如前述，而此二個D及二個R4可 相同或相異， S1 指下式之基團 、人R4
I 其中D之定義如前述，而此二個D及二個R4可相同 或相異， 指下式之基團
-Wfn —N E Η (苛先閲讀背面-注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 s' 其中E指氧，硫或NR7(n * 且此基團視需要以南素 ι = 1，2 或3，及n+m>2) 較佳是氟、氯或漠 =0，-0R7,或一或多個Ci-C4-烷基取代的； 指下式之基團
•V人W -28 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) ΑΛ規格（210X297公釐） 413678 • Λ 7 Β7五、發明説明（26)
其中V及D之定義如前述，W代表下式的基困 E
此等基團視需要以鹵素，=0，-OR7，-OCOR7，C「 C4-院基’ C2-C6-綿·基-或C2-C15-炔:基取代，其中E指 氧或NR7，及n，m，1=0，1或2，或 W是C -鍵合的5或6 -員的雜環，含一或多個選自 氮、氧或硫的雜原子，且視需要可由芊基或（^-(：4-烷基所取代； 51 指下式之基團 —V—W 其中V及W之定義如前述； 52 指下式之基團 、人R4 产V入R4 或 ("无"讀背面之注意事項再填寫本頁) 策---- i—訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s4 其中V及D之定義如前述 指下式之基團 或 、v’ \r4 其中V及D之定義如前述 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210乂2^7公康） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 413678 A7 ____B：_一__— 五、發明説明（27 ) Q 指網合的單-或多不飽和的5或6 -員的雜壤’ 5 —或多個選自氧、氮或硫的雜原子，JL是視'^要 7 可由 OR7，NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3，C〇〇R ’ Ci-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代的； S5 指下式的基團 —D—R4 其中D之定義如前述； R1 指笮基或苯基，此苯基可視需要經一或多個如 的基團取代的，氟、氯或溴，-Ct-CV烷基’_CF3 ’ -CR7=NOR7(其中二個R7可相同或相異），-NMe2， NEt2，-N024-OR7取代的， R1 指苯基，此苯基經下式的基團取代的 其中V是氧或NR7，D代表Ci-C^-烷基橋， R1 指C-或N-鍵合的5或6-員的雜環，其含一或多個 選自氮，氧或硫的雜原子，及視需要經芊基’甲 基，氟，氣，溴或經基作單-或多取代的’ R1 指環丙基，環戊基或環己基，視需要是經=〇或 -OR7取代的， R1 指降冰片烷或降冰片烯基，二環丙基甲基，金剛 娱^或降金剛奴’視需要經甲基取代的’ R1 指下式的基團
____： .30 -
本紙ίΜ韻财關家辟（CNS ) A4^ ( 21GX2^^T I HI------- ·- — -· ! : —i n —^水.:·· i p -1— n___ ! i I -----I _ l^i In r r (诗乇"讀背"之注意事項存填寫本頁) 五、 發明説明（28 R1 R2 R3 R4 R4 413678 B? 指-CH=CH-笨基，其中笨基環可以是經甲氧基或· 超基取代的； 指氫’氟，氣’溴，c!_c4_览氡基，Cl-C4_炫基或 趣基： 指氫； 指羥基，CN，或NR5R6 ; 指下式之N-氧化物 σ 翅濟."中央標率局員工消f合作祍印製 尺 4曰虱，Ci-C3-垸基’爷基或苯基； R6 指氫’ C】-C3-烷基，苄基或苯基； R及R6共同與氮原子形成飽和的或不飽和的5_或6_員白 環，此環可含另外的雜原子氮、氧或硫，其中4 雜環可以是經甲基作單-或多取代的； R 指氫，Ci_C4·烷基’苄基或苯基，其中苯基環是名 需要經0H或〇CH3作單-或多取代的； 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異杰 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的趣 成鹽 特佳的是如下通式（I)化合物 R\〇rz (1) 31 - 本纸ί長尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨OX297公淹； 五、發明説明（29) 其中 X及Y 指氧或氮，其中X及Y不能同時是氧或氮； Z 指下式之基困
請先"^-"'"之注意"項^填寫本育) 裝 經濟部中央標隼扃員工消费合作社印策 其中V指氧，硫或NR7，B是-CH2-及D可以是-CH2-， -ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch2-，-ch2-c(ch3)h-，-ch2-co-，-ch2-ch2-co-之一； s' 指下式之基團 w 其中V及D之定義如前述， S1 指六氫吡嗜 基，4-甲基-六氫吡畊-1-基或4-芊 基-六氫17比β井-1 -基， S1 指下式之基團 V w 其中V及D之定義如前述，而W指下式之基團 _-32- 本紙張尺度適汛中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公t ) 訂 五、發明说明（30 s' s2 Qs5 R1 413678 A 7 B7
此基團視需要是經C r C4 或 w 經濟部中夬樣準局員工消费合作社印製 R1 R1 w是C-鍵合的5或6-員的氮雜環，而此雜環視需 要是經芊基或Q-C4-烷基取代的·’ 指下式之基團 —V— 其中V及w之定義如前述； 指下式之基團 —(CH2)〇,i—ο—(CH2)2,3—R4 指稠合的單-或多不飽和的5或6 _員的環，可含一 或多個選自氧、氮或硫的雜原子； 指下式的基團 —D—R4 其中D之定義如前述； 指環丙基，環戊基，苄基或苯基’其中苯基環可 視需要經—或多個如下的基團取代的，氟、氣， 溴，-Ci-c4-烷基 ’ -CF3，-CMe=N0H，-NMe2，-N〇2 或-OR7， 指苯基，此苯基經下式的基團取代的 一〇一(CH2)2,3~R4 指吱喃，11塞吩’吡啶或吡略’視需要是經甲基作 Ψ ! 5 ; 丹- 填 % ^ 本衣 頁S w \ -33 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4规洛（210X297公S ) ^136 五、發明説明（31 R1 R1 R2 R3 R4 R4 R5 R6 R7 Λ 7 Β7 單-或多取代的， 指降冰片烷或降冰片烯基，金剛烷或降金剛烷， 指-CH=CH-苯基，其中苯基環可以是經羥基取代 的： " 溴，CrC4-烷氧基，（^-(^-烷基或 指氫，氣 羥基； 指氣； 指N -嗎福淋基 N -六氫吡嗜基 六氫吡嗜-1 -基； 指CN ’ NR5R6或下式之N -氣化物 氣 N -峨3各咬基，N -六氫p比咬基， 4 -甲基-六氫吡畊-1-基或4 -芊基· 經濟部中失標準局員工消费合作社印製 指氫’ CVCV烷基，芋基或苯基； 指氫’ CVC3-烷基，苄基或苯基； 指氫’甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三 T基’苄基或苯基，其中苯基環是視需要經〇H或 OCH3作單-或多取代的； 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異構 物及其ί’昆合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 加成鹽。 也特佳的是如下通式（I)化合物
R Ζ (0 -34 (綺光^:^背面之注念事項苒填寫本頁)
413678 Λ 7 57 五、發明説明（32) 其中 X及Y 指氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮 Z 指下式之基團 R3 S1 其中 S1 指下式之基團 其中V指氧，硫或NR7，B是-CH2-及D可以是-CH2-， -ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch2-，-ch2-c(ch3)h-，-ch2-co-，-ch2-ch2-co-之一； s1 指下式之基團 其中V及D之定義如前述， S1 指六氫吡畊-1-基，4-甲基-六氫吡畊-1-基或4-苄 經濟部中央標準局負工消費合作社印袈
基-六氫峨11井-1 -基， S1 指下式之基團 \八 其中V及D之定義如前述，而W指下式之基困 -35 - 本紙張尺度適用_國國家標筚（CMS ) A4規格（2!〇κ 297公釐； 五、 發明説明（33 S'
Qs5 R1 413C78 Λ 7 07
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R1 R1 R1 此基團視需要是經C1-C4-烷基取代的， 或 W是C -鍵合的5或6 -員的氮雜環，而此雜環視需 要是經苄基或q-Cr烷基取代的， 指下式之基團 —V—W 其V及W之定義如前述， 指稍合的單-或多不飽和的5或6 -員的雜環，可含 一或多個選自氧、氮或硫的雜原子； 指下式的基團 —D—R4 其中D之定義如前述； 指環丙基，環戌基，或苯基，其中苯基環可視需要 經一或多個如下的基團作單-或多取代的，氟，氣， 溴，C「C4-烷基，-CF3，-CMe=N0H，-NMe2，-N〇2 或-OR7， 指吱喃，p塞吩，峨咬或p比洛，視需要是經甲基作 單-或多取代的， 指降冰片烷或降冰片烯基，金剛抗或降金剛處， 指-CH=CH-苯基，其中苯基環可以是經羥基取代 的； -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210;< 297公处） 請^"請背负之^意爭巧再填寫本頁.) 裝 訂---- 413678 A 7 ο 7 五、發明説明（34 )
RJ 指氫’氟，氣’溪，q-Czr規氧基，C丨-C4-成基或 輕基； 指氫； 指CN，NR5R6或下式之^氧化物 〇. R4 指N-嗎福啉基，n-吡咯啶基，N-六氫吡啶基， N-六氫吡畊基，4 -甲基-六氫吡啡-1-基或4 -芊基-六氫吡啡-1 -基； 指氫，烷基，苄基或苯基； 指氫，CrC3-烷基，苄基或苯基； 指氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三 丁基’芊基或苯基，其中苯基環是視需要經0H或 OCH3作單-或多取代的； 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異構 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 加成鹽。 另一特佳的是如下通式（I)化合物 R5 R6 R7 .....'L 1--H ] J. , nil -11·-:*-n J ,'i I n I- «i I .»!! !-l ^~y —i- n^— i i! I- J-J ]! n 、v5 - t {对先^^背面之注s事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中 Ύ (I) X及Y 心1氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮； -37- 本紙法尺度適用中國國家捃隼（CNS ) A4規格（210X2')7公岸 413678 Λ7 B7 五、發明説明（35)
Z 指下式之基團
R R
•其中V指氧，硫或NR7，D可以是-CH2-，-CH2-CH2-， -ch2-ch2-ch2-，-ch2-c(ch3)h-，-ch2-co-，-ch2-ch2-co-之一； S1 指六氫吡11 井-1 -基，4 -甲基-六氫吡畊-1 -基或4 -苄 基_穴或？比11井_ 1 ·基； S1 指下式之基團 V W 4. - ' Γ— 1J I! - <*ill 1 1-H ί·1—ie,r ··1!，... ml ? f—ί - I: Ϊ—J— ^ J. ·--< I - 11 I I ·ί ! 、T > - 訏 ΐι,νϊ-ηϋ^之>rl:i;:^丹填 K.本一貝) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 其中V及D之定義如前述，而 W指下式之基團或 W是C -鍵合的5或6 -員的氮雜環，而此雜環視需 要是經甲基取代的，
Me /
-38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2<>7公t ) 41367b 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局14消费合作.杜印製 —I 5 1 1234 4 5 s Q s R rrr-r r r 指下式之基團—v—w 其中V及W之定義如前述； 指稠合的單-或多不飽和的5 -員的雜環，可含一或 多個選自氧、氮或硫的雜原子； 指下式的基圑 —D—R4 其中D之定義如前述； 指苯基，其中苯基環可視需要經一或多個氟， 氣，漠，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁 基，第三丁基，-CF3，或-OR7作單-或多取代的， 指呋喃，嘍吩，或吡啶，視需要是經甲基作單-或 多取代的， 指氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，或羥基； 指氫； 指NR5R6或下式之N-氧化物 f請-Λ!?ί背5之辽念"-.再填寫本買) • ....... 1 - i--. I ίϊ · ijcln -f- - - - -ΐ -----— i.-jiini—»—·— - s —JJl 0,
R _L6 -NIR 指N -嗎福，林基，N -吡略啶基，N -六氫峨啶基， N -六氫吡畊基，4 -甲基-六氫吡畊-1 -基或4 -芊基-六氫11比p井-1 -基； 指氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，苄基或苯 基； -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS M4規格（210XW7公锋) 413678 A 7 B7 五、發明説明（37 )
Rc 指氫H，乙基’正丙基，異丙基，苄基或苯 基； R7 指氫，甲基或乙基， 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異構 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 加成鹽。 此外，如下通式（I)化合物是特別重要的
Z 0) 其中 X及Y 指氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮 Z 指下式之基團 R2 ----,n !, 1„1 I ------ i i --------- - - (^先¥!^背无"-这？項再填寫本頁)
R S1
S1 其中 指下式之基團 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 S1 其中 V指氧，D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，-CHr C(CH3)H-，-CH2-CH2-CO-之一； 指N-六氫吡畊基，4 -芊基-六氫吡畊-1 -基； -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ2π公釐） 413678 A7 B7 五、發明説明（38 ) S1 指下式之基團 \'/入 V w 其中V及D之定義如前述，而 W指下式之基團 Me /
或 是C -鍵合的5或6 -員的氮雜環，而此雜環視需 要是經甲基取代的； S1 指下式之基團
—γ—W 其中V及W之定義如前述； Q 指稠合的單-或多不飽和的5 -員的雜環，可含氧作 爲雜原子； S5 指下式的基團 —D—R4 其中D之定義如前述； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 f請先"謂ί而之注念"項再填寫本X ) R1 指苯基，此苯基可視需要經一或多個氟，氣， 溴，甲基，-CF3，羥基，甲氧基或乙氧基作單-或 多取代的， R* 指吱喃，p塞吩，或峨咬； R2 指氫，氟，氣，或甲基； R3 指氫； -41 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210,< 297公t ) 413678 B7 五、發明説明（39 r R5 指 NR5R6， 扣N -嗎福#基，n _ σ比令淀基，n _六 4·甲基六氫吡"井-丨_基； 扎氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，苄基基， 氧Ρ比唉基，或 或篆 ^氫’甲基，乙基，正丙基，異丙基，苄基或苯 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非 物及其昆合物的形式，及視需要是其藥理學上可虹異構 加成鹽a Γ接受的峻 根據本發明，特佳的通式（I)化合物 - · 先¾^背面之;±^.?項再填」 Ζ (丨） 是這樣的化合物，其中 X及Y栺氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氣； z 指下式之基團 經濟部中央標率局負工消費合作社印聚 其中
R3 S1
指-〇™CH2-CH2-R4，—〇-CH2-C(CH3)H-R4 CH2-R4或·0Η2-〇Η2-(：Ο-ί14基 ϋ 之-; ^η3)Η· -42 本纸浪尺度通用中国國家標本（CMS ) Λ4規格（210 X 297公康 413678 經濟部中央梯♦局—工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（40 ) S1 指4-苄基-六氫吡畊-1-基； S1 指-0-CH2-W或-0-W-基團之一 ’其中 w是C-鍵合的5或6 -員的氮雜環’而此雜環視需 要是經曱基取代的； Q 指稠合的單-或多不飽和的5 -員的雜環’可含氧作 爲雜原子； S5 指式-CH2-R4基團； R1 指苯基，此苯基可視需要經一或多個氟，氣， 溴，甲基，-cf3，羥基，甲氧基或乙氧基作單-或 多取代的， R1 指噻吩； R2 指氫，氟，氣，或甲基； R3 指氳； R4 指 NR5R6， R4 指N -吡咯啶基或N -六氫吡啶基； R5 指氫，甲基，乙基，異丙基’节基或苯基； R6 指氫，甲基，乙基，異丙基，苄基或苯基； 視需要是其外消旋鹽的形式，對映體，其非鏡像立體異構 物及其混合物的形式，及視需要是其藥理學上可接受的酸 加成鹽。 燒基（包括其他基囷中的燒基部分，例如伸鼠基橋）一詞， 除非另有説明’係指有1至1 〇個碳原子，較佳是1至4個碳 原子，的分支的或不分支的規•基。其例包括：甲基，乙 基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基’第二丁基，第三丁 -43- 本紙張尺度適用中國國家彳票準（CNS ) Λ4現格（2丨0X29?公f ) -^1 1 1 - I....... ί—I— tj 3 l· *1 -I - I Jn^i - I ——..1 i - * (请先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 413678 Λ 7 -------- 五、發明説明（41 ) ~ ' 基，戊基，異戊基，己基，庚基，及辛基a甲基，乙基 丁基或第三丁基也以其縮寫Me，Et，Bw^tBu表示。上 除非另有説明，經取代的烷基（包括其他基困中的細取 的烷基部分）可帶有一或多個如下的取代基，例如：由素， 歿基，巯基，Cs-C6_烷氧基，胺基，烷基胺基，二烷基胺 基，氰基，硝基，=〇，-CHO，-COOH，-COO-CVCV燒基， 烯基（包括其他基團中的烯基部分）的例包括有2至丨0個啖 原子’較佳疋2至j個碳原子的，如果其至少有一個雙鍵， 分支的或不分支的烯基，例如假設有至少有一個雙鍵的前 述的燒基，如乙烯基（先決條件是不生成烯胺或烯醇-醚）， 丙晞基，異丙烯基，丁烯基，戍烯基及己烯基。 除非另有説明，取代的烯基（包括其他基團中的取代的烯 基部分）可以是，例如，帶有一或多個如下取代基的：鹵 素，羥基，巯基’ Ci-Ce-烷氧基，胺基，烷基胺基，二烷基 胺基，氰基，硝基，=0，-CH0，-C00H，-COO-Ci-C^^ 基，-s-c!-c6-烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 炔基（包括其他基團中的炔基部分）的例包括有2至1 〇個碳 原子且有至少有一個三鍵的炔基，如乙炔基，丙炔基’丁 炔基，戊块基及己炔基。 除非另有説明，取代的炔基（包括其他基圑中的取代的恢 基部分）可帶有，例如’一或多個如下取代基：函素’輕 基，巯基，CrCr烷氧基’胺基’烷基胺基，二烷基胺基’ 氰基，硝基，=0，-CH0 ’ -C00H，-C00-Ci-C6-烷基 ’ -S- ______ -44 - 本纸張尺度適用中國®家標準丨.CNS ) Λ4规格（29’公查,1 經濟部中央標準局ϊ貝工消f合作杜印袈 413678 五、發明説明（42 ) 基3 有3至6個碳原子的環烷基的例包括環丙基，環丁基，環 戍基或環己基’此等基也可是經分支的或不分支的Ci_c4_坑 基’羥基及/或！|素取代的，或者作上述的取代。自素一詞 一般指氟，氣，溴或破。 芳基一詞指有6至1 〇個碳原子的芳香環系統，此等基，除 非另有説明，可帶有一或多個下述的取代基· C[-C6·烷基， Ci-CV烷氧基，鹵素，經基，巯基，胺基，烷基胺基，二烷 基胺基，CF3，氰基，硝基，-CHO，-COOH，-COO-C丨-〇6-烷 基’ -S-G-C6-烷基。較佳的芳基是苯基。 N -鍵合的式NR5R6環形基團包括：吡咯，吡咯啉，吡咯 啶’ 2 -甲基吡咯啶，3 -甲基p比咯啶，六氫吡啶，六氫吡 畊，N-曱基六氫吡》井，N-乙基六氫吡ρ井，N-(正丙基）_六 氫吡呻，Ν -苄基六氫吡畊，嗎福啉，硫基嗎福啉，咪唑， 咪唑琳，咪唑規，吡唑，吡唑，林，吡唑烷，較佳是嗎福 啉’ Ν -苄基六氫吡畊，六氫吡畊及六氫吡啶，但前述雜環 可是經q-cv烷基，較佳是甲基取代的。 可含氮、氧或硫的C -鍵合的5 -或6 -員的雜環包括呋喃， 四氫呋喃，2 -甲基四氫呋喃，2 -羥基甲基呋喃，四氫呋喃 酮，r - 丁内酯，α p比喃，r -11比喃’二氧戊環，四氫吡 喃，二·»号故，7塞吩，二氫塞吩，四氫？塞吩’武四氫遠吩， 吡咯，吡洛啦，咕洛拔，吡唑，比咏琳，咪唑，咪唑p林， 咪峻燒，三吐，四吐，ΡΓ比淀，六鼠说症’-遠11井’喊淀’ p比 11井’ τς·氣If比B井，三P井，四P井，嗎福11林，硫基嗎福p林’ 11号 -45 本紙浪尺度適用中國國家樣隼（CNS ) 规格（2丨0X297公,f
Til3 I J·.~1_ I « » Ϊ pi ' i ill- i --. -:111.-. - (嘀先戈讀皆面之辻意事項再填寫本s') |--y .1-5 413678 ________ 37 五、發明説明（43 )
唑，異哼唑，哼畊，噹唑，異4唑，嘧二唑，哼二唑，地 峻抗’但此等雜環可以是作如上述的取代的Q "=〇 指經由雙鍵鍵合的氧。 本發明所述的化合物對校述型的受體有高親合性：，，Na+通 道位2 "結合位，组織胺Η ί受體，5 _羥基色胺！ A受體，5 _ 羥基色胺2 A受體，Σ受體。此外，此等化合物對AMp A_受 體具拮抗劑活性。本發明化合物的神經保護活性已於動物 模型證實。基於此等發現，本發明化合物可用於神經變性 疾病及各種原因的腦局部缺血。 本發明化合物可以已知方法製備，例如以下述方法製備。 於第一步驟中’以通式（1 )之腈根據文獻所述方法（L F Tietze, T. Eicher, "Reaktionen und Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum and Forschungslaboratorium", 2nd Edition, 1991, pulished by Georg Thieme Verlag of Stuttgart, New York，p. 340)與羥基胺反應，製得通式（2)之偕胺肘（圖 1 )。在鹼性條件下以此偕胺肘（2)與以親核基團取代的通式 (3)之苯甲酸衍生物反應，生成通式（4)之氧二唑。如果使 用適宜的保護基可用帶有官能化侧鏈的笨甲酸衍生物（3 )。 經濟部中央標準局黃工消费合作杜印衆 - - I- f nh ri a · i- -/It ! ! - - (-'-'元^^^洽-注^事項再填寫^·1) 鹼可以是烷氧化鹼金屬或鹼土金屬，例如甲醇，乙醇，異 丙醇’正-，第二或第三丁基醇的鹼金屬或鹼土金屬。適宜 的鹼金屬及鹼土金屬包括鋰，鈉，鉀，鎂及鈣。甲氧化 鈉’乙氧化鈉，異丙氧化鈉，第三丁氧化鉀，及乙氧化鉀 是特佳的鹼。此外，根據本發明，也可使用氫化鹼金屬或 驗土金屬作爲驗。 -46- 本纸悵尺度適用中國國家標準.:（：阳）以说格（2丨0/ 297公泠 413678 Λ 7 Β7 五、發明説明（44 ) 圖1
NK
NOH (2) R2
Sn (請先"讀背面之注意"5-填寫本" 裝 其中L’ =離去基，如氣，溴或烷氧基； L =離去基’如氣’溴’碘或甲烷磺醯基；
Nu = OH ’ SH，NH2=VH，如前所界定，或 Nu=-B-OH ’ -B-SH，-B-NH2=B-VH，如前所界定； SLS1 ’ S2 ’ S3，s4，或S5，如前所界定❶ 根據圖1，以（4)與通式（5)之親電子化合物反應，可改變 侧鏈生成通式（la’)之氧二唑衍生物。要這樣作時，在將鹼於 週邊溫度加於惰性溶劑内後，將氧二唑（4)與親電子化合物 (5)混合’經約i小時，較佳是1 5至3 〇分鐘後，將混合物回 流4至12小時，較佳是6至8小時。待冷至週邊溫度後，眞 空蒸餾去大部溶劑，洗並乾燥後，以結晶或色層分析純化 產物。根據本發明，也可使用氫化鹼金屬或鹼土金屬 驗。較佳是鈉，娌及鉀以及鎂與鈣的氫化物。適宜的 溶劑是二甲基甲醯胺，二氣甲烷，及環形醚如四氫呋^ -47- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4既格（210X 2们公洚）
、1T 經濟部_央標準局工消費合作社印製 作j 惰 413678 經濟部中央標隼局員工消费合作社印繁 Λ； 五、發明説明（45 ) 較佳是二哼烷。此外，所用的鹼也可是烷氧化鹼金屬或鹼 土金屬，例如甲醇，乙醇，異丙醇，正_，第二或第三丁基 醉的鹼金屬或鹼土金屬。適宜的鹼金屬及鹼土金屬包括 鋰，鈉，鉀，鎂及鈣，甲氧化鈉，乙氧化鈉，異丙氧化 鈉，第三丁氧化鉀，及乙氧化鉀。根據本發明，可使用 經，納’鉀以及鎂及鈣的氫氧化鹼或鹼土金屬，但較佳是 使用於醇或水性溶液内的氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰 及氫氧化鈣。 通式（la)化合物’其帶有雜芳基環而非苯基環，如（Ia,)所 示，可以類似方法製備。 根據圖2 ’以通式（6)之芳香族腈與通式（5)之親電子化合 物反應’生成以側鏈Sn( n= 1，2，3，4)取代的通式（7 )之芳 香族氰化物。欲達此目的，在加鹼後，使腈（6 )在惰性溶劑 内於週邊溫度，或在加熱下，較佳是4〇至80 °C，與親電子 化合物（5)混合去質子。將生成之溶液加熱至40至8〇°C 0.25 至2小時，冷至周邊溫度後眞空除去溶劑。經洗並乾燥後， 產物可直接用於次一步骤，不必純化。根據本發明，可使 用氫化鹼金屬或鹼土金屬作爲鹼，較佳是鈉，鋰及鉀以及 鎂與鈣的氫化物。適宜的惰性溶劑是二甲基甲醯胺，二氣 甲烷，及環形醚如四氫呋喃或較佳是二呤烷。 圖2 : ___- 48 - 本紙張尺度適用"中國國家標準（CNsi^現格（210X297公枭） ""^"""之：王夸3ρ Γ 再填.；马本頁} 裝 訂 413678 A7 B7 五、發明説明（46 R2 i + bD-R4 R3^U ⑼ ⑹ 〇 R2 R2
(9) >
R' 其中L'=離去基，如氣，溴或烷氧基； L =離去基，如氣，溴，碘或甲烷磺醯基； Nu = OH，SH，NH2=VH ’如前所界定，或 Nu = -B-OH，-B-SH，-B-NH2=B-VH，如前所界定S =S ’ S2’ S3，S4’或S5，如前所界定。 (诗先通讀背面之注意卞.項再填寫本頁) I I = 1- 1 n>n -0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 此等腈可以已知方式（L.F. Tietze，T. Eicher，"Reaktionen and Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum and Forschungslaboratorium", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2nd Edition, 1991, p. 340)轉化成通式（8)之芳香族偕胺肟。於鹼 性介質中，此等偕胺肪與羧酸衍生物（9)反應生成式（lb1)之 氧二唑。欲達此目的，將偕胺肪（8 )與羧酸衍生物（9 )溶於 惰性溶劑内，較佳是醇，最佳是乙醇，以鹼的作用加熱。 待冷至週邊溫度後，眞空蒸餾去大部溶劑，洗並乾燥後， 以結晶或色層分析純化產物。適宜的鹼包括烷氧化鹼或鹼 土金屬’例如甲醇，乙醇，異丙醇，正-，第二或第三丁基 ___-49- 本紙张尺度適用中國國家^7CNS ) A4规格（210=297公超） 37 413678 五、發明说明（47 ) 醇的鹼金屬或鹼土金屬。適宜的鹼金屬及鹼土金屬包括 鋰’鈉，if ’鎂及荀。甲氧化鈉，乙氧化鈉，異丙氧化 鈉，第三丁氧化鉀，及乙氧化鉀是特佳的鹼a 通式（lb)化合物，其帶有雜芳基環而非苯基環，如（Ibi)所 示’可以類似方法製備》於側鏈進一步官能化的通式（I b) 氧二唑可用適宜的保護基製得。 根據本發明，帶有經芳香環上的離去基取代的側鏈的通式 (10)氧二唑衍生物可藉於通式（丨”之親核化合物反應轉化成 通式（Γ)化合物（圖3) °
經濟部中央標準局員工消资合作社印製 其中L =離去基，如氯，溴，蛾或坑氧基； S ^ -B· V-D ’ - V-D，其中B，V及D之意義如前述； S^s1 ’ S2 ’ S3 ’ S4，或S5，如前所界定。 卻達此目的，將化合物（丨0)溶於惰性溶劑内，加親核化合 物（11)後’加熱至50至120°C 0.5至2小時，較佳是1至1,5小 時°待冷至週邊溫度後，眞空蒸餾去大部溶劑，洗並乾燥 後’以結晶或色層分析純化產物3 適宜的惰性溶劑是二甲基甲醯胺，二氣甲烷，及環形醚如 --------—----- ου - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ 2ι)7ώ_兗 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 413678 . Λ 7 _ 37 _— " ** I ___ 五、發明説明（48 ) ~~ 四氫呋喃或較佳是二吟烷^ 通式（I)化合物，其帶有雜芳基環而非苯基環，如（1,)所 示，可以類似方法製備。於側鍵進一步官能化的通式（丨）氧 二峻可用適宜的保護基製得β 今以下述實例説明本發明，而非限制其主题。 實例1 : 5-{2-[2(Ν，Ν-二甲基胺基）乙基]氧基甲基_苯基卜 3-苯基-1,2,4-氧二唑
a) 苯曱酸偕胺肟之製備： 將14克鹽酸經基胺溶於50毫升水内，同時撥拌並以冰冷 卻，與16.8克竣酸氫鈉混合。於此混合物中加1 〇. 3克苯甲酸 腈於100毫升乙醇内之溶液，回流3小時。然後眞空蒸發乙 醇’殘餘物用二乙醚萃取二次°合併之醚相於硫酸鈉上乾 燥，蒸發濃縮°殘餘物（1 3.4克=理論產出率的98.5%)用於下 一步環化反應，不必純化。 b) 5-(2-經基甲基-苯基）-3 -苯基-1..2,4-氧二咬之製備： 將1.36克苯甲酸偕胺肟加於新製備的〇·46克鈉於5 0毫升無 水乙醇内之溶液中，攪拌1 5分鐘。然後在攪拌下加2.68克 苯幷吱喃酮，回流1 5小時。將此暗紅色溶液眞空蒸發，殘 -51 - 本紙張尺度適用中ffl®家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ';"元^f之注意事項再填寫太_頁}
經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝
Λ 7 __37 五、發明説明（49) 餘物溶於水内°用2當量鹽酸中和，用二氣甲烷萃取。有機 相於&£·納上乾燥，路發ί展縮’於二氧化♦膠上用二氣甲 烷/甲醇（98 : 2)作色層分析。產出1.2克（理論上的48%)。 c) 5-{2-丨2(Ν，Ν-士甲基胺基）乙基1氣基甲基-n卜3·苯基_ 1，2,4-氧二唑之製備： 將1克5-(2-經基甲基-苯基）-3 -笨基-1，2,4-氧二吐溶於20毫 升DMF内，與0.2克氫化鈉（60%，於油内）混合。於2〇_23"C 繼續撥拌30分鐘，然後加事先授拌30分鐘的2-N，N-二甲基 胺基乙基氣及0.22克氫化鈉（60%，油内的）於2 〇毫升DMF内 之混合物。此混合物於10(TC加熱5小時，然後眞空蒸發去 溶劑。將殘餘物溶於水内，用2當量鹽酸中和，用醋酸乙酯 萃取。水相用氫氧化鈉變成鹼性，用二氣甲烷萃取。有機 相於硫酸鈉上乾燥，眞空蒸發濃縮，於二氧化矽膠上作色 層分析（甲醇）。此產物用乙醚HC1溶液轉化成鹽酸鹽，用乙 醇/醚重結晶。產出：〇.〇7克（理論上的5%)，熔點：107Ϊ (分解）。 實例2 : 5·{2-[2-(Ν,Ν-二甲基胺基）乙基]氧基-苯基}-3-苯 基-1，2,4-氧二唑
Me ^1^^1^基苯基）-3-笨基-1,2.4-氣二唑之製備： (讀先^讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙伕尺瓜通用中國國家標单（CNS ) Λ4現格 (2iOX 297公釐） 37_______________ 37_______________ 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 413678 Λ 7 五、發明説明（5〇 ) 將6.8克苯甲酸偕胺时及15.2克水楊峻甲酯溶於丨5 0毫升無 水乙醇内，與2.3克内混合，於4〇〇瓦微波爐·内三次加熱2 5 分鐘（間隔5分鐘）3將反應混合物於眞芝蒸發濃縮至約其容 積的丨/ 3，殘餘物與水混合°冷卻中用2當量鹽酸調整p Η至 8 - 9，吸濾生成之沉澱物，用水洗。爲除去所有微量的水， 將混合物溶於二氣甲烷内，於硫酸鈉上乾燥，蒸發濃縮。 產出：12.9克（以苯甲酸偕胺肟爲基礎’理論上的92%) 3熔 點：156-158°C。 b)5-{2-r2-fN.N-二甲基胺基）乙基1氧基-茉基卜3-苯基-H4-之製備： 將2.38克5-(2-羥基苯基）-3-苯基-1,2,4-氧二唑溶於1〇〇毫升 無水二噚烷内，與〇.3克80%的氳化鈉於油内的懸浮液於25-30°C攪掉1 5分鐘。於此溶液中加2.88克2-(N,N-二曱基胺基） 乙基氣鹽酸鹽及0.6克80%的氫化鈉於油内的懸浮液及6 0毫 升無水二哼烷。此溶液也於25-30°C攪拌15分鐘。將合併之 溶液回流8小時’靜置過夜，眞空蒸發。此殘餘物與水及2 〇 毫升1當量的氫氧化鈉溶液混合，用醋酸乙酯萃取3有機相 於硫酸鋼上乾燥，眞空蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠 上用醋酸乙醋/異丙醇（70 : 30 ’以2.5%的25%氨溶液混合）作 色層分析。將這樣製得的檢溶於無水乙醇内，用醚HCi酸 化，並用二乙醚沉澱。產出：2.2克（理論上的64%)。熔點： 186-187T。 贯例3 : 3-{2_[2_(N，n_二甲基胺基）乙基]氧基-苯基卜5_苯 基-1,2,4-氧二咕 ---- - 53 - 本紙張尺度_ t ^ s ~-Ί- 請先5?对背面之注念亨項再填气本I) 裝 訂 413678 \1 37 五、發明説明（51 )
〇
Me a) 2-丨2-(N，N-二甲基胺基）乙基氧基μ苯甲酸腈之製備」^ 將23.8克2-羥基苯甲酸腈於6.0克80%氫化鈉於油内之懸浮 液在200毫升二"号烷内於60°C攪拌3 0分鐘。於此溶液中加 100毫升年水二喝烷，與28.8克2-(N，N-二甲基胺基）乙基氣 鹽酸鹽及6.0克80%氫化鋼於油内之懸浮液混合。此溶液也 於60°C攪拌3 0分鐘。合併之溶液於400瓦微波爐内四次加埶 8分鐘，然後眞空蒸發去溶劑。殘餘物與水及1當量氫氧化 納溶液混合’用一乙醜年取。有機相於硫酸納上乾燥，眞 空蒸發去溶劑。產出：1 9.6克（理論上0 52%)。 b) 2 -丨2-(N，N-二曱基胺基乙基氧基~[_苯曱酸偕胺月亏之製 備 ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 將14克鹽酸羥基胺溶於1〇〇毫升水内，與168克碳酸氫鈉 ;昆合，分批洗，同時攪拌〇於此混合物中加19. 〇克2-(Τ\Γ，ΐ^ 二甲基胺基）乙基氧基··笨甲酸腈於150毫升乙醇内之溶液， 將形成之淚合物回流5小時。然後眞空蒸發去乙醇，殘餘物 用二乙醚萃取二次。合併之醚相於硫酸鈉上乾燥，蒸發濃 縮。殘餘物（1 6克爲理論上的72%)直接用於環化，不必進一 步純化。 P )3 U2- (Ν，Ν二二甲基胺基）乙基1氡笨1卜5_笨基二 ；_____-54- 本纸張尺度邊用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X Μ公後） 413678 A7 87 五、發明説明（52) 1^_4，氧二唑之掣備： 將4.46克2-(N，N-二甲基胺基）乙基氧基-笨甲酸偕胺JH及 5.44克苯甲酸甲酯溶於丨5〇毫升純乙醇内，與2 3克鈉混合， 於3 00瓦微波爐内二次加熱1 1分鐘（間隔5分中）。反應混合 物作眞空蒸發濃縮，殘餘物與水混合，用醋酸乙酯萃取。 有機相於硫酸鈉上乾燥，眞空蒸發去溶劑，殘餘物於二氧 化珍膠上用醋酸乙酯/異丙醇（7〇 : 3〇，與2.5%之25%氨溶液 混合）作色層分析。將所製得的鹼溶於無水乙醇内，用醚 HC1酸化’再用二乙醚沉澱。殘餘物用無水乙醇及二乙醚重 結晶。產出：2.5克（理論上的360/〇)。熔點：174-175。(：。 實例4 : 5-{2-[2-(嗎福啉基）乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2,4-氧二唑
(请先閱讀^面之注意事項再填寫'14寅 ^------.1T------- 經濟部中央標隼局員工消费合作社印策 將2.38克5-(2-經基苯基）-3 -苯基-1，2,4 -氡二吐溶於1〇〇毫升 無水二哼烷内’與0.3克於油内的80。/〇氫化鈉懸浮液於25_3〇 C 一起撥掉15分鐘。於此溶液中加75毫升純二β号燒，與 3.72克2-(嗎福ρ体基）乙基氣鹽酸鹽及〇·6克於油内的氫 化納懸浮液混合。此溶液於25-3 0°C —起攪拌1 5分鐘。合併 之溶液於100’C加熱6小時’然後眞空蒸發濃縮。殘餘物與 ^55- 本紙張尺度通用中國國孓標準（CNS ) A4規格（公浼） 413678 A7 ____37 五、發明説明（53 ) 水及2 0毫升1當量氫氧化鈉溶液混合，用醋酸乙酯萃取。有 機相於硫酸鈉上乾燥，眞空蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化 矽膠上用醋酸乙酯/異丙醇（7〇:3〇，與t 5%之25%氨溶液混 合）作色層分析。將所製得的驗溶於無水乙醇内，用酸HC1 酸化’再用二乙醚沉澱。殘餘物用無水乙醇及二乙醚重結 晶s產出：I.9克（理論上的49%)。溶點：194_195°c。 實例5 : 5-{2-[2-(4-甲基六氫吡〃井_丨_基）乙基]氧基_苯基}_ 3-苯基，1,2,4-氧二嗅
Me g_)5-丨2-(2-溪乙基）氧基-苯基1-3-苯基-1，2,4-氧二吃之製備： 將1.85克5-(2-羥基苯基）-3,苯基-l，2,4-氧二唑溶於80毫升甲 基乙基酮内’與5毫升1，2-二溴乙烷，6克碳酸鉀及0,1克碘 化鉀混合。將此混合物回流1 2小時，冷卻後濾除沉澱物。 有機相於眞空蒸發溶劑，於二氧化矽膠上用曱苯，再用二 經濟部中夬樣準局貝工消f合作社印製 氣甲烷作洗離劑作色層分析。產出：2.3克（理論上的 8 6%) ° b)5-丨2-Γ2-(4 -甲基六氫吡·»井-1-基）乙基1氧基·苽基卜3-苯基-I，2,4-氧二唑之零備： 將1，72克5-[2-(2-溴乙基）氧基-苯基]-3-笨基-1，2,4-氧二唑溶 _____-56- 本纸張尺度i4用中國國家標準（CNS )六4規格（21(1X297公瘦） ______37 413678 Λ 7 五、發明説明（54 ) 於5 0免升無水二哼烷内，與2克N_甲基六氫吡咔混合。將 此溶液回流一小時，然後眞空蒸發濃縮。殘餘物於二氧化 矽膠上用二氣甲烷/甲醇（90/丨0)作色層分析。所製得的鹼再 溶於無水乙醇内，用醚HCI酸化，再用二乙醚沉澱。殘餘物 用無水乙醚及二乙醚重結晶。產出：t 7克（理論上的78%)。 熔點：251-253°C。 實例6 : 5-苯基-3-[2-(4 ‘甲基六氫吡畊<•基）_笨基卜 氧二唑
Me 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -氰基苯基）六氫p比喷之製備： (類似 G.E.Martin，R.J. Elgin, JT.R. Mathiasen，C.B. Davis J.M. Kesslick，J. Med. Chem.拉（1989) 1052-1056)。 b、l_i2·-氣基苯基-甲基六H, p比口丼之制猫. 將7.48克1-(2 -果基苯基）-ττ氫晚B井與3〇毫升甲酸及3〇毫 升甲酸回流一小時。眞空蒸發溶劑’殘餘物溶於醚内，與 水混合。此混合物用2 0 %氫氧化鈉溶液使成鹼性，用碳酸 钟飽和，用醚萃取。有機相於硫酸鈉上乾燥並眞空蒸發濃 縮。殘餘物於二氧化砂膠上用酷酸乙醋/異丙醇（7〇: 30，與 1 %的2 5 °/。氨溶液混合）作色層分析純化。產出：6.7克（理論 上的8 3 % ) ° __-57- 本紙狀度適;种_家料（叫Λ娜)' 413678 Λ 7 Β*7 --—--- —---— 五、發明説明（55) 2)用實例3 b所述方法j備偕胺肟。 幻…用.實例3 c所述方;1|備i又4_氣二^^ 實例7 ·· 3-苯基-5-[2-(六氫吡啡]-基）_家基]_i24_氧二唑
a) 2-(7T或卩比卩井-1·基）_笨甲酸甲g旨之攀備· (類似 G.S‘ Poindexter，M.A_ Bruce, K L LeBoulluec, I.
Monkovic, Tetrahedron Lett. 35(1994) 7331.7334^ - b) 5-|~2-((7T氫p比井-1-基）-苯基1-3 -苯某-1，2,4.氧二吐之製_ 備 ·_ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 將1.36克苯甲酸偕胺肘與2.34克2-(六氫?比畊基）_苯甲酸 乙醋馬來醯胺酸鹽及於100毫升無水乙醇内的〇. 92克納混 合，於350瓦微波爐内加熱6次30分鐘（每次間隔5分鐘）。冷 卻後眞空蒸發溶劑濃縮，殘餘物用二氣甲烷從水中萃取。 有機相於破1酸鈉上乾燥並眞空蒸發濃縮。殘餘物於二氧化 矽膠上用醋酸乙酯/異丙醇（70 : 30，與5 %的25%氨溶液混 合）作色層分析。產出：9 〇毫克（理論上的3 %)。熔點：254_ 255°C 〇 實例8 5-{2-[2-(N，N-二甲基胺基）乙基]氧基-笨基}-3-(4-羥基苯基）-丨，2,4-氧二唑 -58- 度適用中国國家標準（CNS ) ( 21〇 χ2ί>7·^^ *
41367C Λ 7 __Β7五、發明説明（56 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 gl>[2-(N,N-二甲基胺基）乙基1氣苯甲酸甲酯之製備： 將15.2克水楊酸甲酯溶於200毫升無水乙腈内，於週邊溫 度與4.4克60%氫化鈉於油内的懸浮液一起攪拌6 〇分鐘。於 此溶液中加200毫升純乙腈，與17.4克2-(N，N-二甲基胺基） 乙基氣鹽酸鹽及5.2克6 0 %氫化鈉於油内的懸浮液混合。此 溶液也於週邊溫度攪拌6 0分鐘。將合併之溶液回流一小 時，然後眞空蒸發。殘餘物與水混合，用醋酸乙酯萃取。 有機相於硫酸鈉上乾燥並眞空蒸發溶劑，殘餘物於二氧化 矽膠上用醋酸乙酯/甲醇（1 : 1)作色層分析。以此法製得 14· 6克黃色油體（理論上的65%)。 b) 2-[2-(N，N-二甲基胺基）乙基1氧基-苯甲酸之製備： 將4.4克2-[2-(N，N-二甲基胺基）乙基]氧基-苯甲酸甲醋與 30毫升5當量的鹽酸在300瓦的微波爐内加熱1 5分鐘a此混 合物用醋酸乙酯萃取’將水相蒸發濃縮，用乙腈/醚重結 晶。產出：4.2克（理論上的86%)。 c) 5-{2-「2-(N，N-二甲基胺基）乙基1氧某-苽甚卜1(4_經基 笨基）-1,2,4-氧二唑之製備： 將2.45克2-[2-(N，N-二甲基胺基）乙基]氧基-苯甲酸與191 克N -乙基-N- 一甲基胺基丙基）碳化一亞酿胺鹽酸鹽及催化 -59- •;T 先？;ϊ,ί;;ί"": >/注念？項再填寫本1) 訂-- m^i —^n n l 本纸張尺度適用中國國家標乘（CMS ) A4说格（2丨0 X 297公釐） 413678 ___ 五 '發明説明（57) 量的羥基苯幷三唑溶於5 〇毫升DMF内。1 5分鐘後，加l. 52 克4 -羥基苯甲酸偕胺肟，此混合物於7〇〇瓦微波爐内加熱1 5 分鐘。蒸發濃縮，殘餘物溶於醋酸乙酯内，用水洗，於硫 酸鈉上乾燥並眞空蒸發濃縮。於二氧化矽膠上用乙醇濾除 殘餘物，再以上述方法轉化成鹽。產出；1.丨克（理論上的 29%)，熔點：170T：(分解）= 實例9 : 5-{2-[(羧醯胺基）甲基]氧基-苯基卜3_苯基_1ϊ2,4_ 氧二唑 I— H 3— ft J 4 ·- JT '1 I I !J > —i— I - u-Γ— 1"* _ 1 - (兮先¾讀^--.¾之'ν-ί.意事項再¾，寫本¥c 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 遽。沉激物用甲醇煎’再用醋酸乙酯煎。產出·· 3 3克（理从 上的75 %)。熔點：249-251Ό。 娜 實例10 : 5-{2-[2-(羧醯胺基）乙基]氧基·笨基}-3_笨基_ 1,2,4-氧二唑
〇 -60-
將3.57克5·(2·羥基苯基）-3_苯基-^，舡氧二唑溶於7〇毫升 無水DMF内，於25-30T：與0.6克60%氫化鈉於油内的懸浮液 攪拌30分鐘。於此溶液内•氣乙醯胺，繼續於⑺^ °C攪拌2小時。然後眞空蒸發去溶劑。殘餘物與水混合，吸 本紙蒗尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 公f 413678 A 7 37 五、發明説明（58 ) 爸）5-{2-^(1，3-二哼烷-2一-基）乙基1氧某-苽基}_3_笨基_ 1，2,4-氣二唑之製備： 將4.1克5-(2-輕基苯基）-3·苯基-1,2,4-氧二吐溶於6〇毫升無 水DMF内，與0.688克6 0 %氫化鈉於油内的懸浮液混合。於 此混合物中加3.1 5克2-(2-溴乙基）-1,3-二噚烷，此混合物於 l〇〇°C攪拌4小時。冷卻後眞空蒸發去溶劑，殘餘物與水混 合。用醋酸乙酯萃取，有機相於硫酸鈉上乾燥，眞空蒸發 濃縮3殘餘溶液於二氧化矽膠上用醋酸乙酯作色層分析。 產出：2.5克（理論上的41 %)。 b) 5-{2-「2-(與基）乙基1氧基-苯某}-3-苯基- l，2,4-氣二唑之 製備： 將2.5克5-{2-[2-(1，3-二呤烷-2-基）乙基]氧基-苯基卜3_苯 基-1,2,4-氧二唑溶於5 〇毫升丙酮内，於〇 °C滴加氧化鉻（VI) 於3 0%硫酸内之溶液。此混合物再於20-23 T攪拌2 0小時， 然後加2 5毫升異丙醇，同時冷至5 °C。將此混合物加於ι〇0 毫升二氯甲烷及100毫升水之懸浮液内，分離出有機相。水 相再用二氯甲烷萃取一次，合併之有機溶液再用水萃取。 萃取物於瑞酸鈉上乾燥’眞空蒸發，殘餘溶液於二氧化矽 膠上用二氣甲烷/甲醇（97 : 3)作色層分析。用醋酸乙酯重結 晶產物。產出：23克（理論上的1 1 %) °溶點：170-17 TC。 <:')5-{2-丨2-(叛驢胺基）已基1氧基-苯基}-3-苯基-112,4-氧二 唑之製備 將0.8克5-{2·[2-(瘦基）乙基]乳基-苯基}-3,笨基-i，2,4-氧二 唑溶於4 0毫升無水二氣甲纪内，並冷至〇 °C =於此溶液中加 ，61 - 请先"讀背面之注意:5項再填寫本頁 、訂 f J--H a I —^1— ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413678 Λ 7 _______Β7 五、發明説明（59 ) 2毫升溶於5毫升無水二氣甲烷内的草醯氯，生成之混合物 再於2 0 C搜:拌1.5小時。眞空蒸發溶劑，與3 〇毫升無水二氣 甲烷混合。在冷卻下加氨液二氣甲烷溶液，直至反應介質 呈鹼性。將此混合物靜置1 4小時，與水混合，分離生成之 a ;殿及一氣甲坑相，有機相於硫酸納上乾澡。蒸發後殘餘 物私至0 _ 7克a以此於二氣化妙膠上用二氣甲嫁/甲醇（9 8 : 2 ) 作色層分析’用醋酸乙醋重結晶產物。產出：024克（理論 上的 33°/。）。熔點‘ 13 7-138Ό。 以類似上述合成方法尚製成下述化合物。 苛乇閣讀背5之沄意寧項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ______ 62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 413b7b Λ； 3： 五、發明説明（60 表 唑 二 氧 \17 a ίι 式 通
R
///ο N _ WN
Z 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 實例 R1 2 熔點l；°C] 化學名稱 11 -Η» 、—\ /— NMe2 220-2219 5-{|-[2:(^，N-二 T 基胺基)_ 苯基；}各苯基- 12 157-1533 激!㈣iff: 1，2,4-乳二唑 ^ 13 Ρ0_Α〇 164-1653 二1dL 14 -〇 194-1953 5-{2-[2-炉-六氫吡啶基)_乙 基]乳甚-本基丨_3-苯基-1,2,4-氧二唑 15 141-1423 5-{2-[2-(N-乙基-N-苯基胺 姜)-乙基]氧基-苯基}-3-苯 基-I,2,4-氧二嗅 16 -〇 104-105 觀XI5#'苯基]- 17 !~( ^j— NMe2 2053 13 ~jQtqx (3° j~( ^r^NMe2 211a 1111¾微 19 —(^HOMe 〇 !—(」^NMs2 194a 20 p / 〇 J 167-1683 臟蹈德!涊 二吨 21 ^ v~V / 〇」y-m Me 185-1863 Ί，2,4-氣二峡 , Μ裝 - * 崎屯閣讀背而之注达7項再填寫夂\月) 訂 -63, 本纸張尺度遄用中國國家標隼ί CNS ) Α4規格U!0'/ 297公,$ .) \1 五、發明説明（61 經濟部令央橾準局員工消费合作社印繁 實例 R1 z 熔點[5c] 化學名稱 22 j—( NHMe 205-2063 5· {2- [2-(N- 基胺基)乙基 氧基-笨基卜3 - 基-1，2,4, -¾ 二座 23 丨只，KB 161-1623 氐⑨-乙基胺妇乙基 豕基-1，2 4-氧 二吐 24 -ο 212-2143 5·[2-(2-胺基乙基）乳基，表 基]-3-笨基-1，2,4-氣二唑 25 h '—( /— NMe2 219-2203 1，2,4,氧二峻 26 CI 〇 J- me2 233a 5-(2-[5」(N，N-二甲基胺基)-乙基1氧基-苯基卜3-(3,4-二 氣-苯基)-1,2,4-氡二唑 27 a 〇 167-1683 5-(2-[2_-(N，N-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(2-氣-苯基)-1.2,4-氧二唑 _ — 23 -^α a 1853 氣-苯基)-1,2,4-氧二4 29 Me y—(〇」^NMe2 94b (分解） 5·{^[2-(Ν，Ν-二甲基胺基)_ 乙基I氣基-苯基}-3-甲基-1，2,4-氧二唑 30 OH 120-1223 5-{2-[2-(N,N-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-[4-(4-^ 基苯基)氧基-苯基]-1,2,4-氧 二口生 31 150-1533 乙基]乳基基卞基-1又4-氧二也 32 尸< NMe2 Q y—\ ^y~ NMe2 167a 级12離響響 33 Me 196-1973 5-{|-1^-($Ν-二甲墓胺墓 > 乙基]氧基-苯_基}-3-^2-甲盖 -笨基)-1,2,4-氧二α圭 34 | 〇 )—\ NMe5 1993 5-(2-i2-(N，N-二甲基胺基)· 35 S\j'職i 25〇a (分解） glgSj(ISI：| 36 -o 273-2743 5-(3_i2-(N，N-二甲基胺基)_ 乙基]氧基-吡啶-3-基丨-3-笨 基-1,2.4-氧二吨 -64- 裝 丁，3 '-•v 本紙張尺度適玥中國國家標準（CNS ) A4規fM 2j〇x2W公f 413678 A 7 B7 五、發明説明（62) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R1 z 熔點[:C] 化學名稱 37 ~ύ 〇 〉=< y-NMe, 166-1673 5-{2-[2-(队!^-二甲基胺基)-乙基]氣基-苯基}-3-(3-甲基-苯基Ρ，2,4-氧二吐 33 飞~^~^-0Η Q j—\ ^y^NMe3 102a (分解） 爾瓷秘鹄為 基苯尨)-乙烯墓j- 1土4-氧二 39 Ο p 〇 nmG> 212-2143 5-[2-(4-苄基六氫吡畊-1-基> 苯基P-苯基-1，2,4-氧 二峻 40 p 0 Me 218-2203 5-[2-(4-甲基六氫吡畊-1. 基)-苯基]-3-苯基-1,2,4-氧 二唑 41 —N Vr^y 220a (分解） 5-{2-[2_-(N,N-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3·(4·叶[:淀 基)-1,2,4-氧二唑 42 o j- NMez 186a >{:[2-(N，N-二甲墓-胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(2-?塞吩 基)-1,2,4-氧二唾 43 185a 二甲基胺基)_ &基]氧基-苯基卜3-(2-峨症 基)-1,2,4-氧二唑 44 ~ύ 〇 j—NMe2 185a 5-{}I>(N,N-二甲基胺基)-乙基]乳基-本基)-3-(3-三鼠’ 甲基苯1)_1，2,4-氧二峡 45 216-2203 ϊ{ϊ·ί?·-(ϊ，Ν_ 二甲基胺基> 1)1¾¾.¾^3^4^^ 46 fp 235-2369 t ί 1-[2-(Ν，Ν-二甲基胺基；)- 乙基]氧基-奈-2-基}-3-革盖 -1，2,4-氧二唑 47 ~0NH2 245a 5-·ζ-[2·(Ν，Ν-二甲基胺基) 殳#]氧基-苯基}-3·(4-胺基- 48 Br Q) j—\ ^y—NMe2 192-1943 5-g-[2-(N,N-二甲基胺基)-^基]氧基笨基)-3-(3-ί臭苯 基)-1，2,4-氧二唑 49 〇 y—( ^y"NMez 225-2303 颂-二苯甲#輝: (对先閔：^^^之注意箏項再填寫尽頁) 裝 ____-65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2!0χ：297公楚：> 413678 A 7 B7 五、發明説明（63 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R1 z 熔點fc] 化學名稱 50 OWe Ο 197-199a 5-+[2/(^，％二甲基胺基)-旮基]基-笨基}-3_(2-甲氧 士笨基)-丨，2,4-氧二唑 51 Of/i9 (3° )一"(_^NMe2 148a 5-{2-[2-(以化二甲基胺基)-乙基]氣基，苯基}-3-(3-甲氧 基-苯基)-1,2,4-氧二吐 52 办： 〇 J~( 敝 2 157-1583 5-{2-[2-(忱斗二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基} -3-(4-異丙 基-苯基)-丨,2,4-氧二唑 53 o y—( Nl/e2 188-1893 5-{2-[2_-(N，N-二甲基胺基> 乙基]氧基-苯基}-3-(3-p比咬 基)-1,2,4-氧二唑 54 <3° !—(」^NMe2 186-1893 Η2-[2-(Ν，Ν·二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(3-τ>塞吩 基)-1,2,4-氧二唑 55 O !~^j~ hWfe3 154-1553 5-g-|2-(N，N-二甲基胺基)_ 乙基]乳基-笨基}-3-環丙基-i，2,4-氧二唑 56 me G>° /〇_Λ™θ2 210-2133 5·{2-[2-(Ν，Ν-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基卜3-(3,4-二 甲氧基苯基)-1,2,4-氧二峻 57 J[} 只i_2 176-1783 H3-[2；(N，N-二甲基胺基)_ 乙基]氣基_笨基卜3-(2_味喃 基)-1,2,4-氧二吵 58 ~OWe P〇^o 139-1913 1·{^{>(Ν-嗎福#基）乙基] 貴考J~3-(4_甲氧基苯 59 Cl ~ύ 152a 二甲墓胺基)-氣苯 60 Me 〇 169-1713 T基吡咯-2-基)-1，2,4-氧二 σ少 61 ^ν3~Μ8 Rv-o 197-1993 5 - { 2- [2- (Ν-嗎福w体基> 乙基] 氧基-苯基}-3-(4-甲基苯 基)-1,2,4-氧二峻 62 O J—( MMe2 190-1933 5-0-[_2-_(瓦私二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(4-乙氧 基苯基)-1.2,4-氧二唑 63 七 P)) 199-2143 5-{2-[3-(N-嗎福啉基）丙基] 氧基-苯基卜3-苯基-1,2,4-氧 二也 64 Br 〇 /〇^^2 175-1783 5--{2乂2-(\队二甲基胺基)〜 乙基]氣基-苯基卜3-(2-溴 苯基)-L2,4-氧二4 .'L ί η ί t ! S ϊ
If 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭洛（2丨0 <2^7公洚 413678
五、發明説明（64) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 實例 R1 Z 熔點fc] 化學名稱 65 ~C^CF^ ί^0_τ^- 208,212a 5-{2-[2-(N，N-二甲基胺基)-乙基]氧基-笨基卜3-(4·三氟 甲基苯基)-1又4-氧二唑 66 170 - 175a 5-{:，[2：(Ν,Ν·二甲基胺基)-乙基]-¾基-篆基丨-3-(4-乙基 苯基〗-1,2,4-氧二吃 67 Ο :v*6 6 /^〇^rKe= 177-1783 5-{2-[2；(N，N-二甲基胺基)-乙基]氧基-4-甲基-苯盖}-3_ 苯基-1.2,4·氧二吃 68 /—(。"-敝2 174-1753 5-{2-[2j(N，N-二甲基胺基)- 乙基]乳基-3-甲基'本基）-3-苯基-1,2,4-氧二吨 69 OMe 219a (分解） H2-p-(N,N-二甲基胺基)-乙基]氧基-4-甲氙基^基卜 3_苯墓-1,2,4-氧二唑 70 只/，2 216-21S3 71 We ¢3 j-m^ 213-2163 基胺基) 乙拳]ίίϊ-苯基}d-p，4-二 甲灰-苯基)-1，2,4-氧二唑 72 Me h /^〇 _J~ ΝΜ，Ξ^ 186-1893 5-{2-|>(N，N-二甲基i 基)-乙基]氧基-5-甲基-苯基}-3-苯基-1,2,4-氧二唑 73 -〇 Cl ¢3 y=H, /- nws2 205-2073 M2-[2-(N，N-二曱基胺基)-乙基]氧基-4-氣-笨基卜3-苯 基-1,2,4-氧二吃 74 ~〇 Cl ^〇V~NMe = 197-200a >{2:[2-(N，N-二甲基胺基)-乙基]氧基-5-氣-苯基}-3-苯 基-1，2,4-氧二唑 75 /^〇^Tme2 190-1973 5-{2-[2-(Ν,Ν·二甲基胺基> 乙基]氧基-3-甲氧基-苯基}-3-笨基-L2.4-氧二唑 76 -〇 3i /—(〇^^NMe2 211-2123 5-(2-[2-(Ν，Ν-二甲基胺基)-乙基]氧基-5-溴-苯基}-3-苯 基-1，2,4-氧二吐. 77 ^I^tQu o j-m^ 173-1753 5-{2-[2-_(^，从二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(4-第三 丁基笨基)-1,2,4-氧二唑 78 Cl Q y—( Niv1e2 217-22〇a 5·(2-[2-(Ν，Ν-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基)-3-(3-氣-4-甲基-苯基)-1,2,4-氧二唑 -67- '面之：:i念事項再填寫本百ί 本紙&尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210:< 21,口公左i 413678 Λ7 __B7 五 '發明説明（65 ) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 實例. R1 Ζ 熔點JXJ 化學名稱 79 Q !—{ NMe2 157a 5，{2-[2_(RN-二甲基胺基)· 乙基〗氧基-苯基卜3-(2-降冰 片烯-5-基)-1.2,氧二唑 80 Ο ρ(」—NMe2 170a 5- {^以學二甲基胺基)_ 乙技]氧基-笨基}-3-(2-降冰 片.':i)-l，2,4-氣二吨 81 Ο j—i〇_y^^Me2 247a 5-{土吃(N，N-二甲基胺基)_ 基]基，麥基卜3-( 1-金剛 院基〗-],2,4-氣二。t 82 ~〇 f~Vci j™NMe2 188-1893 5··^-[1'(Ν，Ν'二甲基胺基)-乙基]氧基-3-氣-苯基}-3-苯 基氣二吨 83 -〇 r~~\ Me 218-2203 5-{^[^(Ν，Ν-二甲基胺基)_ 乙基]氧基-3-異丙基基}_ 3_苯墓-I，2,4-氧二VT全 84 、~/ KOH (3 y—{ ^y~ NMe2 259-2623 (分解） ps攀寧離 駄變身胺泰未i]- 85 O.Me 〇 y~〈 ^/^NMe2 180-1823 5-{2-[2·(Ν，Ν-二甲基胺基)-乙基]氧基-苯基}-3-(2,4-二 甲氧基苯基1-1,2,4-氧二唑 86 〇 )—(NMe2 105-1163 二甲基胺'基 乙基]氧基基}-3-環戊基-I，2,4-氧二峻 87 R-〇 175-1783 》{J-[2-(N-吡咯啶基)_乙基] 乳基-篆基卜3-(2-氟苯基> 1，2,4-氣二唑 88 NMe? 188a prff-二苯甲聯: 89 -Ο 111-113b 5-{三-[2二(N，N-二甲基胺基)- 乙基]孔基-6·氣-冬基）-3-笨 基-1,2.4-氧二 i 90 〇 ‘ j—^_/~w<e：i H 204-2053 5-{2-Ν-ρ-(Μ,Ν'-二甲基胺 基)-乙墓]胺基-苯基}-3-苯 拳-1,2:4-氧二吨 91 NMe? 〇Ν~ν 220-2233 (分解） 5-{2,6-雙[2-(?^-二甲基胺 基> 乙基]氧基-苯基}-3-苯 基-1,2.4-氧二《坐 92 Ο -ο 110-1 i) 3 二篆基-1，2,4-氧二峻 "-閱讀背面之汰意事項再4寫本頁) -68- 1^^- —·Γ : -I ^!ί -- -
J- -- I- flu nn 13^1 J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ2^7公慶） 413678 Λ7 R7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 實例 R1 Z 熔點fCj 化學名稱 93 R 156-158 5-(2-):至基-笨基），3_篆基-1,2>氧二唑 94 -〇 R：,e 106-107 5-(2-甲氧基-笨基>3-笨基-L2,4-氧二唑 95 OH 199-200 5-(3-羥基苯基）-3-苯基-1,2,4-氣二唑 96 ο 176a 5-(2-'斗二甲基胺基乙基)-3-苯基-1，2,4-氧二唑 97 NMe2 183-1843 5-(4-N，N-二甲基胺基-丁基)_ 3-苯基-1，2,4-氧二4 98 \^NMe2 235-2363 5-(N，N-二曱基胺基-甲基) 3-苯基-I，2,4-氧二吨 99 -ο N,，v*e2 163-1643 5-(3-N，N-二甲基胺基-丙 基V 3-苯基-1,2,4-氧二吐 100 -ο 产 〇，^NMe2 155-1563 甲基脖基-乙基-， 氧基）甲基-3-苯基42,4-氧 二岭 101 p 154-1573 5-(2-1^-甲基胺基-笨基)-3-苯基-1，2,4-氧二唑1 102 -〇 o ’、NMe2 221a (分解） 103 〇 J—( ^r-NMe^ 112-1153 (分解） 基-1，2:4-氧二唑 104 19〇a (分解） 5-皆[2二(N，N-二甲基胺基)-乙基]筑基-名基}-3-苯基-1，2,4-氧二唑 105 只〆，2 102b 5-{2·[2-(Ν，Ν-二甲基胺基)-乙基]氧基羰基-苯基}-3-苯 基-1，2,4-氧二嗤 106 -ο 〇 >=< r me2 °ie 212-2143 L{2-[HN，N-二甲基胺基· 甲基)乙蒸]氧基-苯基}-3-苯 基-丨,2,4-氧二咕 107 <^Λ Me y=( NWez 193-1943 5-{2-[2:(N，N-二甲基胺基)-两基〗氧基-苯基}-3-苯基-1，2,4-氧二吨 f ：fr先閱.^背&之洼意."項再填寫表頁) 1^^^· ?iil if m 1 1:- I .¾ ___-69- 本紙張尺度適肩中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公淹） 4：3G78
4130*G Λ7 B7 五、發明説明（67) 經濟部中央標率局—工消費合作社印¾ 108 -〇 P ◦V >241-242- 5;[2-(N'甲基冬氮雙環-〔j.2.〖]-辛fe-3-基）乳基，苯 成j-J-笨基· 1:2,4-氣二吨 109 -〇 ρρ. / q -f Me 195-197^ 甲基]氧基·•苯基卜3-苯1 -1，2,4-氧二唑 110 P0(, 205-2063 5-{2-(i-f基吡咯啶-3-基)-氧基-苯基-1，2,4-乳 二吨 111 P〇v 206-2073 氮雙環-L3.2.〗]-辛烷 -3-基j氧基-苯|]-3-苯基-i，2,4-氧二唑 112 / 〇义N-Me 208-2093 5-(2_Q-甲墓六氫吡啶-4- 基)-乳基-苯墓}-3-苯基-1?2.，4-氧二唑 113 Γ\ Me y=< NMe2 Ph 130-132^ 5二{2-[(2(§)-巧队二甲基胺 熹苯盖)-丙毒]氧基-+基丨-3.苯基-1又4>氧二峻 114 (Λ Me Jf=^< me2 ?h 140-1423 Vf2-]；(2(R)-RN-二甲墓胺 基)-(i{r)-苯基)-丙基J氧基-苯眷}-3-苯基-1又4-|(!二唑 115 -〇 Me2N 180-1829 5- {2-(2-N，N-二甲基胺基瓌 己基）氧基-苯基}-3-苯基-1,2，Φ氧二唑 116 R. e,2>° 84-85 二甲基胺基-羰 基）甲或基-苯基卜3-苯基-1,2,4-氧二也 117 ο >=0 HO 175-176 5-[2-(羥基甲基)氧基-苯基】-3-苯基-1,2,4-氧二哇 113 -〇 p /〜。 OH 170-171 5-[2-(2-羧基乙基）氧基-苯 基>3-苯基-i, 2,4-氧二吐 __-70- 本紙張>1度^^中國國家標準（CMS )~Λ4規格U!Ox 297公斧^ -I- I H ] I I -- 1 j jl. '^^r ii - - -I -- I i— I -: 111 · ,- —i 1 -----1 * ~ ::T.i'L"讀背而之注念事項再填寫本頁) 413078 五、發明説明（68 ) Λ 7 Β7 119 Ο ο ；ι,α V^C /-n" X 'M3 162-163 $-{2-[2-(N，N-二甲基-N-— 氣 橋二胺基）乙基]氧基-苯基;j -3-笨基-丨.2,4-氧二·坐 120 MMe2 236-237a 5-[2-N,N-二甲基胺基甲基-2,3-二氫-笨并[b]呋喃-7-基1 -3-笨基-1，2,4-氧二吨 121 -〇 MMe2 252-2533 5-[2-N，N-二甲基胺基甲基-苯幷[b]呋喃-7-基]-3-苯基-I，2,4-氧二唑 137 p。 NMe2 120-121 5-[2-N，N-二甲基胺基)-羰基 單Ij基基]-S-本墓-K2,4-氧 二咬 ' (:tT先^讀背而之注意-項再填寫本頁 a)鹽酸鹽；b)富馬酸鹽
if 1- -='1 utl - I 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ____-71 - 本紙張尺度適3中國阁家標隼（CNS ) Αϋ ( 21〇72^公1 413678 Λ? Β7 五、發明説明（69)表2 :通式(lb)氣一也
0-N 〇b) 經濟部中央標华局負工消費合作社印裝 實例 R1 Z 熔點fC] 化學名稱 122 p 122-123 3-[2-(4-苄基六氫吡畊-1-基） -苯基]-5_苯基-1，2,4·氧二唑 123 Me -6 ¢3 f~~( r-K^e, 7 o-7 ^ 197-193a 3-{2-[2-(N，N-二甲基胺基> 乙基]氣基-苯基}-5-(3-甲產 -苯基)-1，2,4-氡芏唑 124 189-1913 专辦斌微 -冬基)-1,2,4-氧二吨 125 -ο o )~(厂 NMe2 7 NH7 194-1953 -1,2,4-ίι^τΐ 一 126 Cl 195-1963 基胺基)- &蒼]fl生·本基卜5_(3-氯-苯基)-1,2,4-氧二"4 127 a 只，％ 156-1573 ϊϊβ緣 128 209-2103 Η2+-β:0^，Ν-二甲基胺基)-Ι»δ5:#ϋ5-(4'氣- 129 R/C。 166-1673 i皆防飲嗎福琳襄乙基） ί^ι：&5'(3-甲基苯基> 130 Me (3 j—( ^/^NMs3 139-1903 3-Q-[J-(N，N-二申墓胺基)-乙基]氧基-苯基甲基 -苯基)-1,2,4-氧二唑 131 OH 〇° 167-1683 -苯基)-1,2,4-氣二峻 132 o 217-2183 3-{^[2-(N，N-二甲基胺基)- 133 . 〇 y~( ^y^NMe2 174-1753 3:{碑(ip-二甲基胺基)_ ^綦】―乳ί-苯基丨-5-(3-氟-尽基)-1，2,4-氧二《4 134 〇 )—(^r-NMe2 196-1973 3；·ίί:Ρ：(5方'二甲基胺基)-. -先閲"^7'-&之注意事項再填寫本頁 _ -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2W公释） .- I - -S 1 - I - - 1· ·ϊ -- - 11 - - · 七 1! -II 1-- .1 - 丁 --¾ 413678 Λ 7 Β7 五、發明説明（7〇 135 OH ο j—( NMe2 188-1393 i· G货甲基胺基)-^羥基 136 \ GEt b O 144-1453 謂IBS激 a)鹽酸鹽； _ - - II I— i -- i I— HI 士"-V 1-- I. ! J ---- .---- - --=5 -· (請乇閣讀苛:'§之>±.意亨項再填；^頁；| 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（2!0X2<T公f ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印繁 413678 Λ7 ________B7 五、發明説明（71) ~~ 令人驚奇的是，根據本發明的化合物對所有類型的受體都 有親合性或活性，此等化合物並有神經保護活性。 活體外及活體内試驗顯示’由於血糖過低，氧不足，缺 氧’全腦（g丨obal)及焦點性（focal)缺血，頭骨或腦外傷，大 腦水腫及腦壓所導致的腦的細胞損害及功能喪失，不分原因 是由於突觸活動增加的關係，所以也是傳遞質釋出増加的關 係》除了穀胺酸以外，组織胺及血清素是特別重要的神經傳 遞質。此外，鈣及鈉離子’特別是鈉離子，濃度也有改變。 現已知道，在影響全身地給予縠胺酸後，鼠腦内的神經原被 破壞（S.M/Rothman and T.W. OIney，Trends in Neurosciences (1987) 299) 3這一發現令人結論出，穀胺酸與神經變性 疾病有關（R. Schwarcz and B. Meldrum，The Lancet 辽（1985) 140) <=此外，現已知有些物質如quisqualic acid，卡亨酸， 鵝膏蕈胺酸，穀胺酸，N -甲基-D-天冬胺酸（NMDA)及α -胺 基-3-羥基-5-甲基-4-異啐唑-丙酸（AMPΑ)是外生性及内生性 神經毒素。由此類物質引起的腦損傷可與癲癇及其他神經 變性疾病，如杭亭頓氏病及愛茲海默氏病所出現的損傷相 比較。抑制穀胺酸受體活動及聯於此受體的離子通道的物 質及離子，如興奮胺基酸的競爭性及非競爭性拮抗劑，保 護腦細胞受缺氧或缺血的損害。這些發現顯示，穀胺酸受 體在導致缺血損害方面有重要作用。 AMPA受體上的活動可用神經原細胞的電生理學顯示（使 用 Patch-Clamp-Method)(M.L. Mayer, L. Vyklicky and G.L. Westbrook ‘Γ. Physiol. 415(1989) 329-350)。 此等試驗係以I 00 /i M試驗濃度完成。 -74- 本紙張尺度適用中國国家樣準（CNS丨Λ4規格（ϋΙΟΧΝ7公龙） (苛电^靖背面之："''---事項再填-大，頁) 裝- 4136 Λ 7 Β7 經濟部中央標準局貞工消费合作社印繁 實例 AMPA 抑制[%] 48 85 5 84 54 81 68 81 18 80 42 79 43 77 4 71 64 65 45 64 44 62 47 59 59 54 57 51 40 37 67 28 31 23 性以 G.B. Brown(J. Neurosci. H ί ίΛί Π If i n-h— SI! f ί I 1 .^α< - j -..... if 1 Jl'fcf - i -I Hi :J J i-JI I— n^—4 ...... 7-¾ r # •-•-t :^-^面之-^客-二斗^^表赏) 五、發明説明（72 表3 :於AMPA-受體上抑制卡亨酸引起的信號 實例 AMPA 抑制[%] 21 98 17 97 34 97 8 97 •Λ _5 96 13 96 14 96 24 96 22 94 23 93 3 7 93 27 91 20 90 28 87 33 87 2 86 12 85 1 9 86 ” Na+通道位2 "結合位的親-6 (1986) 2064)所述方法顯示。 此等試驗一般以1 0 A Μ試驗濃度完成 抑制値如表4所示。 -75- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) Λ4規洛（210X297公趙） 413678 Λ 7 37 五、發明説明（73 ) -表4 :對Na-通道之抑制（[3Η]_Βτχ) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 實例 Na+通道 抑制[%] 14 100 20 100 21 100 68 100 23 99 64 99 13 95 22 94 37 93 67 92 3 91 28 91 12 90 24 89 42 89 44 89 34 88 40 88 實例 Na+通道 抑制[%] 8 87 2 86 18 85 48 85 33 84 19 83 31 82 17 80 45 79 4 79 27 79 5 78 47 74 43 72 59 70 54 62 57 54 請先閲妗背而之注念事項再¾寫本頁 裝
由血糖過底，低氧，缺氧及缺血引起的細胞損傷，供應缺 乏的結果，導致神經原内能攜帶者，如葡萄糖，供應減少。 以從鼠海馬取得的切片研究组織胺受體拮抗劑對攝取2 -脱氧葡萄糖後低氧-及血糖過低所引起的損傷的作用（S -76- 表紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4现格（210Χ297公廣） 4x3678 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ 7 e? 五 '發明説明（74 )
Shibata and S. Watanabe, Neuroscience Letters 15 K1993) 1 3 8)。加組織胺後因缺血引起的2 -脱氧葡萄糖的攝取的減少 更爲惡化。現已顯示，組織胺Η 1受體拮抗劑改善因缺血引 起的2 -脱氧葡萄糖的攝取的減少，而组織胺η 2受體拮抗劑 則無此效果。組織胺Η 1受體拮抗劑的保護作用可用組織胺 除去。此一硏究清楚地顯示，组織胺受體在由缺血引起的 葡萄糖代謝的降低上有重要作用a 於暫時性腦缺血的動物模型，過度的神經原活動，連同神 經傳遞質的大量增加，會導致神經變性（H. Benveniste，Η. Drejer, A. Schousboe, N.H. Diemer, J. Neurochem. 43Π984) 13 69)。神經原活動可由結合於神經傳遞質受體的物質如5 -起基色胺（血清素）抑制，（尺.八11(!13(16，反.八.>^(；〇11，8〇〇-Neurosci. Abstr. 11(1985) 297)。也顯示，於腦中動脈阻塞的 動物模型給予5 -羥基色胺拮抗劑會使阻塞容積滅小（J.H.M. Prehn, C. Backhau/3 , C. Karkoutly, J. Nuglisch, B. Peruche, C. Rossberg, J. Krieglstein, Eur, J. Pharmacol. 203 (1991)213)。 作爲顯示下列受體親合性的試驗系統，以下述參考作受體 結合研究：組織胺 H1(S. Dini et al. Agents and Actions 13. (1991) 181) ; 5-羥基色胺lA(^I.D·Halletal.，JNeurochem M (1985) 1685) ; 5-羥基色胺 2A(J.E. Leysen et al.，Mol. Pharmacol. 21(1982)30丨）；此等試驗一般以試驗濃度完 成。 表5總列出對上述受體的抑制値： -77- 本纸浪尺度適用中國II家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐； i I- .ΐ i J _1 i 1 Jii i —J. ---- -*兄诗責δ之;1^事^,^填寫本頁) -5 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 413678 Λ 7 3, 五、發明説明（75 ) 表5 a : 實例 HI 抑制[%] 2 99 40 99 3 98 45 98 34 96 19 95 54 95 18 ^94 31 94 8 94 42 94 37 93 28 92 13 91 27 90 57 90 67 90 64 88 12 87 14 87 Λ Λ J J 87 43 86 59 84 47 82 表5 b : 實例 HT1A 抑制[%] 8 100 47 98 27 97 33 97 19 96 34 95 37 94 31 93 64 93 2 91 13 91 17 91 24 91 45 91 18 90 40 88 23 87 54 85 68 84 3 79 22 77 42 77 28 75 57 72 表5 c : 實例 HT2A 抑制[%] 13 100 17 99 67 99 18 97 40 97 14 96 33 96 34 96 47 96 3 95 8 95 45 95 12 94 27 94 54 94 4 93 23 93 44 93 59 93 28 92 48 92 64 92 2 91 31 91 •装]. !tT-'y^'l;:;r".cl>_·^""4填寫 _"J一 訂 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ 2Μ公笼} 413678 Λ7 37 五、發明説明（76 ) 表5a: 表5b: 表5c: 實例 H1 抑制 17 78 48 78 21 75 5 74 44 74 68 74 22 64 23 -63 4 44 24 27 20 19 實例 HT1A 抑制[%J 43 69 44 65 5 63 12 56 48 54 4 50 67 49 21 48 59 46 20 43 14 28 f例 HT2A 抑制丨％』 21 90 42 90 22 88 68 87 19 84 5 81 20 79 37 78 57 77 24 58 43 58 (請先閱讀背面之.-.-:.!意事項再填寫本瓦) m· tit —i a 根據乩丁&1^1^311丨等的報告（31]*(^6 24(1995) 1676),2受體 涉及暫時性焦點缺血後的急性損傷機轉。Takahashi等能， 例如，在研究暫時性焦點缺血模型的Σ受體的可能配位體 時，顯示阻塞容積的減小。 以 E.W. Karbon, K. Naper, M.J. Pontecorvo，Eur. J. Pharmacol. 21所述受體結合研究作系統試驗，以顯示本發明
經濟部中央標準局員工消费合作社印策 實例 抑制[%] 14 93 化合物對Σ受體的親合性° 完成。下表示各抑制値。 表6 : 此等試驗一般以1 〇 " M試驗;辰度 實例 2 抑制[%] 64 76 -79- 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐：. 經濟部中央標準扃te;工消费合作社印装 ———- 實例 Σ 抑制[%] 34 75 19 74 48 74 12 68 54 68 17 65 2 62 3 62 8 59 42 57 47 56 67 54 24 52 57 49 4 41 43 0 413678 五、發明説明（77) 實例 Σ 抑制[%] 44 93 5 90 45 85 20 84 27 84 28 84 13 83 37 82 59 82 18 80 23 79 68 79 22 78 31 77 33 77 21 76 40 76 以鼠中風模型顯示活體内神經保護活性°以外科方法使腦 中動脈（MCAO)引起永久性焦點腦缺血（依A_ Tamura，D.I. Graham, J. McCulloch and G.M. Teasdale, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1 (1 981) 53-60方法）。 用5-{2-[2·(Ν，Ν-二甲基胺基）乙基]氧基-苯基卜3-苯基- -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2!0/297公奄1
(請无起^背雨之^^^巧’一号填寫本—}
413678 Λ/ 五、發明説明（78 ) 1，2,4-氧二唑（實例2 )可明顯地減小損傷容積。 上述結果顯示，通式（I)氧二唑衍生物可用於神經變性疾 病及各種原因引起的腦缺血，此等疾病包括，例如•癇 癇，血糖過低，低氧，缺氧，腦損傷，腦水腫，肌萎縮性 側索硬化，杭亭頓氏病，愛茲海默氏病，張力減退’心栓 塞，腦壓（顱内壓增加），缺血及出血性中風，心跳停止引 起的腦缺血，糖尿病性神經病，耳鳴，產期窒息，精神 病，精神分裂，抑鬱及帕金森氏病。 經濟部中央標华局員工消费合作社印繁 通式（I)化合物可以其原樣或與本發明其他活性物質聯合 使用’視需要也可與其他有藥理活性的物質聯合使用。適 宜的給予形式包括錠，膠囊，塞劑，溶液…特別是供注射 (s.c., ι·ν., i.m.)用的溶液，及供輸液用的液體，乳液或可分 散的散劑。具醫藥活性化合物的比例應是總組合物的〇· 1至 90%重量比’較佳是〇.5至50%重量比，即其量足以達到下 述劑量範園。適宜的皱可藉，例如，將活性物質與已知的 賦形劑混合製成，此等賦形劑是，例如，惰性稀釋劑，如 碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖，崩潰劑，如玉米澱粉或藻酸，結 合劑如澱粉或明勝，滑潤劑如硬脂酸鎂或滑石粉，及/或延 遲釋出的劑如複甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，或 聚乙烯醋酸酿。此等鍵也可由數層構成n 因之，塗覆的錠可用習用塗覆錠的劑塗覆同法製成的錠上 製成，此等塗覆劑包括c〇lHd〇ne或紫膠，阿拉伯膠，滑石 粉，二氧化鈦或糖。要延遲釋出或預防耐受不良時，錠核 可由數層構成。同樣’塗覆也可由數層構成以達成延遲釋 ：<
本纸張尺度適用中國國家標牟（CMS ) A4規格（2ID 413678 Λ7 B7 五、發明説明（79 出，上述製錠用的賦形劑此處也可使用a ，本發明活性物質或數種活性物質的㈣選可含甘味劑女 胺基續酸鹽，甘油或糖’及場味劑如香草或 橘卒取物。也可含懸浮液佐劑或增稠劑，如羧甲基 =濕=如脂肪醇與環氧乙貌的縮合產物，或防腐劑如 對位-趙基+甲酸鹽。 供注射及輸液用的溶液係以—般方法製備，例如使用等 劑1腐劑㈣位-經基苯甲酸帛，或I定劑如伸乙基二胺四 醋酸的鹼金屬鹽，視需要也用乳化劑及/或分散劑，雖則一般 使用水作稀釋劑’视需要也可使用有機溶劑作助溶劑或溶劑 合劑’紐將此等溶液包裝於注射小瓶或钱或輸液瓶内。 含一或多種活性成分或活性成分混合物的膠囊可，例如， 藉混合活性成分及惰性載劑如乳糖或山梨糖然後再裝於明 膠膠囊内製成。適宜的塞劑可藉，例如，與適於作塞劑的 載釗，如中性脂防或聚乙二醇或其衍生物混合製成。 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印裳 賦形劑的例包括水，醫藥上可接受的有機溶劑，如石蠟 (例如石油蒸餾物），植物油（例如花生油或芝麻油），單或 多賞能醇（例如乙醇或甘油），載劑如天然的礦物粉（例如高 嶺土，泥土，滑石粉，及白堊），合成的礦物粉（例如高分 散的二氧化矽及矽酸鹽），糖（例如蔗糖，乳糖，及葡萄 糖），乳化劑（例如木素，廢亞硫酸鹽液，甲基纖維素，澱 粉及聚乙烯吡咯烷酮）及滑潤劑（例如硬脂酸鎂，滑石粉， 硬脂酸及月桂基疏酸納）。 此等製劑係以一般方法給予，較佳是非經腸途徑，最佳是 以靜脈内輸液給予。如係經口給予，除上述的栽劑外， 82- 本紙張尺度適用t國囡家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 413678 Λ7 B7 五、發明说明（8〇 ) 劑也可含添加物’如擰檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸 ，戈其 他添加物，如澱粉’較佳是馬鈴薯澱粉，明膠等^此外' 也可用滑潤劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石粉製較 如係水性懸浮液，除前述賦形劑外，活性物質還可詉 外各# 矯味劑混合。 供非經腸使用時，活性成分的溶液可用適宜的液體裁劑a 予。靜脈内给予的劑量是卜1000毫克/小時，較佳是5-5〇〇次 克/小時。 然而，視體重’給予途徑’對藥物的個別反應，所用調配 物的形式及時間間隔而需偏離此劑量。是以，在有些情形 下，少於最低劑量的量也可以是有效的，而在另一些情形 下也可超過取南劑量。在給予較高劑量時，可將總劍量分 成數個單一劑量分佈一天給予。 此外’通式（I)化合物或其酸加成鹽可與其他型的活性物 質合併使用。 下述實例用以説明本發明，並非限制其範圍。 罄藥調配物實例 A) 裝： 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 每鍵； 活性物質 t 100毫克 乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 聚乙#批嘻貌酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 5 0 0毫克 -83- 本紙悵幻免通汽中國國家橒隼（CNS ) A4規格（；Μϋ Χ297公釐； 413678 Λ 7 ____Β7五、發明説明（81 ) 將磨細的活性物質，乳糖及部分玉米澱粉混合3將涵合物 篩過，然後用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤，趁濕'揉搓’ 製成顆粒，然後乾燥。將顆粒，剩餘的玉米澱粉及硬脂酸 鎂篩過並混合。將混合物壓成適宜形狀及大小的錠3 Β) 笔 每錠 活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微結晶纖維素 3 5毫克 聚乙烯吡咯烷酮 15毫克 』羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 ^^^•.lt 甸.'/·Α5*-7ί,-5·.41?..本頁) 袈 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 400毫克 將磨細的活性物質，部分玉米澱粉，如糖，微結晶纖維 素，及聚乙烯吡咯烷酮混合，將混合物篩過，然後用剩餘 的玉米殺粉及水製成顆粒，然後乾燥並篩過。再加幾曱基 澱粉鈉及硬脂酸鎂，將各成分混合，將混合物壓成適宜形 狀及大小的鍵。 C) 安瓿溶液 活性物質 50亳克 鼠化納 5 0愛克 注射用水 5毫升 將活性物質溶於水内，其本身pH爲5.5至6.5，加氣化鈉使 溶液成等張。將形成之溶液過濾以除去致熱原，濾過物於 無菌條件下移入安瓿内，然後滅菌，熔合密封。此等安瓿 含5愛克，25¾克及50¾克活性物質。 --------- 本紙張尺度賴tHiHi碑（CNS ) '\4麟（21GX 297公慶）
Claims (1)
- 第利申請案 AS 中文申請專利範圍修正本(89年8月）gj # .、申請，泽圍 1. 一種通式（I)之氧二峻衍生物 補充 4¾ 2n!/n RV〇rz Ο) 其中 X及y和乳或氛，其中X及γ不能同時是氧或氮 z 指下式之基團S1 (請先閲讀背面之注意事ΪΡ再填寫本肓) .策_ 訂 S' 其中 指下式之基團 經濟部中央棣车局貝工消背合作社印«. sl /BYd、R4 其中V指氧，硫或nr7，B是-CH2-及D可以是-CH2- ，-CH2-CH2- ’ -CH2-CH2-CH2- ，-CH2- C(CH3)H- »-ch2-co- > -CH2-CH2-CO-^ -； 指下式之基團 V，D、R4 本紙张尺度逋用中國困家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第利申請案 AS 中文申請專利範圍修正本(89年8月）gj # .、申請，泽圍 1. 一種通式（I)之氧二峻衍生物 補充 4¾ 2n!/n RV〇rz Ο) 其中 X及y和乳或氛，其中X及γ不能同時是氧或氮 z 指下式之基團S1 (請先閲讀背面之注意事ΪΡ再填寫本肓) .策_ 訂 S' 其中 指下式之基團 經濟部中央棣车局貝工消背合作社印«. sl /BYd、R4 其中V指氧，硫或nr7，B是-CH2-及D可以是-CH2- ，-CH2-CH2- ’ -CH2-CH2-CH2- ，-CH2- C(CH3)H- »-ch2-co- > -CH2-CH2-CO-^ -； 指下式之基團 V，D、R4 本紙张尺度逋用中國困家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413678 A8 B8 C8 D8 申請專利範固 S] S1 其中V及D之定義如前述， 才3六鼠p比0井-1 -基，4 -甲基 苄基-六氫比畊-1 -基； 指下式之基團 六氫At井-1 -基或4 V 'W 其中V及D之定義如前述，而W指下式之基團(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 k1T 經濟部令央標率局貝工消費合作社印製 W是C-鍵合的含一個氮原子之5或6·員的氮雜 環，其可視需要經CrC4-烷基一次取代； 指下式之基團 —V—W 其中V及W之定義如前述； 指環两基’環戊基，爷基或苯基，其中笨基環 可视需要經一或多個如下的基囷取代的，氟、氣 或溴 ’ -CkCV 燒基，-CF3，-CMe=NOH， NMe2，-N02或-OR7， R1 指苯基，此苯基經下式的基團取代的-〇-(CH2)2j3-R4 S1 R1 本紙張尺度逍用t國B家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 413678 —----___申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R1 R1 R1 R2 R3 R4 R4 指β失喃，違吩，》比淀或P比洛，視需要是經甲基 作單-或多取代的， 指降冰片競1或降冰片浠基，金剛烷或降金剛 烷， 指-CH=CH-苯基’其中苯基環可以是經幾基取 代的； 指氫，氟，氯’溴’ Ci-C4-烷氧基，Ci-C4-烷基 或經基； 指氫； 指N -嗎福琳基’ N -吡咯啶基，n -六氫吡啶基， N -六氫吡°井墓，4 -甲基-六氫吡畊-1 _基或4 -爷 基-氨1P井-1 _基t 指CN，NR5R6或下式之N-氧化物 (請先閲讀背面之住意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局属工消费合作社印製 一 R6 , I R 指氫，c 1-C3-規基’爷基或苯基； r6 指氫，crc3-烷基，芊基或苯基； R 指氫’甲基’乙基，丙基，異丙基，丁基，第 三丁基’芊基或苯基，其中苯基環是視需要經 0H或OCH3作單-或多取代的； 及視需要其藥理學上可接受的酸加成鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之通式（I)氧二峻衍生物，其中 X及Y指氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮； 本紙浪尺度逋用中國两家雄率（CNS ) A4現格（210X297公釐） 413678 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 2 指下式之基囷S1 si 其中 指下式之基團 FT ’B、v/D、r4 s1 其中V指氧，硫或nr7，B是-CH2-及D可以是-CHr ! -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3)H-， -CH2-CO-，-CH2-CH2-CO-之一； 指下式之基團 (請先W讀背面之注意事項再填寫本貫) 、1T sl sl 、/D、r4 其中V及D之定義如前述， 指六氫吡畊 1 -基，4 -甲基-芊基-六氫喊畊-1-基； 指下式之基團 六氫吡畊-1 ·基或4 - 經濟部尹央標隼局員工消費合作社印製 V W 其中V及D之定義如前述，而W指下式之基圏 Me N. -4 - 本紙張尺度逋用中囷困家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 S] R1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印^ R1 R' R1 R2 R3 R4 R4 或 二是C-鍵合的含一個氮原子之5或6_員的氮雜 環，其可視需要經Cl_C4_烷基—次取代； 指下式之基團 —V—w 其V及W之定義如前述； 指環丙基，環戊基，或苯基，其中苯基環可視需 要經一或多個如下的基團作單-或多取代的， 氟，氯，/臭，Ci-CV院基，_CF3，-CMe=NOH , -NMe2，-N〇2或-OR7，... 扣呋喃，嘧吩，吡啶或吡咯，視需要是經甲基 作單-或多取代的， 指降冰片烷或降冰片烯基，金剛烷或降金剛 烷， 指-CH=CH-苯基其中苯基環可以是經羥基取 代的； 指氫，氟，氣，溴，Cl_C4.規氧基，C|_C4-炊基或巍基； 指氫； 指CN，NR5R6^下式之N _氧化物 —£、r5, 指N-嗎福啉基，N_吡咯啶基，N•六氫说啶基， N-六I比呼基，4-甲基_六氣咐喷-卜基或4_爷 本紙承尺度逋用中囤8家揉率（〇奶）八4規格（210父297公羞） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) I11 413678 A8 38 C8 D8 申請專利範圍 基-六氫i比畊-1-基； 指或’ Ci-C3-fe基，爷基或本基； 指氨’ C1-C3-燒I基，爷基或萃基； 指氫’甲基，乙基，丙基’異丙基，丁基，第 三丁基’芊基或苯基，其中苯基環是視需要經 0H或OCH3作單-或多取代的； 及視需要其藥理學上可接受的酸加成鹽。 •根據申請專利範圍第1項之通式（I)氧二吐衍生物，其中 X及Y指氧或氮，但X及γ不能同時是氧或氮； Z 指下式之基囷 R5 R6 R1S1 'R~ S' 其中 指下式之基團 V D. R n I 訂·"I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印東 其中V指氧，硫或NR7及D可以是-CH2-，-CH2 CH2- ^ -CH2-CH2-CH2- » -CH2-C(CH3)H- · -ch2 CO-，-ch2-ch2-co-之一； 指六氫吡哜-1-基，4-甲基-六氫吡畊，1-基或4 芊基-六氫比呼-1 -基， 指下式之基團 ，6· 本紙法尺度逋用中固两家揉率（CNS ) 八4規冰（210X297公釐） 413678 申請專利範圍 A8 Μ C8 D8 V入w 其中V及D之定義如前述，而 w指下式之基團或 w是c-鍵合的含一個氮原子之5或6_員的氮雜 環，其可视需要經甲基一次取代； S， 指下式之基團 —V—W R【 娌濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 R1 R2 R3 R4 其V及W之定義如前述； 4曰.丰基’其中私基環可視需要經—或多個氟， 氣’溴’甲基’乙基’正丙基，異丙基，正丁 墓’第三丁基’ -CF3 ’或-OR7作單-或多取代 的， 指吱11南，遠吩，或p比淀，視需要是經甲基作單· 或多取代的， 指氫’氟’氣，溴，甲基’甲氧基，或羥基； 指氨； 指NR5R6或下式之N -氧化物 —n、Rs R6 本紙張尺度逍用中國Η家揉準（CNS ) A4此格（210 X 297公釐） n nn l_aaf n^— I am ' i m· ml (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁〕 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 ώ 4 扣N -嗎福淋基，N -11比略唉基，N -六氫症基， N -六氫吡畊基，4 -甲基-六氫吹畊-1 ·基或4 -芊 基-六氫IT比'•井-1_基； 指氳’甲基’乙基’正丙基，異丙基’苄基或 笨基； 指氫’甲基，乙基，正丙基，異丙基，芊基或 指氫，甲基或乙基， 及視需要其藥理學上可接受的酸加成鹽。 根據申清專利範圍第1項之通式（I)氧二峻衍生物，其中 X及Y指氧或氮，但X及γ不能同時是氧或氮； z 指下式之基囷 R5 R6 R7 S1 S1 其中 指下式之基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 V D 其中 V 指氧，D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH: c(ch3)h-，-ch2-ch2-co-之—； 指N -六氮B比7丼基，4- +基-六氫比_·1-基； 指下式之基團 -8- ΐ紙張中®两家揉車（CNS )八4胁（210X297公釐) A8 Bg Cg D8 413678 六、申請專利範圍經濟部中央標準局負X消费合作社印製 其中v及D之定義如前述，而 w指下或之基團 或 w是C -鍵合的含―個氮原子之5或6 -員的氮雜 環，其町視需要經甲基一次取代； S1 指下式之基團 —V-W 其中V及w之定義如前述； R1 指苯基，此苯基可視需要經一或多個氟，氣， 溴，甲基，-cf3，羥基，甲氧基或乙氧基作單_ 或多取代的， R1 指呋喃塞吩，或吡啶； R2 指氫，氟，氣，或甲基； R3 指氮， R4 指 NR5R6， R4 指N -嗎福林基，N -峨咯咬基，N -六氫p比淀基， 或4 -甲基六氫吡呌-卜基； R5 指氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，苄基或 苯基； 本紙張足度逍用中围®家梯準（CNs ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣' 訂 413678 A8 SS C8 D8 六、申請專利範圍 r6 指氳，甲基，乙基，正丙基，異丙基，苄基或 苯基； 及視需要其藥理學上可接受的酸加成鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之通式（I)氧二攻衍生物，其中 X及Y指氧或氮，但X及γ不能同時是氧或氮； z 指下式之基團(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 其中 S1 指-O-CH2-CH2-R4，-0-CH2-C(CH3)H-R4，-〇C(CH3)H- ch2-r4或-ch2-ch2-co-r4基團之一； S1 指4-芊基-六氫吡畊-1·基； S1 指-0-CH2-W或-0-W基團之一，其中 W是C -鍵合的含一個氮原子之5或6_員的氮雜 環，其可視需要經甲基一次取代； R 指苯基’此木基可視需要經一或多個氟，氣， 溴’甲基’ -CF3，羥基，甲氧基或乙氧基作單-或多取代的， R1 指4吩； R2 指氫，氟，氣，或甲基； R3 指氫； R4 指 NR5R6， -10- ^纸張尺度通用中國國家椹率(CNS ) A4洗格（210X297公釐） 訂 413678 ABCD 經濟部中央樣準局—工消費合作社印製 夂、申請專利範圍 r4 指N -吡咯啶基或n -六氫吡啶基； R5 指氫，甲基，乙基，異丙基，苄基或苯基； R6 指氫，甲基，乙基，異丙基，芊基或苯基； 及视需要其藥理學上可接受的酸加成鹽。 6 .根據申請專利範圍第1至第5項中任一項之通式（I)化合 物’其係用於醫藥组合物。 7. 根據申請專利範圍第丨至第5項中任一項之通式（I)化合 物’其係用於具神經保護效果的醫藥組合物。 8. 根據申請專利範圍第1至第5項中任一項之通式（I)化合 物，其係用於製造用以治療神經變性疾病及各種原因引 起的腦缺血的醫藥組合物。 9. 根據申請專利範圍第1至第5項中任一項之通式（ϊ)化合 物’其係用於治療神經變性疾病及各種原因引起的腦缺 血。 10. —種用於神經變性疾病及各種原因引起之腦缺血之醫藥 組合物，其含有作為活性物質的一或多種根據申請專利 範圍第1至第5項中任一項之通式（I)化合物或其生理上可 接受的酸加成鹽及與其混合的醫藥上可接受的稀釋劑， 賦形劑及/或載劑。 11. 一種用於癲癇，血糖過低，低氧，缺氧，腦損傷，腦水 腫，肌萎縮性侧索硬化，杭亭頓氏病，愛茲海默氏病， 張力減退’心检塞’腦壓（顱内壓增加），缺血及出血性 中風’心跳停止引起的腦缺血’糖尿病性神經病，耳 鳴，產期窒息，精神病’精神分裂，抑鬱及帕金森氏病 -11 - 本紙張尺度逍用中圉國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ8 B8 C8 D8 413678 K、申請專利範圍 (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 之醫藥组合物，其含有作為活性物質的一或多種根據申 請專利範圍第1至第5項中任一項之通式（I)化合物或其生 理上可接受的酸加成鹽及與其混合的醫藥上可接受的稀 釋劑，賦形劑及/或載劑。 12. —種製備根據申請專利範圍第1項之通式氧二唑衍生 物的方法， (I) 其中 .1T a)在X指氮及Υ指氧而及ζ是如申請專利範圍第1至第 6項中任一項之定義時， 以通式（II)之氧二唑衍生物 RV〇V2, N-0 (丨丨） .經濟部中央榡率局貝工消費合作社印裂 其中R是如申请專利範圍第1至第5項中任一項之定 義，及 Z_代表下式之基團 -12-413678 A8 B8 C8 D8 '中請專利範圍Mu 經濟部中央橾率局負工消費合作社印製 Nu代表式VH或B-VH之親核基團 其中 V，B ’ R2及R3是如申請專利範圍第i至第5項中任一項 之定義， 在鹼性條件下與如下通式之親電子化合物反應 L — D —R4 其中L指離去基，如氣，溴，碘，甲烷磺醯基，三氟甲 烷磺醯基或對甲苯磺醯基及D與R4是如申請專利範園 第1至第5項中任一項之定義；或 b)在X指氧及Y指氮及以與乙是如申請專利範圍第1至 第5項中任一項之定義時， 以通式（III)之芳香族羥基胺 nh2 HON^^Z 〇Π) 其中 Z是如申請專利範圍第1至第5項中任一項之定義， 與如下通式之羧酸衍生物反應 〇U -13- 本紙張尺度逍用中國«家梂準（匚泌）八4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4136Ϊ8 H CS ---------- D8六、申請專利範圍 其中L ’代表’例如’氯，溴或烷氧基，Rl是如申請專 利範圍第1至第5項中任一項之定義。 13. —種製備根據申請專利範圍第丨項之通式氧二唑衍生 物的方法，0) 其中X ’ Y ’ R1及Z是如申請專利範圍第i至第5項中任 一項之定義， 其中疋以通式（IV)之氧二唆衍生物RV(V" χύ (IV) 其中Ζ"指下式之基圓 L-S' <請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) •1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中S’代表下式之基困 -B- V-D-或-V-D· L指離去基，如氯，溴，碘，甲烷磺醯基，三氟甲栳磺 酿基或對·甲苯績酿基及B，V，D，R1，R2 ’與r3是★中 -14-4136'* 8 as B8 . C8 D8 申請專利範圍 請專利範圍第1至第5項中任一項之定義，與如下通式之親核化合物反應 H-R4其中R4是如申請專利範圍第i至第5項中任一項之定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局舅工消費合作社印製 -15- 本紙浪尺度適用中困國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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