CZ138099A3 - Oxadiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oxadiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká nových oxadiazolových derivátů, způsobu jejích výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Nové oxadiazolové deriváty mají strukturu obecného vzorce (I) i N

ΎοΤ

X-Y (i) kde

XaY znamenají atom kyslíku nebo dusíku, přičemž X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku;

Z znamená zbytek vzorce

kde

S¹ a S² znamená zbytek vzorce

• · kde

V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a

B a D, které mohou být stejné nebo různé, mohou znamenat skupinu C-i-C-io-alkylen-, C2-C-i₀-alkenylen- nebo C₂-C₁₀alkinylen, která může být vždy jednou nebo vícekrát substituována skupinami =0, -CN, -CHO, C6-Cio-aryl, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, NHCOOR⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo

1,3-dioxan;

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a B mohou mít výše uvedený význam a U znamená skupinu C3-C6-cykloalkyl-, C5-C₆-cykíoalkenyl- nebo Ce-Cioaryl, která může být vždy jednou nebo vícekrát substituována skupinami Ci-C₄-alkyl, -CN, -CHO, -COR⁸, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -SR⁷, -SO₂R⁷, -SOR⁷ nebo halogen,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce přičemž B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D stejně jako oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce .D.

• · kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce .U.

kde V a U mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

D

N i

kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

K^E ve kterém E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ (kde n, m = 1, 2 nebo 3 a n + m >2), přičemž tento zbytek je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou =0, -OR⁷, -OCOR⁷ nebo jednou nebo více zbytky Ci-C6-alkyl-, C₂-C6alkenyl- nebo C₂-C6-alkinyl-;

S1 a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může znamenat popřípadě atomem halogenu, skupinami =0, -OR⁷, -OCOR⁷, Ci-C₄-alkyl, C₂-C6-alkenyl nebo C₂-C6-alkinyl substituovaný zbytek vzorce

ve kterém E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ a n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo

W je přes atom uhlíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, a který může být popřípadě substituován skupinami benzyl nebo Ci-C4-alkyl;

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

kde B má výše uvedený význam a oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce přičemž Β, V a D mají výše uvedený význam,

S³.a S⁴ znamenají zbytek vzorce ‘N

D

R kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé,

S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a který může být popřípadě substituován skupinami OR⁷, NR^SR⁶, halogen, CN, nitro, CF3, COOR⁷, Ci-Cw-alkyl, C2-Cio-alkenyl nebo C2C-io-alkinyl;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená atom vodíku, zbytek CrCuj-alkyl-, C2-C-io-alkenylnebo C2-Cio-alkinyl-, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinami -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2i -ch=ch-r⁹, -nr⁵r⁶, -nhcor⁷, -nhconr⁵r⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO₃H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan,

R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě substituován přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, jednou, dvakrát nebo třikrát jedním nebo více zbytky ze skupiny halogen, C^C^alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2l -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -N02, -C₁-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2-R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO₃H, -SO₂NR⁵R⁶ nebo zbytkem vzorce kde Β, V nebo D mají výše uvedený význam,

R¹ znamená skupinu fenyl, která může být substituována zbytkem vzorce kde Β, V a U mohou mít výše uvedený význam, R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce

/^D· i

°'R⁴

kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé,

R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce kde V a D mají výše uvedený význam,

R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce

D

N i

kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce kde V a U mohou mít výše uvedený význam,

R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce kde V, D a W mají výše uvedený význam;

R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

R¹ znamená skupinu fenyl-Ci-C6-alkyl-, s výhodou fenyl-Ci-C4alkyl-, fenyl-C₂-C₆.alkenyl- nebo fenyl-C₂-C6-alkinyl-, přičemž ··♦·

8· · · · · · ·

- ·· ···· ·· · ♦ · φ, fenylový kruh může být popřípadě substituován přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku jedním nebo více, s výhodou jedním ze zbytků halogen, -C₁-C₄-alkyl, -CF₃, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NO2i -C1-C4alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

R¹ znamená skupinu C₃-C₇-cykloalkyl-C-i-C6-alkyl-, C₃-C₇cykloalkyl-C₂-C₆-alkenyl-, C₃-C₇-cykloalkyl-C₂-C₆-alkinyl-, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě substituován buď přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním nebo více - s výhodou jedním - ze zbytků -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2i -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan,

R¹ znamená zbytek vzorce

M-, Μ-Cj-Ce-alkyl-, M-CONH-Cj-Ce-alkyl-, M-CONH-C₂-C₆alkenyl-, M-CONH-C₂-C6-alkinyl-, M-NH-CO-Ci-C₆-alkyl, MNHCO-Cj-Ce-alkenyl, M-NH-C0-Ci-C6-alkinyl, M-C₂-C₆alkenylen nebo M-C₂-C₆-alkinylen-, přičemž M znamená přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, skupinami fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci-C₄-alkyl, halogen, -OR⁷, -CN, -N0₂, -NH₂, ···· • ·♦ 9 · · « · '·♦ · ·· · ··· ····

9· · · ·· ·· · ·····« ··· · · .

·· ···· 99 · ·· ,,

-CH₂NR⁵R⁶, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO3H, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -COR⁸, -SO₂-R⁷ nebo -CONR⁵R⁶,

R¹ znamená C3-C7-cykioalkyl, který je popřípadě substituován skupinami -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2i -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan,

R¹ znamená popřípadě skupinou Ci-C₄-alkyl, s výhodou skupinou methyl substituovaný zbytek norbornan-, norbornen-, C3-C6dicykloalkylmethyl-, s výhodou dicyklopropylmethyl-, adamantan- nebo noradamantan-,

R¹ znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

R¹ znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

kde A je jednoduchá vazba nebo alkylen, alkenylen nebo alkinylen s až 6, s výhodou až s 4 atomy uhlíku v řetězci,

R¹ znamená [3,3,0]-bicyklooktan, s výhodou [3,3,0]-bicyklooktan2-yl;

- 10 R² a R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu merkapto, NR⁵R⁶, halogen, nitro, CF3, -OR⁷, -SR⁷, COOR⁷, C-i-C-io-alkyl-, C2-Cio-alkenyl- nebo C2-C10alkinyf, která je popřípadě substituována skupinami

-CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)₂, -CH=CH-R⁹, -nr⁵r⁶,

-NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, nebo

R² a R³ znamenají C₆-C₁₀-aryl, s výhodou fenyl, aryl-C 1 -C₆-alkyl, s výhodou benzyl, C₆-Ci₀-aryloxy, s výhodou fenyloxy,

R² a R³ znamenají spolu zbytek obecného vzorce kde G znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát s výhodou vícekrát - substituovaný 5, 6 nebo 7- členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a který je popřípadě substituován skupinami OR⁷, NR⁵R⁶, halogen, CN, nitro, CF3, COOR⁷, C-iCio-alkyl, C2-Ci₀-alkenyl nebo C₂-Cio-alkinyí;

R⁴ znamená skupinu hydroxy, halogen, nitro, CF3, CN, merkapto, Ct-Ce-alkylmerkapto, C6-Cio-aryl, s výhodou fenyl, aryl-C-i-C6alkyl, s výhodou benzyl, aryl-C2-C6-alkenyl nebo aryl-C2-C6alkinyl, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -C1-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NO2i -C1-C4-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2-R⁷, -OR⁷, • 4 4444

44 • 444 44 4 444 • · · ·· 44 4 ····<

A A ··· ··· ·

- | | - ·· 4444 ·· · 44 44

-OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

R⁴ znamená skupinu aryl-C-|-C6-alkyloxy, s výhodou benzyloxy, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -Ci-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)₂, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NO2i -C1-C4-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2-R⁷, -OR⁷,

-OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

R⁴ znamená skupinu C6-C-io-aryloxy, s výhodou fenyloxy, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -Ci-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CHR⁹, -NR⁵R⁶, -NO2, -Ci-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2-R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

R⁴ znamená 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jako heteroatom jeden nebo více atomů ze skupiny atom dusíku, kyslíku nebo síry, je navázaný přes atom uhlíku a může být popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituován skupinami benzyl, Ci-C4-alkyl, halogen, -OR⁷, -CŇ, -NO2, -NH₂, -CH₂NR⁵R⁶, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO3H, -COOR⁷, -CONR^SR⁶, -COR⁸, -SO₂R⁷nebo -CONR⁵R⁶,

R⁴ znamená zbytek Ci-Cw-alkyloxy-, C₂-Ci₀-alkenyloxy- nebo C₂C₁₀-alkinyloxy, který je popřípadě substituován skupinami -CN,

-CHO, -COOR⁷, -CONHSO₂R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸,

-CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)_2i -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, ····

4

-NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO₃H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3dioxan,

R⁴ znamená skupinu C₃-C8-cykloalkyloxy, s výhodou cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, která je popřípadaě substituována skupinami =0, -OR⁷ nebo OCOR⁷,

R⁴ znamená amin vzorce NR⁵R⁶,

R⁴ znamená N-oxid vzorce

0' /₊

-n~r⁵

R^s

R⁵ znamená atom vodíku, C₃-C6-cykloalkyl, Ci-C-io-alkyl, C₂-C₁₀alkenyl nebo C₂-Cio-alkinyl, které mohou být vždy substituovány jednou nebo vícekrát skupinou hydroxy, fenyl, která může být substituována atomem halogenu, skupinou -OR⁷ nebo Ci-C4-alkyl, benzyl, který může být popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou -OR⁷ nebo C1-C4alkyl, -NR⁷R⁷, přičemž oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo Ci-Cg-alkoxy,

R⁵ znamená skupinu C6-Cio-aryf, s výhodou fenyl, která může být popřípadě substituována atomem halogenu, skupinou -OR⁷, CT-04-alkyl, s výhodou -CH3, -NR⁷R⁷, přičemž oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, skupinou -SO₃H, nebo -COOR⁷ ;

R^s znamená atom vodíku, C3-C6-cykloalkyl, Ci-Cio-aikyl, C2-Cioaikenyl nebo C2-C-io-alkinyl, které mohou být vždy jednou nebo vícekrát substituovány skupinou hydroxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinou halogen, -OR⁷ nebo C1-C4alkyl, benzyl, který může být popřípadě substituován skupinou halogen, -OR⁷ nebo C1-C₄-alkyl, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo skupinou Ct-Cs-alkoxy, ·· 44 ·· ···· ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4 4

- 13 44 ···· 44 4 44 44

R⁶ znamená C6-Cio-aryl, s výhodou fenyl, který může být popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou -OR⁷, CiC4-alkyl, s výhodou -CH3, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, skupinou -SO₃H, nebo -COOR⁷, nebo

R⁵ a R⁶ tvoří spolu s atomem uhlíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-č!enný kruh, který může obsahovat jako další heteroatomy atomy kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž heterocykl může být substituován rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl, nebo může nést jeden z následujících zbytků -(CH2)n-fenyl, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH-Ci-C4-alkyl, -(CH2)nN(C1-C8-alkyl)2, -(CH2)n-NHCOOR⁷ (n =1, 2, 3, 4,), halogen, -OR⁷, -CN, -NO2, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, -SO3H, -COOR⁷, -CONR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, -SO2-R⁷, =0 nebo ketal, s výhodou -O-CH₂-CH₂-O-;

R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄alkinyi, benzylový nebo fenylový zbytek, který může být jednou nebo vícekrát substituován skupinami OH, chlor, brom nebo OCH₃;

R⁸ znamená C-i-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, fenyl, benzyl, C₃-C6-cykloalkyl;

R⁹ znamená -COOR⁷, -CH2OR⁷, -CONR⁵R⁶, atom vodíku, Ci-C4alkyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo jejich směsí, popřípadě ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (i) .N x-y (I)

44

4444 4 · 4 ·

4

- 14 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4« 4444 44 4

444 444

4

4 4 4 kde

XaY znamenají atom kyslíku nebo dusíku, přičemž XaY nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

kde V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a B a D, stejné nebo různé, znamenají Ci-C4-alkylenový, C2-C4-alkenylenový nebo C2-C4-alkinylenový můstek, který může být vždy substituován zbytky =0, -OR⁷, -NR⁵R⁶, C6-Cio-aryl nebo halogen, s výhodou atomy fluoru, chloru nebo bromu,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a B mohou mít výše uvedený význam a U znamená skupinu C3-C6-cykloalkyl nebo C₆-C-io-aryl, která může být •substituována skupinou Ci-C₄-alkyl, -OR⁷, -NR⁵R⁶, C6-Cio-aryl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

- 15 9 9 · · · ·' · · ·«··«·

0 · ··» · 0 • 9 ···· 99 9 99 99

,D.

Ν' i

D.

kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

R kde V a U mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

D.

'N i

D.

'R ‘R kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

kdeE znamená atom kyslíku, síry skupinu NR⁷ (kde n, m - 1, 2 nebo 3 a n + m >2) a tento zbytek je popřípadě substituován ·« ·· ·· ···· φφ Φ· φφφφ φφ φ · φ φ · atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinou =0, -OR⁷ nebo jedním nebo více zbytky C₁-C4-alkyl-;

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě atomem halogenu, skupinami =0, -OR⁷, -OCOR⁷, C-i-C₄-alkyl, C2-C6-alkenyí nebo C2-C6-alkinyl substituovaný zbytek vzorce

přičemž E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ a n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo

W znamená přes atom uhlíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a který může být popřípadě substituován skupinami benzyl nebo C-i-C4-alkyl;

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam; - ~ S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

B

444*

- 17 44 44 44 444* 44 ·· • 4 · · · · · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 4

44*44 4 44· ···

444 444 4 4

4444 44 4 44 44 kde Β má výše uvedený význam a oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

N' ,R kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce

B.

'V ‘R kde Β, V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce ‘R ^d'r⁴ kde B a D mají výše uvedený význam a aobě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce '-,y^xDR⁴ kde V a D mají výše uvedený význam,

S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce ’N • ·

kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomú ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a může být substituovaný popřípadě skupinami OR⁷, NR⁵R⁶, halogen, CN, nitro, CF3, COOR⁷, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl nebo C2-C₄-alkinyl;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená atom vodíku, zbytek Ci-C₄-alkyl, s výhodou methyl, C2-C₄-alkenyi nebo C₂-C4-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou -OR⁷, -NR⁵R⁶, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, -COOR⁷,

R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny halogen, s výhodou fiuor, chlor nebo brom, C-i-C₄-alkyl, -CF₃, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NR⁵R⁶, -NO2, -OR⁷ nebo zbytkem vzorce kde Β, V. a D mají výše uvedený význam,

R¹ znamená fenyl, který může být substituován zbytkem vzorce /^Bv''^Ur⁴ kde Β, V a U mají výše uvedený význam,

R¹ znamená fenyl, který je substituován zbytkem vzorce • · • ·

ι

D

R⁴ kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce kde V a D mají výše uvedený význam,

R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce ,D.

‘Ν' i

D.

‘R^a ‘R

R¹ ' kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé, znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce

U.

kde V a U mohou mít výše uvedený význam, R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce kde V, D a W mají výše uvedený význam;

R¹ znamená fenyl-C-i-C4-alkyl-, s výhodou benzyl, fenyl-C2-C₄alkenyl- nebo fenyl-C2-C4-alkinyl-, kde fenylový kruh může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami C-iC₄-alkyl, -CF3, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NR⁵R⁶, -NO2 nebo -OR⁷,

R¹ znamená zbytek vzorce

M-, M-Ci-C4-alkyl-, M-C₂-C4-alkenyl- nebo M-C2-C4-alkinyl-, kde M je přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5 nebo 6-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě může být substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, skupinami benzyl, Ci-C₄-alkyl, s výhodou methyl, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, -OR⁷, -NR⁵R⁶, nebo =0,

R¹ znamená C3-C7-cykloalkyl, s výhodou cykíopropyl nebo cyklopentyl, který je popřípadě substituovaný skupinami =0 nebo -OR⁷, kde cykloalkylový zbytek může být popřípadě připojen přes Ci-C₄-alkylový můstek,

R¹ znamená popřípadě skupinou Ci~C4-alkyl, s výhodou methyl, substituovaný zbytek norbornan-, norbornen-, C₃-C₆dicykloalkylmethyl-, s výhodou dicyklopropylmethyl-, adamantan- nebo noradamantan-,

R¹ znamená popřípadě jednou nebo vícekrát atomem halogenu, skupinou hydroxy nebo methoxy substituovaný zbytek vzorce • ·

R² a R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxy, amino, s výhodou NR⁵R⁶, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, Ci-C₄-alkyloxy, s výhodou methyloxy, C1-C4alkyl,

R² a R³ spolu znamenají zbytek obecného vzorce kde G znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát - s výhodou vícekrát - nenasycený 5 nebo 6-členný kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo dusíku;

R⁴ znamená OR⁷, CN nebo NR^SR⁶;

R⁴ znamená N-oxid vzorce

0'

-N*-_R5

R^s

R⁵ znamená atom vodíku, C3-C₆-cykloalkyl, Ci-C₄-alkyl-, C2-C₄alkenyl nebo C2-C₄-alkinyl-, který může být popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, fenyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

R⁵ , znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy, methoxy, methyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé;

R⁶ znamená atom vodíku, zbytek C3-C₆-cykloalkyl, Ci-C₄-alkyl-,

C2-C₄-alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl-, který může být popřípadě • fl • · • · flfl • ·

substituovaný skupinou hydroxy, fenyl, nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

R⁶ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy, methoxy, methyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo

R⁵ a R^s tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocykl může být substituován skupinou benzyl nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinou methyl;

R⁷ znamená atom vodíku, C-i-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄alkinyl, benzylový nebo fenylový zbytek, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH, methoxy nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom;

R⁸ znamená C₁-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, fenyl, benzyl nebo C₃-C6-cykJoalkyl;

R⁹ znamená -COOR⁷, -CH2OR⁷, -CONR^SR⁶, atom vodíku, C-i-C4alkyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo jejich směsí, popřípadě ve formě farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Zvláště výhodné jsou oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) i N

X-Y (t) kde • · • ·

- 23 XaY znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde XaY nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

kde

S¹ znamená zbytek vzorce kde V je atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a

B a D, stejné nebo různé, znamenají Ci-C₄-alkylenový, C₂C₄alkenylenový nebo C₂-C₄-alkinylenový můstek, který může být popřípadě substituovaný skupinou =0, -OR⁷, fenyl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom,

S¹ znamená zbytek vzorce

-v^xDxr⁴ kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ . znamená zbytek vzorce kde V může mít výše uvedený význam a U znamená C3-C6cykloalkylovou nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována skupinou Ci-C₄-alkyl, -OR⁷, C₆-Cioaryl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, • ·

- 24 S¹ znamená zbytek vzorce

,D.

N' i

D.

'R 'R kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

S¹ znamená zbytek vzorce 'R kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

S¹ znamená zbytek vzorce kde E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ (kde n, m = 1,2 nebo 3 a n + m >2) a tento zbytek je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, zbytky =0, -OR⁷ nebo jedním nebo více zbytky Ci-C₄alkyl-;

S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě atomem halogenu, skupinami =0, -OR⁷, -OCOR⁷, C-i-C₄-alkyl,

C₂-C₆-alkenyl nebo C₂-C₆-alkinyl substituovaný zbytek vzorce

kde E může znamenat atom kyslíku nebo NR⁷, n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo

W je přes atom uhlíku připojená 5 nebo 6-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a který může být popřípaadě substituovaný skupinami benzyl nebo Ci-C4-alkyl;

5¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

5² znamená zbytek vzorce

R nebo .D

R⁴ kde V a D mají výše uvedený význam,

S⁴ znamená zbytek vzorce >/--%· ^neb0 kde V a D mají výše uvedený význam,

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden

- 26 nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, a který může být popřípadě substituovaný skupinou OR⁷, NR⁵R⁶, halogen, GN, nitro, CF3, COOR⁷, Ci-C4-alkyl, C₂-C₄-alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor nebo brom, -Ci-C4-alkyl, -CF3, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NMe2, NEt₂, -NO₂ nebo -OR⁷,

R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce s podmínkou, že jestliže V znamená atom kyslíku nebo skupinu NR⁷ a D znamená C-i-C₄-alkylový můstek,

R¹ znamená přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5 nebo 6členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinami benzyl, methyl, fluor, chlor, brom nebo hydroxy,

R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, které jsou popřípadě substituovány skupinou =0 nebo -OR⁷,

R¹ znamená norbornan, norbornen, dicyklopropylmethyl, adamantan nebo noradamantan, které jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou,

R¹ znamená zbytek vzorce ···

R¹ znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován skupinou methoxy nebo hydroxy;

R² znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyloxy, C_r C₄-alkyl nebo hydroxy;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená hydroxy, CN nebo NR⁵R⁶;

R⁴ znamená N-oxid vzorce

0‘ /₊

-n-r⁵

R^S

R⁵ znamená atom vodíku, C-i-C3-alkyl, benzyl nebo fenyl;

R⁶ znamená atom vodíku, Ci-C3-alkyl, benzyl nebo fenyl;

nebo

R⁵ a R⁶ tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku nebo kyslíku, přičemž heterocykl může být jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou methyl;

R⁷ znamená atom vodíku, zbytky Cí-C^.alkyl, benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo 0CH₃, popřípadě ve formě svých solí, racemátů, enantiomerů, ve formě diastereomerů a jejich směsí a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

·· ···· ·♦

- 28 Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I)

kde

X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

kde

S¹ znamená zbytek vzorce

kde V znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ bedeutet, B je -CH₂- a D může být jedna ze skupin -CH₂~, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-;

S¹ znamená zbytek vzorce

D.

‘V kde V a D mají výše uvedený význam,

S¹ znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

S¹ znamená zbytek vzorce

- 29 ·· ·· ···· kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě skupinou Ci-C₄-alkyl substituovaný zbytek vzorce

Me

nebo

W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou benzyl nebo Ci-C₄-alkyl;

5¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

5² znamená zbytek vzorce —(CH₂)o,,—O—(CH₂)₂,3—r⁴

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslíku, dusíku nebo síry;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ · kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl, benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více ze zbytků fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyl,

-CF₃, -CMe=NOH, -NMe₂, -NO₂ nebo -OR⁷, ·· ·44· • 4

4 * · 4 4

R¹

R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce —O—(CH₂)₂,3—R⁴ znamená furan, thiofen, pyridin nebo pyrrol, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány skupinou methyl,

R¹ znamená norbornan, noradamantan, norbornen, adamantan nebo

R^z

R znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován skupinou hydroxy;

znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C4-alkyloxy, C-iC₄-alkyl nebo hydroxy; znamená atom vodíku;

znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyi, N-piperidinyl, Npiperazinyl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzyl-piperažin-1yi;

R⁴ znamená CN, NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce

0' /₊

-n-r⁵

R⁶

R⁵ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

R⁶ znamená atom vodíku, Ci-C₃-aikyl, benzyl nebo fenyl;

R⁷ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.-butyl, zbytek benzyl- nebo fenyl-, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo OCH3, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, jiastereomerů a jejich směsí, a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

·· 9999

- 31 9 9 9 9 · ·

4 4 4 4 4 44 4

Zvláštní význam mají dále sloučeniny obecného vzorce (I)

ΎοΤ

X-Y (I) kde

XaY znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde XaY nejsou současně atom kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

kde

S¹ znamená zbytek vzorce z⁰' / V 'R kde V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷, B je -CH₂- a D může být jedna ze skupin -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-;

S¹ znamená zbytek vzorce

kde V a D mají výše uvedený význam,

S¹ znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

·· ··«»

- 32 ··· ···

S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě skupinou Ci-C4-alkyl substituovaný zbytek vzorce

nebo

W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituován skupinou benzyl nebo Ci-C₄-alkyl;

S¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedené významy;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ · kde D má výše uvedený význam; = - > - -- —- R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyl, -CF₃, -CMe=NOH, -NMe₂, -NO₂ nebo -OR⁷, • 9 ·<ι • 9 9 ·

9

99 ·» ···*

- 33 R¹ znamená furan, thiofen, pyridin nebo pyrrol, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány methylovou skupinou,

R¹ znamená norbornan, norbornen, adamantan nebo noradamantan,

R¹ znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován hydroxylovou skupinou;

R² znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyloxy, CiC₄-alkyl nebo hydroxy;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená CN, NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce

O* —N-_r ⁵ >6 ^R R⁶

R⁴ znamená N-morfolinyi, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, Npiperazinyi, 4-methylpiperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

R⁵ znamená atom vodíku, C₁-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

R⁶ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

R⁷ znamená atom vodíku, zbytek methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terč.-butyl, benzyl- nebo fenyl-, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo OCH₃, ' popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Velký význam mají dále sloučeniny obecného vzorce (I) ^RAor^z

X-Y (i) ·· «···

- 34 ·· ·· ·· «··· • · · · « · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · ·· ·« • · · · • · · · ··· ·»· • * ·· ·· kde

X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

S¹ znamená zbytek vzorce v''^Dr⁴

S¹ kde V znamená atom kyslíku, dusíku nebo NR⁷ a D může znamenat jednu ze skupin -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-;

znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

znamená zbytek vzorce 'v^D'w

Me

kde V a D mají výše uvedený význam a W znamená zbytek vzorce nebo

W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituován skupinou methyl;

S¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedené významy;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5členný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více ze zbytků fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc.-butyl, -CF₃ nebo -OR⁷,

R¹ znamená furan, thiofen nebo pyridin, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány skupinou methyl,

R² znamená atom vodíku,', fluor, chlor, brom,^s methyl, methyloxy nebo hydroxy;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce

0‘

-N’-R⁵

R⁶

R⁴ znamená N-morfolinyi, N-pyrrolid inyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl nebo 4-benzyl-piperazin-1yi;

R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

R⁷ znamená atom vodíku; methyl nebo ethyl, popřípadě ve formě jejich racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejích směsí, popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Zvláštní význam mají dále sloučeniny obecného vzorce (!) (I) kde

X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atomy kyslíku nebo dusíku,

Z znamená zbytek vzorce

S

kde

- 37 S¹ znamená zbytek vzorce

kde V znamená atom kyslíku a D může být jedna ze skupin -CH₂-, -CH2-CH2-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH2-CH2-CO-;

S¹ znamená N-piperazinyl, 4-benzylpiperazin-1-yl;

S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W je zbytek vzorce

Me

nebo

W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou methyl;

S¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedené významy;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5čienný heterocyklický kruh, který obsahuje jako heteroatom atom kyslíku;

S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴

- 38 kde D má výše uvedený význam;

R¹ znamená fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, -CF₃, hydroxy, methyloxy nebo ethyloxy,

R¹ znamená furan, thiofen nebo pyridin;

R² znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo methyl;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená NR⁵R⁶;

R⁴ znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl nebo 4methylpiperazin-1 -yl;

R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyi, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, popřípadě farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Podle vynálezu jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I)

N

ΎοΤ'

X-Y (i) .

kde

X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atomy kyslíku nebo dusíku, znamená zbytek vzorce ····

R²

Qr³

QJ .

S¹ může být jeden ze zbytků -O-CH2-CH2-R⁴, -O-CH2-C(CH₃)H-R⁴, -O-C(CH3)H-CH2-R⁴ nebo -CH2-CH₂-CO-R⁴;

S¹ znamená 4-benzyl-piperazin-1-yl;

S¹ může znamenat jeden ze zbytků -O-CH₂-W nebo -O-W, kde

W může být přes atom uhlíku připojená 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou methyl;

Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5čienný heterocyklický kruh, který obsahuje jako heteroatom atom kyslíku;

S⁵ znamená zbytek vzorce -CH₂-R⁴;

R¹ znamená fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, -CF₃, hydroxy, methyloxy nebo ethyloxy,

R¹ znamená thiofen;

R² znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo methyl;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená NR⁵R^6,

R⁴ znamená N-pyrrolidinyl nebo N-piperidinyl;

R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

• · · · • · • ·

ΑΠ · · · · · ·

- Η·υ - ·· ···· ·· · <

R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, popřípadě ve formě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Jako alkylové skupiny (i jako součásti jiných zbytků, například alkylenových můstků) se označují, pokud není uvedeno jinak, rozvětvené a nerozvětvené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, například: methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl a oktyl. Pro označení skupin methyl, ethyl, butyl nebo také terc.-butyl se používají také zkratky Me, Et, Bu nebo tBu.

Substituované alakylové skupiny mohou, pokud není uvedeno jinak (i pokud jsou součástmi jiných zbytků) nést například jeden nebo více z dále uvedených substituentů: halogen, hydroxy, merkapto, C-iC6-alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-CrCe-alkyl, -S-CrCe-alkyl.

Jako alkenylové skupiny (i pokud jsou součástí jiných zbytků) je možno uvést rozvětvené a nerozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku, pokud obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, například také již výše zmíněné alkylové skupiny, pokud obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je například vinyl (pokud se. netvoří nestálé enaminynebo enolethery), propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.

Substituované alkenylové skupiny mohou, pokud není uvedeno jinak (i pokud tvoří část jiných zbytků) nést jeden nebo více z dále uvedených substituentů: halogen, hydroxy, merkapto, C-i-C6-alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COOCi-C₆-alkyl, -S-CvCg-alkyl.

·· ftft ····

- 41 Jako alkinylové skupiny (také pokud jsou částí jiných zbytků) se označují alkinylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, pokud obsahují alespoň jednu trojnou vazbu, například ethinyl, propargyl, butinyl, pentinyl, hexinyl.

Substituované alkinylové skupiny mohou, pokud není uvedeno jinak (i pokud jsou částí jiných zbytků), nést například jeden nebo více z dále uvedených substituentů: halogen, hydroxy, merkapto, Ci-C₆alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COOCj-Ce-alkyl, -S-Ci-C₆-alkyl.

Jako cykloalkylové zbytky s 3 až 6 atomy uhlíku se označují například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, které mohou být také substituovány rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou hydroxy, a/nebo atomem halogenu nebo jak bylo definováno výše. Jako halogen se obecně označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Pojem aryl znamená aromatický kruhový systém s 6 až 10 atomy uhlíku, který může, pokud není uvedeno jinak, nést například jeden nebo více z dále uvedených substituentů: Ci-C₆-alkyl, C-i-C6-alkyloxy, halogen, hydroxy, merkapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CF₃, kyano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-Ci-C6-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl. Výhodným arylovým zbytkem je fenyl.

Jako příklady pro cyklické zbytky připojené přes atom dusíku je možno uvést zbytky obecného vzorce NR⁵R⁶: pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, 2-methylpyrrolidin, 3-methylpyrrolidin, piperidin, piperazin, N-methylpiperazin, N-ethylpiperazin, Ň-(n-propyl)-piperazÍn, Ňbenzylpiperazin, morfolin, thiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazol, pyrazolin, pyrazolidin, s výhodou morfolin, Nbenzylpiperazin, piperazin a piperidin, přičemž uvedené heterocykly mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl.

- 42 ··

Jako přes atom uhlíku připojené 5- nebo 6-členné heterocykiické kruhy, které mohou obsahovat jako heteroatomy atom dusíku, kyslíku nebo síry, je možno uvést například furan, tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, tetrahydrofuranon, γbutylrolakton, a-pyran, γ-pyran, dioxolan, tetrahydropyran, dioxan, thiofen, dihydrothiofen, thiolan, dithiolan, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, tetrazol, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, thiomorfolin, oxazol, izoxazol, oxazin, thiazol, izothiazol, thiadiazol, oxadiazol, pyrazolidin, kde heterocykl může být substituován jak je uvedeno výše.

=O znamená dvojnou vazbou připojený atom kyslíku.

Předkládaný vynález popisuje sloučeniny, které překvapivě vykazují vysokou afinitu k následujícím typům receptorů: vazebné místo Na⁺ kanálu šité 2, histaminový receptor H1, 5hydroxytryptaminový receptor 1A, 5 hydroxytryptaminový receptor 2A, receptor sigma. Navíc vykazují tyto sloučeniny antagonistický účinek na receptor AMPA. Neuroprotektivní účinek sloučenin podle vynálezu byl již potvrzen na zvířecím modelu. Na základě uvedených zjištění mohou být sloučeniny podle vynálezu používány při neurodegenerativních onemocněních jako je například mozková ischemie různého původu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány použitím známých způsobů, například jak se popisuje dále. V prvním stupni reaguje nitril obecného vzorce (1) podle způsobu známého z literatury (L. F. Tietze, T. Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium, 2. vyd., 1991, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, str. 340) s hydroxylaminem na amidoxim obecného vzorce (2) (schéma 1). Za alkalických podmínek reakce vede reakce tohoto amidoximu (2) s deriváty kyseliny benzoové substituovanými nukleofilními skupinami obecného vzorce (3) φ' φ φφ

- 43 • φφφφ k oxadiazolům obecného vzorce (4). Deriváty kyseliny benzoové (3), které nesou funkcionalizované postranní řetězce, jsou použitelné s použitím vhodných ochranných skupin.

Jako báze je možno použít alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například methanolu, ethanolu, izopropanolu, η-, sek.-, terc.-butylalkoholu. Vhodné alkalické kovy a kovy alkalických zemin jsou například lithium, sodík, draslík, hořčík a vápník. Jako báze jsou zvláště výhodné ethanolát sodný, methanolát sodný, izopropanolát sodný, terc.-butanolát draselný a ethanolát draselný. Podle vynálezu přicházejí jako báze v úvahu také hydriady alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Schéma 1:

kde L'= odštěpiteíná skupina, například chlor, brom; alkyloxy; —

L= odštěpiteíná skupiny, například chlor, brom, jod, methansulfonyl;

Nu= OH, SH, NH₂ = VH podle výše uvedených definic nebo

Nu= -B-OH, -B-SH, -B-NH₂ = B-VH podle výše uvedených definic;

- 44 ·· ···· • 4

Sⁿ = S¹, S², S³, S⁴ nebo S⁵ podle výše uvedených definic.

Modifikace postranních řetězců za vytvoření oxadiazolových derivátů obecného vzorce (la') probíhá podle schématu 1 následnou reakcí (4) s elektrofilními činidly obecného vzorce (5). Zde reagují oxadiazoly (4) po přídavku báze v inertním rozpouštědle za pokojové teploty s elektrofilními činidly (5) a potom se směs zahřívá až po jedné hodině, s výhodou po 15 až 30 min po dobu 4 až 12 hod, s výhodou 6 až 8 hod pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo z větší části oddestiluje ve vakuu a produkt se čistí po promytí a sušení krystalizací nebo chromatograficky. Podle vynálezu přicházejí jako báze v úvahu hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jako hydridy jsou výhodné hydridy sodné, lithné, draselné, hořečnaté a vápenaté. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou dimethylformamid, methylenchlorid a cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo s výhodou dioxan. Dále mohou být jako báze použity alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například methanolu, ethanolu, izopropanolu, η-, sek., terc.butylalkoholu. Vhodnými alkalickými kovy a kovy alkalických zemin jsou například lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník. Je možno uvést například ethanolát sodný, methanolát sodný, izopropanolát sodný, terc.-butanolát draselný a ethanolát draselný. Podle vynálezu mohou být také použity hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například lithia, sodíku, draslíku a hořčíku a vápníku, s výhodou však hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxicI lithný a hydroxid vápenatý v alkoholickém nebo vodném roztoku.

Analogickým způsobem je možno získat oxadiazoly obecného vzorce (la), které nesou na místě fenylového kruhu přítomného ve sloučeninách (la’) heteroaromatický kruh.

Reakce aromatických nitrilů obecného vzorce (6) s elektrofilními činidly obecného vzorce (5) vede podle schématu 2 k aromatickým

- 45 kyanidům obecného vzorce (7) substituovaným v postranním řetězci Sⁿ (n = 1, 2, 3, 4). K tomu účelu se deprotonují nitrily (6) po přídavku báze v inertním rozpouštědle při pokojové teplotě nebo za zahřívání, s výhodou na 40 až 80 °C, a následně se ponechají reagovat s elektrofilními činidly (5). Získaný roztok se zahřívá po dobu 0,25 až 2 hod při 40 až 80 °C a po ochlazení na pokojovou teplotu se zbaví rozpouštědla ve vakuu. Produkt se použije po promytí a sušení bez dalšího čištění přímo v dalším stupni. S výhodou se používají jako báze hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou hydridy sodné, lithné, draselné, a hořečnaté a vápenaté. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou dimethylformamid, methyienchlorid a cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo s výhodou dioxan.

Schéma 2

kde L' = odštěpitelná skupina, s výhodou chlor, brom, alkyloxy;

L = odštěpitelná skupina, s výhodou chlor, brom, jod, methansulfonyl;

Nu = OH, SH, NH₂ = VH podle výše uvedených definic, nebo Nu = -B-OH -B-SH -B-NH B-VH podle výše uvedených definic; Sⁿ = S¹, S², S³, S⁴ nebo S⁵ podle výše uvedených definic.

·· ···· • ·

- 46 • ·

Tyto nitrily je možno známým způsobem (L. F. Tietze, T. Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2. vyd.,’ 1991, str. 340) převést na amidoximy obecného vzorce (8). V bázickém prostředí poskytují tyto amidoximy reakcí s deriváty karboxylových kyselin (9) oxadiazoly vzorce (lb')- K tomu účelu se amidoximy (8) s deriváty karboxylových kyselin (9) rozpustí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, zvláště výhodně v ethanolu, a zahřívají se za působení báze. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo z větší části oddestiluje ve vakuu a produkt se po promytí a usušení čistí krystalizací nebo chromatograficky. Jako báze přicházejí v úvahu alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například methanolu, ethanolu, izopropanolu, η-, sek.-, tert.butylalkoholu. Vhodné alkalické kovy a kovy alkalických zemin jsou například lithium, sodík, draslík, hořčík a vápník. Jako báze jsou zvláště výhodné methanolát sodný, ethanolát sodný, izopropanolát sodný, terc.-butanolát draselný a ethanolát draselný.

Oxadiazoly obecného vzorce (lb), které na místě fenylového kruhu obsaženého ve sloučeninách (lb¹) obsahují heteroaromatický kruh, je možno získat analogickým způsobem. Oxadiazoly obecného vzorce (lb) dále funkcionalizované v postranních řetězcích jsou dostupné použitím vhodných ochranných skupin.

Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (10), které nesou v ' aromatickém kruhu postranní -řetězec substituovaný odštěpitelnou skupinou, je možno převést podle vynálezu reakcí s nukleofilními činidly obecného vzorce (11) na sloučeniny obecného vzorce (Γ) (schéma 3).

·· ·· ·♦ ····

Μ 9·

·· ···· ·· · ··

Schéma 3

kde L = odštěpitelná skupina, například chlor, brom, jod, methansulfonyl;

S' = -B-V-D, -V-D kde B, V a D mají význam uvedený v definicích

Sⁿ = S¹, S², S³, S⁴ nebo S⁵ s výše uvedeným významem;

Sloučeniny (10) se rozpouštějí v inertním rozpouštědle a po přidání nukleofilního činidla (11) se zahřívají v průběhu 0,5 až 2 hod, s výhodou 1 až 1,5 hod, při 50 až 120 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se rozpouštědlo z větší části oddestiluje ve vakuu a produkt se čistí po promytí a sušení krystalizací nebo chromatografiacky.

Vhodnými inertními rozpouštědly jsou dimethylformamid, methylenchlorid a cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo s výhodou dioxan.

Oxadiazoly obecného vzorce (i), které nesou namísto fenylového kruhu přítomného v (Γ) heteroaromatický kruh je možno vyrobit analogickým způsobem. Syntéza oxadiazolů obecného vzorce (I) s dalšími funkčními skupinami přítomnými v postranních řetězcích je proveditelná s použitím vhodných ochranných skupin.

- 48 Předkládaný vynález bude nyní osvětlen na základě následujících předpisů pro syntézy, aniž by však byl omezen na tyto příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-f2-í2(N,N-dimethvlamino’)ethvnoxvmethvlfenvl)-3-fenyl-1,2,4oxadiazol

a) Výroba amidoximu kyseliny benzoové:

g hydrochloridu hydroxyiaminu se rozpustí v 50 ml vody a za míchání a chlazení ledem smíchá s 16,8 g hydrogenuhličitanu sodného. K této směsi se přidá roztok 10,3 g nitrilu kyseliny benzoové ve 100 ml ethanolu a směs se zahřívá 3 hod za varu pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek (13,4 g = 98,5 % teorie) se použije při cyklizační reakci bez dalšího čištění.

b) Výroba 5-2-hydroxvmethvlfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu

1,36 g amidoximu kyseliny benzoové se přidá k čerstvě připravenému roztoku 0,46 g sodíku v 50 ml bezvodého ethanolu a ·· •· 4 4 4 4 44 ·4 · 4 4 4 4 4 44 4 • 4 4 4 4 4444

44444 4 444 444

4 4 4 4 4 4

444 44 4 4 4 4 4 směs se míchá 15 min. Potom se přidá za míchání 2,68 g ftalidu a zahřívá se 15 hod za varu pod zpětným chladičem. Tmavočervený roztok se zakoncentruje ve vakuu a zbytek se převede do vody. Směs se neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a chromatograficky se čistí na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol (98 : 2).

Výtěžek: 1,2 g (48 % teorie).

c) Výroba 5-{2-f2(N,N-dimethvlamino)ethvnoxvmethvlfenvl)-3-fenyl1,2,4-oxadiazolu g 5-(2-hydroxymethylfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí ve 20 ml DMF a smíchá s 0,2 g hydridu sodného (60 % v oleji). Směs se potom míchá ještě 30 min při 20 - 23 °C a potom se přidá předem 30 min míchaná směs 2-N,N-dimethylaminoethylchloridu a 0,22 g hydridu sodného (60 % v oleji) ve 20 ml DMF. Směs se zahřívá 5 hod na 100 °C, a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do vody, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a aextrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří ve vakuu a chromatograficky čistí na silikagelu (methanol). Produkt se převede etherovým roztokem HCl na hydrochlorid a rekrystalizuje se z ethanolu/etheru.

Výtěžek: 0,07 g (5 % teorie). Teplota tání: 107 °C (rozkl.).

Příklad 2

5-{2-[2-(N,N-dimethvlamino)ethvHoxvfenyl)-3-fenvl-1,2,4-oxadiazol '·· ·· • · · · • · · • tt · _ _ · · tt

- 50 - ·♦ ···· ·· ····

/ • · · tt • · · · • · · · · · • · ·· ··

Me

a) Výroba 5-(2-hydroxvfenvl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu:

6,8 g amidoximu kyseliny benzoové a 15,2 g methylesteru kyseliny salicylové se rozpustí ve 150 ml bezvodého ethanolu, přidá se

2,3 g sodíku a třikrát se zahřívá 25 min (vždy s přestávkami 5 min) při 400 W v mikrovlnné troubě. Reakční směs se ve vakuu odpaří na přibližně 1/3 objemu a zbytek se smíchá s vodou. Po ochlazení se nastaví směs 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 8 - 9, získaná sraženina se odsaje a promyje vodou. K úplnému odstranění vody se látka rozpustí v dichlormethanu, suší síranem sodným a odpaří.

Výtěžek; 12,9 g (92 % teorie vztaženo na amidoxim kysxeliny benzoové). Teplota tání: 156 - 158 °C.

b) Výroba 5-(2-f2-(N,N-dimethvlamino)ethvnoxvfenyl)-3-fenvl-1,2,4oxadiazolu

2,38 g 5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí ve · 100 ml bezvodého dioxanu a směs se míchá s 0,3 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji 15 min při 25 - 30 °C. K tomuto roztoku se přidá 60 ml bezvodého dioxanu, provede se reakce s 2,88 g hydrochloridu 2-(N,N-dimethylamino)ethylchloridu a 0,6 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji.Tento roztok se rovněž míchá 15 min při 25 - 30 °C. Spojené roztoky se zahřívají 8 hod pod zpětným chladičem, směs se nechá stát přes noc a odpaří se ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a 20 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s mobilní fází ethylacetát/izopropanol (70 : 30, přidáno 2,5 % 25 % ··«·· » ♦ · · • 44 444

- 51 roztoku amoniaku). Získaná báze se rozpustí v bezvodém ethanolu, okyselí etherovým HCL a vysráží diethyletherem. Zbytek se rekrystalizuje z bezvodého ethanolu a diethyletheru.

Výtěžek: 2,2 g (64 % teorie). Teplota tání: 186 - 187 °C.

Příklad 3

3-{2-í2-(N,N-dimethylamino')ethvl1oxv1fenvl}-5-fenvl-1,2,4-oxadiazol

a) Výroba nitrilu kyseliny 2-í2-(N,N-dimethylamino^,)ethvloxv1-benzoové

23,8 g nitrilu kyseliny 2-hydroxybenzoové se míchá s 6,0 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji v 200 ml dioxanu 30 min při 60 °C. K tomuto roztoku se přidá 100 ml bezvodého dioxanu, 28,8 g hydrochloridu 2-(N,N-dimethylamino)ethylchioridu a 6,0 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji. Tento roztok se rovněž míchá 30 min při 60 °C. Spojené roztoky se zahřívají čtyřikrát 8 min při 400 W v mikrovlnné troubě a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a 1 N hydroxidem sodným a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Výtěžek: 19,6 g (52 % teorie).

·· ·· »··· co ······· * * ·

- OZ - · · · · · · • · ···· · · · · ·

b) Výroba amidoximu kyseliny 2-f2-(N,N-dimethvlamino)ethyloxv1benzoové g hydrochloridu hydroxylaminu se rozpustí ve 100 ml vody a za míchání se po částech přidává 16,8 g hydrogenuhličitanu sodného. K této směsi se přidá roztok 19,0 g nitrilu kyseliny 2-(N,Ndimethylamino)ethyloxy-benzoové ve 150 ml ethanolu a směs se zahřívá 5 hod za varu pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové fáze se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek (16 g = 72 % teorie) se použije bez dalšího čištění při cyklizační reakci.

c) Výroba 3-{2-f2-(N,N-dimethvlamino)ethvl1oxvfenvl)-5-fenvl-1,2,4oxadiazolu

4,46 g amidoximu kyseliny 2-(N,N-dimethylamino)ethyloxybenzoové a 5,44 g methylesteru kyseliny benzoové se rozpustí ve 150 ml absolutního ethanolu, smísí s 2,3 g sodíku a zahřívá dvakrát 11 min (s přestávkou 5 min) při 300 W v mikrovlnné troubě. Reakčni směs se zahustí ve vakuu, zbytek se smíchá s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek chromatografuje na silikagelu s eluentem ethylacetát/izopropanol (70 : 30, směs s 2,5 % 25 % amoniaku). Takto získaná báze se rozpustí v bezvodém ethanolu, okyselí etherovým HCL a vysráží diethyletherem. Zbytek se rekrystalizuje z bezvodého ethanolu a diethyletheru.

Výtěžek: 2,5 g (36 % teorie). Teplota tání: 174 - 175 °C

- 53 44 *4 • · ♦ 4 * » * 4 4

Příklad 4

5-{2-í2-(morfolino')ethvnoxvfenvl)-3-fenvl-1,2,4-oxadiazol

2,38 g 5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dioxanu a míchá s 0,3 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji 15 min při 25 - 30 °C. K tomuto roztoku se přidá 75 ml absolutního dioxanu, 3,72 g hydrochloridu 2-(morfolino)ethylchloridu a 0,6 g 80 % suspenze hydridu sodného v oleji. Tento roztok se míchá také 15 min při 25 - 30 °C. Spojené roztoky se zahřívají 6 hod při 100 °C a potom se zakoncentrují ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a 20 ml 1 N hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem ethylacetát/izopropanol (70:30, smícháno s 1,5% 25% roztoku amoniaku). Získaná báze se rozpustí v bezvodém ethanolu, okyselí etherovým HCL a vysráží diethyletherem. Zbytek se rekrystalizuje z bezvodého ethanolu a diethyletheru.

Výtěžek: 1,9 g (49 % teorie). Teplota tání: 194 - 195 °C.

Příklad 5

5-{2-F2-(4-methvlpiperazin-1-vl)ethvnoxvfenvl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazol φφ Φ· φφφφ φ φ · φφφφ

Ν φ · φφφφ • φ φ · φ φφ φφφφ φφ

Me

a) Výroba 5-f2-(2-bromethyl1oxvfenvn-3-fenvl-1,2,4-oxadiazolu

1,85 g 5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazol se rozpustí v 80 ml methylethylketonu, přidá se 5 ml 1,2-dibromethanu, 6 g uhličitanu draselného a 0,1 g jodidu draselného. Směs se zahřívá 12 hod za varu pod zpětným chladičem a po ochlazení se sraženina odfiltruje. Organická fáze se zakoncentruje ve vakuu a chromatograficky čistí na silikagelu nejprve s toluenem a potom s dichlormethanem jako eluenty.

Výtěžek: 2,3 g (86 % teorie).

b) Výroba 5(2-í2-(4-methylpiperazin-1-vl)ethvnoxvfenyl)-3-fenvl-1,2,4oxadiazolu

1,72 g 5-[2-(2-bromethyl]oxyfenyl]-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí v 50 ml bezvodého dioxanu a přidají se 2 g Nmethylpiperazinu. Roztok se zahřívá 1 hod pod zpětným chladičem a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol (90/10). Získaná báze se rozpustí v bezvodém ethanolu, okyselí etherovým HCl a vysráží diethyletherem. Zbytek se rekrystalizuje z bezvodého ethanolu a diethyletheru. ,

Výtěžek: 1,7 g (78 % teorie). Teplota tání: 251 - 253 °C.

Příklad 6

5-fenvl-3-í2-(4-methvlpiperazin-1-vl)-fenyll-1,2,4-oxadiazol

Me

a) Výroba 1-(2-kyanofenyl)piperazinu

4 4 ♦<·· »4

4«44 • 4 44 • · » 4 ♦ · 4 4

4«4 444 • 4 ·· 44 (Analogicky s G. E. Martin, R. J. Elgin, J. R. Mathiasen, C. B. Davis, J. M. Kesslick, J. Med. Chem. 32 (1989) 1052 - 1056)

b) Výroba 1-(2-kyanofenvl)-4-methylpiperazinu

7,48 g 1-(2-kyanofenyl)-piperazinu se zahřívá s 30 ml formaldehydu a 30 ml kyseliny mravenčí 1 hod pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do etheru a přidá se voda. Směs se zalkalizuje 20 % hydroxidem sodným, nasytí uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Pro vyčištění se provede chromatografie na silikagelu s eluentem ethylacetát/izopropanol (70 : 30, směs s 1 % 25 % amoniaku).

Výtěžek: 6,7 g (83 % teorie).

c) Výroba amidoxidu probíhu podle výše popsaného příkladu 3b

d) Výroba 1,2,4-oxadiažolu probíhá podle výše popsaného příkladu 3c

Příklad 7

3-fenyl-5-f2-(piperazin-1-vl)-fenvl1-1,2,4-oxadiazol

a) Výroba methylesteru kyseliny 2-(piperazin-1-vl)-benzoové (Analogicky s G. S. Poindexter, M. A. Bruče, K. L. LeBoulluec, I. Monkovic, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 7331 - 7334)

b) Výroba 5-f2-(piperazin-1-yl)-fenvn-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu

1,36 g amidoximu kyseliny benzoové a 2,34 g maleinátu ethylesteru kyseliny 2-(piperazin-1-yl)-benzoové se smísí s 0,92 g sodíku ve 100 ml bezvodého ethanolu a zahřívá se šestkrát 30 min (vždy s 5 min přestávkami) při 350 W v mikrovlnné troubě. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dichlormethanem proti vodě. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem ethylacetát/izopropanol (70 : 30, smíseno s 5 % 25 % roztoku amoniaku).

Výtěžek: 90 mg (3 % teorie). Teplota tání: 254 - 255 °C.

Příklad 8

5-f2-f2-(N,N-dimethvlamino)ethvnoxvfenyl)-3-(4-hydroxvfenyl)-1,2,4oxadiazol

• ·

- 57 a) Výroba methylesteru kyseliny 2-[2-(N,N-dimethylamino)ethvnoxybenzoové

15,2 g methylesteru kyseliny salicylové se rozpustí ve 200 ml bezvodého acetonitrilu a míchá se s 4,4 g 60 % suspenze hydridu sodného v oleji 60 min při pokojové teplotě. K tomuto roztoku se přidá 200 ml absolutního acetonitrilu, 17,4 g hydrochloridu 2-(N,Ndimethylamino)ethylchloridu a 5,2 g 60 % suspenze hydridu sodného v oleji. Tento roztok se opět míchá 60 min při pokojové teplotě. Spojené roztoky se vaří 1 hod pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se smíchá s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem ethylacetát/methanol (1:1). Získá se 14,6 g žlutého oleje (65 % teorie).

b) Výroba kyseliny 2-f2-(N,N-dimethylamino)ethynoxv-benzoové

4,4 g methylesteru kyseliny 2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxybenzoové se zahřívá s 30 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové 15 min při 300 W v mikrovlnné troubě. Směs se extrahuje ethylacetátem, vodná fáze se odpaří a rekrystalizuje ze směsi acetonitril/ether.

Výtěžek: 4,2 g (86 % teorie).

c) Výroba 5f2-[2-(N,N-dimethylamino)ethvl1oxyfenvl)-3-(4hydroxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu

2,45 g kyseliny 2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-benzoové se rozpustí s 1,91 g hydrochloridu N-ethyl-N-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a katalytickým množstvím hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF. Po 15 min se přidá 1,52 g amidoximu kyseliny 4hydroxybenzoové a směs se zahřívá 15min při 700 W v mikrovlnné

- 58 • · troubě. Směs se odpaří, zbytek převede do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se filtruje přes silikagel s ethanolem a převede na sůl jak je popsáno výše.

Výtěžek: 1,1 g (29 % teorie). Teplota tání: 170 °C rozkl.

Příklad 9

5-{2-í(karboxamido)methvnoxvfenvi)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazol

3,57 g 5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazoiu se rozpustí v 70 ml bezvodého DMF a míchá s 0,6 g 60 % suspenze hydridu sodného v oleji 30 min při 25 - 30 °C. K tomuto roztoku se přidá 1,4 g amidu kyseliny 2-chloroctové a směs se míchá 2 hod při 100 °C. Potom se odpaří rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a odsaje. Sraženina se postupně vyvaří s methanolem a ethylacetátem.

Výtěžek: 3,3 g (75 % teorie). Teplota tání: 249 - 251 °C.

Příklad 10

5-(2-f2-(karboxamido)ethvl1oxyfenvl)-3-fenvl-1,2,4-oxadiazol

O

- 59 a) Výroba 5-(2-(2-(1,3-dioxan-2-vl)ethvHoxvfenyl}-3-fenvl-1,2,4oxadiazolu

4,1 g 5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí v 60 ml bezvodého DMF a smíchá s 0,688 g 60 % suspenze hydridu sodného v oleji. K toto směsi se přidá 3,15 g 2-(2-bromethyl]-1,3dioxanu a míchá se 4 hod při 100 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se smísí s vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbylý roztok se chromatografuje na silikagelu s ethylacetátem.

Výtěžek: 2,5 g (41 % teorie).

b) Výroba 5-{2-f2-(karboxvl)ethvnoxyfenvl)-3-fenvl-1,2,4-oxadiazolu

2,5 g 5-{2-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyi-1,2,4oxadiazolu se rozpustí v 50 ml acetonu a při 0 °C se přidává roztok oxidu chromového v 30 % kyselině sírové. Směs se míchá ještě 20 hod při 20 - 23 °C a potom se za chlazení přidá při 5 °C 25 ml izopropylalkoholu. Ke směsi se přidá suspenze 100 ml dichlormethanu á 100 ml vody a organická fáze se oddělí. =Vodná fáze se ještě jednou extrahuje dichlormethanem a spojené organické roztoky se znovu extrahují vodou. Roztok se suší nad síranem sodným, zakoncentruje ve vakuu a chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol (97 : 3). Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu.

Výtěžek: 0,23 g (11 % teorie). Teplota, tání: 170 - 171 °C.

- 60 c) Výroba 5-{2-[2-(karboxamido)ethvHoxyfenvl)-3-fenvl-1,2,4oxadiazolu

0,8 g 5-{2-[2-(karboxyl)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolu se rozpustí ve 40 ml bezvodého dichlormethanu a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se potom přidá 2 ml oxalylchloridu, rozpustí se v 5 ml bezvodého dichlormethanu a míchá se ještě 1,5 hod při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se 30 ml bezvodého dichlormethanu. Za chlazení se přidá amoniakální roztok dichlormethanu až do dosažení alkalické reakce. Směs se nechá stát 14 hod, smíchá se s vodou, získaná sraženina a dichlormethanová fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po zakoncentrování se získá 0,7 g zbytku. Ten se chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol (98 : 2) a produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu.

Výtěžek: 0,24 g (33 % teorie). Teplota tání: 137 - 138 °C.

····

-61 • · · ··

Analogicky k výše popsaným způsobům a syntetickým příkladům byly vyrobeny mimo jiné následující sloučeniny:

Tabulka 1: Oxadiazoly obecného vzorce (la)

R¹yV Z \\ / N-0 (Ia)

Příklad	R1	2	T.tání [°C]	Chemický název
11	-o	-o '—( ?—NMe. O-7	220-2212	5-{3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
12		/ý~\\ /-NEt, / o-/	157-1532	5-{2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
13	-o	řVo	164-1652	5-{2-[2-(N-pyrrolídinyl)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
14	~~dy*	Ρ--Ό	194-1952	5-{2-[2-(N-piperidinyl)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyi-1,2)4oxadiazol
15			141-1422	5-{2-[2-(N-ethyl-N- fenyiamino)ethyl]oxyfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
16			104-105	5-[2-(kyanomethyl]oxyfenyl)3-fenyl-1,2,4-oxadiazol
17.,. ...	-~o«·	)—( /-NMe2 / 0_/	2052	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- - ethyl]oxyfenyl}-3.-(4methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol’
13	-Oa	O	211a 1	5-{2-[2-(N,N-dimethvlamino)' ethyl]oxyfenyl}-3-(4chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
19		Q /—\ NMe2	194 2	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol
2G	-o	p ' 0-/ ^-Ph	167-1682	5-{2-[2-(N-benzylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
21		0 ý—Me Me	135-1862 4	5-{2-[2-(N-izopropylamino)ethyljoxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol

• ·

Příklad	R1	Z	T.tání [°C]	Chemický název
22	-o	o )—( /—NHMe ' Q—'	205-206 2	5-{2-[2-(N- methyiamino)ethyl]-oxyfenyl}3-fenyl-1,2,4-oxadiazol
23		O 2-( NHEt	161-1622	5-{2-[2-(N-ethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
24	-o		212-214a	5-[2-(2-aminoethyl]oxyfenyl]3-fenyl-1,2,4-oxadiazol
25	-o	b ( i— NMe2 C->	219-2202	5-{4-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
26	Cl _/		233£	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfeny 1)-3-(3,4dichlorfenvl)-1,2,4-oxadiazol
27	-p Cl	O >—< /—N\1e,	167-1682	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-(2chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
23	Cl		1S5a	5-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxyfeny 1)-3-(2,4d ich lorfeny l)-1,2,4-oxadiazol
29	Me	bb /- NMe2 Z O-^	cao (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-methyl1,2,4-oxadiazol
30	-Cb°·. b OH	O y—( y— NMe,	120-122a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-[4-(4hydroxyfenyl)oxyfenyl)-1,2,4oxadiazol
31	\ /7~b,	O 2-( _y-NMe2	150-153a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-benzyl1,2,4-oxadiazol
32	O \ NMe, / q._7	b /—\ .„/-NMe2 / c_y	167a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl)-3-{2-[2-(N,N. dimethyla_mino)-ethyl]oxyfenyl}-1,2,4-oxádiazoi
33		O )—\ /—NMe, / 0—'	196-197a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyi]oxyfenyl}-3-(2methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
34	F	2“< _y-NMe2	199a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
35	-Á~^-NO,	b 2 ( _y-NMe2	250a . (rozkl.)	5-[2-(2-N, N-dimethylaminoethyloxy)fenyl]-3-(4nitrofenyl)-1,2,4-oxadiazol
36	~O	C- HoV-’'·	273-2743	5-{2-[2-(N, N-dimethylamino)ethyl]oxypyridin-3-yl)-3-fenyi1,2,4-oxadiazol

• ft

Příklad	R1	Z •	T.tání [°C]	Chemický název ·9
37	Me	o )—( z-řMe, Z o_/	166-1673	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-oxyfenyl}-3-(3methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
38		O 2—( NMe2	102a (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-[2-(4hydroxyfenyl)-vinylj-1,2,4oxadiazol
39	-O	P ' N-x o	212-2143	5-[2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)fenyl]-3-fenyl-1,2,4-oxadiazol
40	-o	'P 0 Me	218-2203	5-[2-(4-methylpiperazin-1yl)fenyl]-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
41		O· )-( z—NMe, z o-/	2202 (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxyfenyl}-3-(4-pyridyl)- 1,2,4-oxadiazol
42		Q )-( z- NMe, ' o—2	186a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2-thienyl)1,2,4-oxadiazol
43		Q \ y—NMe, 7 Q—7	135s	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2-pyridyl)1,2,4-oxadiazol
44	Cr. -<p	o )—( z—NMe, 2 0-2	1853	5-{2-(2-(N,N-dimethylamino)ethy l]oxyfenyl}-3-(3-trifluor methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
45	-O	o )—< r~NMe3 z 0-2	216-2202	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
46	/7~^	’ /— NMe. _ Z o-Y	235-2363	5-{1-(2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxy-naft-2-yl)-3-fenyl- 1,2,4-oxadiazol
47		\ /— NMe2	2453	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4aminofenyl)-1,2,4-oxadiazol
48	Br	o 2—( _y-NMe2	192-194a	5-{2-[2-(N,N-dimethylarnino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3bromfenyl)-1,2,4-oxadiazol
49	—^~^)-NMe,	a /—( z~NMe2 ' 0—2	225-2303	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxyfenyl}-3-[4-(N,N-^ dimethylamino)fenyi]-1,2,4- oxadiazol
50	-p OMe	/—( ,— NMe, z 0—2	197-1993	5-{2-[2-(N,N-dirnethylaminojethyl]oxyfenyl}-3-[2-methoxy)fenylj-1,2,4-oxadiazol

·♦ • ·

Příklad	R1	z	T.tání [°C]	Chemický název
51	OMe	/—·\ /—NMe, / O_Z	1482	5-{2-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3-methoxy)fenyl)-1,2,4-oxadiazol
52	/—\ Me ^-=7 Me		157-158°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4izopropylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
53	/7~\ V=n	R /— NMe2	188-1892	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3-pyridyl)1,2,4-oxadiazol
54	R	o _y-NMe2	186-189°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3-thienyl)1,2,4-oxadiazol
55	-<]	O 2—( NMe2	154-155°	5-{2-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-cykiopropyl1,2,4-oxadiazol
56	OMe —tR^-QMe	o )—( /—NMe2 Z O-7	210-213°	5-{2-[2-(N,N-dimeíhyiamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3,4dimethoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol
57	jrv 0	o 2—( NMe.	176-178°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyI}-3-(2-furyl)1,2,4-oxadiazol
58	—RR-OMe .	O )—( /-N 0 / Q—/ \-/	189-1912	5-{2-[2-(N-morfolino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4-methoxyfenyl)1,2,4-oxadiazol
59	ci '-d	O )—( /- NMe. Z O-7	'152°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamínc)ethyl]oxyfenyl}-3-(3chlorfenyl>1,2,4-oxadiazol
60	-R^Me Me	o )—( /—NMe2 ' O—7	169-171°	5-{2-[2-(N, N-dimethy lam ino)ethyl)oxyfenyl}-3-(1,5dimethyipyrrol-2-yl)-1,2,4oxadiazol
61	-RR-Me	R^o	197-1992	5-{2-[2-(N-morfolino)ethyl]oxyfenyi}-3-(4-methylfenyl)1,2,4-oxadiazol
62	—r^—'°q	o y—( ' /—NMe, 7 O-7	190-193°	5-{2-[2-(N,N-dímethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4éťhoxyfenylj-I^A-oxadiazol -..
63	ζ/~~^	«7 ' O-7	199-2142	5-{2-(3-(N-morfolino)propyí]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
64		Rv“''	175-178a	5-{2-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2bromfenyl)-1,2,4-oxadiazol
65		O >~< /—NMe2 / o-7	208-212a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol

·· «·«·

Příklad	R1	Z	T.tání [°C]	Chemický název
66		o )—( /—NMe2 z o-'	170-1753	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4ethylfenylj-1,2,4-oxadiazol
67	-O	Me 3 /—(Q_y-NMe2	177-1783	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-4-methylfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
68	33	θ-Me z—( i—NMe2 z O—'	174-1753	5-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxy-3-methyl-fenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
69	33	OMe 3 /-(0 JY-rJMe2	219a (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-4-methoxyfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
70	0	33 r- NMe, z o-4	216-219a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(1,3benzdioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol
71	Me	3 33 r-NMe2 z o-7	213-216a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3,4dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
72	33	Me b 3—\ >—NMe7 / O-/	186-1893	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-5-methylfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
73	33	Cl ó 3~~\ NMe2	205-2073	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-4-chiorfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
74	33	Cl b y—( /— NMe,	197-2003	5-{2-[2-(N ,N-dim ethy lam ino)ethyl]oxy-5-čhlorfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
75	33	bb~CMe /^ονΝΜθ2	190-197a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-3-methoxyfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
76		Sf \ V—( 1— NMe2 Z 0-4	211-2123	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethylJoxy-5-bromfenyl}-3fenyl-1,2,4-Oxadiazol
77	—íBu	Q 2—( _y-NMe,	173-1752	5-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(4-terc.bu tylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
78	Cl —b^Jý-Me	b0V“e’	217-220a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(3-chlor-4methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
79	čb /	1	1572	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2norbornen-5-yl)-1,2,4-oxadiazol
80	ůb	3 33 Z-We2 7 O—7	170a	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethylloxyfenyl}-3-(2norbornanyl)-1,2,4-oxadiazol

• 44

- 66 • 4 4 4 ··· «

Příklad	R1	z	T.tání [°C]	Chemický název
81	££	o )—( >—NMe2 Z O—Z	247s	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(1adamantyl)-1,2,4-oxadiazol
82	-o	O~a )—( /—NMe, Z O—Z	Í88-189S	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-3-chlorfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
83	-o	p-c ' 0 NMe.	218-2203	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxy-3-izopropylfenyl}-3- fenyl-1,2,4-oxadiazol
84'	- Me NOH	O j— NMe,	259-262° (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxyfenyl}-3-[4-(ethyl-1 hydroxyimino)-fenyl]-1,2,4oxadiazol
85	OMe	O >—< /—NMe, ' O-7	180-182s	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-(2,4dimethoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol
86		jQ/-NMe2	105-116°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-cyklopentyl1,2,4-oxadiazol
87	F	Rv-C	175-178a	5-{2-[2-(N- pyrrolidino)ethyl]oxyfenyl}-3(2-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
88	NMe,	Ρ0 ΛΝΜ«=	188°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]oxyfenyl}-3-[3-(N,N- dimethylamino)fenyl]-1,2,4- oxadiazol
89		)—( >—NMe. z o-/	111-113°	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-6-fluorfenyl}-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
90	-O	PN_r“’ H	204-205°	5-{2-N-[2-(N’,N’dimethylamino)ethyljam i nořeny l}-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
91	-D	NMe. /—1 0 -p 0 X—K NMe,	220-223° (rozkl.) .	5-{2,6-bis[2-(N,N- : dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-3-fenýl-T,2,4oxadiazol
92	(ý-R,		110-111	3,5-difenyl-1,2,4-oxadiazol
93		P z OH	156-158	5-(2-hydroxyfenyl)-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
94	-o	p 7 OMe	106-107	5-(2-methoxyfenyl)-3-fenyl1,2,4-oxadiazol

·· ····

9 • 9

Příklad	R1	z .	T.tání [°C]	Chemický název
96	-o	OH	199-200	5-(3-hydroxyfenyl)-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
96	-o	NMe2	176a	5-(2-N,N-dimethyiaminoethyl]- 3-fenyl-1,2,4-oxadiazoí
97	-o	/^/\xNMe2	183-1843	5-(4-N,N-dimethylaminobutyl)3-fenyl-1.2,4-oxadiazol
98	-o		235-2363	5-(N, N-dimethylaminomethyl]3-fenyl-1,2,4-oxadiazol
99	- -o	's^x-x^NMe.,	163-164°	5-(3-( Ν,Ν-dimethy lam inopropyl)3-fenyl)-1,2,4-oxadiazol
100	-O	0-^NMe2	155-1562	5-(2-N,N-dimethylaminoethyioxy)-methyl-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
101		P ' NHMe	154-157a	5-(2-N-methylaminofenyl)-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
102	-o	R ' '--NMe.	2212 (rozkl.)	5-[2-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyi]-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
103		O )—( r~ NMe, —' 0-7	112-1153 (Zers.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-methyl-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
104		o 2—( _/-NMe.	1 S0a (rozkl.)	5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]merkapto-fenyi}-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
105		<fR NMe, 0	102°	5-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxykarbonylfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
106	-o	o 2—( _^~NMe, Me	212-2143	5-{2-[1-(N,N-dimethylamino- methyl]-ethyl]oxyfenyl}-3- fenyl-1,2,4-oxadiazol
107		ΛΛ Me '' 2=\ NMe,	1S3-19P2	5-{2-[2-(N,N-dirnethylarnino),propyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2;4oxadiazol
.108	-o	p Ur N MeZ	241-242°	5-[2-(N-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yi)oxyfenyl)-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
109	•-O	PP,	195-197a	5-{2-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]oxyfenyl}-3-fenyl1,2.4-oxadiazol

- 68 ·« 4···

Příklad	r1	' z	T.tání [°C]	Chemický název >
110	-o		205-2063	5-{2-(1-methy lpyrrolidin-3-yl)oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
111	-a	p v	206-2073	5-{2-(1-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)oxyfenyl}-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
112	-o	' O-< N-Me	20S-209a	5-{2-(1-methy lpi peridin-4-yl)oxyfenyi}-3-fenyi-1,2,4oxadiazol
113		Me y—\ NMe. Ph	130-132a	5-{2-[(2(S)-N,N-dimethylamino)-(1 (S)-fenyl)-propyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
114		% Me J- NMe, ' 0 -( Ph	140-1423	5-{2-[(2(R)-N,N-dimethylamino)-(1 (R)-fenyi)-propyl]oxyfenyl}-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
115	-o	Me2N	180-1823	5-{2-(2-N.,N-dimethylaminocyklohexyl)oxyfenyl}-3-fenyl1,2,4-oxadiazol
116		P >0 EtjN	84-85	5-{2-(N, N-diethy laminokarbonyl)methyloxyfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
117		P °>o - HO	175-176	5-[2-(karboxymethyl]oxyfenyl]-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
118	-o	θλ/ OH	170-171	5-[2-(2-karboxyethyl]oxyfenyl]-3-fenyl-1,2,4oxadiazol
119	-o	θ °χ~ zMe /ο-/- Me	162-163	5-{2-[2-(N,N-dimethyl-N- oxidaminoj-ethyl]oxyfenyl}-3- fenyl-1,2,4-oxadiazol
120	-o	P\ / 0-η NMe2	236-2373	5-[2-N,N-dimethylaminomethyl-2,3-dihydrobenz[b]furan-7-yl)-3-fenyl-1,2,4oxadiazol

·· 4444

- 69 • 4 ·· 44

Příklad	R1	Z	T.tání [°C]	Chemický název
121	-D	NMe2	252-253a	5-[2-N,N-dimethylaminornethylbenz[b]furan-7-yl]-3fenyl-1,2,4-oxadiazol
137	O	NMe2	120-121	5-[2-(N,N-dimethylamino)- karbonyloxyfenylj-3-fenyl- 1,2,4-oxadiazol

a) hydrochlorid; b) fumarát

Tabulka 2: Qxadiazoly obecného vzorce (Ib)

0-N (Ib)

Příklad	R1	Z	T.tání [°C]	Chemický název
122	-D	P Z N-a o <-N r—, 4)	122-123	3[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)fenyl]-5-fenyl-1,2,4-oxadiazol
123	Me .......	Q ý—( j— NMe.	197-1983	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(3methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
124	—Me	n y—( _y— NMe3	189-1912	3 -{2 -[2-(N, N -d i m e th yI a m ino) - ethy!]oxyfenyl}-5-(4methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
125	-D	P )—( /— NMe3 z NH·'	194-1953	3-{2-N-[2-(N',N,-dimethylamino)ethyl]aminofenyl}-5fenyl-1,2,4-oxadiazol
126	Cl	O ý—( ,— NMe3 ' Q—'	195-1962	3-{2-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(3chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
127	Cl	Q /-y)_/~NMe2	156-1572	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(2chlorfenyt)-1,2,4-oxadiazol

- 70 • to ····

Příklad	R1	z	T.tání f°C]	Chemický název
128		o )—( /—NMe, ' 0-0	209-210a	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(4chlorfeny()-1,2,4-oxadiazol
129		řUo	166-1673	3-[2-(2-N-morfolinoethyl]oxyfenyl]-5-(3-methylfenyl)1,2,4-oxadiazol
130	Me	O i—NMe2 7 o_7	189-1S03	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(2methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
131	OH	Ρθ^-ΝΜ.,	167-1683	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(2hydroxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol
132		O )—( /—NMe2	217-218a	3-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(4fiuorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
133	Γ	Q )—( x-NMe2 / o-/	174-1753	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyi]oxyfenyi}-5-(3fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
134	-v F	Rz“'·	196-1973	3-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(2fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol
135	OH -ó	O /—( i—NMe? 7 Q—/	188-1893	3-{2-[2-(N,N-dimethyiamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(3hydroxyfenyi)-1,2,4-oxadiazol
136	x oa O	Ρ0 Ζ“>	144-145a	3-{2-[2-(N,N-dirnethylamino)ethyl]oxyfenyl}-5-(2methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol

a) hydrochlorid;

·* ·· ♦ ·

- 71 tt· ·· • tt · · · · • · · · · · tt • · · · · · «····♦ ·· ·

Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k nebo aktivitu vůči nejrůznějším typům receptorů a vykazují neuroprotektivní účinek.

Pokusy in vitro a in vivo ukázaly, že buněčné poruchy a funkční výpadky, ke kterým dochází v mozku v důsledku hypoglykemie, hypoxie, anoxie, celkové a místní ischemie, úrazů lebky a mozku, edému mozku a zvýšeného tlaku v mozku, jsou z části způsobeny zvýšenou synaptickou aktivitou a tím zvýšeným uvolňováním přenašečů. Vedle glutamátu mají zvláštní význam jako neuropřenašeče histamin a serotonin. Navíc se mění koncentrace zvláště vápenatých a sodných iontů.

Je známo, že po systémové aplikaci glutamátu dochází ke zničení neuronů v mozku myší (S. M. Rothman und T. W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 299). Tento objev vede mj. k závěru, že glutamát má úlohu při neurodegenerativních onemocněních (R. Schwarcz a B. Meldrum, The Lancet 11 (1985) 140). Dále jsou známy látky jako například kyselina quiskvalinová, kaininová, ibotenová, glumatová, N-methyl-D-asparagová (NMDA) a aamino-3-hydroxy-5-methyl-4-izooxazol-propionová (AMPA) jako exogenní, popřípadě endogenní neurotoxiny. Poškození mozku, která je možno těmito látkami indukovat, jsou srovnatelná s poškozeními, ke kterým dochází v souvislosti s epilepsií a jinými neurodegenerativními onemocněními, jako je například Huntingtonova choroba a Alzheimerova choroba. Látky a ionty, které snižují aktivitu glutamátových receptorů a s těmito receptory- spojených iontových kanálů - jako jsou například kompetitivní a nekompetitivní antagonisté excitačních sminokyselin - chrání mozkové buňky před hypoxickým, popřípadě ischemickým poškozením. Tyto objevy ukazují, že glutamátové receptory mají důležitou úlohu při zprostředkování ischemických poruch.

4444

4· 4···

► 44 • · 4 • 4 4 ► · 4 4 4 >

Důkaz účinku na receptor AMPA byl proveden elektrofyziologicky na neuronálních buňkách (metoda Patch-Clamp) (M. L. Mayer, L. Vyklicky und G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989)

329 - 350).

Tyto testy probíhaly při testované koncentraci 100 μΜ.

Tabulka 3

Inhibice signálů indukovaných kainátem na receptoru AMPA

Příklad	AMPA inhibice [%]
21	98
17	97
34	97
8	97
3	96
13	96
14	96
24	96
22	94
23	93
37	93
27	91
20	90

Příklad	AMPA inhibice [%]
48	85
5	84
54	81
68	81
18	80
42	79
43	77
4	71
64	65
45	64
- 44	. 62
47	59
59	54

- 73 ·· *· ·· 999* ·· ·· • Φ Φ Φ * · Φ ··· « • · · · · · · · ····«· • Φ Φ ··· · φ

ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ ·· «·

Příklad	AMPA inhibice [%]
28	87
33	87
2	86
12	85 ‘
19	86

Příklad	AMPA inhibice [%]
57	51
40	37
67	28
31	23

Afinita k vazebnému místu Na⁺ kanálu site 2” byla prokázána podle popisu v G. B. Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064).

Testování typicky probíhalo při testované koncentraci 10 μΜ. Hodnoty inhibice jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Inhibice Na-kanálu (pHl-BTX)

Příklad	Na+-kanál inhibice [%]
14	100
20 ...	. 100
21	100
68	100
23	99
64	99

Příklad	Na+-kanál inhibice [%]
8	87
2	86
18	85
48	85
33	84
19	83

·· 4· ·· 444·

- 74 4« 44 • 4 4 4 • 4 4 4

4·4 444

4

44

Příklad	Na+-kanál inhibice [%]
13	95
22	94
37	93
67	92
3	91
28	91
12	90
24	89
42	89
44	89
34	88
40	88

Příklad	Na+-kanál inhibice [%]
31	82
17	80
45	79
4	79
27	79
5	78
47	74
43	72
59	70
54	62
57	54

Poškození buněk v důsledku hypoglykemie, hypoxie, anoxie a ischemie vede z důvodu nedostatečného zásobování ke snížené nabídce nosičů energie, jako například glukózy v neuronech.

Vliv antagonistů histaminového receptorů na poruchy spotřeby

2-deoxyglukózy indukované hypoxií a hypoglykemií byl zkoumán řezech krysího hippokampu (S. Shibata a S. Watanabe, Neuroscience Letters 151 (1993) 138). Přídavek histaminu zhoršuje ischemií indukovaný , úbytek spotřeby 2-deoxyglukózy. Bylo ukázáno, že antagonisté receptorů histaminu H1 zlepšují snížení spotřeby 2deoxyglukózy indukované ischemií, zatímco antagonisté histaminového receptorů H2 nemají na tuto spotřebu žádný vliv.

9t 9999

4« • Φ • φ φ

4 φ

Φ ΦΦΦ

Φ

- 75 »· φφ • φ · · • φ · φφφ φφφ •Φ φφφφ

444

Φ

Ochranný účinek antagonistů histaminového receptoru H1 může být zvýšen působením histaminu. Tyto výzkumy ukazují, že histaminové receptory hrají důležitou úlohu při snížení metabolismu glukózy indukovaném ischemií.

Zvýšená neuronální aktivita může vést v kombinaci s masívním zvýšením neuropřenašečů k neuronální degeneraci ve zvířecích modelech s transientní cerebrální ischemií (H. Benveniste, H. Drejer,

A. Schousboe, N. H. Diemer, J. Neurochem. 43 (1984) 1369). Neuronální aktivitu je možno inhibovat látkami, které se vážou na receptory neurotransmiterů, jako například 5-hydroxytryptamin (serotonin) (R. Andrade, R. A. Nicoll, Soc. Neurosci. Abstr. 11 (1985) 297). Dále mohlo být ukázáno, že podávání agonistů 5hydroxytryptaminu ve zvířecích modelech s uzavřením střední, mozkové tepny vedlo ke snížení objemu infarktu (J. Η. M. Prehn, C. BackhauB, C. Karkoutly, J. Nuglisch, B. Peruche, C. Rossberg, J. Krieglstein, Eur. J. Pharmacol. 203 (1991 ) 213).

Jako testovací systém pro důkaz afinity k následujícím receptorům byly provedeny studie vazby na receptory podle následujících pramenů:

Histamin H1 (S. Dini a další, Agents and Actions 33 (1991) 181);

5-hydroxytryptamin 1A (M. D. Halí a další, J. Neurochem. 44 (1985) 1685);

5-hydroxytryptamin 2A (J. E. Leysen a další, Mol. Pharmacol. 21 (1982) 301);

Testování probíhalo typicky při testované koncentraci 10 μΜ.

Tabulka 5 shrnuje inhibiční hodnoty pro výše uvedené receptory:

Tabulka 5a

Tabulka 5b

Tabulka 5c ·· ·· • · · A

- 76 • · A • · · •A ···· ·· ···· • · ·· ·· ·· • · · · • · · · *·· «·· • · ·· ··

Příklad	H1 inh. [%]
2	99
40	99
3	98
45	98
34	96
19	95
54	95
18	94
31	94
8	94
42	94
37	93
28	92
13	91
27	90
57	90
67	90
64	88
12	87
14	87

Příklad	HT1A inh. [%]
8	100
47	98
27	97
33	97
19	96
34	95
37	94
31	93
64	93
2	91
13	91
17	91
24	91
45	91
18	90
40	88
23	87
54	85 =
68	84
3	79

Příklad	HT2A inh. [%]
13	100
17	99
67	99
18	97
40	97
14	96
33	96
34	96
47	96 .
3	95
8	95
45	95
12	94
27	94
54	94
4	93
23	93
44 >	93
59	93
28	92

• 0

Příklad	H1 inh. [%]
33	87
43	86
59	84
47	82
17	78
48	78
21	75
5	74
44	74
68	74
22	64
23	63
4	44
24	27
20	19

Příklad	HT1A inh. [%]
22	77
42	77
28	75
57	72
43	69
44	65
5	63
12	56
48	54
4	50
67	49
21	48
59	46
20	43
14	28

Příklad	HT2A inh. [%]
48	92
64	92
2	91
31	91
21	90
42	90
22	88
68	87
19	84
5	81
20	79
37	78
57	77
24	58
43	58

Podle publikace H. Takahashi a další (Stroke 26 (1995) 1676) se účastní receptory sigma na mechanismu akutních poškození po transientní fokální ischemii. Takahashi a další mohli například při výzkumu silných ligandů receptorů sigma prokázat v modelu transientní fokální ischemie snížení objemu infarktu.

Jako testovací systém pro důkaz afinity sloučenin podle vynálezu k receptorů sigma byly provedeny vazebné studie na

- 78 receptory podle publikace E. W. Karbon, K. Naper, M. J. Pontecorvo, Eur. J. Pharmacol. 193 (1991) 21. Testování typicky probíhalo při koncentraci testované látky 10 μΜ.

Hodnoty inhibice jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 6

Příklad	Sigma inhib. [%]
14	93
44	93
5	90
45	85
20	84
27	84
28	84
13	83
37	82
59	82
18	80
23	79
68	79
22	78
31	77

Příklad	Sigma inhib. [%]
64	76
34	75
19	74
48	74
12	68
54	68
17	65
2	62
3	62
8	59
42	57
47	56
67	54
24	52
57	49 .

Příklad	Sigma inhib. [%]
33	77
21	76
40	76

Příklad	Sigma inhib. [%]
4	41
43	0

Důkaz neuroprotektivního působení in vivo byl prováděn v apoplektickém modelu na krysách. Přitom byla indukována permanentní fokální cerebrální ischemie operativním uzavřením arteria cerebri media (MCAO) (podle A. Tamura, D. I. Graham, J. McCulloch a G. M. Teasdale, J. Cereb. Blood Flow Metab.l (1981) 53 - 60).

Se sloučeninou 5-{2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-oxyfenyl}-3fenyl-1,2,4-oxadiazol (příklad 2) se podařilo zřetelně a významně zmenšit objem poškození.

Výše uvedené výsledky ukazují, že oxadiazolové deriváty obecného vzorce I mohou být použity při neurodegenerativních onemocněních a mozkové ischemii různého původu. Sem patří zvláště status epilepticus, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, úrazy mozku, otok mozku, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, hypotonie, srdeční infarkt, zvýšený nitrolební tlak, ischemická a hemorragická mrtvice, celková cerebrální ischemie při zástavě srdce, diabetická polyneuropatie, tinitus, perinatální asfyxie, schizofrenie, deprese a Parkinsonova choroba.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být použity buď samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami podle vynálezu, popřípadě také v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými látkami. Vhodnými formami použití jsou například tablety, ···· on · · · · · ·

- Ον ~* ·· ···· ·· · kapsle, čípky, roztoky - zvláště roztoky pro injekce (s. c., i. v., i. m.) a infuze - roztoky, emulze nebo dispergovatelné prášky. Přitom má být podíl farmaceuticky účinné sloučeniny (účinných sloučenin) vždy v rozmezí od 0,1 do 90 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 50 % hmotnostních z celkového prostředku, tzn. v množstvích dostatečných k tomu, aby bylo dosaženo uvedené spodní hranice dávkování. Odpovídající tablety je možno získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními ředivy, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, rozvolňovadly jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý jako škrob nebo želatina, kluznými látkami jako stearan hořečnatý nebo talek a/nebo prostředky pro dosažení depotních účinků, jako je karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou také sestávat z více vrstev.

Odpovídajícím způsobem lze vyrobit dražé potažením jader vyrobených analogicky jako tablety obvyklými potahovacími prostředky, například kolidonem nebo šelakem, arabskou gumou, talkem, oxidem titaničitým nebo cukrem. Pro dosažení depotního účinku nebo pro zabránění inkompatibilit může být jádro složeno také z většího množství vrstev. Stejně tak může být pro dosažení depotního účinku složen obsah dražé z více vrstev, přičemž mohou být použity výše u tablet uvedené pomocné látky.

Roztoky účinných látek podle vynálezu, popřípadě jejich kombinací, mohou navíc ještě obsahovat sladidlo, jako je sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a prostředek zlepšující chuť, například aromatické látky jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Mohou také navíc obsahovat pomocné suspendující látky nebo zahušťující prostředky, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, smáčedla jako například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem nebo pomocné látky jako je p-hydroxybenzoát.

- 81 Injekční a infuzní roztoky se vyrábějí obvyklým způsobem, například s přídavkem látek upravujících osmotický tlak, konzervačních prostředků jako jsou p-hydroxybenzoáty nebo stabilizátorů jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové, popřípadě s použitím emulgátorů a/nebo dispergačních prostředků, přičemž je možno jako řediva použít například vody, popřípadě organických rozpouštědel jako látek napomáhajících rozpouštění, popřípadě pomocných rozpouštědel. Roztoky mohou být plněny do injekčních lahviček nebo ampulí nebo infuzních lahví.

Kapsle obsahující jednu nebo více účinných látek, popřípadě kombinace účinných látek mohou být vyrobeny mícháním účinných látek s inertními nosiči, jako je mléčný cukr nebo sorbitol a plněním směsi do želatinových kapslí.

Vhodné čípky je možno například vyrobit smísením vhodných nosičů jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jejich derivátů s účinnými látkami.

Jako pomocné látky je možno uvést například vodu, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla jako parafiny (například frakce z ropy), oleje rostlinného původu (například podzemnicový nebo sezamový olej), mono- nebo polyfunkční alkoholy (například ethanol nebo glycerol), nosné látky jako například přírodní mleté minerály (například kaoliny, hlíny, talek, křída), syntetické minerály (například vysoce disperzní kyselina křemičitá a křemičitany), cukry (například třtinový, mléčný a hroznový cukr), emulgační prostředky (například lignin, sulfitové výluhy, methylcelulóza, škroby a polyvinylpyrrolidon) a kluzné látky (například stearan hořečnatý, talek, kyselina stearová a laurylsulfát sodný).

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, například parenterálně, zvláště cestou infuze - intravenózně. V případě orálního použití mohou obsahovat tablety kromě uvedených nosičů samozřejmě také přísady jako je například citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan ·· ····

QA · · · ···

- oZ ·· ···· ·· · vápenatý spolu s různými přídavnými látkami jako škrob, například bramborový škrob, želatina a další. Pro tabletování mohou být dále použity kluzné látky jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. V případě vodné suspenze mohou být k účinným látkám kromě výše uvedených pomocných látek přidány také různé látky zlepšující chuť nebo barviva.

V případě parenterálního použití mohou být použity roztoky účinných látek s vhodným kapalným nosičem. Dávkování pro intravenózní použití je 1 až 1000 mg/hod, s výhodou mezi 5 až 500 mg/hod.

Přesto může být případně vhodné odchýlit se od uvedených množství, a to v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě způsobu podávání, individuální reakci na léčivo, způsobu jeho formulace a čase, popř. intervalech, ve kterých probíhá podávání. Tak může být v některých případech dostatečné použít menší než výše uvedené nejmenší množství, zatímco v jiných případech se musí překročit uvedená horní hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tato množství rozdělit do více jednotlivých dávek podávaných v průběhu dne.

Sloučeniny obecného vzorce (I), popřípadě jejich adiční soli s kyselinami mohou být také dále kombinovány s účinnými látkami jiných druhů.

Předkládaný vynález bez omezení ilustrují následující příklady:

Příklady farmaceutických formulací

A) Tablety účinná látka laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon na 1 tabletu

100 mg 140 mg 240 mg mg

- 83 stearan horečnatý 5 mg

500 mg

Jemně mletá účinná látka, laktóza a část kukuřičného škrobu se vzájemně smísí. Směs se prošije, potom se navlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, hněte, granuluje za vlhka a suší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se prošijí a vzájemně smísí. Směs se lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.

B) Tablety na 1 tabletu účinná látka 80 mg laktóza 55 mg kukuřičný škrob 190 mg mikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg sodná sůl karboxymethylškrobu 2 mg stearan hořečnatý 2 ma

400 mg

Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu a laktóza, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se vzájemně smísí, směs se prošije, zpracuje se se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se suší a prošije. Potom se přidá sodná sůl karboxymethylškrobu a stearan hořečnatý, směs se smísí a lisuje na tablety vhodné velikosti.

C) Roztok v ampulích účinná látka chlorid sodný voda pro injekce mg 50 mg 5 ml

Účinná látka se při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až

6,5 rozpustí ve vodě a osmotický tlak se upraví chloridem sodným. Získaný roztok se apyrogenně filtruje a filtrát se plní za aseptických podmínek do ampulí, které se potom sterilizují a zataví. Ampule obsahují 5 mg, 25 mg a 50 mg účinné látky.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) i N

   X-Y (i) kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, přičemž X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku;

   Z znamená zbytek vzorce kde

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

   R^q kde

   V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a

   B a D, které mohou být stejné nebo různé, mohou znamenat můstek C-i-Cio-alkylen-, C₂-C-io-alkenylen- nebo C₂-Cioalkinylen-, který může být vždy jednou nebo vícekrát φφ • Φφ ·

   - 86 φ φ substituován skupinami =0, -CN, -CHO, C₆-Cio-aryl, -COOR⁷, CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, CH(OR⁷)2, -ch=ch-r⁹, -nr⁵r⁶, -nhcor⁷, -nhconr⁵r⁶, NHCOOR⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo

   1,3-dioxan;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a B mohou mít výše uvedený význam a U znamená skupinu C3-C6-cykioalkyl-, C₅-C₆-cykloalkenyl- nebo Ce-C-ioaryl, která může být vždy jednou nebo vícekrát substituována skupinami C-,-C₄-alkyl, -CN, -CHO, -COR⁸, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -SR⁷, -SO₂R⁷, -SOR⁷ nebo halogen,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce .B.

   ‘N ^D-R⁴ přičemž B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D stejně jako oba zbytky R⁴jsou stejné nebo různé,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce ,U.

   00 00

   -87 kde V a U mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

   D.

   R kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce ve kterém E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ (kde n, m = 1, 2 nebo 3 a n + m >2), přičemž tento zbytek je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou =0, -OR⁷, -OCOR⁷ nebo jedním nebo více zbytky Ci-C₆-alkyl-, C₂-C₆alkenyl-nebo C₂-C₆-alkinyl-;

   Si a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může znamenat popřípadě atomem halogenu, skupinami =O, -OR⁷, -OCOR⁷, Ci-C₄-alkyI, C₂-C6-alkenyl nebo C₂-C₆-alkinyl substituovaný zbytek vzorce • φ

   - 88 ·· φφφφ ve kterém Ε znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ a n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo W je přes atom uhlíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, a který může být popřípadě substituován skupinami benzyl nebo C^-O^alkyl;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde B má výše uvedený význam a oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

   R .7 kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce přičemž Β, V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce

   B

   D

   - 89 • ·

   AA AAAA kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce . kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteróatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a který může být popřípadě substituován skupinami OR⁷, NR⁵R⁶, halogen, CN, nitro, CF3, COOR⁷, Ci-Ci0-alkyi, C₂-Cio-alkenyl nebo C₂Cio-alkinyl;

   S⁵ znamená zbytek vzorce

   '......^;t ' — D—R⁴ -· - - '‘ ~ · · · .......... — kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená atom vodíku, zbytek C-i-C-io-alkyl-, C₂-Ci₀-alkenylnebo C₂-Cio-alkinyl-, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinami -CN, -CHO, -COOR⁷,

   -CONHSO₂R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸,

   -CH(OR⁷)₂, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, φφ φφφφ

   - 90 -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan,

   R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě substituován přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, jednou, dvakrát nebo třikrát jedním nebo více zbytky ze skupiny halogen, Ci-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -N02, -C₁-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷,

   -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO2-R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO₃H, -SO₂NR⁵R⁶ nebo zbytkem vzorce kde Β, V nebo D mají výše uvedený význam,

   R¹ znamená skupinu fenyl, která může být substituována zbytkem vzorce

   R¹

   R¹ kde Β, V a U mohou mít výše uvedený význam, znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce ,D.

   'N

   R kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ mohou být stejné nebo různé, znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce

   A • · ····

   91 kde V a D mají výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce 'N ^d'r⁴ ‘R

   R¹ kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky

   R⁴ jsou stejné nebo různé, znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce 'V

   U.

   kde Val) mohou mít výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce kde V, DaW mají výše uvedený význam;

   R¹ znamená fenyl, substituovaný zbytkem vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   R¹ znamená skupinu fenyl-Ci-C6-alkyl-, s výhodou fenyl-C-|-C4alkyl-, fenyl-C2-C6.alkenyl- nebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, přičemž fenylový kruh může být popřípadě substituován přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku jedním nebo více, s výhodou jedním ze zbytků halogen, -Ci-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷-NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NO2, -C1-C4alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR', -NHCOOR', -NHCONR^aR°, -NH-SO₂5_d6 ·· ··<« ·· • · · ·· »···

   R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

   R¹ znamená skupinu C₃-C7-cykloalkyl-Ci-C₆-alkyl-, C₃-Czcykloalkyl-C₂-C₆-alkenyl-, C₃-C7-cykloalkyl-C₂-C6-alkinyl-, přičemž cykloalkylový zbytek je popřípadě substituován buď přímo nebo přes alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním nebo více - s výhodou jedním - ze zbytků -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁸, -NHCOR⁷,

   -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan,

   R¹ znamená zbytek vzorce

   M-, Μ-Ci-Ce-alkyl-, M-CONH-Ci-C₆-alkyl-, M-CONH-C₂-C₆alkenyl-, M-CONH-C₂-C₆-alkinyl-, M-NH-CO-Ci-C₆-alkyl, MNHCO-Ci-C₆-alkenyl, M-NH-C0-Ci-C6-alkinyl, M-C₂-C₆alkenylen nebo M-C₂-C6-alkinylen-, přičemž M znamená přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, skupinami fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci-C4-alkyl, halogen, -OR⁷, -CN, -N0₂, -NH₂,

   -CH₂NR⁵R⁶, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO3H, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -COR⁸, -SO2-R⁷ nebo -CONR⁵R⁶,

   R¹ znamená C₃-C₇-cykloalkyl, který je popřípadě substituován skupinami -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, • · · · • · · · ·

   - 93 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · ·

   R¹ znamená popřípadě skupinou Ci-C4-alkyl, s výhodou skupinou methyl substituovaný zbytek norbornan-, norbornen-, C₃-C₆dicykloalkylmethyl-, s výhodou dicyklopropylmethyl-, adamantan- nebo noradamantan-,

   R¹ znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce

   R¹ znamená popřípadě substituovaný zbytek vzorce kde A je jednoduchá vazba nebo alkylen, alkenylen nebo alkinylen s až 6, s výhodou až s 4 atomy uhlíku v řetězci,

   R¹ znamená [3,3,0]-bicyklooktan, s výhodou [3,3,Q]-bicyklooktan2-yl;

   R² a R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu merkapto, NR⁵R⁶, halogen, nitro, CF3, -OR⁷, -SR⁷, COOR⁷, C-i-C-io-alkyl-, C2-Ci0-alkenyl- nebo C2-C10alkinyl, která je popřípadě substituována skupinami

   -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO₂R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷,

   -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)₂, -ch=ch-r⁹, -nr⁵r⁶,

   -NHCOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, ·* ····

   -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR⁵R⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan, nebo

   R² a R³ znamenají C₆-Cio-aryl, s výhodou fenyl, aryl-Ci-C₆-alkyl, s výhodou benzyl, C6-C₁₀-aryloxy, s výhodou fenyloxy,

   R² a R³ znamenají spolu zbytek obecného vzorce kde G znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát s výhodou vícekrát - substituovaný 5, 6 nebo 7- členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a který je popřípadě substituován skupinami OR⁷, NR⁵R⁶, halogen, CN, nitro, CF3, COOR⁷, C-iCio-alkyl, C2-Ci₀-alkenyl nebo C₂-Ci₀-alkinyl;

   R⁴ znamená skupinu hydroxy, halogen, nitro, CF3, CN, merkapto, Ci-C6-alkylmerkapto, C6-Cio-aryl, s výhodou fenyl, aryl-Ci-C6alkyl, s výhodou benzyl, aryl-C2-C6-alkenyl nebo aryl-C2-C6alkinyl, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -C-i-C4-alkyl, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷-NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R^s, -NO2, -Ci-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO₂-R⁷, -OR⁷,

   -OOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

   R⁴ znamená skupinu aryl-Ci-C6-alkyloxy, s výhodou benzyloxy, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -Ci-C₄-alkyl, -CF₃, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸,

   - 95 ·· ·· • · · « • · · • « · • · · ·« ···· • · · • · · • · · · • · · ·· · •r ···· ··

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 999 999

   9 9

   99 99 ··

   -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -N02i -Ci-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO₂-R⁷, -OR⁷,

   -OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

   R⁴ znamená skupinu C6-Ci0-aryloxy, s výhodou fenyloxy, přičemž aromatický kruh může být jednou nebo vícekrát substituován zbytky halogen, -Ci-C4-alkyi, -CF3, -CHO, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -CONHSO2R⁷, -CR⁷=NOR⁷ (přičemž zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -COR⁸, -CH(OH)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CHR⁹, -NR⁵R⁶, -NO2i -Ci-C₄-alkyl-NR⁵R⁶, -NHCOR⁷, -NHCOOR⁷, -NHCONR⁵R⁶, -NH-SO₂-R⁷, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H nebo -SO₂NR⁵R⁶,

   R⁴ znamená 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jako heteroatom jeden nebo více atomů ze skupiny atom dusíku, kyslíku nebo síry, je navázaný přes atom uhlíku a může být popřípadě jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou substituován skupinami benzyl, Ci-C4-alkyl, halogen, -OR⁷, -CN, -NO2, -NH_2i -CH₂NR⁵R⁶, -OH, =0, ketal, ethylenketal, -COOH, -SO3H, -COOR⁷, -CONR⁵R⁶, -COR⁸, -SO2R⁷nebo -CONR⁵R⁶,

   R⁴ znamená zbytek CrCw-alkyloxy-, C₂-Ci₀-alkenyloxy- nebo C₂C-io-alkinyloxy, který je popřípadě substituován skupinami -CN, -CHO, -COOR⁷, -CONHSO2R⁷, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁷, -COR⁸, -CH(OR⁷)R⁸, -CH(OR⁷)2, -CH=CH-R⁹, -NR⁵R⁶, -NHCOR⁷,

   -NHCONR⁵R⁶, -NHCOOR⁷, =0, -OR⁷, -OCOR⁷, -OCOOR⁷, -OCONR⁵R⁶, -SR⁷, -SOR⁷, -SO2R⁷, -SO3H, -SO₂NR^sR⁶, halogen, 1,3-dioxolan nebo 1,3dioxan,

   R⁴ znamená skupinu C₃-C8-cykloalkyloxy, s výhodou cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, která je popřípadaě substituována skupinami =O, -OR⁷ nebo OCOR⁷,

   R⁴ znamená amin vzorce NR⁵R⁶ ,

   R⁴ znamená N-oxid vzorce

   0'

   -n~r⁵ r⁶

   R⁵ znamená atom vodíku, C3-C6-cykloalkyl, Ci-Ci0-alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cio-alkinyl, které mohou být vždy substituovány jednou nebo vícekrát skupinou hydroxy, fenyl, která může být substituována atomem halogenu, skupinou -OR⁷ nebo Ci-C4-alkyl, benzyl, který může být popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou -OR⁷ nebo C-i-C4alkyl, -NR⁷R⁷, přičemž oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo Ci-C8-alkoxy,

   R⁵ znamená skupinu C6-C10-aryl, s výhodou fenyl, která může být popřípadě substituována atomem halogenu, skupinou -OR⁷, Ci-C4-alkyl, s výhodou -CH₃, -NR⁷R⁷, přičemž oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, skupinou -SO₃H, nebo -COOR⁷ ;

   R⁶ znamená atom vodíku, C3-C6-cykloalkyl, Ct-Cio-alkyl, C2-C-ioalkenyl nebo C2-Ci0-alkinyl, které mohou být vždy jednou nebo vícekrát substituovány skupinou hydroxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinou halogen, -OR⁷ nebo Ci-C4alkyl, benzyl, který může být popřípadě substituován skupinou halogen, -OR⁷ nebo C-i-C₄-alkyl, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo skupinou Ct-Ge-alkoxy,,

   R⁶ znamená C6-Cio-aryl, s výhodou fenyi, který může být popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou -OR⁷, CfC4-alkyl, s výhodou -CH₃, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, skupinou -SO₃H, nebo -COOR⁷, nebo

   R⁵ a R⁶ tvoří spolu s atomem uhlíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný kruh, který může obsahovat jako další • ·

   - 97 heteroatomy atomy kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž heterocykl může být substituován rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl, nebo může nést jeden z následujících zbytků -(CH₂)_n-fenyl, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH^NH-CvC^alkyl, -(CH₂)_nN(C₁-C₈-alkyl)₂, -(CH₂)_n-NHCOOR⁷ (n =1, 2, 3, 4,), halogen, -OR⁷, -CN, -NO2, -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, -SO3H, -COOR⁷, -CONR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, -SO2-R⁷, =0 nebo ketal, s výhodou -0-CH₂-CH₂-0-;

   R⁷ znamená atom vodíku, C1 -C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄alkinyl, benzylový nebo fenylový zbytek, který může být jednou nebo vícekrát substituován skupinami OH, chlor, brom nebo OCH₃;

   R⁸ znamená Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, fenyl, benzyl, C₃-C₆-cykloalkyl;

   R⁹ znamená -COOR⁷, -CH2OR⁷, -CONR⁵R⁶, atom vodíku, Ci-C4aikyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo jejich směsí, popřípadě ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
2. 2. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1 kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, přičemž X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

   Z znamená zbytek vzorce • · • ·

   R kde V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a B a D, stejné nebo různé, znamenají Ci-C4-alkylenový, C2-C4-alkenylenový nebo C₂-C4-alkinylenový můstek, který může být vždy substituován zbytky =0, -OR⁷, -NR⁵R⁶, C6-C-io-aryl nebo halogen, s výhodou atomy fluoru, chloru nebo bromu,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a B mohou mít výše uvedený význam a U znamená skupinu C₃-C₆-cykloalkyl nebo C₆-Cio-aryl, která může být substituována skupinou C₁-C₄-alkyl, -OR⁷, -NR⁵R⁶, C6-Ci₀-aryl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   - 99 S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde V a U mají výše uvedený význam, S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

   Al —-N E

   A kde E znamená atom kyslíku, síry skupinu NR⁷ (kde n, m = 1, 2 nebo 3 a n + m >2) a tento zbytek je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinou =0, -OR⁷ nebo jedním nebo více zbytky Ci-C4-alkyI-;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce 'W

   V • · • · « • · ·

   - 100 kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě atomem halogenu, skupinami =0, -OR⁷, -OCOR⁷, CvC^alkyl, Cs-Ce-aikenyl nebo C2-C₆-alkinyl substituovaný zbytek vzorce přičemž E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ a n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo

   W znamená přes atom uhlíku připojený 5, 6 nebo 7-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a který může být popřípadě substituován skupinami benzyl nebo Ci-C₄-alkyl;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce kde B má výše uvedený význam a oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

   S¹ a S² znamenají zbytek vzorce

   Ν'

   - 101 kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce

   X

   B

   R kde B, V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce

   -B?

   'N R %⁴ kde B a D mají výše uvedený význam a aobě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S³ a S⁴ znamenají zbytek vzorce ^'R⁴ kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D a oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteróatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a může být substituovaný popřípadě skupinami OR⁷, NR⁵R⁶,

   102 halogen, CN, nitro, CF₃, COOR⁷, Ci-C₄-alkyl, C2-C₄-alkenyl nebo C2-C₄-alkinyl;

   S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená atom vodíku, zbytek Ci-C₄-alkyí, s výhodou methyl, C2-C₄-alkenyl nebo C2-C₄-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou -OR⁷, -NR⁵R⁶, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, -COOR⁷,

   R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, Ci-C₄-alkyl, -CF₃, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NR⁵R⁶, -NO2, -OR⁷ nebo zbytkem vzorce

   B.

   .D.

   'V' ‘R kde Β, V a D mají výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl, který může být substituován zbytkem vzorce ^Bv''^UR⁴ kde Β, V a U mají výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl, který je substituován zbytkem vzorce

   B.

   .D.

   Ν'

   R °'R⁴ popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé, kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D, ····

   - 103 R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce

   R kde V a D mají výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce 'N °'R⁴ •R kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce kde V a U mohou mít výše uvedený význam,

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce kde V, D a W mají výše uvedený význam;

   R¹ znamená fenyl-C-i-C4-alkyl-, s výhodou benzyl, fenyl-C₂-C4alkenyl- nebo fenyl-C₂-C₄-alkinyl-, kde fenylový kruh může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami C-iΦΦΦ φφφ

   - 104 C₄-alkyl, -CF₃, -CR⁷=NOR⁷ (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NR⁵R⁶, -NO2 nebo -OR⁷,

   R¹ znamená zbytek vzorce

   M-, M-Ci-C₄-alkyl-, M-C2-C₄-alkenyl- nebo M-C₂-C₄-alkinyl-, kde M je přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5 nebo 6-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě může být substituovaný jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, skupinami benzyl, Ci-C₄-alkyl, s výhodou methyl, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, -OR⁷, -NR⁵R⁶, nebo =0,

   R¹ znamená C3-C7-cykloalkyl, s výhodou cyklopropyl nebo cyklopentyl, který je popřípadě substituovaný skupinami =0 nebo -OR⁷, kde cykloalkylový zbytek může být popřípadě připojen přes C1-C₄-alkylový můstek,

   R¹ znamená popřípadě skupinou Ci-C₄-alkyl, s výhodou methyl, substituovaný zbytek norbornan-, norbornen-, 0₃-0βdicykloalkylmethyl-, s výhodou zbytek dicyklopropylmethyl-, adamantan- nebo noradamántan-,

   R¹ znamená popřípadě jednou nebo vícekrát atomem halogenu, skupinou hydroxy nebo methoxy substituovaný zbytek vzorce

   R² a R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxy, amino, s výhodou NR⁵R⁶, halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom, Ci-C₄-alkýloxy, s výhodou methyloxy, Ci-C₄alkyl,

   R² a R³ spolu znamenají zbytek obecného vzorce ·· ·»*·

   - 105 • · · ·'· kde G znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát - s výhodou vícekrát - nenasycený 5 nebo 6-členný kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo dusíku;

   R⁴ znamená OR⁷, CN nebo NR⁵R⁶;

   R⁴ znamená N-oxid vzorce

   0’

   Á

   -n-r⁵

   R⁶

   R⁵ znamená atom vodíku, C₃-C6-cykloalkyl, Ci-C4-alkyl-, C₂-C₄alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl-, který může být popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, fenyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

   R⁵ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy, methoxy, methyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé;

   R⁶ znamená atom vodíku, zbytek C₃-C₆-cykloalkyl, Ci-C₄-alkyl-, C₂-C₄-alkenyi nebo C₂-C₄-alkinyl-, který může být popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, fenyl, nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé,

   R⁶ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy, methoxy, methyl nebo -NR⁷R⁷, kde oba zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé, nebo

   R⁵ a R⁶ tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy

   AA • 9 9 9

   9 9 A

   A AA

   A

   A A

   - 106 99

   99 9999 • 9 · A 9 9

   99 AAAA A A A

   R⁷ obsahovat atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž heterocykl může být substituován skupinou benzyl nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinou methyl;

   znamená atom vodíku, Ci-C₄-alkyl, C₂-C4-alkenyl, C₂-C₄alkinyl, benzylový nebo fenylový zbytek, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH, methoxy nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom;

   R⁸ znamená Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, fenyl, benzyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl;

   R⁹ znamená -COOR⁷, -CH₂OR⁷, -CONR⁵R⁶, atom vodíku, C1-C4alkyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo jejich směsí, popřípadě ve formě farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
3. 3. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

   Z znamená zbytek vzorce

   R kde

   S¹ znamená zbytek vzorce / V R

   - 107 ·· ··«· ·· ·· • · · <

   • · · « ··· ··« • « ·· ·· kde V je atom kyslíku, síry nebo NR⁷ a

   B a D, stejné nebo různé, znamenají Ci-C₄-alkylenový, O₂-C₄alkenylenový nebo C₂-C₄-alkinylenový můstek, který může být popřípadě substituovaný skupinou =0, -OR⁷, fenyl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom,

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam, S¹ znamená zbytek vzorce 'v

   R^M kde V může mít výše uvedený význam a U znamená C₃-C₆cykloalkylovou nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována skupinou C-i-C₄-alkyl, -OR⁷, Οβ-Ο-ιοaryl nebo halogen, s výhodou fluor, chlor nebo brom,

   S¹ znamená zbytek vzorce

   N i

   D.

   D.

   'R kde B a D mají výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S¹ znamená zbytek vzorce '(/'V

   I

   - 108 • 4 ··· ·· ·· kde D má výše uvedený význam a obě skupiny D, popřípadě oba zbytky R⁴ jsou stejné nebo různé,

   S¹ znamená zbytek vzorce kde E znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ (kde n, m = 1,2 nebo 3 a n + m > 2) a tento zbytek je popřípadě substituován atomem halogenu, s výhodou fluoru, chloru nebo bromu, zbytky =0, -OR⁷ nebo jedním nebo více zbytky Ci-C₄alkyl-;

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě atomem halogenu, skupinami =0, -OR⁷, -OCOR⁷, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₆-alkenyl nebo C2-C₆-alkinyl substituovaný zbytek vzorce kde E znamená atom kyslíku nebo NR⁷, n, m, I = 0,1 nebo 2, nebo

   W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, ·· *···

   - 109 • · » * · · • · · • ♦ · ·· ♦· * ·'· φ • · · · ··· ··· • · • · ·· kyslík nebo síra a který může být popřípadě substituovaný skupinami benzyl nebo Ci-C₄-alkyl;

   5¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   5² znamená zbytek vzorce nebo kde V a D mají výše uvedený význam, S⁴ znamená zbytek vzorce

   R nebo kde V a D mají výše uvedený význam,

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více, heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, a který může být popřípadě substituovaný skupinou OR , NR R , halogen, CN, nitro, CF₃, COOR⁷, Ci-C₄-alkyl, C2-C₄-alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl; = = , ,.

   S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor nebo brom, -C₁-C₄-alkyl, -CF₃, -CR⁷=NOR⁷

   110 (kde zbytky R⁷ mohou být stejné nebo různé), -NMe₂, NEt_2l -NO₂ nebo -OR⁷,

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce s podmínkou, že jestliže V znamená atom kyslíku nebo skupinu NR⁷ a D znamená Ci-C₄-aikylový můstek,

   R¹ znamená přes atom uhlíku nebo dusíku připojený 5 nebo 6členný heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinami benzyl, methyl, fluor, chlor, brom nebo hydroxy,

   R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, které jsou popřípadě substituovány skupinou =0 nebo -OR⁷,

   R¹ znamená norbornan, norbornen, dicyklopropylmethyl, adamantan nebo noradamantan, které jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou,

   R¹ znamená zbytek vzorce

   R¹ znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován skupinou methoxy nebo hydroxy;

   R² znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C4-alkyloxy, CiC₄-alkyl nebo hydroxy;

   R³ znamená atom vodíku;

   R⁴ znamená hydroxy, CN nebo NR⁵R⁶;

   - 111 znamená N-oxid vzorce /+ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   nebo

   R^{4 5} a R⁶ tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný kruh, který může jako další heteroatomy obsahovat atomy dusíku nebo kyslíku, přičemž heterocykl může být jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou methyl;

   R⁷ znamená atom vodíku, zbytky Ci-C₄-alkyl, benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo OCH₃, popřípadě ve formě svých solí, racemátů, enantiomerů, ve formě diastereomerů a jejich směsí a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
4. 4. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

   Z znamená zbytek vzorce

   R' ,5

   - 112 - kde

   S¹ znamená zbytek vzorce

   D.

   kde V znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁷ bedeutet, B je -CH₂- a D může být jedna ze skupin -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-;

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam,

   S¹ znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě skupinou Ci-C4-alkyl substituovaný zbytek vzorce nebo

   W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou benzyl nebo Ci-C₄-alkyl;

   S¹ znamená zbytek vzorce • · • ·

   - 113 —V—W kde V a W mají výše uvedený význam;

   S² znamená zbytek vzorce —(CH₂)_0l1—O—(CH₂)_2i3—R⁴

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslíku, dusíku nebo síry;

   S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl, benzyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více ze zbytků fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyl, -CF₃, -CMe=NOH, -NMe₂, -NO₂ nebo -OR⁷,

   R¹ znamená fenyl substituovaný zbytkem vzorce _O—(CH₂)₂,₃—R⁴

   R¹ znamená furan, thiofen, pyridin nebo pyrrol, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány skupinou methyl,

   R¹ znamená norbornan, norbornen, adamantan nebo noradamantan,

   R¹ znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován skupinou hydroxy;

   R² znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyloxy,

   Ci-C₄-alkyl nebo hydroxy;

   R³ znamená atom vodíku;

   • · • · • ·

   - 114 R⁴ znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzyi-piperazin-1yi;

   R⁴ znamená CN, NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce i

   R⁵ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   R⁶ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   R⁷ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.-butyl, zbytek benzyl- nebo fenyl-, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo OCH₃, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
5. 5. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (i) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou současně atom kyslíku nebo dusíku,

   Z znamená zbytek vzorce - R' kde • · ·

   - 115 S¹ znamená zbytek vzorce .B.

   .D, 'V' 'R kde V znamená atom kyslíku, síry nebo NR⁷, B je -CH₂- a D může být jedna ze skupin -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-;

   S¹ znamená zbytek vzorce

   D.

   'R kde V a D mají výše uvedený význam,

   S¹ znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W může být popřípadě skupinou C-i-C₄-alkyl substituovaný zbytek vzorce

   Me

   NÍ

   N, nebo

   W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituován skupinou benzyl nebo C₁-C₄-alkyl;

   S¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedené významy;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra;

   S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená cyklopropyl, cyklopentyl nebo fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, C₁-C₄-alkyl, -CF3, -CMe=NOH, -NMe₂, -NO₂ nebo -OR⁷,

   R¹ znamená furan, thiofen, pyridin nebo pyrrol, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány methylovou skupinou,

   R¹ znamená norbornan, norbornen, adamantan nebo noradamantan,

   R¹ znamená -CH=CH-fenyl, kde fenylový substituován hydroxylovou skupinou; kruh může být R² znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, Ci-C₄-alkyloxy, c,- C₄-alkyl nebo hydroxy; R³ znamená atom vodíku; R⁴ znamená ON, NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce , 0' -N‘-_R5 R⁵ R⁴ znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-

   piperazinyi, 4-methylpiperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

   - 117 -

   R⁵ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   R⁶ znamená atom vodíku, Ci-C₃-alkyl, benzyl nebo fenyl;

   R⁷ znamená atom vodíku, zbytek methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.-butyl, benzyl- nebo fenyl-, kde fenylový kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou OH nebo OCH₃, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí a popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
6. 6. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (i) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atom kyslíku nebo dusíku,

   Z znamená zbytek vzorce kde V znamená atom kyslíku, dusíku nebo NR⁷ a D může znamenat jednu ze skupin -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-;

   • · • ·

   118

   S¹ znamená piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl nebo 4-benzylpiperazin-1-yl;

   S¹ znamená zbytek vzorce kde V a D mají výše uvedený význam a W znamená zbytek vzorce

   Me nebo

   W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituován skupinou methyl;

   S¹ znamená zbytek vzorce —V—W kde V a W mají výše uvedené významy;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5členný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík;

   S⁵ znamená zbytek vzorce - _a . ,. , _ __ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená fenyl, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více ze zbytků fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc.-butyl, -CF₃ nebo

   -OR⁷, • Φ • ·

   - 119 R¹

   R²

   R³

   R⁴

   R'

   R^fc

   R⁷ znamená furan, thiofen nebo pyridin, které mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány skupinou methyl, znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom, methyl, methyloxy nebo hydroxy;

   znamená atom vodíku;

   znamená NR⁵R⁶ nebo N-oxid vzorce

   O'

   -N-r⁵

   R⁶ znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl nebo 4-benzyl-piperazin-1yi;

   znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

   znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

   znamená atom vodíku; methyl nebo ethyí, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, popřípadě jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
7. 7. Oxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atomy kyslíku nebo dusíku, znamená zbytek vzorce ·· ··*·

   - 120 -

   S¹ kde znamená zbytek vzorce

   S¹ s¹ kde V znamená atom kyslíku a D může být jedna ze skupin -CH₂-, -CH2-CH2-, -CH₂-C(CH₃)H-, -CH2-CH2-CO-; znamená N-piperazinyl, 4-benzylpiperazin-1-yl; znamená zbytek vzorce

   W kde V a D mají výše uvedený význam a W je zbytek vzorce nebo ™ ‘ ------.

   W je přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou methyl;

   S¹ znamená zbytek vzorce —V—W ·· ···· kde V a W mají výše uvedené významy;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5členný heterocyklický kruh, který obsahuje jako heteroatom atom kyslíku;

   S⁵ znamená zbytek vzorce —D—R⁴ kde D má výše uvedený význam;

   R¹ znamená fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, -CF₃, hydroxy, methyloxy nebo ethyloxy,

   R¹ znamená furan, thiofen nebo pyridin;

   R² znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo methyl;

   R³ znamená atom vodíku;

   R⁴ znamená NR⁵R⁶;

   R⁴ znamená N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl nebo 4methylpiperazin-1-yl;

   R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl;

   R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, popřípadě farmakólogicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
8. 8. Óxadiazolové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

   X a Y znamenají atom kyslíku nebo dusíku, kde X a Y nejsou obě současně atomy kyslíku nebo dusíku, ·· ···· • · • ·

   - 122 Z znamená zbytek vzorce

   S¹ může být jeden ze zbytků -O-CH2-CH2-R⁴, -O-CH2-C(CH3)H-R⁴, -O-C(CH3)H-CH₂-R⁴ nebo -CH₂-CH₂-CO-R⁴;

   S¹ znamená 4-benzyl-piperazin-1-yl;

   S¹ může znamenat jeden ze zbytků -O-CH2-W nebo -O-W, kde

   W může být přes atom uhlíku připojený 5 nebo 6-členný dusíkatý heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou methyl;

   Q znamená kondenzovaný, jednou nebo vícekrát nenasycený 5členný heterocyklický kruh, který obsahuje jako heteroatom atom kyslíku;

   S⁵ znamená zbytek vzorce -CH2-R⁴;

   R¹ znamená fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, -CF₃, hydroxy, methyloxy nebo ethyloxy,

   R¹ znamená thiofen;

   R² znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo methyl;

   R³ znamená atom vodíku;

   R⁴ znamená NR⁵R^6,

   R⁴ znamená N-pyrrolidinyl nebo N-piperidinyl;

   99 9999 ··
9. 9 9

   - 123 • · · 9 9 9 • · · · 9 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9999 99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • » ··· ··· • · · ♦ 99 99 R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl; R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, i-propyl, benzyl nebo fenyl, popřípadě ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, popřípadě ve formě jejich

   farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

   9. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 8 jako farmaceutického prostředku.
10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 8 jako farmaceutického prostředku s neuroprotektivním účinkem.
11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurodegenerativních onemocnění a mozkové ischemie různého původu.
12. 12. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) podle některého z nároků i až 8 nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami v kombinaci s obvyklými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
13. 13. Způsob výroby oxadiazolových derivátů obecného vzorce (I), • tt • · · tt · • ·

    - 124 - kde

    a) X znamená atom dusíku a Y znamená atom kyslíku a R¹ a Z mají význam uvedený v nárocích 1 až 8, vyznačující se tím, že reaguje oxadiazolový derivát obecného vzorce (II)

    A

    N-0 (ny kde R¹ má význam uvedený v nárocích 1 vzorce až 8 a Z’ je zbytek

    Nu

    O Nu

    S^Nu

    Nu je nukleofilní skupina vzorce VH nebo B-VH kde

    V, B, R² a R³ mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam, za bazických podmínek reakce s elektrofilními činidly obecného vzorce

    L-D-R⁴

    - 125 ·» ···· *· «« • * · • · · • ·· · · · • · ·· ·· kde L je odštěpitelná skupina, jako například chlor, brom, jod, methansulfonyl, trifluormethansulfonyl nebo také ptoluensulfonyl a D a R⁴ mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam,

    b) X znamená atom kyslíku a Y znamená atom dusíku a R¹ a Z mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam', vyznačující se tím, že reaguje aromatický hydroxylamin obecného vzorce (III)

    NH₂

    HOhr Z (lil) kde

    Z má v nárocích 1 až 8 uvedený význam, s deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce

    O

    W u

    kde L’ znamená například chlor, brom nebo alkyloxy a R¹ má výše uvedené významy.
14. 14. Způsob výroby oxadiazolových derivátů obecného vzorce (I), ¹ YoY‘

    X-Y (l) • 0 ···· ·» 00

    0 0 0 · • · 0 0 •0* 090

    0 0

    - 126 • · • 0 • 0 0 0 kde X, Υ, R¹ a Z mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam, vyznačující se tím, že reaguje oxadiazolový derivát obecného vzorce (IV) ¹

    ΎοΤ

    X-Y (IV)

    Z kde Z” znamená zbytek vzorce kde S’ znamená zbytek vzorce

    -B-V-D- nebo -V-DL znamená odštěpitelnou skupinu jako například chlor, brom, jod, methansulfonyl, trifluormethansulfonyl nebo ptoluenmethansulfonyl a B, V, D, R¹, R² a R³ mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam, s nukleofilním činidlem vzorce H-R⁴ kde R⁴ může mít v nárocích 1 až 8 uvedený význam.