UA79749C2 - Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease - Google Patents

Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease Download PDF

Info

Publication number
UA79749C2
UA79749C2 UA20031212227A UA20031212227A UA79749C2 UA 79749 C2 UA79749 C2 UA 79749C2 UA 20031212227 A UA20031212227 A UA 20031212227A UA 20031212227 A UA20031212227 A UA 20031212227A UA 79749 C2 UA79749 C2 UA 79749C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
groups
aryl
aralkyl
Prior art date
Application number
UA20031212227A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D Tung
Scott L Harbeson
David D Deininger
Mark A Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Luc J Farmer
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of UA79749C2 publication Critical patent/UA79749C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового класу сполук, які використовуються як інгібітори протеаз, зокрема як 2 інгібітори серин-протеаз, точніше як інгібітори протеазі МЗЗ вірусу гепатиту С. Як такі, вони діють шляхом впливу на життєвий цикл вірусу гепатиту С (НМС) і корисні також як антивірусні препарати.
Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції по даному винаходу особливо добре підходять для інгібування активності протеази
МЗЗ НСМ ї, отже, можуть ефективно використовуватись як лікарські препарати проти вірусу гепатиту С і інших 70 вірусів, для проліферації яких необхідна серин-протеаза. Цей винахід відноситься також до способів інгібування активності протеаз, включаючи М5З3 протеазу вірусу гепатиту С і інші серин-протеази, з застосуванням сполук по даному винаходу і родинних сполук.
Інфекція, що викликається вірусом гепатиту С (НСУМ), становить серйозну медичну проблему. НСМ визнається збудником більшості випадків не-А, не-В гепатиту; сероросповсюдженість серед населення земного шару 19 оцінюється у 195 (|Ригсеїї, К. Н., "Нераййв С мігив: Нівіогісаї регзресіме апа ситепі сопсерів" РЕМ5З
Місгоріоїоду Кеміемуев 14, рр.181-192 (1994); Мап дег Роеї, С. їЇ., "Нераїйів С Мігив. Ерідетіоіоду,
Тгапзтіввзіоп апа Ргемепіоп іп Нераїйів С Мігив. Ситпепі Зіцаіез іп НетайіІоду апа Віоод Тгапвегивіоп", Н. МУ.
Кеезіпк, Е4а., (Вазеї!: Кегдег), рр.137-163 (19943). Тільки у США інфікованими можуть стати чотири мільйона індивідуумів |(АМйег, М. У. апа Мазі, Е. Е., "Пе Ерідетіоіоду ої Мігіаї Нераїйів іп (Ше Опійей і(айев",
Савігоепієгої. Сіїп. Могій Ат. 23, рр.437-455 (1994))|.
Після першого впливу НСМ гострий клінічний гепатит розвивається тільки приблизно у 2095 інфікованих індивідуумів, тоді як у інших інфекція, мабуть, розв'язується спонтанно. Проте, у більшості випадків вірус викликає хронічну інфекцію, яка персистує десятиріччя (м/агвоп, 5. "Те Маїшига! Соцгве ої Спгопіс Нераїййів",
ЕЕМ5 Місгобіоїсду Кемієемуз 14, рр.201-204 (1994)). Це звичайно приводить до рецидивуючего і прогресуючого с 22 запального процесу у печінці, який часто закінчується більш тяжкими захворюваннями, такими як цироз і Го) печіночно-клітинний рак (Кему, М. С, "Нераїййіз С апа НераїйосеїйІшШаг Сагсіпота", РЕМ5 Місгоріоїюсду Кеміємуз 14, рр.211-220 (1994)|; Зайо, !., еї а). "Нерайіз С Мігив Іпіесіоп ів Авзосіаїей мйй (Ше Оемеортепі ої
НераїйосеїІшШаг Сагсіпота", Ргос. Май. Асад. сі. ОБА, 87, рр.6547-6549 (1990). На жаль, поки немає ефективних способів запобігання інвалідизуючого прогресування хронічної інфекції НСМ. о
Геном НОМ кодує поліпротеїн з 3010-3033 амінокислот |Споо, 0). - Ї., еї а). "Сепейс Огдапігайоп апа «КЕ
Оімегейу ої (Ше Нераїйів С Мігив", Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА, 88, рр.2451-2455 (1991); Ка, М. ЕЕ аї., "МоІесшаг Сіопіпд ої (пе Нитап Нераїййів С Мігив Сепоте Егот дарапезе Раїйепів м/йй Моп-А, Моп-В Нерайів", в
Рос. Май. Асад. зЗсі. ОБА, 87, рр.9524-9528 (1990); ТаКатігажа, А. Еї аї., "Зігисішге апа Огдапігайоп ої д)
Ше Нераїййів С Мігиз Сепоте Ізоїаїей Егот Нитап Сагтіегв", У. Міго!І., 65, рр.1105-1113 (1991)). Неструктурно 3о (М5) протеїни НСМ припустимо становлять істотну ланку каталітичного механізму реплікації вірусу. М5 протеїни в одержують шляхом протеолітичного розщеплення поліпротеїну (ВагіепзспіІадег, К. Еї аї., "Мопвігисіига! Ргоїеїп
З ої (Ше Нераїйів С Мігив Епсодез а бегіпе-Туре Ргоїеіпазе Кедцігей ог СІіеамаде аї Ше М5З/4 апа М5а/5
Уцпебоп", 9. Мігої.,, 67, рр.3835-3844 (1993); Огакоці, А. Еї аїЇ. "СНагасієегілгайоп ої (Ше Нераїйв С «
Мігиз-Епсодед Зегіпе Ргоївіпазе: Юеїептіпайоп ої Ргоїеіпазе-ЮОерепдепі Роїіургоїеіїп Сівамаде Зйев", 3. З мії). 67, рр.2832-2843 (1993); Сгакоці, А. БЕ аї. "Ехргезвіоп апа Ідепійісайоп ої Нераїйв С Мігив с Роїїргоївіп Сіевамаде Ргодисів", 9. МігоіЇ.,, 67, рр.1385-1395 (1993); Тотеї, |. Еї аїЇ, "М53 ів а вегіпе
Із» ргоїеазе гедиігей ог ргосезвіпу ої перайів С мігив роїургоїеїп", 9. Мігої., 67, рр.4017-4026 (1993)|.
МО протеїн З (М53) НСМ має активність серин-протеази, яка допомагає переробляти більшість вірусних ферментів, і тому вважається істотно важливим для реплікації і інфективності вірусу.
Відомо, що мутації у протеазі М5З вірусу жовтої гарячки знижують інфективність вірусу |Спатрбегв, Т. у. еї це. аІ., "Емідепсе їйа( (Ше М-(егтіпаї Юотаіп ої МопвігисіигаиІ Ргоївїп ММЗ Егот МейЙОом/ ЕРемег Мігиз із а Ббегіпе (се) Ргоїеазе Кезропзіріе їТог Зйе-Зресіїс Сіеамадез іп (Ше Міга! Роїїргоївеіпе7, Ргос. Май. Асад. сі. О5А, 87, рр.8898-8902 (1990)). Показано, що перші 181 амінокислот М5З (залишки 1027-1207 вірусного поліпротеїна) і містять серин-протеазний домен М53, який обробляє всі чотири подальших місця поліпротеїна НСМ (С. І іп еї аї., «їз» 20 "Нераїйів С Мігив М5З Бегіпе Ргоїеіпазе: Тгапз-Сіеамаде Кедпцігетепів апа РгосезвіпоОКіпеїйісв", У. Мігої., 68, рр.8147-8157 (1994))|. с Серин-протеаза М5З3 НСМ, а також пов'язаний з нею кофермент М54А, допомагає обробляти всі вірусні ферменти і тому вважається істотно важливою для реплікації вірусу. Така обробка, мабуть, аналогічна тій, яку здійснює аспартилпротеаза вірусу імунодефіциту людини, яка також задіяна у обробці вірусних ферментів 29 інгібіторів протеази ВІЛ, які подавляють синтез вірусного білка і є ефективними антивірусними препаратами. Це
ГФ) свідчить про те, що переривання цій стадії життєвого циклу вірусу є характерною особливістю терапевтично активних лікарських препаратів, реалізація якої має бути бажаною метою для розробників нових лікарських о препаратів. На жаль, приходиться констатувати, що у теперішній час відсутні інгібітори серин-протеази, які використовувались б як анти-НСМ препарати. 60 Більш того, сучасне розуміння інфекції НУС не забезпечує будь-яких інших задовільних анти-НСМ засобів або лікувань. Єдиним встановленим способом лікування хвороби, яку викликано НСУ, є лікування інтерфероном.
Проте, інтерферон дає істотні побочні ефекти (дапззеп еї аї., 1994; Кепації апа Нооїпадіє, 1989) Шапезеп, Н.
І. А., еї аїЇ. "Зицісіде Авзосіаїед(й м/йй АКа-Іпіепегоп Тпегару ог СПпгопіс Міга! Нераїййів", 9. Нерай)., 21, рр.241-243 (1994); Кепаші, Р. Р. апа Нооїпадіе, У. Н., "Зіде епПесів ої аїрна іпіепегоп"о Зетіпагв іп бо |імег Оівеаве 9, 273-277 (1989))| і приводять до довгострокової ремісії тільки у частині (72595) випадків
(МУейапа, 0. "піепегоп Тпегару іп о спгопіс Нераїйів Со Мігиоз Іпїесйопу РЕМ МісгобріоЇ. Кеум., 14, рр.279-288 (1994)). Крим того, перспективи появи ефективних анти-НСМ вакцин залишаються неясними.
Таким чином, відчувається гостра потреба у розробці більш ефективного анти-НСМ лікування. Такі інгібітори повинні були б маги терапевтичний потенціал як інгібітори протеаз, зокрема як інгібітори серин-протеази, а більш точно - як інгібітори протеаз М53З НСМ. Кажучи конкретно, такі сполуки можуть використовуватись як антивірусні препарати, зокрема такі, які направлені проти НСМ.
Цей винахід стосується сполук, а також їх фармацевтично сприйнятних похідних, які можуть використовуватись як інгібітори протеаз, зокрема як інгібітори серин-протеази, а більш точно -як інгібітори 7/0 МЗЗ НОМ протеази. Ці сполуки можуть використовуватись самостійно або у комбінації з імуномодуляторами, такими як А-, В- або у- Інтерферони; іншими антивірусними препаратами, такими як рибавірин і амантадин; іншими інгібіторами протеази гепатиту С; інгібіторами інших елементів життєвого циклу НСМ, включаючи геліказу, полімеразу, металопротеазу, або внутрішнім введенням рибосом - як окремо узятими, так і у любих сполученнях.
Цей винахід також стосується способів інгібування активності протеаз, зокрема серин-протеаз, а більш точно - протеази М5З НСУ.
Цей винахід стосується і фармацевтичних композицій, що містять сполуки по даному винаходу, а також багатокомпонентних композицій, що містять додаткові імуномодулятори, такі як А-, В- або у- інтерферони, інші антивірусні препарати, такі як рибавірин і амантадин; інші інгібітори протеази гепатиту С; інгібітори інших 2о елементів життєвого циклу НСМ, включаючи геліказу, полімеразу, металопротеазу, або внутрішнє введення рибосом - як окремо узяті, так і у будь-яких сполученнях. Винахід також стосується способів використання сполук, описаних тут, і інших родинних сполук для подавления НСУ.
Для більш повного розуміння описаного тут винаходу, представляється наступний детальний його опис. В цьому описі використовуються такі скорочення: Га
Позначення
Реактив або фрагмент і)
Ф зо
З ча
Ф зв м « 2 2 с . г» 5 -
Ф
З тою «о вроеидно 77777777 о ю о
В описі використовуються такі терміни:
Якщо явно не затверджується інше, то використовувані тут терміни "-502" і "-5(0)2" відносяться до бо сульфону або похідного сульфону (тобто обидві ці групи пов'язані з 5), а не до сульфінатного ефіру.
Термін "заміщений" відноситься до заміщення одного або більш водневих радикалів у даній структурі на радикал, обраний з приведеної групи. Якщо більше ніж один водневий радикал може бути заміщений радикалом, обраним з однієї і тієї ж приведеної групи, то заміщуючі радикали можуть бути однаковими або різними у всіх положеннях.
Використовуваний тут термін "аміно" відноситься до трьох-валентного азоту, який може бути первинним або заміщеними 1-2 алкільними групами.
Термін "алкіл" або "алкан", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюжком, який 7/0 Містить вказане число атомів вуглецю або, якщо ця кількість не обумовлюється, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, а більш переважно від 1 до 5 атомів вуглецю. Приклади алкільних радикалів містять, але не обмежуються ними, метил, етіл, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, сек-бутил, терт-бутил, пентил, ізоаміл, п-гексил і т. п.
Термін "алкеніл" або "алкен", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, 7/5 Відноситься до моно-або поліненасиченого аліфатичногоу вуглеводневого радикалу з прямим або розгалуженим ланцюжком, який містить вказане число атомів вуглецю або, якщо ця кількість не обумовлюється, переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, а більш переважно від 2 до 5 атомів вуглецю. Приклади алкенільних радикалів містять, але не обмежуються ними, етеніл, Е- і 2-пропеніл, Е- і 7-пентеніл, Е- і 7-гексеніл, Е,Е-, Е,7-, 2Е і 7,27-гексадієніл і т. п.
Термін "алкініл" або "алкін", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до моно- або поліненасиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу з прямим або розгалуженим ланцюжком, який містить вказане число атомів вуглецю або, якщо ця кількість не обумовлюється, переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, а більш переважно від 2 до 5 атомів вуглецю, і у якому не менше як один з ненасичених аліфатичних вуглеводневих радикалів містить потрійний зв'язок. Приклади алкінільних радикалів містять, але не сч обмежуються ними, етиніл, пропініл, ізобутиніл, пентиніл, гексиніл, гексинініл і т. п.
Термін "арил", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до і) радикала з ароматичним вуглецевим кільцем, вміщуючим вказану кількість атомів вуглецю, яке можна за бажанням зростити, наприклад через бензольну групу, з 1-3 циклоалкільними, ароматичними, гетероциклічними або гетероароматичними кільцями. Переважні арильні групи мають від б до 14 атомів вуглецю, а більш Ге! зо переважні - від б до 10 атомів вуглецю. Приклади арильних радикалів містять, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, антраценіл і т. п. -
Термін "вуглецеве кільце", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, М відноситься до сталого неароматичного 3-8--ленного вуглецевого кільця-радикалові, яке може бути насиченим, мононенасиченим або поліненасиченим і яке можна за бажанням зростити, наприклад через бензольну групу, з Ме 1-3 циклоалкільними, ароматичними, гетероциклічними або гетероароматичними кільцями. Вуглецеве кільце ї- може приєднуватись до будь-якого ендоциклічного атому вуглецю, що дає сталу структуру.
Термін "циклоалкіл" або "циклоалкан", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до сталого неароматичного 3-8--ленного вуглецевого кільця-радикалові, яке є насиченим і яке можна за бажанням зростити, наприклад через бензольну групу, з 1-3 циклоалкільними, ароматичними, « гетероциклічними або гетероароматичними кільцями. Циклоалкільний радикал може приєднуватись до в с будь-якого ендоциклічного атому вуглецю, що дає сталу структуру. Переважні вуглецеві кільця мають 5-6 атомів
Й вуглецю. Приклади карбоциклічних радикалів містять, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, и? циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, індан, тетрагідронафталін і т. п.
Термін "циклоалкеніл" або "циклоалкен", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим
Терміном, відноситься до сталого вуглеводневого кільця-радикалові, яке містить не менше як один -І ендоциклічний подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Таке вуглецеве кільце можна приєднати до будь-якого циклічного атому вуглецю, що дає сталу структуру. Якщо число атомів вугледю не обумовлюється, ік циклоалкенільний радикал переважно має від 5 до 7 атомів вуглецю. Приклади циклоалкенільних радикалів -І містять, але не обмежуються ними, циклопентеніл, циклогексеніл, циклопентадієпіл, інденіл і т. п.
Термін "циклоалкіліденіл", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, о відноситься до сталого радикала з циклічним вуглеводневим ядром, яке містить не менше як один екзоциклічний
Ге подвійний зв'язок вуглець-вуглець і у якому циклічне вуглеводневе ядро можна за бажанням зростити, наприклад Через бензольну групу, з 1-3 циклоалкільними, ароматичними, гетероциклічними або гетероароматичними кільцями. Таке вуглецеве кільце можна приєднати до будь-якого циклічного атому вуглецю, ов що дає сталу структуру. Якщо число атомів вуглецю не обумовлюється, циклоалкіліденільний радикал переважно має від 5 до 7 атомів вуглецю. Приклади циклоалкіліденільних радикалів містять, але не (Ф) обмежуються ними, циклопентиліденіл, циклогексиліденіл, циклопентеніліденіл і т. п. ка Досвідчений практик повинен знати, що деякі групи можуть класифікуватись і як циклоалкани, і як арильні групи. Приклади таких груп містять інданілову і тетрагідронафтильну групи. во Термін "моноциклічне ядро" або "моноциклічний", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, якщо не обумовлюється інше, відноситься до 5-7-членної кільцевої системи.
Термін "біциклічне ядро" або "біциклічний", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, якщо не обумовлюється інше, відноситься до 6-11-членної кільцевої системи.
Термін "трициклічне ядро" або "трициклічний", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим 65 терміном, якщо не обумовлюється інше, відноситься до 11-15-членної кільцевої системи.
Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, якщо не обумовлено інше, відноситься до сталого 5-15-ч-ленного моно-, бі-, три- або гетероциклічного ядра, яке є насиченим або частково ненасиченим, але не ароматичним, і яке можна за бажанням зростити, наприклад Через бензольну групу, з 1-3 циклоалкільними, ароматичними, гетероциклічними або
Гетероароматич-ними кільцями. Кожне гетероциклічне ядро складається з одного або більш атомів вуглецю із 1-4 гетероатомів, обраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Використовувані тут терміни "гетероатоми азоту і сірки" містять будь-якуюбу окислену форму азоту і сірки, а також кватернизовану форму будь-якого основного азоту. Гетероцикл можна приєднати до будь-якого ендо-циклічного вуглецю або гетероатому, що приводить до створення сталої структури. 70 Переважні гетероцикли, визначення яких приведено вище, містять, наприклад, імідазолідиніл, індазоліноліл, пергідропіридазил, піролініл, піролідиніл, піперидиніл, піразолініл, піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл,
В-карболініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл сульфон, оксопіперидиніл, оксопіролідиніл, оксоазепініл, азепініл, фуразаніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, оксатіоліл, дитіоліл, тетрагідротіофеніл, діоксаніл, діоксоланіл, тетрагідрофуротетрагідрофураніл, тетрагідропіранотетрагідрофураніл, 7/5 Тетрагідрофуродигідрофураніл, тетрагідропіранодигідрофураніл, дигідропіраніл, дигідрофураніл, дигідрофуротетрагідрофураніл, дигідропіранотетрагідрофураніл, сульфоланіл і т. п.
Термін "гетероарильний" або "гетероароматичний", використовуваний окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, якщо інше не обумовлюється, відноситься до сталого 3-7--ленного моноциклічного гетероциклічного ядра, яке є ароматичним і яке можна за бажанням зростити, наприклад через бензольну групу, 3 1-3 циклоалкільними, ароматичними, гетероциклічними або гетеро ароматичними кільцями. Кожне гетероароматичне кільце містить один або більш атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, обраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Використовувані тут терміни "гетероатоми азоту і сірки" містять будь-яку окислену форму азоту і сірки, а також кватернизовану форму будь-якого основного азоту. Гетероароматичне кільце можна приєднати до будь-якого ендоциклічного вуглецю або гетероатому, що приводить до створення с ов сталої структури.
Переважні гетероароматичні ядра, визначення яких приведено вище, містять, наприклад, бензімідазоліл, (8) імідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, індазоліл, піридазил, піридил, піроліл, піразоліл, піразиніл, хіноксоліл, піраніл, піримідиніл, піридазиніл, фурил, тієніл, триазоліл, тіазоліл, тетразоліл, бензофураніл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадиазоліл, тіофеніл і т. п. Ге! зо Термін "галоген" відноситься до радикала з фтору, хлору, брому або йоду. Переважні галогенові радикали містять фтор і хлор. -
В хімічних формулах використовуються круглі дужки, щоб показати: 1) присутність більше ніж одного атому М або групи, пов'язаних з одним і тим ж атомом або групою; 2) точку відгалуження у ланцюжку (тобто група або атом, розташовані безпосередньо перед відкриваючою круглою дужкою, зв'язуються безпосередньо з групою Ме або атомом, розташованими одразу ж після закриваючої круглої дужки). Прикладом першого використання є ї- "М(В 72", означаючий, що дві групи К" пов'язані з атомом азоту. Прикладом другого використання є "-С(О)В "7", означаючий атом кисню і В", пов'язані з атомом вуглецю, як у наступній структурі: ї «
Ж. - ' ін Далі в опису "В" позначає атом бору. ;» Цей винахід відноситься до сполук, які можуть використовуватись як інгібітори протеаз, зокрема як інгібітори серин-протеаз, а більш точно як інгібітори протеази М5З3 НСУ. Як такі, вони діють шляхом впливу на
Життєвий цикл вірусу гепатиту С і інших вірусів, для проліферації яких необхідна серин-протеаза. Отже, такі -І сполуки корисні як антивірусні препарати.
Відповідно, у одному втіленні, цей винахід стосується сполуки з такою структурною формулою (1): і 7 1 п це ЕМЕ шк и пк ни пеня т і їз не-є
Ф Ї де: 22 867 - це тіол, гідроксильна група, тіометил, алкеніл, алкініл, трифторметил, С. оалкокси-група,
Ге! С. галкілтіо-група або С. залкільна група, причому С..залкільна група за бажанням може бути заміщена тіолом, гідроксильною групою, тіометилом, алкенільною групою, алкінільною групою, трифторметилом, о Сі »2алкоксильною групою або С. оалкілтіо-групою.
МИ - це: 60 б5
Ї Ї Ї
--бовкенитьняу Пи же КН ни НИ ни ис сс іт . ч
Її Ї зі 170 зако І ад - й в2 - це алкільна, арильна, аралкільна група або моно-, бі- або трициклічний гетероцикл, який за бажанням може бути заміщений 1-3 групами, обраними з алкільної, алкенільної, алкінільної, аралкільної, алкоксильної, 19 алкеноксильної, арилоксильної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, аралкоксильної, гетероциклілалкоксильної, оксо-, гідроксильної, аміно-,л алканоиламіно-, алкоксикарбоніламіно-, уреийдо-, карбоксильної, гетероциклілоксиалкільної, арилоксиалкільної, гетероциклілкарбонільної, ароилуя-, арилсульфонільної, гетероциклілсульфонільної, гетероциклілсульфоніламіно-, арилсульфоамідо-, арал-кілсульфонамідо-, гетероциклілалканоїльної, карбоксиалкільної, карбоксиамідоалкільної, алкенсульфонільної, сульфонамідо-, галогено-, ціано- або галогеноалкільної груп.
Тева це алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкеніл, арил, аралкіл, аралкеніл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкеніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкілтісалкіл, арилтіоалкіл або гетероциклілтіоалкіл. сч
Кожний С - це гідроксильна, алкоксильна або арилоксильна група, або кожний С - це атом кисня. Разом з бором, з яким вони пов'язані, створюється 5-7-ч-ленне кільце, атоми якого є вуглець, азот або кисень. о
Ц - це водень, 69-С(0)-, 32-505-, 59-С (0)-С (0)-, (59)5-М-80»5-, (59)2М-С(0)- або (9-0-С(0)-. с - це водень, алкіл, карбоксиалкіл, алкеніл, арил, аралкіл, аралкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або гетероциклілалкеніл, які за бажанням можуть бути замінені Ге»! зо на 1-3 групи, обрані з алкільної, алкенільної, аралкільної, алкоксильної, алкеноксильної, арилоксильної, гетероциклільної, карбоксиалкільної, карбоксиамідсоалкільної, алкілсульфонільної груп або сульфонамідогрупи; М або дві групи С, разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, створюють 4-10--ленну, вміщуючу азот, моно- - або біциклічну, насичену або частково насичену кільцеву систему, у якій 1-2 з атомів, що створюють кільце, б» представляють собою М, З або 0, а інші атоми, що створюють кільце, представлені С; ця кільцева система за бажанням може бути заміщена одною або двома групами, обраними з такого переліку: алкільна, алкенільна, - аралкільна, алкоксильна, алкеноксильна, арилоксильна, аралкоксильна, гетероциклільна, кето-група, гідрокси-група, аміногрупа, алканоїл аміногрупа, карбокси-група, карбоксиалкільна, карбоксиамідсалкільна, сульфонільна або сульфоамідогрупа. «
Е" - це зв'язок: ще ші с рі Й г" 1 и? І . : І ї їй НІЙ -І Ми Ше Я
Те ох
ГЕН
-і щ» о о в х В оц о й і Ч КІВ Є
У їх: й А ні Ше. - І Я -
Ними ий й ШК Я . плата. іще: ЗД. - «опа: т КК хх. дя Що ши рн Сни су, спи ія шк» гли З , тари виь ре вв: «Кт і Я т л ї Ве й х. Из о й ївФ 00 сищ М. и, х о Шон Сеня ств ку й : Ко ща ох й жд. ; сіння й во пи Й т б5 т чеся й їх з'Я ї доли: ЗВ вк Ще і носа ; г.
В г і "7 я й Я. "з - я гі се не і норі я Е сей. к | Кі "Я Й Й Ії. | я | сч
ПИ ДИ яку 5 и 4 І рай Як о й | « т ние ЛА Я Ів В. и ві о ву Щ се Шк ЯщИ -яЕ Х ТТ з 3 Й с я в са ЛИШ ю Ії сте жк де їй - - о; т в 9 дня щ "Яв-х т "ай ку ЛК Я -1 Ж ач Ї. їх К й Ко с б. й ю ЩА ПД М Її й ТИЙ ; КВ що НЕ ЖК й і» й бо б5
2 Кк м Ка
Я Кс й Гн щ ; Пе г з ї Н йно й в й а ЕЕ ри "Я і й Кора и, а Щ ж І но А: ї ше пінні екв шк я " МЕ й че й і
А о ЩЕ - Ще: зв У ї ІК
Ше «Й п й. щі шо ї. В 3 г й - щ ря з чь дей За, І: ПЕкетьний пол : - ІН ї я в а Ган а - ІЙ
В ще с: ДЕ ШК ий . Н.- Зжй І Н.Б г) «Ще 1 її і, Й Я ІВ -е ож одййсюя. ра що. Ка Я ик й з ИН ТИ ж ДЯ ТИ З 2 їн вн Пеня: Й ване її - х не не ке ун нний
ЩО Н Щ.. В. м І й т ї Ж. й . їх Я в - ЖЕ Коен "й с. Я де р щи Я
Ж х й фени їй з . "ЩІ др ; "Я ях йо в, я й й т ДЕНО Ша І х й т. й еяй т ке ЯНВ
Ж Бо Ре . ней ес -К в « Гой дя не Я шк с . - А. шрмк . г
В дів й дій 4 ше ї Кий . я - й . ле Ї й зв; "Н.. і. Ці
Се" р ' - віх Й п зд
В рн ЧИ п МН зни і М М ИН шкк: «- БИЙ, і пий о
Мира ММК дес Ж я не есе вис й Кри ЗЕ сч їн й що г -М я З Ше є Ну
Ше й й 2Я пт В: й пін т Но " Й сою о. (о)
М т а « К й й й Ж Б "Ж Ки са "У час рий Не о Ми ' ех КУ тк В 7 Во п оце МЕ зай: (є) де « «А: Е ей - В гм й ча й ве се ай ї- снах. ї Шк ві тр. щі ЦИ Як реа се в а ЦЯ ж, дай тя Сирі сх те про сайте: «Дена го . Ге») н.: м ШИН й: ! сю у М ней й ї- пероні оз- ве и ж з сс | о: ті де: « з - це циклоалкілалкільна, аралкільна, гетероциклілалкільна, аралкоксиалкільна, ше) с гетероциклілалкоксиалкільна, аралкілтіосалкільна або гетероциклілалкілтісалкільна групи, які за бажанням й можуть бути заміщені на 1-2 алкільні, алкенільні, аралкільні, алкоксильні, алкеноксильні, арилоксильні, и? аралкок-сильні, гетероциклільні, оксо-, гідрокси-, аміно-, алканои-ламіно-, карбокси-, карбоксиалкільні, карбоксиамідоалкільні, сульфонільні або сульфонамідогрупи. о. це водень, алкільна, алкенільна, гідроксильна, алкоксильна групи або -сно-о8, де 08 - це арильна, - І аралкільна, карбоциклільна або гетероциклільна група, причому кільцева частина кожної з арильної, аралкільної с груп або гетероциклу за бажанням може бути замінена на 1-3 групи, обрані з такого переліку: алкільна, алкенільна, аралкільна, алкоксильна, алкеноксильна, арилоксильна, гетероциклільна, гетероциклілалкільна, -І аралкоксильна, гетероциклілалкоксильна, оксо-, гідроксильна, аміно-, алканоиламіно-, алкоксикарбоніламіно-, ї» 50 Уреїдо-, карбоксильна, карбоксиалкільна, карбоксиамідоалкільна, алкансульфонільна, сульфонамідо-, галогено-, ціано- або галогеноалкільна групи; або
Ме, якщо Е" представляє собою: ся ю у І й 60 13; (314 ' : : : : : в" 0, разом з атомами, з якими вони пов'язані (вуглець і азот, відповідно), створюють азот-вміщуючу гетероциклічну кільцеву систему, що має 4-7 членів, яка за бажанням може містити один або два додаткових гетероатома. Така результуюча кільцева система за бажанням може зрощуватись з додатковою карбоциклічною або гетероциклічною кільцевою системою зі створенням біциклічної кільцевої системи, що містить 7-11 атомів. 65 Моноциклічна або біциклічна кільцева система за бажанням може бути заміщена одною або двома групами, обраними з оксо-, сгідроксильноїй, алкільної, алкенільної, арильної, аралкільної, алкеноксильноїй,
арилоксильноїй, аралкілоксильної, галогенової або нітрогрупи.
Кожен ОЗ - це галоген, нітро-, ціано-, алкільна, алкенільна, аралкільна, алкоксильна, алкеноксильна, арилоксильна, аралкоксильна, гетероциклільна, гетероциклілалкільна, гідроксильна, аміно-, алкіламіно-, апканоїламіно-, карбоксильна, карбоксиалкільна, карбоксиамідоалкільна, алкілсульфонільна, арилсульфонільна, аралкілсульфонільна, алкілсульфонамідо-, арилсульфонамідо- або аралкілсульфонамідо-група, де алкільна, алкенільна, арильна або гетероциклічна групи за бажанням можуть бути заміщені 1-3 групами, обраними з кето-, гідроксильної, нітро-, ціано-, галогенової, аміно-, алкільної, алкоксильної або алкілтіо-групи. Якщо ОЗ не пов'язаний з яким-небудь конкретним атомом, він може повмязуватись з будь-яким заміщуваним атомом. 07 - це незалежно алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алканоил, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, у якому будь-яка із згаданих алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, гетероциклільно груп за бажанням може бути заміщена одною або більш групами, незалежно обраними з кето-, гідроксильної, нітро-, ціано-, 715 галогенової, аміно-, алкільної, алкоксильной або алкілтіо-групи.
О5 - це арил або ароматичний гетероцикл, у якому: арильний або ароматичний гетероцикл є моноциклічним, біциклічним або трициклічним, що має 5-14 атомів і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами, обраними з гідроксильної, нітро-, ціано-, галогенової, аміно-, алкільної, алкоксильної, алканоїл-, алкіламіно- або алкілтіо-групи.
ЕЗ - це зв'язок або ст
І черг сч щі 6) у якій СО 75 - це аалкіл, алкеніл, циклоалкілалкіл, аралкіл, гетероциклілалкіл, карбоксиалкіл або карбоксиамідоалкіл, де кільце будь-якої аралкільної або гетероциклілалкільної групи за бажанням може бути б» зо заміщено 1-2 алкільними, алкенільними, аралкільними, алкоксильними, алкеноксильними, арилоксильними, аралкоксильними, гетероциклільними, оксо-, гідроксильними, аміно-, алканоіїламіно-, карбоксильними, «ЖЕ карбоксиалкільними, карбоксиамідоалкільними, сульфонільними або сульфонамідогрупами. м
ЕЄ - це зв'язок або (о)
І
Ф і - - "з у якій в16. це водень, алкіл, алкеніл, аралкіл або циклоа-алкілалкіліл. " Е" - це зв'язок або т -І І
І«е) поштові -і е 5 (317 : я : я : у якій 0" - це алкіл, який за бажанням може бути заміщений карбоксильною групою; алкіл переважно є с С. далкілом.
ЕВ - це зв'язок або й
Ф) " іме) 60 у якій 278 - це алкіл, який за бажанням може бути заміщений карбоксильною групою; алкіл переважно є
С. залкілом.
Кожен 7! - це незалежно 0 або Н»е при тій умові, що не більше ніж дві 7" групи представляють собою Но у бо цій сполуці.
Переважними сполукими з структурною формулою (І) є такі сполуки, у яких не менше як одне заміщення визначається таким чином: в1- це вініл, ацетиленіл, -СНз, -СЕз, -СНоСН», -СНоСЕ», -«ЗСНаз, -«ЗН, -«СНЗнН-СНоОН; 873. це розгалужений алкіл Сз6 або "З ї 37, разом з тими атомами, з якими вони пов'язані (вуглець і азот, відповідно), створюють азот-вміщуючу гетероциклічну кільцеву систему, що має 4-7 членів, яка за бажанням може містити 1-2 додаткових гетероатома, причому моноциклічна або біциклічна кільцева система за бажанням може бути заміщена одною або двома групами, обраними з оксо-, гідроксильної, алкільної, алкенільної, арильної, аралкільної, алкільної, алкеноксильної, арилоксильної, аралкілоксильної, галогенової 70 або нітрогрупи; і 7 дорівнює 0.
Більш переважними сполукими з структурною формулою (І) є такі, у яких С представляє собою -ЗН, -СН.ЗН, -СЕз або -СР»СЕ з.
Найбільш переважними сполукими з структурною формулою (І) є такі, у яких 6! представляє собою -5Н або 19 СЕа.
Згідно з іншим втіленням цей винахід стосується сполуки з структурною формулою (І), у якій МУ" має вигляд, визначений нижче, тоді як МУ і інші заміщуючі групи такі, як описано вище.
Згідно з іншим втіленням цей винахід стосується сполуки з структурною формулою (11): «ж. я м ти я че рик: ї вш ля : ча їх я сч ; ! І. (8) ще Ь
В цих сполуках: Ге»!
М/ представляє собою: « о м) ї- 1
АХ. Ж й й - св ї | ї че . о | о ї . « с 40 і А Ар : - з» а . о
Гу еВ і. - н і - І ще (оіей
Ге) Ь " юме їм --к-о в з їв 70 і ськ ОЇ ни Мова - Ме іЧе) т дорівнює 0 або 1.
Кожен КК! представляє собою гідроксильну, алюоксильну або арилоксильну групу або кожен КЕ представляє собою атом кисень і разом з бором, з яким всі вони пов'язані, створює 5-7--ленне кільце, атоми якого є вуглець, азот або кисень. іФ) Кожен В2 представляє собою незалежно водень, алкіл, ал-кеніл, арил, аралкіл, аралкеніл, циклоалкіл, ко циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, циклоалкенілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкеніл, гетероарил або гетероаралкіл або дві групи Б, які пов'язані з одним і тим ж атомом азоту, створюють разом з 60 цим атомом азоту 5-7-членну моноциклічну гетероциклічну кільцеву систему; будь-який атом 2 за бажанням може бути заміщений на .).
У представляє собою алкільну, арильну, аралкільну, алкоксильну, арилоксильну, аралкоксильну, циклоалкільну, циклоалкоксильну, гетероциклільну, гетероциклілокси-, гетероциклілалкільну, кето-, гідроксильну, аміно-, алкіламіно-, алканоїламіно-, ароїламіно-, аралканоїламіно-, карбоксильну, 65 карбоксиалкільну, карбоксиамідоалкільну, галогенову, ціано-, нітро-. формільну, ацильну, сульфонільну або сульфонамідогрупу, яка за бажанням може бути заміщена 1-3 групами 7.
У представляє собою алкільну, арильну, аралкільну, алкок-сильну, арилоксильну, гетероциклільну, гетероциклілокси-, кето-, гідроксильну, аміно-, алканоїламіно-, ароїламіно-, карбоксильну, карбоксиалкільну, карбоксиамідоалкільну, галогенову, ціано-, нітро-, формільну, сульфонільну або сульфонамідогрупу.
Ї. представляє собою алкіл, алкеніл або алкініл, у якому будь-який водень, пов'язаний з атомами вуглецю, за бажанням може бути заміщений галогеном і у якому будь-який атом водню або галогену, пов'язаний з будь-яким термінальним атомом вуглецю, за бажанням може бути заміщений сульфгідрильною або гідроксильною групою.
А! - це зв'язок а -
Й н ва або я ху Х
У
В" - це алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, карбоксиалкіл або карбоксиамідоалкіл, який за бажанням може бути заміщений 1-3 групами .. с вів - це незалежно водень, алкіл, алкеніл, арил, аралкіл, аралкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, о циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл і за бажанням може бути замінений 1-3 групами .).
Х - це зв'язок: -С(НХВ 7-, -О-, -5- або -Щ(Е3)-.
В/ - це водень, алкіл, алкеніл, арил, аралкіл, гетеро-цикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або Ме гетероаралкіл і за бажанням може бути замінений 1-3 групами 4. «г 8 - це водень, оалкіл, алкеніл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетерсарил, гетероаралкіл, аралканоїл, гетероцикланоїл, гетероаралканоїл, -С(О)К Я, -5028"" або карбоксиамідогрупа і за - бажанням може бути замінений 1-3 групами .); або КЗ і 7, разом з атомами, з якими вони пов'язані, створюють (о) азот-вміщуючу моно- або біциклічну кільцеву систему, за бажанням заміщувану на 1-3 групи .). їч-
В" - це алкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл.
У - це зв'язок: -СНо-, -С(0)-, -С(0)С(0О)-, -5 (0)-, -8(0)5-або -5(0) (МЕ 7)-, де КЕ має вигляд, визначений вище. 2 - це алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, « гетероаралкіл, ОК? або -М(К7)», У якому будь-який атом вуглецю за бажанням може бути заміщений на . і у якому В? має такий вигляд, як визначено вище. т с А? - це зв'язок або ;» - МН -І с - - ке . ї- 7о ВО - це алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, с карбоксиалкіл або карбоксиамідоалкіл і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами ..
М - це алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами у, у якому будь-який алкільний атом вуглецю може бути ов Заміщений гетероатомом.
М - це зв'язок: -«СНо-, -С(НХВ 7)-, -О-, -8- або -МЩ(К17)-. о В" - це водень або алкіл С. з. іме) К - це зв'язок: -О-, -5-, -(0)-, -«8(0)-, -5(035- або -;(0ОХМВ17)-, де В"! має вигляд, визначений вище. т- це-К"», -алкіл-В "2, -алкеніл-К 72, -алкініл- 72, -ОВ 2, -Щ(В 725, -«С(О)В 2, -С(-Моалкіл)К "2 або 60 б5 щі? ; Кк ї 0 16 . 70 1? . ! пп
Кожен Кк - це водень, оарил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, циклоалкіліденіл або гетероциклоалкіліденіл і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами .), або перший К 72 і другим К"2 разом з азотом, з яким вони пов'язані, створюють моно- або біциклічну кільцеву систему, яка за бажанням може бути заміщена 1-3 групами У.
ВО - це алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, карбоксиалкіл або карбоксиамідоалкіл і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами ..
ВЗ - це алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, карбоксиалкіл або карбоксиамідоалкіл і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами ..
В" - це водень, алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл.
Переважно МУ представляє собою ра Ж лк Ж, й . БЕ с . ж ше й Ф се АК Весь ці т с ко, "жк". Що аа и, ча, з . 4 ЧІ. в. (о)
Б ; ї- й зу й ї | я й і е т 4 | х ц: :
Її ш 8, | ві - . » Більш переважно Му представляє собою о вк -І 1 пере ГТ Ж ши г, се) -1 ел ї» 50 Найбільш переважно У представляє собою іЧе)
Н 7 й й 55 . о о Є, де ВЕ - аралкіл 260 -Ї
Оврил 60 Переважно у - це алкільна, алкоксильна, арилоксильна, арильна, аралкільна, аралкоксильна, галогенова, гетероарильна, ціано-, аміно-, нітро-, гетероциклільна, ацильна, карбоксильна, карбоксиалкільна, алкіламіно-, гідроксильна, гетероциклілалкільна, аралканоиламіно-, ароиламіно-, алканоиламіно-, форміл- або кето-група.
Більш переважно у - це Їбутил, метил, трифторметил, метокси, етокси, трифторметокси, карбокси, феніл, бензил, фенокси, бензилокси, фтор-, хлор-, бром-, ізоксазоліл, піридиніл, піперидиніл, карбоксиметил, бо карбоксиетил, диалкіламіно-, морфолінілметил, фенілацетиламіно- або ациламіногрупа.
Переважно ./! - це алкокси, алкіл, галоген або арил.
Більш переважно ./! - це алкокси С. з, хлор-, алкіл С..з або феніл.
Переважно І - це алкіл, алкеніл, алліл або пропаргіл.
Більш переважно | - це тригалометил, сульфгідрил або алкіл, заміщений тригалометилом, сульфгідрилом або гідроксильною групою.
Переважно В" - це алкіл, аралкіл або циклоалкілалкіл, або циклоалкіл. Більш переважно В" - це фенілалкіл або циклоалкіл. Найбільш переважно В - це ізобутил, циклогексилалкіл або фенетил.
Переважно ворів представляють собою водень. то Переважно Х - це -О- або -М(Е8)-.
Переважно КЗ представляє собою водень.
Переважно У - це -СН»о-, -(0)-, -«(0)С(0)- або -5(0)5-.
Переважно КК? - це водень, фтор, трифторметил, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або /5 Гетероциклілалкіл.
Переважно 7 - це алкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил, ОК? або М(К7)», де ВК? - це переважно аралкіл або алкеніл.
Більш переважно 7 - це феніл, 1,4-бензодіоксаніл, 1,3-бензодіоксоліл, бензотіазоліл, нафтил, бензил, оксадиазоліл, ізоксазоліл, хіноліл, бензотіофеніл, тіазоліл, циклогексил, бутил, нафтил, діоксоланіл, бензил, Ппіридиніл, морфолініл, М-анілініл, М-амінобензотіазол, М-амінобензодіоксол, М-амінонафтилен, М-бензиламін,
М-амінопіридин, бензилокси-, аллілокси-або фенетил і за бажанням може бути заміщений на .).
Найбільш переважно 72 - це нафтил, 3,4-дихлорфеніл, 2-карбометоксифеніл.
Переважно КО? представляє собою алкіл. Більш переважно К ? представляє собою пропіл. Найбільш переважно Е? представляє собою ізопропіл. с
Переважно М представляє собою алкіл, гетероаралкіл, арил, циклоалкілалкіл або аралкіл, у якому один з о алкільних атомів вуглецю заміщений на О або 5.
Більш переважно М - це пропіл, метил, піридилметил, бензил, нафтилметил, феніл, імідазолілметил, тіофенілметил, циклогексилметил, фенетил, бензилтіометил або бензилоксиетил.
Переважно м - це -МЩ(В1)-. Ме
Переважно КВ! - це водень. «Е
Переважно К - це -С(0)- або -5(О)»-.
Переважно Т - це -К 72, -алкіл-К 2, -алкеніл-К 72, -ОВ2, «(В 7235, -(-МоОалкіл) К 2 або - дв Ф і - я еур в . Не « о й ' - с Більш переважно Т - це - В"? або -алкіл-В 7, "» Переважно Б"? - це арил або гетероарил і за бажанням може бути заміщений 1-3 групами .). Більш " переважно В 72 - це 1-нафтил, ізохіноліл, індоліл або 2-алкокси-1-нафтил.
Переважно КО - це алкіл, заміщений карбоксильною групою. Більш переважно К 9 - це алкіл С. 3, заміщений -1 15 карбоксильною групою.
Переважно К "5 - це алкіл, заміщений карбоксильною групою. Більш переважно КК": - це алкіл С. 3, заміщений ре) карбоксильною групою. -І В переважному втіленні сполуки з структурною формулою (І) А" - це: їз 0 | ч іЧе) че 5 цй в
Ф) юю чули у ! во а А? - Це зв'язок.
Переважно, у цьому переважному втіленні,, щоб Х рівнявся 0.
Більш переважно У - це -СН»о-.
Як варіант М - це -Ф(О)-.
Як варіант У - це -С(0)-, а 7 - це-Щ(К)». 65 Як варіант, у цьому переважному втіленні, Х - це -Щ(К8)-.
Більш переважно У - це -С(0)-.
Як варіант У - це -5(О)»-.
Як варіант У - це -С(0)-, а 7 - це-Щ(К)».
Як варіант, у цьому переважному втіленні, Х - це -«Щ(К8)-, де КЗ - це -С(О)В "7 або -5(0)58 77.
Більш переважно, якщо КЗ - це -«С(О)В Я, а у - -С (0)-.
Як варіант У - це -«5(0)»-,
Як варіант У - це -С(0)-, а 7 - це-ЩВ2».
Більш переважно, якщо КЗ - це -5(0)5877, М - -С(0)-, а 7 - -ЩЕ?)». 70 Більш переважне втілення даного винаходу стосується сполук з структурною формулою (ІІ), у якій А 7 -Це: - ді дехХ -це 0, а Х - це -СНо-;
А? - Це:
Ї сч ще о
М - це-««МЕ 7) --і іа
К - це -(0)-. «
В іншому більш переважному втіленні даного винаходу йдеться про сполуки з структурного формулою (Ії), У - к о - якій А - це: 5 (22) і - - кі чі « ші с зу . и? дехХ -цеб, а ХУ - це СНУ;
А? - Це: й - . Ї се) - МН - -І те 7 т
Ге М - це «МА - і К - це -5(0)»-.
В іншому більш переважному втіленні даного винаходу йдеться про сполуки з структурною формулою (Ії), У якій А! -це: 4
Ф) -
ІФ) аа т ве зу бо дехХ -це 0, а Х - це -СНо-;
А? - це зв'язок;
М - це - (МВ У- і
К - це -ФК(0)-.
В іншому більш переважному втіленні даного винаходу йдеться про сполуки з структурною формулою (Ії), У якій А! - це: ху - дехХ -це 0, а Х - це -СНо-;
А? - Це зв'язок; 115.5
М - це «МК )- і
К - це -5(0)»-.
Переважно у цих більш переважних втіленнях МУ представляє собою:
Ж і в о
ЖК зоюдьу А ті
ЖЕ в,
З. ие Ф
Зо ВЕ М (й « . на ні а ке Яся тк . Й , М. і К ! Ф й ї- о ак й Ї с. неви «
Ех, ши ! мк ! ч - с "ЕЕ зд: 5; о п . «що » і» Є --оож ож ' ДО. кух чт дк 18 я а Море ж вобх и, -І
Більш переважно МУ представляє собою: о о не - А | Ї
Кк. ї ГИ - ик в, 3е) о
Найбільш переважно МУ представляє собою: о Х ко ни й Г а 60 о "7, дей аралнів або Оарів б5
Переважно у цих більш переважних втіленнях, щоб І був алкілом, алкенілом, алкілом або пропаргілом.
Більш переважно, щоб | був тригалометилом, сульфгідрилом або алкілом, заміщеним тригалометилом, сульфгідрильною або гідроксильною групою.
В іншому переважному втіленні сполуки з структурною формулою (ІІ) А" - це 70 / х тн ув Ху их а А? - це зв'язок. Переважні групи у цьому переважному втіленні такі, як описані вище.
В іншому переважному втіленні сполуки з структурною формулою (І) А - це 20 4 с щі 6) х ї о зо ше й у «І аА?2- це ї- (о) 35 Ї - ше» 40 шк ни . Дн . -
Переважні, більш переважні і найбільш переважні групи у цьому переважному втіленні такі, як описані вище. с Цей винахід передбачає, що багато направлених проти активного мета інгібіторів протеази М5З3 можуть бути ч пепти-доміметичними по своїй природі і, отже, можуть бути одержані з природного субстрату. Тому переважні п заміщуючи групи у пептидоміметичних інгібіторах по даному винаходу містять ті, які відповідають основній або боковим ланцюжкам, що зустрічаються у природі субстратів або синтетичним субстратам з високою афінністю до - даного ферменту (низький Кп).
В іншому переважному втіленні сполуки з структурною формулою (І) А" - це зв'язок. Переважні, більш іс) переважні і найбільш переважні сполуки у цьому переважному втіленні такі, як описані вище. - Досвідчений практик повинен знати, що деякі групи можуть бути класифіковані або як гетероциклічні, чи як гетероароматичні залежно від точки приєднання. - Сполуки по даному винаходу можуть містити один або більш асиметричних атомів вуглецю і, отже, можуть
Ге) зустрічатись у вигляді рацематів або рацемічних сумішей, одиночних енантіомерів, диастереомерних сумішей і індивідуальних диастереомерів. Всі такі ізомірні форми цих сполук прямо включені у цей винахід. Кожен стереогенний вуглець може мати конфігурацію К або 5. Комбінації заміщуючих груп і змінних, передбачені цим ВИНОаХОДОМ, такі, що всі вони забезпечують створення сталих сполук. Термін "сталий", як він використовується у даному описі, відноситься до сполук, які мають сталість, достатню для забезпечення їх одержання, і які (Ф. зберігають цілісність сполуки протягом достатнього часу, щоб вона могла використовуватись для детально г описаних тут дій (наприклад, для терапевтичного або профілактичного введення ссавцю або для застосування у афінній хроматографії). Звичайно, такі сполуки сталі при температурі 402С або нижче, у відсутності вологи або во інших агресивних умов протягом не менше ніж 1 тижня.
Сполуки по даному винаходу можуть бути синтезовані за допомогою звичайного обладнання. їх перевагою є те, що вихідні матеріали є легко доступними.
Описані тут сполуки по даному винаходу, включаючи сполуки з структурними формулами (І) і (Ії), визначені таким чином, що вони містять і одержувані з них фармацевтично сприйнятні похідні і проліки. "Фармацевтично 65 сприйнятні похідні або проліки" означає будь-яку фармацевтично сприйнятну сіль, ефір, сіль ефіру або іншу похідну сполуки по даному винаходу, яка після введення реципієнтові здатна забезпечити (прямо або непрямо)
сполуки по даному винаходу.
Відповідно, цей винахід стосується також проліків з сполук по даному винаходу, які є похідними, розробленими для поліпшення біологічних властивостей, таких як оральне всмоктування, кліренс, метаболізм або розподіл у організмі. Такі похідні добре відомі у медицині.
Як має бути зрозуміло досвідченому практику, сполуки по даному винаходу можуть бути модифіковані шляхом надання їм відповідних функціональних груп для посилення виборчих біологічних властивостей. Такі модифікації відомі у фармацевтиці і містять такі, які збільшують біологічне проникання у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують оральну 70 біодоступність, збільшують розчинюваність, що дозволяє використати ін'єкційний спосіб введення, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції.
Термін "захищена" використовується тоді, коли розроблена функціональна група приєднується до відповідної хімічної групи (захисної групі). Приклади придатних захисних аміногруп (описані у таких джерелах, як Т. МУ.
ОСгееп 5 Р. б. М. М/ців, Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевів, 24. Ед., дойп УМіПеу 5 бопз (1991); І. Ріезег 5 М. 7/5 Ніезег, Ріезег апа Ріезегз Кеадепів їТог Огдапіс Зупійевів, дойп УМпеу апа Зопз (1994); І. Радцекне, еа.
Епсусіоредіа ої Кеадепів Ттог Огдапіс Зупіпевзів, допп УМпПеу апа опз (1995)), у тому числі на прикладі деяких конкретних сполук, використовуваних у даному винаході.
Особливо сприятливими похідними і проліками є ті, які збільшують біодоступність сполук по даному винаходу, коли такі сполуки вводяться ссавцю (наприклад, забезпечуючи орально вводимої сполуці більш 2о Швидке всмоктування у кров), мають більш сприятливі швидкості кліренса або метаболічні профілі, або які посилюють доставку батьківської сполуки у потрібне місце (наприклад, головний мозок або лімфатичну систему).
Переважні проліки містять похідні, у яких структурам по формулах (І) і (ІЇ) надається група, яка посилює водорозчинюваність або активний транспорт через мембрану кишечнику.
Фармацевтично сприйнятні солі сполук по даному винаходу містять ті, які одержані з фармацевтично сч бприйнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади придатних кислих солей містять ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, і) циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, формат, фумарат, глюкогептанаоат, гліцерофосфат, гліколат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, Ге!
Зо оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тосілат і ундеканоат. інші кислоти, такі як щавлева, хоч самі не є - фармацевтично сприйнятними, можуть використовуватись для одержання солей, застосовуваних як проміжні ї- продукти при приготуванні сполук по даному винаходу і їх фармацевтично сприйнятних кислих солей.
Солі, одержані з відповідних основ, містять солі лужних металів (наприклад, натрію і калію), (22) зв лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію, а також М-(С. далкіл) 4- солі. Цей винахід передбачає ї- також кватернізацію будь-яких основних азот-вміщуючих груп описаних тут сполук. За допомогою такої кватернізації можна одержати водо- або маслорозчинені продукти, а також продукти, що можуть бути дісперговані.
Загалом, сполуки з структурними формулами (1) і (ІІ) одержують за допомогою методів, проілюстрованих у « Прикладах 1-8. Проте, як має бути зрозуміло фахівцеві, представлені тут схеми синтезу не вичерпують всіх пт) с можливих способів одержання сполук, описаних тут і складаючих предмет даної заявки. Інші способи будуть . очевидними для середнього фахівця у цій області. Крим того, різні стадії синтезу, описані тут, можуть и?» виконуватись у іншій послідовності або у іншому порядку, щоб одержати бажані сполуки.
Не зв'язуючись теоретичними міркуваннями, ми вважаємо, що сполуки по даному винаходу взаємодіють Ковалентно або нековалентно з активним місцем протеази М5З3З НУМС і інших серинпротеаз, інгібуючи здатність -І цього ферменту розщепляти природні або синтетичні субстрати. Нековалентні взаємодії мають ту перевагу, що вони забезпечують відносно більшу специфічність інгібування і не подавляють інші небажані мішені, наприклад ік цистеїнпротеази. Завдяки цьому, ці сполуки будуть мати більш високий терапевтичний індекс при введенні -І ссавцю, ніж ковалентні інгібітори протеази, які можуть взаємодіяти з широким колом протеаз і викликати небажані токсичні ефекти. З іншого боку, ковалентні взаємодії мають ту перевагу, що вони мають більш високий пи інгібуючий потенціал, дозволяючи вводити більш низькі дози і тим самим пом'якшуючи проблеми, пов'язані з
Ге) відсутністю специфічності.
Нові сполуки по цьому винаходу є відмінними інгібіторами протеаз, зокрема серинпротеаз, а більш точно протеази М5З НМС. Відповідно, ці сполуки здатні знаходити і подавляти протеази, зокрема серинпротеази, а більш точно протеазу М5З3 НУС. Як такі, ці сполуки надають вплив на життєвий цикл вірусів, включаючи НУС, і, отже, корисні як антивірусні препарати. Ступінь подавления може визначатись різними способами, такими як
Ф) описані у Прикладі 11. ка Термін "антивірусний препарат" відноситься до сполуки або лікарського препарату, який має активність, направлену на інгібування вірусів. Такі препарати містять інгібітори зворотної транскріптази (включаючи бо НУуклеозидні і ненуклеозидні аналоги) і інгібітори протеаз. Переважно інгібітор протеаз є інгібітором протеази
НМ.
Термін "лікування", як він використовується тут, відноситься до ослаблення симптомів будь-якого конкретного розладу у пацієнта або поліпшення, що піддається оцінці показника, що асоціюється з конкретним розладом. Термін "пацієнт", як він використовується тут, відноситься до ссавця, включаючи людину. 65 Таким чином, згідно іншому втіленню, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, включаючих сполуки з структурною формулою (І) або (ІІ) або його фармацевтично сприйнятну сіль; додатковий препарат,
обраний з, але не включаючий, імуномодулятор, такий як А-, В- або у- інтерферон; інші антивірусні препарати, такі як рибавірин або амантадин; інші інгібітори протеази НМС; інгібітори інших мішеней у життєвому циклі
НМС, таких як геліказа, полімераза або металопротеаза; або їх комбінації і будь-який фармацевтично сприйнятний носій, адювант або розчинник. Інше втілення стосується композицій, вміщуючих сполуки з структурною формулою (І) або (Ії) або його фармацевтично сприйнятну сіль; і фармацевтично сприйнятний носій, адьювант або розчинник. Така композиція може за бажанням включати додатковий агент, обраний з імуномодуляторів, таких як А-, В- або у- інтерферон; інші антивірусні препарати, такі як рибавірин; інші інгібітори протеази -НСМ; інгібітори гелікази НСМ; або їх комбінації. 70 Термін "фармацевтично сприйнятний носій або ад'ювант" відноситься до носія або ад'юванту, який можна вводити пацієнтові, разом з сполукою по даному винаходу, і який не руйнує його фармакологічну активність і є нетоксичним при введенні у дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Фармацевтично сприйнятні носії, ад'юванти і розчинники, які можуть використовуватись у фармацевтичних композиціях по даному винаходу, містять, але не обмежуються ними, іонообмінні матеріали, глінозем, алюмінію 75 стеарат, лецитин, самоемульгуючі системи діставки лікарських препаратів (СЕСДЛП), такі як аА-токоферол, поліетиленгліколь 1000 сукцинат, сурфактанти, використовувані у фармацевтичних дозових формах, такі як
Твіни або інші подібні полімерні матриці, сироваточні білки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, калію сорбат, парциальні гліцеридні суміші насичених рослінних жирних кислот, вода, соль або електроліти, такі як протамін сульфат, динатрию гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрій хлорид, солі цинку, колоїдний кремнезем, магній трисилікат, полівініл піролідон, речовина на основі целюлози, поліетилен гліколь, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилати, воски, полімери поліетилен-поліоксипропіленового блока, поліетилен гліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як А-, В- або у-циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксиалкілциклодекстрини, включаючи 2- і
З-гідроксипропіл-р-циклодекстрини, або інші солюбілізовані похідни також можуть з успіхом використовуватисьї «М для посилення діставки сполук з структурними формулами (І) або (І). (5)
Фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть вводитись орально, парентерально, у вигляді інгаляційного аерозолю, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованого резервуара. Ми віддаємо перевагу оральному введенню або введенню шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть містити будь-які звичайні не-токсичні фармацевтично сприйнятні носії, (о) адюванти або розчинники. В деяких випадках рН складу можна регулювати за допомогою фармацевтично « сприйнятних кислот, основ або буферів, щоб посилити сталість сполуки у даному складі або його дозової форми.
Термін "парентеральне", як він використовується тут, містить підшкірне, внутрішньошкіряне, внутрішньовенне, - внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, інтрасиновіальне, інтрастернальне, інтратекальне, всередину поразки і Ф інтракраніальне введення у вигляді ін'єкцій або вливання.
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильного ін'єкуємого препарату, наприклад у вигляді - стерильної ін'єкційної водної або маслянистої суспензії. Така суспензія може бути приготовлена згідно з методами, відомими у цій області, з використанням придатних диспергуючих або змочуючих речовин (таких як, наприклад, Твін 80) і суспендуючих речовин. Стерильний ін'єкуємий препарат може також представляти собою « стерильний ін'єкуємий розчин або суспензію у нетоксичному парентерально сприйнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчині у 1,3-бутандіолі. Серед сприйнятних носіїв і розчинників, які можуть - с використовуватись, знаходяться манітол, вода, розчин Рингера і ізотонічний розчин натрію хлориду. На додаток, а стерильні нелетючі масла звичайно використовуються як розчинники або середовища для суспендування. Для ,» цієї мети може використовуватись будь-яке легке нелетюче масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, і її гліцеридні похідни використовуються при виготовленні ин'єкуємих препаратів, як і природні фармацевтично сприйнятні масла, такі як оливкове і -і касторове, і особливо їх поліоксиетиловані варіанти. Такі масляні розчини або суспензії також можуть містити с розріджувачі або диспергатори у вигляді спиртів з довгим ланцюжком, аналогічних описаним у РПпагтасореїа
Неїмейіса (РА. Неїм.), або подібного спирту, або карбоксиметилцелюлози, або подібних диспергуючих агентів, -і які звичайно використовуються у складі фармацевтично сприйнятних дозових форм, таких як емульсії і/або їх 50 суспензії. В рецептурі можуть також використовуватись інші широко застосовувані сурфактанти, такі як Твіни або Спани, і/або інші подібні емульгатори або підсилювачі біодоступності, які звичайно використовуються при іЧе) виробництві фармацевтично сприйнятних твердих, рідких або інших дозових форм.
Фармацевтичні композиції по даному винаходу можна орально вводити у будь-якій орально сприйнятній дозовій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, а також водні суспензії і розчини. На випадок таблеток для орального застосування, звичайно використовувані носії містять лактозу і кукурудзяний о крохмаль. Мастильні агенти, такі як магнію стеарат, також звичайно вводяться до складу. Склади для орального введення у вигляді капсул у якості розріджувачів звичайно містять лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль . де Якщо водні суспензії вводяться орально, активний інгредієнт комбінується з емульгуючими і диспергуючими агентами. Якщо бажано, можуть додаватись підсолоджуючі і/або ароматизуючі і/або фарбуючі агенти. 60 Фармацевтичні композиції по даному винаходу можна також вводити у вигляді супозиторію для ректального введення. Такі композиції можуть готуватись шляхом змішування сполуки по даному винаходу з придатним, не викликаючим подразнення наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, щоб він плавився у прямій кишці і вивільняв активні інгредієнти. Такі матеріали містять, але не обмежуються ними, масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі. 65 Місцеве застосування фармацевтичних композицій по даному винаходу особливо корисно, коли бажане лікування стосується легко доступних дільниць або органів. Для нанесення на шкіру фармацевтична композиція повинна представляти собою мазь, вміщуючу активні інгредієнти, суспендовані або розчинені у носії. Носії для місцевого застосування сполук по даному винаходу містять, не обмежуючись ними, мінеральне масло, вазелінове масло, білу нафту, пропілен гліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, віск і воду. Як варіант, фармацевтична композиція може представляти собою лосьйон або крем, вміщуючі активні інгредієнти, суспендовані або розчинені у носії. Придатні носії містять, не обмежуючись ними, мінеральне масло, сорбіт моностеарат, полісорбат 60, цетилові ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні композиції по даному винаходу можна застосовувати шляхом місцевого введення у нижній відділ кишкового тракту у вигляді ректальних супозиториїв або клізми.. Трансдермальні накладки також включені 70 У цей винахід.
Фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть вводитись у вигляді назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції готуються методами, добре відомими у галузі фармацевтики, і можуть представляти собою розчини у сольовому розчині з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, підсилювачів всмоктування для збільшення біодоступності, фтор-вуглеців і/або інших солюбілізуючих або 7/5 диспергуючих агентів, відомих у цій галузі.
Дозові рівні від приблизно 0,01 до приблизно 1О0Омг/кг ваги тіла у день, переважно від 0,5 до 75мг/кг ваги тіла у день, описаних тут сполук інгібіторів протеази використовуються у вигляді монотерапії для профілактики і лікування хвороб, які викликаються вірусами, зокрема вирусом гепатиту С. Як правило, фармакологічні композиції по даному винаходу будуть вводитись від 1 до приблизно 5 раз у день або, як варіант, у вигляді безперервного вливання. Таке введення може використовуватись як хронічна або гостра терапія. Кількість активного інгредієнта, який може комбінуватись з наповнювачами у складі дозової форми, буде варіюватись залежно від реципієнта і конкретного способу введення. Типовий препарат буде містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активного сполуки (в/в). Переважно такі препарати містять 20-8095 активної сполуки.
Якщо композиції по даному винаходу представляють собою комбінацію сполуки з структурною формулою (І) с або (Ії) з однією або більш додатковою терапевтичною або профілактичною речовиною, то ця сполука і ця додаткова речовина повинні бути у дозових рівнях між 10 і 10095, а більш переважно між 10-8095 від тієї дози, о яка звичайно вводиться на випадок монотерапії.
Згідно з однім втіленням фармацевтичні композиції по даному винаходу містять додатковий імуномодулятор.
Приклади додаткових імуномодуляторів містять, не обмежуючись іми, А-, В- або у- інтерферони. Ге»)
Згідно з іншим втіленням фармацевтичні, композиції по даному винаходу можуть містити додатково антивірусний препарат. Приклади антивірусних препаратів містять рибавірин і амантадин. З
Згідно з ще однім втіленням фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть містити додатково інші ч- інгібітори протеази НСУ.
Згідно з ще однім втіленням фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть додатково включати б інгібітор інших мішеней у життєвому циклі НСУ, таких як геліказа, полімераза або металопротеаза. ч-
Після досягнення поліпшення стану пацієнту може вводитись підтримуюча доза сполуки, композиції або комбінації по даному винаходу, якщо це необхідно. Відповідно, доза або частота введення можуть бути знижені як функція симптомів до рівня, при якому поліпшений стан зберігається. Після ослаблення симптомів до « бажаного рівня лікування має бути припинено. Проте, пацієнтам може зажадатись інтермітуюче лікування на довгостроковій основі при поверненні симптомів хвороби. - с Як зрозуміло фахівцеві, можуть зажадатись більш низькі або більш високі дози, ніж приведені тут. ц Конкретна доза і схема лікування для кожного індивідуального пацієнта будуть залежати від різноманітних "» факторів, включаючи активність використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію з іншими лікарськими препаратами, тяжкість і течію інфекції, схильність пацієнта до даної інфекції і рішення лікуючого лікаря. -І Коли такі сполуки або їх фармацевтично сприйнятні солі знаходяться у одному складі з фармацевтично сприйнятним носієм, то результуюча композиція може вводитись іп мімо ссавцям, таким як людина, для шо інгібування активності серинпротеаз, зокрема протеази МЗЗ НСУ, або для лікування або попередження вірусної -І інфекції, зокрема вірусної інфекції НСМ. Для такого лікування можуть також використовуватись сполуки по даному винаходу у комбінації з препаратами, які містять, не обмежуючись ними: імуномодулятори, такі як А-, В- ве або у- інтерферони; інші антивірусні препарати, такі як рибавірин і амантадин; інші інгібітори протеази М5З іЧе) НМ; інгібітори інших мішеней у життєвому циклі НСУ, таких як геліказа, полімераза або метало-протеаза, або внутрішнє введення рибосом; або їх комбінації. Ці додаткові препарати можуть комбінуватись з сполуками по даному винаходу при створенні однієї дозової форми. Як варіант, ці додаткові препарати можуть вводитись ссавцю окремо як частина множинної дозової форми.
Відповідно, інше втілення цього винаходу стосується методів подавления активності серинпротеази у ссавців о шляхом введення сполуки з структурною формулою (І) або (ІІ) і такими заміщуючими групами, як визначено іме) вище. Переважно серинпротеаза представляє собою МЗЗ3 НСУ.
В іншому втіленні цей винахід стосується методів подавления НСМ або активності М53 НСМ у ссавця, 60о включаючих стадію введення вказаному ссавцю сполуки з структурною формулою (І) або (І) і такими заміщуючими групами, як визначено вище.
В ще одном втіленні цей винахід стосується методів зниження активності серинпротеази у ссавця, включаючих стадію введення вказаному ссавцю будь-якої з фармацевтичних композицій і комбінацій, описаних вище. Якщо ця фармацевтична композиція містить тільки сполуки по даному винаходу як активний інгредієнт, то 65 такі методи можуть додатково передбачати стадію введення вказаному ссавцю препарату, обраного з імуномодуля-тора, антивірусного препарату, інгібітора протеази НСМУ або інгібітора інших мішеней у життєвому циклі НСМ. Такий додатковий препарат може вводитись ссавцю до введення композиції інгібітора НСМ, одночасно з ним або після нього.
В переважному втіленні ці методи використовуються для зниження активності протеази М5З НОМ у ссавця.
Якщо ця фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт тільки сполуки по даному винаходу, то такі методи можуть додатково передбачати стадію введення вказаному ссавцю препарату, обраного з імуномодулятора, антивірусного препарату, інгібітора протеази НСМ або інгібітора інших мішеней у життєвому циклі НСМ, таких як геліказа, полімераза або металопротеаза. Такий додатковий препарат може вводитись ссавцю до введення композицій по даному винаходу, одночасно з ними або після них. 70 В іншому переважному втіленні ці методи використовуються для подавления реплікації вірусу у ссавця. Такі методи використовуються у лікуванні або профілактиці, наприклад, вірусних захворювань, таких як НСМ. Якщо ця фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт тільки сполуки по даному винаходу, то такі методи можуть додатково передбачати стадію введення вказаному ссавцю препарату, обраного з імуномодулятора, антивірусного препарату, інгібітора протеази НСМ або інгібітора інших мішеней у життєвому циклі НСМ. Такий /5 додатковий препарат може вводитись ссавцю до введення композиції по даному винаходу, одночасно з нею або після її.
Сполуки, описані тут, можуть використовуватись також як лабораторні реактиви. Сполуки по даному винаходу можуть також використовуватись для лікування або попередження вірусної контамінації матеріалів і, отже, для зниження ризику вірусної інфекції у лабораторного або медичного персоналу або у пацієнтів, які Контактують з такими матеріалами. Ці матеріали містять, не обмежуючись ними, біологічні матеріали, такі як кров, тканина і т.п.; хірургічні інструменти і одяг; лабораторні прилади і одяг; а також апарати і матеріали для збору крові.
Для того щоб цей винахід було більш зрозумілим, приведені наступні приклади. Ці приклади слугують тільки для цілей ілюстрації і ні в якому разі не обмежують область застосування даного винаходу. сч
Загальні матеріали і методи
В Прикладі 1 представлена загальна методологія синтезу використовувана для одержання сполук по даному і) винаходу. Більш конкретні методології для одержання сполук по даному винаходу, включаючи сполуки 1-198, представлені у Прикладах 2-9.
Дані ВЕРХ, приведені у Таблицях 1-7, виражені як градиент розчинника; час утримування; і 90 чистота. У б зо всіх методах використалась деіонізована вода.
Правильні (МАН) і/або (М-Ма)" молекулярні іони для всіх сполук були одержані за допомогою матричної М лазерної де-сорбційної мас-спектрометрії (Кгаоз МАО! І) або електророзпилювальної мас-спектрометрії (МІСКОМАБ55 Омаїго І).
Приклад 1 іа
Численні амінокислоти, використовувані у синтезі пептидильних і пептидоміметиних сполук по даному |ч винаходу, можна придбати, наприклад, у Зідта Спетіса! Сотрапу або Васпет РеіпспетікКаійеп АсС(Швейцарія).
Ті амінокислоти, які придбати не можна, можна одержати, використовуючи відомі способи синтезу | Кіпейіс5
Кезоїшіоп ої Оппайшгаі апа Каге)у Оссигіпп Атіпо Асідв: Епапііозеіесіїме Нуагоїувів ої М-Асу! Атіпо Асіав «
Сагаіулед Бу Асуїазе І, СПпепаші Н. К. еї. Аї., 9У. Ат. Спет. ос. І, 6354-6364 (1989) і приведених у цьому джерелі посилань; "Зупіпевів ої В-уУ-Опваїигаге(а Атіпо Асідз ру Ше ЗігескеК Кеасійоп", Сгеепівее, МУ. У., 8 с У. Ога. Спет. 49, 2632-2634 (1984); "Кесепі З(егеозеіесіме Зупіпейс Арргоаспез (о Веїйа-атіпо Асіав", Соїіе, ц О. Темапедгоп 50; 9517 (1994); "Те СПептівігу ої Сусіїс АЇга Ітіпо Асідев", Мацдег, А. В. Моіїште 4 ої "» "Спетівігу апа Віоспетівігу ої Атіпо Асідз, Рерііїде5, апа Ргоїеїпв", УУеїпвівіп, В. Едйог, Магсе! Реккек (1977); "Кесепі Ргодгезз іп (Ше Зупійезів апа Кеасіопз ої Зирзійшей Рірегідіпев", Ого. Ргер. Ргосегиге пі. 24, 585-621 (1992)) на які тут робляться посилання. - І Деякі сполуки з структурною формулою (І) або (ІЇ) можуть бути синтезовані з амінокислот методами, які добре відомі у галузі синтезу пептидів і органічних хімічних сполук. Приклади таких методів синтезу (описані ї-о у Водапеку апа ВодапеКу, "Те Ргасіїсе ої Рерііде бупіпевів", Зргіпдег-Мегіад, Вегпіп, Септапу (1984), "пе -І Реріідев", бСгозв апа Меїіппоїег, едв; Асадетіс Ргевзв5, 1979, Моїв. І-Ш, апа (ема, 9). М. апа Мошпо, 9. 0., "ЗоїЇй Рпазе Рерііїде Зупіпевзів, бесопа Едайіоп", Ріегсе Спетісаї Сотрапу, Косктога, І (1984); апа "Кесепі е Айуапсез іп (пе Сепегайоп ої МоіІесцшіаг Оімегейу, Моовз, МУ. Н., ОСгееп, 5. О. апа Раміа, М. К. Іп "Аппиаї! (Че) Керогіз іп Меаісіпаї Спетівігу"ю, Мої. 28, рр. 315-324; Вгівюї, 9У. А. ейд.; Асадетіс Ргезв, Зап Оіедо, СА (1993)), на які тут робляться посилання.
Звичайно, для синтезу фази розчину А-амін амінокислоти, яка має бути приєднана, захищається уретаном, таким як Вос, Сб, Етос або АЇос, тоді як вільна карбоксильна група активується реакцією з карбодіїмідом, таким як ОСС, ЕОС або ІС, за бажанням у присутності каталізатора, такого як НОВТ, НОАІ, НОзЗи або ОМАР. о Придатні також і інші методи, які проходять через проміжні стадії активованих складних ефірів, кислотних ко галідів, активованих ферментів амінокислот і ангідрідів, включаючи фосфонієві реактиви, такі як ВОР, Ру-ВОР,
М-карбокси-ангідріди, симетричні ангідріди, змішані карбонові ангідріди, карбоно-фосфінові і карбоно-фосфорні бо ангідріди. Після створення пептиду захисна група може бути видалена методами, описаними у зазначених вище посиланнях, такими як гідрогенування у присутності палладієвого, платинового або родієвого каталізатора, обробка натрієм у рідкому аміаку, соляній, фтористоводневій, бромисто-водневій, мурав'їній, трифторметансульфоновій або трифторуксусній кислоті вторинними оамінами, іоном // фторіду, триметилсиліловими галідами, включаючи бромід і йодид, або лугами. Автоматизація процесу синтезу з 65 використанням описаних вище методів може бути здійснена на серійному обладнанні, включаючому, але не обмежуючись ними, Адмапсей Спетіесп 357 ЕВ5 І 496 МОБ; Тесап СотрітТес і Арріїед Віозувзіетз 43ЗА у числі іншого обладнання. Конкретне застосування цих методів і їх еквівалентів залежно від цільової сполуки буде очевидним для фахівців у цій галузі. Модифікації хімічних процесів і вибір обладнання не виходять за рамки компетенції середнього фахівця.
Приклад 2
Сполуки 1-26 (Таблиця 1) були одержані, як показано на Схемі 1.
На Схемі 1 і подальших схемах слово Кевзіп у кружку означає Смола (прим, перекладача). п т Кай 70 їх. Щі сб, ЩЕ У
Що І: шк с СУК ой зн й но ше ло й слані й яд й ее сна
ВЕ є х і Ще зн Печі в Шу т.В, сарі с я й к й І. й у ЕК Е Ї І їх Кк. я дй д Є ще ; ех «В ве ПИЙ хі сша і, пегше - я РУ. Ф
Ж ввела ВЕТО, ве : щу з ше СОІЕ МЕ - я: дБ ТЕМ. о М ам до реВлВя я и ВішеШе са в ТБ ОТБАЛМЕ Я ор. Ева НЕТ ть ""НОеверА ЛИЙ « рек Ки. 2 о Я в: КО Ж й МПК кит ля Р м | - В Й Є ДІДА с ов ца «Ну/льаї "уоверАннН
Е х вдо Блае гяжті я Па тов ноб Й тьнойннела ;» Денний -І
Ге) іх ж че КЛЕНИ щі пінні тісна ВЕН и
Ка - Бай ще сам т ОО: ши опннивнитьь . що Й - А КЕ (32) ЯМ ес ЗНО: пес. а: й т ї : ги з ; Що Й 7 й І М ГУ : - як г ши ох щі моє ак ак юю я
Синтез 301-306 во Стадія А. Синтез 301. 4-метил-бензгідриламінова смола (1,05ммоль/г, 20,0г) поміщали у воронку з матованого скла і промивали диме тилформамі дом (Зх/бмл), 10905 (о/о) дізопропілетиламіном (ОСІЕА) у диметилформаміді (2х75мл) і нарешті диметилформамідом (4х75мл). Достатня кількість диме-тилформаміду додавалась до смоли, щоб одержати суспензію, а потім З00 (8,0г; 20,8ммоль, одержаного з (25) 2-(|-бутилоксикарбоніламіно)-бутиральдегиду згідно |з А. М. Мигрпу еї аЇ. 9. Ат. Спет. бос, 114, 3156-3157 65 (1992))), 1-гідроксибензотриазола гідрат (НОВТ-НЬО; 3,22г; 21,0ммоль), О-бензотриазол-М,М,М,М (- тетраметилуронию гексафторфосфат (НВТИ; 8,0г; 21,0ммоль) і СІЕА (11,0мл; бЗммоль). Реакційна суміш перемішувалась протягом ночі при кімнатній температурі, для чого використався шейкер. Смола виділялась на воронці з матованого скла за допомогою аспіраційної фільтрації і промивалась диметил-формамідом (Зх 75мл).
Аміногрупи, що не прореагували, потім видалялись за допомогою реакції смоли з 2095 (0/0) оцтовим ангідрідом/диметилформамідом (2х50Омл) безпосередньо у воронці (1Охв/промивання). Смола промивалась диметилформамідом (Зх7бмл) і дихлорметаном (Зх7бмл) перед сушкою протягом ночі під вакуумом, щоб одержати ЗО0ба (26,3г; 8195 вихід).
Захисна група ЇЕВос видалялась з смоли за допомогою синтезатора пептидів Адмапсей СпеттТесі 396 по такій методиці. Смола З00а (0,05ммоль) спучувалась промиванням дихлорметаном (З хімл) з подальшим 70 відщепленням захисної групи ЕЄВос шляхом впливу 5095 (0/0) ТЕА/дихлорметаном (1,Омл) протягом 10хв (при струшуванні), а потім свіжим реактивом (т1мл) протягом ЗОхв. Смола потім промивалась дихлорметаном (Зх1мл), потім ОМЕ (Зх1мл), потім 1096 ОІЕА/диметилформамідом (о/о) (2х1мл) і нарешті М-метилпіролідоном (Зх1мл), щоб одержати смолу 301.
Стадія В. Синтез 303. Ця сполука одержувалась з смоли 301 (0,05ммоль) за допомогою синтезатора пептидів 75 Адмапсед СпеттТесі 396. Смола 301 ацилувалася розчином 0,4М 302 і 04М НОВТ у М-метилпіролідоні (0,5мл), розчином 0,4М НВТИ у М-метилпіролідоні (0,5мл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,35мл); реакція протікала при струшуванні протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакція сполучення повторювалась.
Смола потім промивалась диметилформамідом (Зх1мл), а потім дихлорметаном (Зх1мл), щоб одержати 303.
Стадія С. Синтез 305. Синтез пов'язаної з смолою сполуки завершувався за допомогою синтезатора пептидів
Адуапсед Спеттесі 396. Смола 303 промивалась дихлорметаном (Зх1мл), після чого віддеплювалася захисна група ЄВос шляхом впливу 5095 (0/0) ТЕА/дихлорметаном (1,0мл) протягом 1Охв. (при струшуванні), а потім свіжим реактивом (мл) протягом ЗО0хв. Смола потім промивалась дихлорметаном (Зх1мл). потім ОМЕ (Зх1мл), потім 1096 ОІЕА:/диметилформамідом (о/о) (2х1мл) і нарешті М-метилпіролідоном (Зх1мл), щоб одержати смолу ре 304. Ця смола потім ацилувалася розчином 0,4М Гтос-валіна і 04М НОВТ у М-метилпіролідоні (0,5мл), с розчином 0,4М НВТИ у М-метилпіролідоні (0,5мл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,35мл); реакція (о) протікала при струшуванні протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакція сполучення повторювалась.
Автоматизовані цикли складались з: (1) промивання смоли диме тилформамі дом (З х1мл); (2) відщеплення захисних груп 2595 (0/0) піперидином у диме-тилформаміді (мл) протягом Зхв., а потім свіжим реактивом (1мл) о зо протягом 10хв.; (3) промивання смоли диметилформамідом (З х!мл) і М-метилпіролідоном (Зхімл) перед реакцією сполучення, як описано вище. Таким способом забезпечувалось сполучення Етос-валіна і « піразин-2-карбонової кислоти. ї-
Стадія О. Синтез 306. Перед відщепленням смола промивалась сумішшю 1:1 дихлорметан/метиловий спирт (ЗхІмл), а потім висушувалась під вакуумом. Альдегід відщеплювался від смоли шляхом обробки 9590 ме)
Зз5 ТЕА/596 НО (оо, 1,5мл) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі або шляхом обробки тетрагідрофураном /3090 ї- формаліном/ 1М НОСІЇ 9:1:1 (0:0:0) протягом 1 години при кімнатній температурі. Після промивання смоли реактивом для відщеплювання (мл), об'єднані фільтрати розводились водою і ліофілізувалися, щоб одержати неочищену сполуку 306 у вигляді білого порошку. Ці сполуки очищувались за допомогою напівпрепаративної
ВЕРХ з зверненою фазою на колонці УУа(еге ОекаРак 300 А С18 (15мкм, ЗоОхЗООмм) з елююванням при лінійному « градиєнті ацетонітрилу, вміщуючому 0,195 ТЕА (0/0), за 4Бхв. при витратній швидкості 2Омл/хв. Фракції, й с вміщуючі бажаний продукт, збирались і ліофілізувались, щоб одержати 306. ц Приклад 3. "» Сполуки 27-29 (Таблиця 1) були одержані, як показано на Схемі 2. -І се) -І їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 и Щ ни титнестнютья : зі а - 5 й ЧІ . 7 ут дае: зй те а їх чай
Ге М й г їх Ще | зії: щої ши ау "двАсММ: -- "Як ЩЕ їй. т т В. я й чк, іх й й є ні вк -И- ої т Га най сода двори щої бе Й у пн; че ув) «т ШО)
Баха, сесій М т ч в о и З Я щу «ій щ ання ни. вв и іа -. з У (Н зай - . Ксинні Й | к
Ком и й й АД ТЛА
Щи РН а де НН ай на г й (о) дак НЕ НО Но Манн 5. РігН. НЕ: Ні 7А 7 ге ї-
Я ето Баг КІВ нік, що
Як век ЯКТЯ у З Су в - Я й НН ші с з ни р
Те) І а сяк й Я - о
В ли ей й - ШО - ЩІ й. м
РИ се ние пізнав вн: пута
ЧК» я й в й а : Н Вій де тет па кк сн я й яку с "т Ме с ; з пса Й .
Най, ЧЕ ДА рот й рей. й (Ф, я сн іме)
Стадія А. Синтез 301. Дивись Стадію А, Схема 1 методології. 60 Стадія В. Синтез 308. Смола 301 (б,0г; 0,бб5ммоль/г; З, 9Уммоль) спучувалась у воронці з матованого скла промиванням дихлорметаном (Зх5Омл). Захисна група Вос потім віддеплювалася 5095 (0/0) ТЕА/дихлорметаном (5Омл) протягом 1Охв. (при періодичному перемішуванні), а потім протягом ЗОхв. свіжим реактивом (5Омл). Потім смола промивалась дихлорметаном (Зх5Омл), диметилформамідом (2х5Омл), 10956 ОІЕА/диметилформамідом ве (о/о) (2х5Омл) і нарешті М-метилпіролідоном (Зх5Омл). Після перенесення смоли у 100-мл колбу, додавався
М-метилпіролідон, щоб одержати суспензію, потім 307 (2,83г; 8, 0ммоль), НОВТ. НоО (1,22г; 8,Оммоль), НВТИ
(3,03г; 8,0ммоль) і СІЕА (4,2мл; 24ммоль). Реакційна суміш перемішувалась протягом ночі при кімнатній температурі, для чого використався шейкер. Виділення смоли і видалення аміногруп, що не прореагували, 2095 (0/0) оцтовим ангідрідом у диметилформаміді здійснювались як описано для 301, щоб одержати 308 (6,86г - кількісний вихід).
Стадія С. Синтез 309. Ця сполука одержувалась з смоли 308 (0,15ммоль) з використанням синтезатора
Тесап СотбріТек. Смола 308 (0,07бммоль) промивалась диметилформамідом (2,5мл) протягом 5хв., а потім свіжим реактивом (2мл) протягом 20хв. Одержана смола промивалась диметилформамідом (З х2,5мл) і
М-метилпіролідоном (3х2,5мл) перед ацилуванням розчином 0,4М Етос-валіну і 0,4М НОВТ у М-метилпіролідоні 70 (О,вмл), розчином 04М НВТИ у М-метилпіролідоні (О,вмл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,бмл); реакція протікала при струшуванні протягом 8 годин при кімнатній температурі. Реакція сполучення повторювалась. Операції по віддцепленню захисних груп і сполучення повторювались, щоб додати другий залишок валіну і останній залишок піразин-2-карбонової кислоти. Ця смола потім промивалась дихлорметаном (3х2,5мл), щоб одержати смолу 309.
Стадія Ю. Синтез 310. До смоли 309 додавали 1:1 пірідін /дихлорметан (0/0) (мл), О0,8М диметиламінопірин у диметилформаміді (0,2мл) і розчин 0,2М 2-СОСІ у дихлорметані (1,5мл). Реакція протікала при струшуванні протягом 8 годин при кімнатній температурі. Реакція ацилування повторювалась. Одержана смола промивалась дихлорметаном (З3х2,5мл), диметилфор-мамідом (З3х2,5мл), дихлорметаном (З3х2,5мл) і нарешті сумішшю 1:1 дихлорметан/метиловий спирт (3х2,5мл), щоб одержати смолу 310.
Стадія Е. Синтез 311. Перед віддепленням смола промивалась сумішшю 1:1 дихлорметан/метиловий спирт (Зхтмл), а потім висушувалась під вакуумом. Альдегід відщеплювался від смоли шляхом обробки тетрагідрофураном/формаліном/оцтовою кислотою/М НС 5:1:1:1 (о:0:0:0) протягом 71 години при кімнатній температурі. Після промивання смоли реактивом для відщеплювання (мл), об'єднані фільтрати розводились водою і ліофілізувались, щоб одержати неочищену сполуку 311 у вигляді білого порошку. Це сполуки очищалось ЄМ за допомогою полупрепаративной ВЕЖХ з зверненої фазою на колонці УУаїегв ЮОеМаРак 300 А С18 (15мкм, Ге)
З0хЗ00мм) з елююванням при лінійному градиєнті ацетонитрила, вміщуючому 0,195 ТРА (о/о), за 45хв. при витратної швидкості 20мл/хв. Фракції, вміщуючі бажаного продукту, збирались і ліофілізувались, щоб одержати 311.
Приклад 4 Ме.
Сполуки 30-56 (Таблиця 1) були одержані, як показано на Схемі 3. «Її ча (22) м. ші с з -І се) -І їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 й р скмк по К й І ше В чо Ї яр 5 НЯ -ї
ЩЕ ох ше КАК А у ужити п" Я с й : кн по
Мел в с сяк сь Не Б ШУ ГЕ ШЕ Ж знаки. Тит роти
ШК ень, шт хі ай
Бай в г. ці х як ТАТ Тег ЩІ г; в сій ше б на сна з мн й - - поь З І х ПК: и -й Ї; лив й : де
Е-ШИ дров пит» з ГО 2-й -о й щ Я ДЕ З я 7 НВ Пам У 7 ци в, ці Вр: , ж й їх. -о вовісере Змі олій с: х мили, й : й г М кн шо г -ш й чи щи но І я Кн (5)
ЇХ пси а пн пис лин мета риьт г Гепедак тив усе соти анй , зай ДЕ х я епос М НЕ.
ДНЕАПВС сикве си ув сто ДИ нал ое дар о: ЧА "ій я -ї Не:
В опірні з с :з» 7 тя ре ян Ка неси щ -І - ди --ч сюі-нй Білл і и прати лет, їе й я кій .е я -Щ якій 1 пр Рід : Ж т ат
А я" іс АД й І ЗАКНех ; Ь. Кз с зве а ШИ з зн: | Я. Яви
ЩО
Стадія А. Синтез 301. Дивись Стадію А,.Схема 1 методології.
Ф, Стадія В. Синтез 308. Дивись Стадію В, Схема 2 методології. ко Стадія С. Синтез 312. Цю сполуку одержували з смоли 308 (0,15ммоль) за допомогою синтезатора Тесап
СотріТес. Смола 308 промивалась толуолом (З3х2,5мл), а потім суспендувалась у толуолі (1,0мл). До 6о одержаного додавався або розчин 0,8М КЗ б5-ізоціанату у толуолі (1,О0мл), а потім 0,8М ОІЕА у толуолі (10Омл), або розчин 08М КЗ 5-карбонової кислоти з 0,8М ОІЕА у толуолі (1,0мл), а потім 0,8Мм дифенілфосфорилазид у толуолі (1,0мл). Реакція протікала при струшуванні протягом 8 годин при 55 2.
Одержана смола потім промивалась толуолом (3х2,5мл) і диме тилформамі дом (4Х2,5мл), щоб одержати смолу 312. бо Стадія О. Синтез 313. Дивись Стадію 0, Схема 2 методології.
Стадія Є. Синтез 314. Дивись Стадію Е, Схема 2 методології.
Приклад 5
Сполуки 57-70 (Таблиця 1) були одержані, як показано на Схемі 4. одн, п Ж
КЕКА: ! - ; ій - . шо й її с «ви З В Що шо К. Іва ода Шк Н. я Кай й їх ДН сш» ях й кіз з мае; я ев ттвтя ТО Ця 70 й й й. з п КВН зай -ШЕАОМЕ: шик ке ле й шу
Ек ж а ЕК, о, ЩЕ ДК СИНИ я ще га) ременя Кі А ах 9 са, ли | І; й, Я 720 щ - зай, їх а Ми. / т СО СТ НННКЯ В х. пе кожний 005 НИК рОВІ й. ей Що нік клад же и з живе вас се Н У В їй тивоси сей й 7 Її й
Кен Теж най ник закі сь : Мія:
С "НЕ Бош с те ОПЕАИС Ще с
Й Бтіє тан сі МИ о « і й щоб у ЩЕ ст стрий рони В Шк. зх І я. СЕМИ ро зак и вх 12 21 ве ЩЕ я я
Бо І ЕЕ "еВ ЕЕХ Ме: «вика дик. 1 Веиві, А г т ТА с бо. я із т сисиміонанзананакоки; о- -І
Ге) соя оз
ЛЕК Нео: » я Я ссонінтюнннйсвсттв ВОНИ «Фо "В ІКніеовнної Вбідаой: я і Які Щ т; ро жк зда ЯЗ я вар (ФІ ай юю є
Стадія А. Синтез 301. Дивись Стадію А,.Схема 1 методології. бо Стадія В. Синтез 316. Цю сполуку було одержано з смоли 301 (0,05ммол) за допомогою пептидного синтезатора Аймапсей СпеттТесп 396. Смола 301 ацилувалась розчином 04М 315 і 04М НОВТ у
М-метилпіролідоні (О,бмл), розчином 0,4М НВТО у М-метилпіролідоні (О0,5мл) і розчином 1,6М ОІЕА у
М-метилпіролідоні (0,35мл), і реакція протікала при струшуванні 4 години при кімнатній температурі. Реакція сполучення повторювалась. Одержана смола потім промивалась диметилформамідом (З хімл), потім бо дихлорметаном (Зхімл). Захисна група Вос потім віддеплювалась 5095 (0/0) ТЕА/ дихлорметаном (1,Омл) протягом 1Охв. при перемішуванні, а потім протягом ЗОхв. свіжим реактивом (1,0мл). Одержана смола потім промивалась дихлорметаном (3х1,0мл), диметилформамідом (2х1,Омл), 1095 ОІЕА;/диметил-формамідом (о/о) (2х1,Омл), диметилформамідом (З3х1,Омл) і нарешті дихлорметаном (3х1,О0мл), щоб одержати 316.
Стадія С. Синтез 317а8. Смола 316 ацилувалась розчином 0,4М 2-СОгГН у М-метилпіролідоні (0,5мл), розчином 04М НВТИ у М-метилпіролідоні (0,5мл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,35мл), і реакція протікала при струшуванні 4 години при кімнатній температурі. Реакція сполучення повторювалась. Одержана смола потім промивалась диметилформамідом (Зх1мл), щоб одержати 317а.
Стадія С. Синтез 3170. Смола 316 ацилувалась розчином 0,5М 2-СОСІ у диметилформаміді (мл) і 1,6М СІЕА у М-метилпіролідоні (0,3Ббмл), і реакція протікала при струшуванні 2 години при кімнатній температурі. Стадія 70 ацилування повторювалась. Одержана смола промивалась диметилформамідом (З х2,5мл), щоб одержати смолу 3176.
Стадія С. Синтез 317с. Смола 316 реагувала з 1,0М 7-сульфоніл-хлорідом у дихлорметані (0,5мл) і 1М пірідині у дихлорметані (О0,бО0мл) протягом 4 годин при кімнатній температурі. Ця реакція повторювалась.
Одержана смола промивалась дихлорметаном (З3х1,Омл), а потім диметилформамідом (Зх1,О0мл), щоб одержати смолу 317с.
Стадія С Синтез 3174. Смола 316 реагувала з 0,5М 2-ізоціанатом у диметилформаміді (1,2мл) протягом 8 годин при кімнатній температурі Ця реакція повторювалась. Одержана смола промивалась диметилформамідом (З3х1,Омл), щоб одержати смолу 3174.
Стадія С. Синтез 317е. Смола 316 реагувала з 0,5М 2-СНО у диметилформаміді (1,2мл) у присутності оцтової кислоти (0,1мл) і натрію ціаноборогідрида (200мг) протягом 4 годин при кімнатній температурі. Ця реакція повторювалась. Одержана смола промивалась диметилформамідом (3Х1,0мл), щоб одержати смолу 317е.
Стадія ОЮО. Синтез 318. Синтез цієї пов'язаної з смолою сполуки здійснювався за допомогою синтезатора пептидів Адуапседй СпеттТесі 396. Автоматизовані цикли, описані для Стадії 3, Схема 1 використовували, щоб додати Етос-валін, потім ще раз ЕГтос-валін і, нарешті, піразин-2-карбонову кислоту. с
Стадія Е. Синтез 319. Дивись Стадію Е, Схема 2 методології. Ге)
Приклад 6
Сполуки 81-100 і 127-142 (Таблиці З і 4) були приготовлені, як показано на Схемі 5. (22) « ча (22) і - ші с з -І се) -І їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
- ВИК шо ян скит ї шт: -й "й тля : х з зай й: " р» ніш зи З ї, тр «ви ; в , З «роллнатие а з ; їй
Вр реа. т жов ес НК 7 пн ан нтннні Зінині Не ох «АААЩІИ а мг ек й ї вк З дети Є пр: і ту В - Що ща Бе, рн: та жк І вить ле. ЩЕ тА їй я ці ен ї 5 в іокнвіні, НВ)
Й о й еідря дерен
М Бій ю, НАТО. ї
МВА МАЕ тивну. п ачвавнсяція пиаальннн в вай А: що й їі са свист То вівнівн ! Ву ; . ; Й Ь Х а ЦЕ сін Яні лу снеки Ге) (22) і - я нн "Й с ІЙ ше є еп ний пінь діінтірь: ше М зро Й . Ж - ч Н К дх-. т 2 ще і З їх свій п т КИ; пе в зглкови
ЖК Ой -І со Стадія А. Синтез 301. Дивись Стадію А, Схема 1 методології.
Стадія В. Синтез 320. Синтез цієї пов'язаної з смолою сполуки здійснювався за допомогою синтезатора -І пептидів Адмапсей СпеттТесії 396, починаючи із смоли 165 (0,05ммоль). Автоматизовані цикли, описані для ї» 50 Стадії З, Схема 1 використовувалась для додавання Етос-Ат1, потім Етос-валіна і, нарешті, термінальної
Етос-амінокислоти. Група Етос видалялась вже описаним способом 2595 піперидіном/диметилформамідом «с (0/0), щоб одержати смолу 166.
Стадія С. Синтез 3214. Смола 320 ацилувалась розчином 0,4М Т-СОгН і 04М НОВТ у М-метилпіролідоні (0,5мл), розчином 0,4М НВТИ у М-метилпіролідоні (О,бмл) і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (0,35мл), реакція протікала при струшуванні протягом 4 годин при кімнатній температурі. Ця реакція зчеплення о повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (Зх1мл), дихлорметаном (Зх1,О0мл) і сумішшю 1:11 дихлорметану/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 321а. ко Стадія С. Синтез 3216. Смола 320 ацилувалась 0,5М Т-СОСІ у диметилформаміді (Імл) і 1,6М ОІЕА у
М-метилпіролідоні (О0,35мл), реакція протікала при струшуванні протягом 2 годин при кімнатній температурі. 60 Стадія ацилування повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (З хімл), дихлорметаном (З3х1,Омл) і сумішшю 1:1 дихлорметану/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 3216.
Стадія С. Синтез 321с. Смола 320 вступала у реакцію з 1,0М Т-сульфоніла хлорідом у дихлорметані (0,5мл) і 1М піридином у дихлорметані (0,6Омл), яка продовжувалась 4 години при кімнатній температурі. Ця реакція повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (Зх1мл), дихлорметаном (Зх1,О0мл) і сумішшю бо 11 дихлорметану/метилового спирту (о/со) (Зх мл), щоб одержати смолу ЗОЗс.
Стадія С. Синтез 3214. Смола 320 вступала у реакцію з 0,5М Т-ізоціанатом у диметилформаміді (1,2мл), яка продовжувалась 8 годин при кімнатній температурі. Ця реакція повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (Зхімл), дихлорметаном (Зх1,Омл) і сумішшю 1:1 дихлорметану/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 3214.
Стадія О. Синтез 322. Альдегід відщеплювался від смоли і повністю позбавлявся захисних груп у результаті обробки 9595 ТЕА/596 Но (0/0, 1,5мл) протягом 45Бхв. при кімнатній температурі. Після промивання смоли свіжим реактивом для відщеплювання (мл), об'єднані фільтрати додавались до холодної суміші 1:1 ефір/пентан (12мл), і одержаний осад відділявся за допомогою центрифугування і декантування. Потім осад розчиняли у 1095 70 аце-тонітрилі / 9095 НьО/0,195 ТЕА (15мл) і ліофілізували, щоб одержати неочищений 322 у вигляді білого порошку. Цю сполуку очищали за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ із зверненою фазою на колонці УУаїегв
БекнагРак зо0о А С18 (15мкм, З0ХЗ300мм) з елююванням при лінійному градиєнті ацетонитрилу, вміщуючому 0,190
ТЕА (0/0), за 45хв. при витратній швидкості 2Омл/хв. Фракції, вміщуючі бажаний продукт, збирались і ліофілізувалися, щоб одержати 322.
Приклад 7
Сполуки 143-197 (Таблиця 6) були приготовлені, як показано на Схемі 6. с (8) (22) « ча (22) і - ші с ;» -І се) -І їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 сій 1 Я іх вн як КЕ. -В й дес я. я , що тА НЕ шк ні їЗ я, са зі щи а си т " ай Її; й ри ща: "ДЦ: ЕК КК ВАИНИИЧИЯХ Мне Я я їи: т: 70 м й пе ОО 12 те й І. Я в т
ВИ ж. й ке вв "о ва о ех с. ДИ Я. онікс пеніс інно я га: ЩЕ са "г в ж Пе |, пл т тав м ч І Й йо і я З ї Їх) сч ї де о нн Й Й и, її - че Би М. . М, й ПИ ла бля КЕ тки і я Ще ін о о
Нр пай: АЙ Кк -нще Яд ие ж: ій й те ще тк а її с. « з Я дня ОО цих той. арк вв Шк З п сто трат. жк дико о он 7 й ЩЕ р 2» ж по НАВ: К ді й У або МДЬВН а фари ся Й -І Атіка, К. пов. КУ сф Зиннін зи ди св | Ех «Шлі І: їх й с й й й дя с 2 з нні а ве с Ск я -І в я; ШИ Й 7 те : : НВ , т. аль. ре : Як: осн. Б сетьй с На
НІ па й Ко
Стадія А. Синтез 301. Дивись Стадію А, Схему 1 методології. о Стадія В. Синтез 326. Цю сполуку було одержано з смоли 301 (0,50ммоль) за допомогою синтезатора пептидів Арріїїй Віозузіетв моделі 433А. Амінокислоти, захищені Ма-ЕРтос, додавались до смоли 301 іме) послідовно шляхом стандартних циклів сполучення з використанням НВТИ і НОВІ у якості добавок до
М-метилпіролідону, щоб одержати смолу 326. 60 Стадія С. Синтез 327а. Цей синтез був здійснений з використанням синтезатора пептидів Адмапсейд
Спеттесі 396. Смола 326 (0,05ммоль) була позбавлена захисних груп за допомогою обробки 2590 (0/0) піперидином у диметилформаміді (Імл) протягом Зхв., а потім свіжим реактивом (мл) протягом 10хв.
Одержана смола промивалась диметилформамідом (Зхімл) і М- метилпіролідоном (Зхімл). Далі смола ацилувалась розчином 04М Т-СО5Н ії 04М НОВТ у М-метилпіролідоні (О,5мл), розчином 04М НВТИ у 65 М-метилпіролідоні (О,5мл), і розчином 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (О,35мл), і реакція при струшуванні продовжувалась 4 години при кімнатній температурі. Ця реакція сполучення повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (Зх1мл), дихлорметаном (З3х1,О0мл) і сумішшю 1:11 дихлормета-ну/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 327а.
Стадія С. Синтез 3270. Цей синтез був здійснений з використанням синтезатора пептидів Адмапсей СпеттТесп 396. Смола 326 (0,05ммоль) була позбавлена захисних груп за допомогою обробки 25905 (о/о) піперидином у диметилформаміді (мл) протягом Зхв., а потім свіжим реактивом (мл) протягом 1Охв. Одержана смола промивалась диметилформамідом (Зхімл) і М- метилпіролідоном (Зх1мл). Далі смола ацилувалась з використанням 0,5М Т-СОСІ у диметилформаміді (мл) і 1,6М ОІЕА у М-метилпіролідоні (О0,35мл) протягом 2 годин при кімнатній температурі Ця реакція сполучення повторювалась. Потім смола промивалась 70 диметилформамідом (Зх!мл), дихлорметаном (З3хХ1,Омл) і сумішшю 1:1 дихлорметану/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 327р
Стадія С. Синтез 327с. Цей синтез був. здійснений з використанням синтезатора пептидів Адмапсейд
СпеттТесп 396. Смола 326 (0,05ммоль) була позбавлена захисних груп за допомогою обробки 2595 (о/о) піперидином у диметилформаміді (мл) протягом Зхв., а потім свіжим реактивом (мл) протягом 1Охв. Одержана 72 смола промивалась диметилформамідом (Зх1мл) і дихлорметаном (Зх1мл). Потім смола вступала у реакцію з 1,0М Т-сульфонілахлорідом у дихлорметані (0,60мл), яка продовжувалась 4 години при кімнатній температурі.
Ця реакція повторювалась. Потім смола промивалась диметилформамідом (З х1мл), дихлорметаном (Зх1,Омл) і сумішшю 1:11 дихлорметана/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 327с
Стадія С. Синтез 3274. Цей синтез був здійснений з використанням синтезатора пептидів Адмапсей
Спеттесп 396. Смола 326 (0,05ммоль) була позбавлена захисних груп за допомогою обробки 25905 (о/о) піперидином у диметилформаміді (мл) протягом Зхв., а потім свіжим реактивом (мл) протягом 1Охв. Одержана смола промивалась диметилформамідом (Зх!мл). Потім смола вступала у реакцію з 0,5М Т-ізоціанатом у диметилформаміді (1,2мл), яка продовжувалась 8 годин при кімнатній температурі. Ця реакція повторювалась.
Потім смола промивалась диметилформамідом (Зх!мл), дихлорметаном (Зх1,0мл) і сумішшю 1:1 сч дихлорметану/метилового спирту (0/0) (Зх1мл), щоб одержати смолу 3274. (о)
Стадія Ю. Синтез 328. Дивись Стадію 0, Схему 1 методології.
Приклад 8
Сполуки 79-80 і 101-123 (Таблиці 2, З і 4) були одержані, як показано на Схемі 7. о « ча (22) і - - с ;» -І се) -І їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
ЖИМУ
" і ТК Й - Ша зйй СИ ша Швнй ж НЕ ДЕ СЕ З йо р.н, о
ЩО во чо р епіво-я налу
ВОНКОНАЖНАЯ: зо Ж еястя НІК) вм НИ кава увломе о
С 5: Рева ун: НІК зо Ше бан веди « ча по зару бе Ф ще | КЗ нс й де а І Я к й - кОм на сон, Ти нят Зорі кіна кнйсвакит вн С - їн --й й ясла НЯ п де для три ОБМАНУ ЯН з - й, нат й. чі ї реа Ж р. т Її ксжлт ві: « - ;» то
Й ЗШ ей УК
К ен й регі: - їй . - тк в ох Ша с в жк : ть зар врвккл ж с її 7 ке
Стадія А. Синтез 330. 2-хлорхлортритилова смола (2,2ммоль/г; 1,69г) вступала у реакцію з 329 (0,385Г; 1,їммоль; одержаній згідно |з 5. ЇЇ. Нагревзоп еї а). 9. Мей. Спет., 37, 2918 (1994))) у дихлорметані у присутності ОІЕА (0,47мл; 2,7ммоль), яка протікала при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакція (Ф) гасилась додаванням метилового спирту, після чого смола виділялась на воронці з матованого скла за г допомогою аспіраційної фільтрації і промивалась дихлорметаном (Зх25мл). Потім смола висушувалась протягом ночі під вакуумом, щоб одержати 330 (1,92г; 0,49мек/г). во Стадія В. Синтез 332. Синтез цієї пов'язаної з смолою сполуки здійснювався за допомогою синтезатора пептидів Арріїей Віобувіетв моделі 433А, починаючи со смоли 330 (0,74ммоль). Автоматизовані цикли, описані для Стадії З, Схема 1 використались для додавання Етос-А1, потім Етос-А2 і, нарешті, Етос-АЗ. Група Етос видалялась вже описаним способом 2595 піперидином/диметилформамідом (0/0), щоб одержати смолу 332.
Стадія С. Синтез 333. Перед відщепленням смола промивалась сумішшю 1:1 дихлорметану/метилового б5 спирту (З3ХхТмл), після чого висушувалась під вакуумом. Пептид віддеплювался від смоли шляхом обробки оцтовою кислотою: трифторетанолом: дихлорметаном (1:1:3) протягом 1 години при кімнатній температурі. Після промивання смоли дихлорметаном, об'єднані фільтрати концентрувались під вакуумом, щоб одержати неочищений 333 у вигляді білого порошку (0,48г; 7690).
Стадія ОЮ. Синтез 335. Сполуки 333 (0,05г; О0,058ммоль) розчинялось у диметилацетаміді (мл), після чого до
Нього додавались ПІЕА (0,17ммоль), відповідний амін (0,20ммоль) і РуВгор (0,12ммоль). Реакція протікала при перемішуванні протягом 2 годин при 702. Реакційна суміш потім розводилась водою (8мл) і центрифугувалась, щоб одержати осад. Осад висушувався під вакуумом і давав неочищену сполуку 334, яка потім піддавалась окисленню безпосередньо у сполуку 335. Неочищена сполука 334 розчинялось у М-метилпіролідоні (Змл) і вступала у реакцію з Оезв-Магпіп періодинаном (11Омг; О0,2бммоль), яка протікала протягом ночі при кімнатній 7/0 температурі. Насичений водний розчин натрію бікарбоната (бмл) і 1095 (в/о) водний розчин натрію тіосульфате (бБмл) додавались до. реакційної суміші, перемішувались, після чого додавалась вода (40мл). Осад відділявся центрифугуванням, тверда фаза висушувалась під вакуумом. При необхідності, кислотолабільні захисні групи видалялись шляхом обробки сумішшю 1:1 трифтороцтової кислоти і дихлорметану при кімнатній температурі протягом ЗО хв. Розчинник видалявся під вакуумом, і неочищена сполука очищалась за допомогою 7/5 напівпрепаративної ВЕРХ із зверненою фазою на колонці УМаїегсз ОенмаРак з00 А С18 (15мкм, ЗОхЗ0Омм). з елююванням при лінійному градиєнті ацетонітрилу, вміщуючому 0,195 ТРА (о/о), за 45хв. при витратній швидкості 2Омл/хв. Фракції, вміщуючі бажаний продукт, збирались і ліофілізувались, щоб одержати 335.
Приклад 9
Сполуки 71-78 і 124-126 були одержані з відповідних кислот з захищеними пептидами. Кислоти з захищеними пептидами одержувались, як було описано у Схемі 7, з використанням 2-хлорхлортритилової смоли. Ці пептидні кислоти потім сполучались з одною з наступних груп з використанням стандартної методології сполучення пептидів у фазі розчину. Посилання, у яких описано одержання цих груп, також приведені. о --к с в НВ: К о од (22)
ОІеквузгуп еї. АЇ., Зупіпезівз, 985-986 (1979) ч ча ие і (22) те М
З. ЕІдепау еї. АЇ., Теігапедгоп, 50, 3803-3812 (1994) « ші с о м пат нія сш - Й В р
Я й се)
М. К. Апдеїйезгго еї. АЇ., Теігапеадгоп І еЧЦегв, 33, 3265-3268 (1992) -І он їз 50 / с ел (Ф) Т. Т. Ситап, 9. Огдапіс Спетівігу, 58, 6360-6363 (1993) іме) ній бо ща гетерварил б5
Е. Едумагоа3, еї. АЇ., 9. Меадісіпа! Спетівігу, 38, 3972-3982 (1995)
При необхідності, одержані продукти окислялись до кетонів за допомогою періодинану ЮОезз Магійп, як описано для Схеми 7. При необхідності, кислотолабільні захисні групи видалялись шляхом обробки сумішшю 1:1 трифтороцтової кислоти і дихлорметану при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Розчинник видалявся під вакуумом, а неочищена сполука очищалась за допомогою напівпрепаративнох ВЕРХ зі зверненою фазою на колонці У/аїегз ЮекаРак 300 А С18 (15мкм, ЗохЗООмм) з елююванням при лінійному градиєнті ацетонітрилу, вміщуючому 0,195 ТРА (о/о), за 45хв. при витратній швидкості 20мл/хв. Фракції, вміщуючі бажаний продукт, збирались і ліофілізувались, щоб одержати готові продукти 71-78 і 124-126.
Приклад 10 70 Сполуки 198 було одержано за допомогою модифікованої загальної методології, описаної у Прикладі 1.
Таблиця 1 Структури і аналітичні дані - сполуки 1-70
Ох. о 0 нн
М
- М М сч а о 5)
У з (22) « ча г; т «СІК Где |в 1 д осн 40-80558; 5.484 її - мин.; 6,580 мин.; 75:25 « бстр.:медя. ' ші с з . Сн. ЦМеМа)х 65932 |40-80998; 5.376 мкн.; т 5 я - - фі се) -І їз 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5
Дані МС ВЕРХ м-о Сна |(МенН): 654,0 120-508; 8.527 -й. (МеМар 5852 | хв, 10096 птн СНа ПМеМа) 714.3 20-Б0008: 8.895 хв, и 10095 4
З щ-а СНО Мен: бВ2.9, |20-50958; 7,541 хв. ю 2 З с (МемМау: 704.0 (95,69;
М і а с дв М-о СНа ГЦМмМен)іх 440, 120-80958:7.822 хв. о мае (мемажев40 |10055 з 7 сі СНо (Мені 746.7, |40-80958:4.228 хв, Ф - (МеМаує 765.7 |925 З
М (о)
Е Е ї-
В ; СНо ЦМену:б71.5, 120-60958:8.554 хв, у, (МеМмар 6940 19855 « о Е - с ( У г» о а ок 09 СНа |фМема)р 009 140-80968,4.688 хв. и, ко 00 - Е (Се) щ 10 ц сно ((меМа)- 686.3 |40-80958,4.530 хв. й ве Що
Сг» (4е) СІ її ; СНа ЦМену 7.1, І40-8О0р2Б; й х (МеМа)р-693.2 |5,323 хв. 8.435 хв, 88712 шв. / пов. о ко 12 Со Мен б137, |20-50958;5.096 хз, во у о (МеМам 535.2 !/10096 щи лм б5
Дані. МО І БЕРєРХ 13 " СНУ НМеМа)595.3 20608: 9.045 хв. о Ш то сі о 14 й Сна ЦмМемах 714.9 20-50558;7.729 хв. м-о З 10096 -0 о 15 : Сно (Мемар- 542.72 |20-60998.7.133 хв. р. "ХХ 10095 се 16 Я СНо цмеМар ва5Б |29-80958;10.17и - сут хв..Т00ча см
Е (8)
Е
17 . Со |СНа ЦМемар:о855 120-60958; 10.265 Ф
Зо - хн., 00 в г т-
Е Ф в. 18 - ОСНО уМема;:т00,9 1260-6098; 10595 . " ХХ Е хв., 10095 « е о в) с Е хз» о Ся пМеМау: 7094 |30-70958;9.216 хв., но. | точ -І ге; . Сто |(МеМа)»: 607.3 120-Б0958;10.225 хв.
Щ - 105 їз 50 со : щі СНО |(МеМа)- 641.8 20-50908; 7.15 хв. те , чи о г22 : СНО |(Мемар 8531 120-508: 8822 хв. о; - 10095 60 Е б5
Дані МС ВЕРХ
До пи полонини сов ДО НН . а Сно ЦуМмАМа): 707.3 1|20-80998; 11.3652 го хв., 10095 70 й . СНо цМема): 335 120-50958; 10955
М: хв., 10092
Г; чн
О Сно (Мама 828.2 |40-80958; 7.040 хв, ве 10095 чу Су чк) сч ге) 28 " ОО 1Сно ЦМеМарг 657.5 130-70958;8.907 хв. ій ваз
Ф у 27 " ОС) (Мен) 577.3 10-60928;: 70,83 хв, б х 809 - 4 « т с 28 т СО; (Мн) х 505,3 10-809585: 9.65 хн., 895 з | В, - со 29 Й ЩО) МН) - 589,6 10-60958: 9.52 хя., 3895 - х їз 50 с зо а о ІС) мен) - 6923 106095 811.52 хан.
Гай 9895 ( пов. КТ; 104. сі БО; 10,73 хв, 9092 ( шв. КТ)
Ф. о)
СІ бо 65
Дані МС вЕгХх
До и попа З АН ПАК НИ 3 й СО) ММенНІ-бе23 0О-80968:11,21 хв. "7 9895 (медл. КТ); 10- 70 | в 60958: 10.23 хв., З89о й 33 : С(О; (МенІ- 658.4 МО-50968: 10.72 хв.
М Бе с с 25 . СО) (Мен): 707.48 М0-60958; 9.9 хв. о 7 срй
Ге) а а «
М ї-
Ге) зв 34 ; СО) (Мен) - 752.6 М10-80998; 037 хв, щ м" За « «тан 2 с КІ с Ф 0
В. 35 й С(О) Ману. 681.5 М10-БО908; 8.40 хв, 9895 (се) й
М
-І їз 50 (Че) в -к 7 й о СО (Мен) -бЕ8В 3060988 Б7 хв. Вб
Ф, ж юю іх 65 -До-
Дані МС ВЕвХ доп Кр ровер 37 : о СО) Мен)- 866 ОБОВ: 8.70 хв, ВеФ май г ; СО (МаеН)-849.5 10605944 хв. м 9895
ХК ов 138 : СІ) Мен) 866 0 НО-БОМВ; 10.06 хв, с "7 сеСЯ о
Ф
Км й о7 о ї- : С(О) (МН) Ве 310-50908; 17.0 хв.,. 9899 Ф "7 пов. КТ); 10-50958; - 10.12 хв., 9835 (бнстіє Г) сх то « й - с о ї» а : С(О) Мені - БА ПОбОЯВ: 9.81 хв, 7 5 щ 45 | о. (се) -о в : (0) (Мену- еВ М1О-БО568; 952 хв.
Б 7 ча (Че) о о ю ' СО; Мен) -854,6 М10-00508; 9.73 хв. м 4390 бо | о б5 -Д1-
Дані МС . ВЕРХ
ОД Кт ояов ре 44 -. О 00) (МН ббВоб 110-60998; 8,35 хв. 7 9296 о -/ 45 - О ІС) (мМеМа;- 716.5 0-80; 8.85 хв., 7 Та з - 0 СО) (МеМаїе 18.1 0110-0958; 11.26/11.58 сч 87 хв.(1:7); УВ96; о 40-80958; 11.27/11.56 хв. (27 у
С Ф і « 47 . СО) ((МеМа)- 578.1 110-50908; 8,35 хв., т- м 9695 Ф ч- « ж о) - 88 : С() МеМа,-8978 1060968; 573 хв.
І» т 90 :
З
(се) - О СО) (Мемар- 847.2 130-80928;8.59 хв. їз Ей 9092 (Че) " о ЩО) ММеМма;- 6806 1060998: 8,36 хв. ю 7 549, во г б5 -дД2-
Дані МО. ВЕРХ м ВІ ПОЛО ДИ СА СИ сс НЕ те 54 : ЩО) МІНІ - 893.3 10-60468. 542 м7 хв./10,37 хв., ДБ 7170 п г
Сі М гак 52 : С(О) (мені - 7004 НОВОЮВ: 10,59 хв. й Фф зве; ше ; СО) Мен) - 718.3 Мо-вовоВ; 132412.18 зв й ха., ЗБ сч а І а Ге) з0 «
З н (о) р СО) Менш обвА 0 110-80958;9,97 хв., щ
М Д9896 ча 5 о) - 55 я С(О) ЦМеН)-682.3 110-608: 5.89 хв.,
Ге) -І ; (Се) щ я СО) (МЖН)- 695.3 10-60958: 10,34 хв. пою 7 зв (Че) о о ша ю 5? ; МН ОКО) цМен- 200-500; 8023 хв. х 678.31 10095 с К 65 -А3-
НЕ НЕ ЗИ СЛИНИ ПЕ ННЯ
: МНС) (Мен 8375 208098,5.152 хв. і 10095
Ше
Я МноІб() мен 817.5 ОВО В 32485 хв, -К ві 00 шу, » й МНС) (Мені езвб 20-80: 8221 ХК. 7 ; СО) ЦМену БаВЯ ОВО 4503 сх, лес 10 з» 82 МА ІС) Ммену- 8085 |20' 50968; 8.055 хв, їй "с 1005 о з МН ІС) З МмеНуУ- 636.5 120-80558:5.597 хв. Ф - 10095 - ча
Ба МА СО (Мен 6365 120-805 5548 хв. Ф "Є СО) 10095 ї- « з (В5 : МА ТО» (Мені 6584 1208028;5.532 хв. 2 с , 10095 ї» по що І МНОЮ) Мені вв Б 120-80968:6.690 хв, те) СО 10056 -І ь Б7 , МНоОСно Мен): 594,5 120-808; 5.114 хв. с - о 10095 7 ; МН) ЦМінре Віа 5 20-55 БЯ хв. о ІФ 10095 ко бо б5 -АА-
Лані: МС БЕРХ до Кт . СНа МН) 5804 20-80958:8.062 хв.
Є 1009 70 й с о СНО |((мМенуе 528.3 (20-ВОВ; 950 хв, - 70095 а
М Таблиця 2 Структури і анапітичні дані - сполуки 71-79
Дані МС ВЕРХ сч я ЕІ м МБО о 73 - а Мен 1 40-8О958; -- | 869.3 8.812:8.920 хв., Ф з | -4 2:1 см.пря АВ; ак: і 1005 т го р-й я б» пн! їч- 72 ' (Ману 1140-8098; - аз94 8.380:8.539 хв, « ю Ще 2:1 см.при АВІ: З с ц 10095 . І я СХ : йо
Ге
В. 73 - о, МН | 2060968; 12.519 о - -р-о-К 799.5. хв., ЗБ - о їз 50 с (Ф.
По бо б5
Кані МС ВЕРХ борт 1 ТІ МЕББиІ НВ 74 ; о мен 3562 хн, "985 - в" 718 5 75 . От (МЕН)? 11347 хв, - Е 7 (А ЕСЕ 76 . : 9 о (Мен 113.05 хв, 79095 - | 17 » С) ос
ЕЕ
77 - ще (міну 1 10-30958; 8,5 т , 7 хв., 8.6 ха., (21); с з ви 29595 о й 78 ; о (Мені 187 хв, 0 хв. Ф - | 727 і2:1), З525 « й ї- о Ф зв 73 : о (Мен): 1 10-80968; 54 м "с ке 743 мин.; 9590 о що « - - Таблиця З Структури і аналітичні дані - сполуки 80-88 -І о - о М му вх о о І о ри М том М о о о о бо г 65
Дані МС ВЕвХх | 1711175 Ріс о З мені 1 20-7028; 6.15 о . А 947 хв., 5 70 к Ч о о о о де
Й о о т5 |В , сю) (ММа): | 5-458558;: 11.899 с 553.60 хв.. 10095
З ди СОН (Ману (5-48908; 1083 ч, Бд7 а хв., 10055 ' СОН (Мемар | 5-45958; 12.258 се 625,3 хви тт сч
Ф о
В о щі СН (МеМаро 1 55; 11.083 ша " 528.5 хв.; 10095 Ф а ч н с - щО)н (Мемар | 5-45908; 11.606 к 7 " 589.5 хви 00 р зе | ВВ о СОН (МеМах | о-аБчеВ; 7.942 ї-
М 71725 хв.; 10095
Ге -,
І « - - ото ' 57 Об ло С(ОН (МенН)із | 15-55998; 10.735
М 5553 хв.: 1095 - і -е. (се) . т го | ВВ Сен (Мямар | 2050958; 11.380
Ід Фо вад. хв; 98 (Че) о (Ф. ко бо б5 -А7-
Таблиця 4 Структури і аналітичнісдані - сполуки 80-88
Х Ї
М М У тс М о а
Дані МС БЕХ
ГТ 1111111 Мб раю | нНРЄ 85 км ' (ОН МН 555.85-4595 В; 10771 дх ай хн.; За с
М | т о 90 - юн М кнНує 556.015-4595 8; 13.055 в хв.;9596 Ф а « їм ч1 - КОН (МН): 5224-4558; 5485 Ф зв й хв.; 79 ї- а - 52 - щО)Нн Ман: «БВ; 5.072 « - дня " 93 м - (ОН Мн)» Б-4595і3; 11.775 18 й 06.33 хв.; 9795 - Ге со М . (О)Н Мемар 45958; 8.822
В. С 5Бга,в хв. 1009 їх Ї я 3е) (ОН лм-ну вла. 5-48; В АВА
С . хв. 10095
БУЄ і) Б о (СН МАНІ 619,85-45958; 9544 де ( 3 хв.; 9092
М бо « о о 65
- Дані МС ВЕРХ
Й Гром Ме брав 010 Не а7 фФ щН Ману 5387-4558; 9,095 хо; 70092
Ми, (ОН Ми Ні: БВ ДІБ 45У8: 10388 лу хв.; ЗБ,
З й
У й чі
Кон ІМеНу: 541.15-45558; 8,326
І хв.; 10094
Ми, сч о 100 о7 (ОН Мама): 5.759468; 5.763 . 287.3 | хв-; 9595 б -о ре Кк 101 б 9 МН): 729 ПО-вОбоВ: 3.0 Фо зв . я хв.; З5ча м
М , (З в! о де « їх и, чо ? з с з» 102 ма. а МН): 8185 200-708; 6.9 " о . ке (Мума): 840 | хв.; 85 7 хе й о -І о
Ге)
М о о ц /- со о . о о Мама): 870) хв; 8595 щрве
М о м о де А о (Ф. )д. о о 9) бо 65
- Дані МС ВЕРХ орто рмио Ме баа | НРІС су - о міну: 833 РО-70В; 7.3 о . А хв.; 95 о Я во шо о дя
Й о о 9 по5 о о МеНІнИ?О; ро-7о988; 6.0 . А увитх (МеМажт92 іхви 359
М Ч Ге о о ще ) де о о с б (міну: вої: 2О-703: 5.5 сч о - гору (Мемар: 822 | хв.; 9595 о
Є ' о о . о дя Ф
Й о а « 1687 о о р Мен ат; ро-70958; 3.24 ї- о . ді (Меміау- 844; хв.; 8596 Ф з ; о -ч щ
М с о о з з о о « - с 798 о а ІМенН)еВ12; Фо-70968; 4.9 з» о - о, (МеМа)2:834 | хв.; 9599 ; я є
М о о - о де з зиТь ть -І 109 о Мен 798; ФО; А 21 то» о , т Фі Мема)-820 | хв.; 9556 (Че) и нка
М а о де о ) ді о З (Ф. ю Те 7 б їмену- 550 МО-я0958; 7.0 бо Ц я Кз й 95 т
М о б5
" Дані МС ВЕРХ в 11111111 мо мова | НРЄ її моя З МеМа)- 888 ПО-5ОЗ6В; 7.5 и ж о. хв.; ЗУ о 70 М 0 112 Кк . о ние 638 М-ва; 6.5 що ; ве хв; ЗБ ї А о
М Га! 11 . Мен): 865 щО-60958; 5,7
Мих й хв.; Я (й ; ге - що
М | сч чо Го) о 114 ' о (Мені; 25-АОТЬВ; 11.6 Ф й Су А кл КМеМар: 683 | хв.; 3596 -
М - о ре Ф з5 |З . о Мен)у:в85З лО-8О0968; 5.50 м
Су Ку хв.; 3535
Ме Ге о « 40 . З (Мені е53 О-ВОчеВ; 6.7 не с Ми ше хв. ЗБ » шва;
І " а кине; ; о Мун: бяЗ НО-ВОюВ;в
Те) и ! ді хв.; 859; (С у Ку - - : їч 50 х| Га 2 с 118 є . І (М'-Ма): 611 ПО-ВО9е8; 5.52 с м Ар хв; З
М о о 119 : 5 мин): 634 пО-ВОЗеВ: 32 ю Ми на хв.; ЗБ то. бо М о б5
" Дані МС ВЕРХ 50 ІТ А МВТ ЯВЩАТ шЕ о (мену- 687 НО-ВОЮВ; 34 ее що ж 70 М " о 21 н 4 о Мен ав? ОО; 13,3 хи | ді хв: 8596
СЯ 1-е й е
ОК
122 , МмЖнуі-вБаБ МО-80968; 11.0 й Су Ж хв. ки -і : ЩА 123 . о в7 Ману: 621 пОо-ЯОФфіВ; 9.7 сч й хв. 595
С Ау | о й а з 2 би о МІНІ-Тв1 И3З55 хв. 9095 Ф і « «ку
Ї - ка з м їч- в) а 9 « 0 28 ОО но о мМену: 727 Мо о) с я че я Ото
М ж - у о
Те) - о тво 50 лів Ох 9 сі (Ману: 856 МО те - ше . М ря М Мож сі о о о дк е бо б5
Табпиця 5
Струхтури і апапітичиіїі дайі - сполуки 127-142 о о м.
Й ом о Он ва 4 о о ; Дані Мо ВЕРХ сч 250 1727 те (ян): 84430 0011-5598, 88 хи. Ф) ж Іс й | | й щ і126 міну ваті ОО ха - і | 5-4 0- , 1 М х ї ! | " Ф і їч- 729 1 (лен) 7546 и 0-4 0 12ож галі х - с 134 ему 7232 ра-точьв; Б.І ха. 7 | ; -І о 131 Умемаш т15,4 МІ ТОЬНА: 5 ба хв: у 1035 у - І - Й їм 0 я и ' й 1351 ема 1852 0 ЛЖВ. 5.58 м: вв, і ч 1025, ша; ю | ї 133 мене 8309 30 ЯОЬ В 3.7 хв. я фі топа
І ча . 65
Дані МО ВЕРХ им М5Оаюо 0 НРІС 134 (Мен 634.0 115-59958; 5,90 хв.
У- 10095
Мох ч 135 б (Мені 691.50 30-70968: 4.22 хв. я-47-А 10095 є) ' (менуо5120 0-88: 5.59 хв. я (С рем 137 (Мен)і-е5а10 |40-80958; 4.65 хв. сч й х. 10095 о
Ге) зо ЗВ З (Мену- 851.70 40-8О958; 3.83 хв. «
Те | т о
Ге) з 38 и (МАН 582,90 40-08 2.94 хв.; ї- я 10095 140 (міну 690,70 40-В0988, 5,15 хв. ч фи- 10095 З с 8- :» х 7 ня (м.Мах 552.80 120-80958; 3.95 хв.
В їх з . їз 50
Фо аз (МІМар 708.80 40-80958; 5,398 хв. 1009; ж,
Кт
Ге) т ко . бо б5 -Б4-
Таблиця б Структури і аналітичні дані - сполуки 143-197 о 8) М
Н
9 о; 0
І З с
Ге) 11717010 М лЛані МС ЇВЕРХЇ//// 143 ЗО (Мема): 20-80958; Фу зо ГУ 566.71 10186 хв.; - й ц 295 у їі44 " 5(О (Міна): 20-80958; 9.985 б з СГ 552.26 хв.; 8090 ї- 145 М СОЇ (Мема)х 20-80 Н; 9.978 «
С " 531.50 КВ. ЗБ з с ;» 145 СО (М-Ма)х 20-88; й 52.31 10,404 хв.; ЗБ - -І
Ге) 147 Со) (Мема: 20-80958: -1 С 544.47 10,246 хв; 9595 їз 50 т ср 148 дол ЩО) (МеМар 120-808; 7.109 з й 454.26 ха; З595 143 . ФО) ІМтічах- 28-во968; З Ба
Ф. ! й 516.05 хв.; Чо ко бо 150 ' о - | СО) (МеМма)х 20-80558; 9.880
М б5
Дані МС ВЕРХ втру Мові | НРІС 151 е сС(0) 1(МеМах 1120-8095; 64845 40.020 хв; 9595
М ча о й ч о щі СО) о фіМеМарж 1208098; 7.892 й Х в ; 587.08 хв. 9590
М
153 чт СО) (МеМаю | 20-80958; 8.583 п у / 50547 хв.; во те С(О) Т(МеМар 1 20-80988; т 554.96 10,411 хв; 955 / Ге й М СО) 1 (МеМма) 20-809588: 5.737 о
Мая? , мах 5. в пра я й Шо Ф з0 58 а - СО) 0іМеМаю | 20-80958; 9.227 З о ВЕБ хв. ЗБ ї- (о) о ч- 157 г СО) ф(МеМма» | 20-8075 В; 7.567 й 594.59 | хв; 9595 4
Н дю у . - с їз» 1858 р. СОУ Г(меМаро о 1 20-80958;
С 58700 10.А09 хв. ЗБ -- ЩІ
В і о -І їз Со) (Мама): 20-вОч8Е; со Х БЕВЛО | 10716 хв; 959 я
Ф. де) 166 р С(О) |(МеМмарю | 220-808;
Ї 557 40.597 хв; 9595 60 -Е ча ; 65 -5в-
Дані МС ВЕРХ ж и ах ПИ МЕ и ос КЕ
Омео С(О) імМаеман 1208098; 9.723 574,96 хв; 9595 те і. й ї62 о 7160) кан 120 8оВ; й С г 607.43 1 42.019 хв; 9555 й СО) (Мені: 120-80958;6.170 ух ж, 514.83 хв.; Ч595 що СО) Мене 1230-80958: 7.094 38.87 хво! ва; -, 20-вО95а; 67172 см хв.; 9996 о 155 СОЇ 1 (МеМар: 1 20-80968; 8350 б зо 207 хв.; 495 «І не А Кк 9 Ге) м-
С 538.44 ха; 9995 « - с 167 Е СО) (Мен 01 20-8ВО958; 7.023 щ С- 525.58 хв.; 959» , і
Й
- те8 2-4) Г(МеМар: (20-08; 7220
Ф / З о 582.25 хв. УВ9й ч с їм 0 ' о 169 СІЮ) 1(мМжну- 1 20-ВОВ; 6.410 552.32 хв; 9995 ат з о ще вн 170 б со (Мен 0120-8058; 85.553 в Ст 55077 | хв: ЗВО б5
Вані МС ВЕРХ 11119001 Мерав ІНРІС т б дж С(О) ТімеЯу): 7120-80958: 7303
С 538.87 хв: 9955 7170 б С(О) 1(МеМа)р: 12080958: 7.011 а. 54,7 хв. В ч 173 со) Гінну: 120-808: 8029
Фі Г 551.59 хво; 9695 о "ч 174 СО) (мен: 120-80558; 7.320 сч я 54986 хв.; Зо о х (о) з0 т" « 175 М СО) (МеМар 2680958: 5.413 ці
С АТ 0 хво 9995 (о) ї їм 178 сіб) імени (12080568, 7065 « 555.05 хв; 9995 - с - ;» ч й 177 С(О) Т(МеМаро | 20-80958; 95.099 щ 584.55 ха: 9995 се , -І 'в' то гів со Гмен: Т2а-Вобв; 8.038 со ? 515.23 хви 899; оч о 173 Сі) С рімМеМарх | 10-80958; 5.88; ю о сват 1985 60 мл 65
Дані МС ВЕРХ р ту гом рав ІНРІС
І СО) (ман 10.08 В:
Бав.оз 5.991; 9995 ча. 181 (г) (мем): 10-80908; 7.237; не 533.91 че д Й тн . 182 а щч-ао (Фо)! (Ма): 10-890958: 9.382;
Л ЕЗ0.81 55 й о і - сч (5) 183 СО (МАН 10-я055 8; 70
М 599.4 хв.; 999 4 Ф ту « " - 184 що (Міна): 10-8509555; 5.85 (22) г 54527 хв: За їм о -, « 185 Сід) (Мама т0-ВОЧоЕ; 10 43 - з 5 843.91 хв.; 9996 с ч я се х " -І 1856 т к- СО (МуНау- 10-80928; 3,95 о / 564.69 хв; 9955 - й їз І сі. с 187 ле що (Мама): 10-8058; 8,61 ря шу Ба5.53 хв.; 9995 й
Ф) з 185 ч-9 СО) (меМмар 1 0-вав 5 о Ся 506.45 | хв: 92 і 65
Дані МС ВЕРХ рр тт мера |НРІС 185 то, СО) 1(МеМарно о 1710-8098; 8438; тр 53373 | 999;
К
190 н СО) 1(МеМарн 0 ло-8О0В: 7590. і 520 ія
Ж м | СО) 1(МеМаржо 1 10-80958; 9.06 57,74 хв; За - Б. се 7 СО) 1(МеМар: 1 10- 80958; 1011 о 545,70 хв.; 9998 "я ' о а « 193 СО) ((МеМа)р | 1080998; 8.41 "а 544.06 хв; 9995 Ф 7е ча че 194 С(О) Г(Мемар 1 10-8О98; ВА «
Я 545.49 хв.; ЗНчо З -е с ч :» р з ГчВ5 Щ4О) (МеМа;р | 10-80958;8.3 - 594.05 хв.; УВча (се) та 4 їм Я їз 50 196 с) мен 10-80958: 8.54 с 0-5 574,3 хв.; 9835
СИ х уа о з їб? й- СО) Т(Мжну: 1 10-8о968:9.37 60 ВА. хв; 9995
Яд б5
Таблиця 7 Структура і аналітичні дані - сполука 198
Таблица 7 Структура и аналитическиє даннье - ссединение 198 в; о о о о о
АЖА АКА А ЖУК м
М Н : Нн
А лю 8 А з» те а 10 Дані МО ВЕРХ іМеМа): 702.4 10-60968; 4,2 хв., см 29596 о
Приклад 11
Оскільки сполуки з структурною формулою (І) або (Ії) здатні подавляти серинпротеазу М53, то вони мають (о) очевидну клінічну корисність для лікування вірусних захворювань, включаючи НСМ. Ці тести дозволяють завбачати здатність сполук подавляти НСМ іп мімо. т
Пептиди і проби. -
Пептиди ЕОУМУ АриСЗМ5ЗУ (Ари означає аміномасляну кислоту), ОЕМЕЕСЗОНІ РУЇ, ЕСТТРОБОБЗУМІ КО і ЕОМ
Арис-р-нітроанілід придбавались у фірми "Апазрес Іпс." (Сан Хосе, Каліфорнія, США). Ф
Вміст пептида у очищених, ліофілізованих пептидах і пептидах власного виробництва визначался за ї- допомогою кількісного аналізу на азот, і відповідні величини використались при приготуванні основних розчинів пептидів (СаїЇргеаі(й). Визначення рКа здійснювались фірмою "Кобегізоп Місгоїїї І арогаюгіев, Іпс." (Медисон,
Нью Джерсі, США). «
ВЕРХ проби на розщеплення виконувались з використанням від 25НМ до З,0мкМ ферменту у 100-мкл об'ємах при 302С, вміщуючих Зомм НЕРЕБ-КОН (рН7,8), 100мм Масі, 2095 гліцерину, 5мм ОТ і відповідну кількість - с субстрату (у ОМ5О), з пептидом МЗА4А або без нього, таким чином щоб остаточна концентрація ОМ5О (-ДМСО) ч не перевищувала 495. Окремими контрольними експериментами було підтверджено, що такий вміст ДМСО не -» надає впливу на активність ферменту. Реакції розщеплення гасились шляхом додавання рівного об'єму суміші з 1095 ТЕА і ацетонітрилу (1:11) з оцінкою активності на колонці ВЕРХ із зверненою фазою (Каїпіп С18
Місгозогр-МУ, 5мм, 4,6х250мм; 0-5095 ацетонітрилу, 0,195 ТЕА (Ф 3,33905 тіп) при використанні приладу Неміей - Раскага 1050 з автоінжекцією і діодним детектуванням при 21Онм і 28О0нм (що підходить). Фрагменти цільового со пептида, виділені промиванням, збирались і ідентифікувались за допомогою мас-спектрометрії і аналізу
М-термінальної послідовності. Ідентичність і концентрація фрагмента підтверджувались також за допомогою - аутентичних синтезованих продуктів. Початкові швидкості розщеплення визначались при «2095 конверсії їз 20 субстрату, а каталітичні параметри визначались у припущенні кінетики Міспаеїїз-Мепіеп з використанням програмного забезпечення Мицігї ("бау Сотрийіпд", Массачусетс, США).
Ме, Спектрофотометричні аналізи проводились з використанням 96-ямкової платівки для мікротитрування при 302 і считувача ЗресігїМах 250 ("МоіІесшаг Оемісевз", Саннівейл, Каліфорнія, США) з кінетичними можливостями.
Розщеплення субстрату ЕЮОММ АрисС-р-нітроаніліду (БА-РМА) здійснювалось з М5З44 або без нього в тому ж 22 буфері, який використався у ВЕРХ аналізах при 302С, і вивільнення рМА контролювалась при 405нм. Коефіцієнт
Ф! екстинкції р-нітроаніліду залежить від рН при його значеннях 5,5 і вище |Гирру, Н., еї аї., Норре-ЗеуЇегз 7.
РНузіої. Спет., 329, рр.278-288 (1962)); КаурискК апа І опо, неопубліковані спостереження). Відсоток ДМСО не о перевищував 455 у цих аналізах.
Визначення залежності Мтах, Кп і Млах/Кт від рН здійснювалось за допомогою серії буферів з постійною 60 |онною силою, вміщуючих 5О0мм МЕ5, 25Мт тів, 25мм етаноламіну і 0,1М Масі |Могїтівоп, у). Р. апа Бюпе, К. Е.,
Віоспетівігу, 27, рр.5499-5506 (1988)). Точка перегинання для сд М даних обчислювалась за допомогою нелінійного підбору цих даних методом найменших квадратів до рівняння: од М- ІсоЇМтахлц1 «Н/Ка)) (ріхоп, М. апа УУерр, Е. С. Епгутевз; Асадетіс Ргезв: Мем/ МогК; Мої., рр.138-164 (1979)). Точки перегинання бо для Ід (М/К) даних обчислювались за допомогою нелінійного підбору цих даних методом найменших квадратів до рівняння: од М- Ісо(Мтахл1Н/КАКу/ НІ
ІОїхоп, М. апа УУерр, Е. С. Епгутев; Асадетіс Ргезв: Мем МогКк; Мої., рр.138-164 (1979)). В обох випадках
Використалась програма КіпетТіс (ВіоКіп ца...
Кінетичні константи для швидкої рівновагової реакції упорядкованого біосубстрату визначались за даними залежності швидкості від (4АЇ, ТГЕОМУ АриС-рМА| за допомогою нелінійного підбору по методу найменших квадратів до рівняння 1 (Могізоп, у. Е. Віоспіт. Віорпйуз. Асіа., 185, рр.269-286 (1969)), як описано у тексті. Величини К; і К. для пептидильних інгібіторів визначались за даними залежності швидкості від 70 (інгібітора), (субстрату) і підбору до рівняння для змішаного інгібування:
Швидкість: МтахІзІйКи(1-ЦИК І ШИК
Для обох операцій використалась серійна програма КіпеїАзузі (ЗіаїеСоМеде, РА). Величини К,. обчислювались по графіках залежності швидкості від (інгібітора за допомогою нелінійного підбору даних по методу найменших квадратів до рівняння Моррисона для конкурентного подавления за рахунок міцного 7/5 Зчеплення |Могізоп, У. Р. Віоспіт. Віорпуз. Асіа., 185, рр. 269-286 (1969)). Для цієї операції використалась програма Кіпетіс ("ВіоКіп (а...
Результати представлені у Таблиці 9. Величини К; виражені у мкМ. Категорія "А" означає подавления «1мкм; категорія "В" означає подавления у діапазоні 1-100мкМ; категорія "С" означає подавления »100мкМ. Скорочення "МО" означає, що ця сполука не тестувалась. 20 1 в 42 в 83 в 2 в 43 в ва в см 25 з в 44 в 85 в о 4 в 45 в 86 в 5 в 46 в 87 в
Ге в 47 в 88 в 7 в 48 в 89 в 8 в 49 в 90 в (22) 30 9 в БО в 91 в 1о в 51 в 92 в « 11 в 52 в 93 в 12 в 53 в 94 в - 13 в БА в 95 в 14 в 55 в 96 в іа в 56 с 97 в 35 16 в Б в 98 в - 17 в 58 в 99 в 18 в Ба в 100 в 19 в бо с 101 А в 61 с 102 А « 21 в 62 в 103 А 22 в 63 в 104 А - 23 в ва в 105 А с 2А в 65 в 106 А "» 25 в 66 в 107 А п 26 в 67 с 108 А 27 в 68 с 109 в 28 в 69 в о в 75 29 в 70 в 111 с
Ш- зо в 71 А м2 в 31 в 72 в 113 в іс, 32 в 73 в 114 с з3 с 74 в 115 в
Ше за В 75 В 116 В
ЗБ в 76 с 117 в ве зб с 77 с 118 в 37 в 78 в 119 с шо зв в 79 в 120 в за в 8о А 121 с 40 в 81 в 122 с 5Б м в 82 в іме) 60 б5
123 в 149 в 174 в 124 в 150 в 175 в 125 в 151 с 176 с 126 с 152 с 177 с 127 с 153 в 178 с 128 в 154 в 179 в 129 в 155 в 180 с 130 с 156 в 181 с 131 в 157 в 182 с 132 в 158 в 183 в 133 в 159 в 184 в 134 с 160 в 185 в 135 в 161 с 186 с 136 в 162 в 187 с 137 в 163 с 188 с 138 в 164 с 189 с 139 с 165 с 1980 с 140 в 166 с 181 с 141 в 167 с 1982 с 142 в 168 в 193 с 143 с 169 с 194 с 144 с 170 с 195 в 145 в 171 с 196 в 146 в 172 с 197 в 14т с 173 с 198 А 148 (9;
Хоч ми представили тут цілий ряд втілень даного винаходу, очевидним є те, що основна конструкція може бути змінена, щоб дати інші втілення, які використовують методи по даному винаходу. Отже, має бути зрозуміло, су що обсяг даного винаходу визначається скоріше приведеними пунктами формули, ніж тими конкретними о втіленнями, які представлені тут тільки як приклади.

Claims (7)

Формула винаходу (о) «
1. Інгібітор серин-протеаз, представлений сполукою з загальною структурною формулою (11): М ; (1) М 2 Н ра А М хі (є) тм А т і - (о ГГ де МУ є: ОВ ' (о) ' С ' « 7 ре ри т 7 с ве СЕ Ї . "» Е КЕ вг 1 1 2 1 а о а Ї -і 2 Ов2 М. (Се) 2 -і ТОВ ОО с їз 50 (о) (В чи с ; 3е) Д раки -Р -(О)щЕ Ї су в: о Е КЕ вг (От юю т дорівнює 0 або 1; кожен БК? являє собою незалежно водень, алкільну, алкенільну, арильну, аралкільну, аралкенільну, во циклоалкільну, циклоалкілалкільну, циклоалкенільну, циклоалкенілалкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, гетероциклілалкенільну, гетероарильну або гетероаралкільну групу, або дві К? групи, які зв'язані з одним і тим ж атомом азоту, створюють разом із цим атомом азоту 5-7--ленну моноциклічну гетероциклічну кільцеву систему; де будь-який атом вуглецю з К? може бути за бажанням заміщений .); У являє собою алкільну, арильну, аралкільну, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, циклоалкільну, 65 Чиклоалкокси-, гетероциклільну, гетероциклілокси-, гетероциклілалкільну, кето-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, алканоїламіно-, ароїламіно-, аралканоїламіно-, карбокси-, карбоксіалкільну,
карбоксіамідоалкільну, гало-, ціано-, нітро-, формільну, ацильну, сульфонільну або сульфонамідну групу і може бути за бажанням заміщений 1-3)" групами; У" являє собою алкільну, арильну, аралкільку, алкокси-, арилокси-, гетероциклільну, гетероциклілокси-, Ккето-, гідрокси-, аміно-, алканоїламіно-, ароїламіно-, карбокси-, карбоксіалкільну, карбоксіамідоалкільну, гало-, ціано-, нітро-, формільну, сульфонільну або сульфонамідну групу; Ї являє собою алкільну, алкенільну або алкінільну групу, де будь-який водень може бути за бажанням заміщений галогеном, і де будь-який атом водню або галогену, зв'язаний з будь-яким кінцевим атомом вуглецю, може бути за бажанням заміщений сульфгідрильною або гідроксильною групою; А! є зв'язок або І , - - МН С ту ра В? являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, гетероарильну, гетероаралкільну, карбоксіалкільну або карбоксамідоалкільну групу і може бути за бажанням заміщений 1-3 у групами; А? є зв'язок або по, ши ц й ту о р ВО являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, Ге! зо гетероарильну, гетероаралкільну, карбоксіалкільну або карбоксамідоалкільну групу і може бути за бажанням заміщений 1-3 у групами; - М являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, М гетероарильну або гетероаралкільну групу, за бажанням заміщені 1-3 У групи, де будь-який алкільний атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; Ме М є зв'язок, -«СНо-, -С(НХВ 7)-, -О-, -8- або -МЩ(К17)-; ї- В" являє собою водень або С. з алкіл; К є зв'язок, -О-, -5-, -С(0)-, -«8(0)-, -5(0)2- або -«(ОХМВ 1)-, де В"! такий, як визначено вище; Т являє собою -В 72, -алкіл-ВК 72, -алкеніл-В 72, алкініл-В 2, -ОВ 72, -Щ(В 72)», С(О)В 2, -С («МОалкіл) В? або « риб , ц - с ре М лине н а ро
-І В"? являє собою водень, арильну, гетероарильну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкіліденільну або гетероциклоалкіліденільну групу і може бути за бажанням заміщений 1-3 .) групами, або перший К 72 і другий ї-о В", разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або біциклічну кільцеву систему, за бажанням -і заміщену 1-3 у групами; їз 20 ВО являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, гетероарильну, гетероаралкільну, карбоксіалкільну або карбоксіамідоалкільну групу Ї може бути за бажанням і3е) заміщений 1-3 водневими ./ групами з 1-3 воднями; ВЗ являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну, гетероарильну, гетероаралкільну, карбоксіалкільну або карбоксіамідоалкільну групу Ї може бути за бажанням 22 заміщений 1-3.) групами; і ГФ) В "9 являє собою водень, алкільну, арильну, гетероарильну, циклоалкільну або гетероциклільну групу; при умові, якщо Г. є алкільна група, по М не повинен бути бо ре 2 де В? є водень, метил або етил, б5
КГ СЕН г 70 СЕУ (о) со , 2 -в М Е КЕ вг де один КЗ? є водень, а другий К? є водень, алкільна, фенільна, циклогексильна, циклогексилметильна або бензильна група; або а або ГОЮ , А Арх с о о (о) де В? є алкільна група.
2. Сполуказап.1,деА! є ТВ б зо МН ц З тр Кк ва Ф і? є ї-
а . - -ЯМ Нн І « ту ші с ре . "» З. Сполука за п. 2, де М є ізопропіл і К є -С(О)-.
4. Сполука за п. 3, де Т є -К 72, -алкіл-К "2, -алкеніл- 72, -ОВ72, «ЩЕ 12)5, -С(-МОалкіл)К 1? або риб . Ф к : се) рів "М -І Н 1о їз 50 о е с
5. Сполука за п. 1, де 7 є феніл, де будь-який атом вуглецю може бути за бажанням заміщений ..
6. Фармацевтично прийнятна композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-5 і фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб інгібування активності серин-протеази у пацієнта, який відрізняється тим, що містить стадію введення пацієнтові сполуки за будь-яким із пп. 1-5. ГФ) 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що серин-протеаза являє собою НСМ М33 протеазу.
7 9. Спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту С у пацієнта, який відрізняється тим, що містить стадію введення пацієнтові/ссавцеві сполуки за будь-яким із пп. 1-5. во 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що згадану сполуку застосовують із фармацевтично прийнятним носієм у фармацевтично прийнятній композиції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 65 У р
UA20031212227A 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease UA79749C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2829096P 1996-10-18 1996-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79749C2 true UA79749C2 (en) 2007-07-25

Family

ID=21842625

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031212227A UA79749C2 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
UA99042172A UA66767C2 (uk) 1996-10-18 1997-10-17 Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99042172A UA66767C2 (uk) 1996-10-18 1997-10-17 Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6265380B1 (uk)
EP (3) EP2314598A1 (uk)
JP (3) JP4080541B2 (uk)
KR (1) KR100509388B1 (uk)
CN (1) CN1133649C (uk)
AP (1) AP1019A (uk)
AT (1) ATE212037T1 (uk)
BG (1) BG103392A (uk)
BR (1) BR9712544B1 (uk)
CA (1) CA2268391A1 (uk)
CZ (1) CZ298749B6 (uk)
DE (1) DE69709671T2 (uk)
DK (1) DK0932617T3 (uk)
EA (1) EA001915B1 (uk)
EE (1) EE04023B1 (uk)
ES (1) ES2169880T3 (uk)
GE (1) GEP20012471B (uk)
HU (1) HU227742B1 (uk)
ID (1) ID21649A (uk)
IL (3) IL129407A0 (uk)
IN (1) IN183120B (uk)
IS (1) IS5028A (uk)
MX (1) MXPA05003026A (uk)
NO (2) NO329751B1 (uk)
NZ (1) NZ335276A (uk)
PL (2) PL194025B1 (uk)
PT (1) PT932617E (uk)
SK (1) SK286105B6 (uk)
TR (1) TR199901602T2 (uk)
TW (1) TW530065B (uk)
UA (2) UA79749C2 (uk)
WO (1) WO1998017679A1 (uk)
ZA (1) ZA979327B (uk)

Families Citing this family (354)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781138B1 (en) 1994-08-29 2008-05-21 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9707659D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
EP1012180B1 (en) * 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2241157T3 (es) * 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
GB9806815D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK1066247T3 (da) * 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001002424A2 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
WO2001007407A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
AU783095B2 (en) * 1999-12-07 2005-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
EP1261611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2001251165A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AU2006202124B2 (en) * 2000-04-03 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3 Protease
ES2317900T3 (es) 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
AU2001253621A1 (en) 2000-04-19 2001-11-07 Schering Corporation Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20080021797A (ko) 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
US20020007324A1 (en) * 2000-06-09 2002-01-17 Centner David J. System and method for effectively conducting transactions between buyers and suppliers
CN1498224A (zh) * 2000-07-21 2004-05-19 ���鹫˾ 用作丙型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
SK742003A3 (en) 2000-07-21 2003-06-03 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
ATE338564T1 (de) * 2000-10-12 2006-09-15 Viromics Gmbh Proteasome inhibitoren zur behandlung von hepatitis-virus infektionen
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
AU3659102A (en) * 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002048157A2 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002057425A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
IL159087A0 (en) 2001-07-11 2004-05-12 Vertex Pharma Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP1423976A1 (en) 2001-08-31 2004-06-02 Thomson Licensing S.A. Sequence counter for an audio visual stream
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
MY151199A (en) * 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
CN100352819C (zh) 2002-01-23 2007-12-05 先灵公司 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU2003223602B8 (en) * 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
DE60324552D1 (en) 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
ES2361011T3 (es) 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
BR0312271A (pt) 2002-06-28 2007-11-06 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por flaviviridae
AU2003277891A1 (en) * 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
EP1636208B1 (en) 2003-04-11 2012-02-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2004092161A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
US7326790B2 (en) 2003-05-02 2008-02-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof
AU2004240704B9 (en) 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
EP2345657A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1646642A2 (en) * 2003-07-18 2006-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1658302B1 (en) 2003-07-25 2010-08-25 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2005021584A2 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
UY28500A1 (es) * 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
WO2005028502A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
RS20060197A (sr) 2003-09-22 2008-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Makrociklični peptidi koji su aktivni protiv hepatitisa c virusa
JP4525982B2 (ja) 2003-09-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼの大環状インヒビター
WO2005037860A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
HRP20130098T1 (hr) 2003-10-14 2013-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag MAKROCIKLIÄŚKE KARBOKSILNE KISELINE I ACILSULFONAMIDNI SPOJEVI KAO INHIBITORI REPLIKACIJE HCV-a
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
PL1713822T3 (pl) 2004-01-30 2010-08-31 Medivir Ab Inhibitory proteazy serynowej HCV NS-3
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
HRP20090250T1 (hr) 2004-02-24 2009-06-30 Japan Tobacco Kondenzirani heterociklički spojevi i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraze
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
EP1737881B1 (en) 2004-02-27 2009-06-24 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CN103102389A (zh) 2004-02-27 2013-05-15 默沙东公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物
SG150547A1 (en) * 2004-03-12 2009-03-30 Vertex Pharma Processes and intermediates
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2005105827A2 (en) 2004-04-15 2005-11-10 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8088741B2 (en) * 2004-05-10 2012-01-03 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
DE602005015452D1 (de) 2004-05-20 2009-08-27 Schering Corp Substituierte proline als hemmer der ns3-serinprotease des hepatits-c-virus
RS51974B (sr) * 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP4914355B2 (ja) 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
RU2007116265A (ru) 2004-10-01 2008-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибирование протеазы ns3-ns4a вируса hcv
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0610283A2 (pt) 2005-05-13 2010-10-19 Virochem Pharma Inc composto, uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vìrus de hepatite c, composição farmacêutica e combinação farmacêutica
WO2006127289A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Valeant Research & Development Treatment of hcv with subtherapeutic doses of ribavirin
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20090221598A1 (en) 2005-06-17 2009-09-03 Kai Lin Use of Sanglifehrin in HCV
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614620A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
US8012939B2 (en) 2005-07-29 2011-09-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Co Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP1915382A2 (en) * 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
AU2006275413B2 (en) * 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
WO2007022459A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ES2356776T3 (es) 2005-10-11 2011-04-13 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.
KR20080066949A (ko) * 2005-10-11 2008-07-17 인터뮨, 인크. 바이러스 복제 억제제
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2453556C2 (ru) 2005-11-09 2012-06-20 Протеоликс, Инк. Соединения для ингибирования фермента
EP2392589A3 (en) 2005-11-11 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
UA96283C2 (uk) * 2005-12-23 2011-10-25 Зіланд Фарма А/С Модифіковані міметики лізину
US20090304631A1 (en) * 2006-01-27 2009-12-10 David Alan Campbell Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
EP1981524A2 (en) * 2006-02-09 2008-10-22 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
AU2007249668B2 (en) 2006-04-11 2011-04-07 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US7951823B2 (en) 2006-05-23 2011-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
RU2450016C2 (ru) 2006-06-19 2012-05-10 Протеоликс, Инк. Пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
NZ575186A (en) * 2006-08-28 2012-03-30 Vertex Pharma Method for identifying protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100081672A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-01 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
PL2468724T3 (pl) 2006-12-21 2016-05-31 Zealand Pharma As Synteza związków pirolidynowych
EP2081922B1 (en) 2006-12-22 2012-02-01 Schering Corporation 5,6-Ring annulated indole derivatives and use thereof
JP5211068B2 (ja) 2006-12-22 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための４，５−環インドール誘導体
AU2007339382B2 (en) 2006-12-22 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
CN101641349A (zh) 2007-02-08 2010-02-03 泰博特克药品有限公司 嘧啶取代的大环抑制剂
EA016327B1 (ru) * 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
WO2008106058A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
HRP20120330T1 (hr) * 2007-02-27 2012-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sukristali i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
PT2144604E (pt) * 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
NZ582096A (en) 2007-06-29 2012-05-25 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds that inhibit hepatitis c virus (hcv)
AP2009005073A0 (en) 2007-06-29 2009-12-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
ATE541845T1 (de) 2007-08-29 2012-02-15 Schering Corp 2,3-substituierte azaindolderivate zur behandlung von virusinfektionen
TW200924780A (en) 2007-08-29 2009-06-16 Schering Corp 2-carboxy substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009032116A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
NZ583699A (en) * 2007-08-30 2012-04-27 Vertex Pharma Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
KR20170040374A (ko) 2007-10-04 2017-04-12 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
MX2010005356A (es) 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CA2705587A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
ES2437147T3 (es) 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR072088A1 (es) 2008-06-13 2010-08-04 Schering Corp Derivados de indol triciclicos y sus metodos de uso
KR20110065440A (ko) 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
TWI409265B (zh) 2008-08-20 2013-09-21 Merck Sharp & Dohme 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
US8470834B2 (en) 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5619743B2 (ja) 2008-08-20 2014-11-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エテニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AU2009308516B2 (en) 2008-10-21 2016-08-25 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8914351B2 (en) 2008-12-16 2014-12-16 Clinton A. Krislov Method and system for secure automated document registration from social media networks
US8589372B2 (en) 2008-12-16 2013-11-19 Clinton A. Krislov Method and system for automated document registration with cloud computing
KR20110114582A (ko) * 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
KR20110098849A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 유사체
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
SG174883A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2010117939A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
WO2010117936A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
PL2477980T3 (pl) 2009-09-15 2017-02-28 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitory proteazy hcv
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
JP2013512246A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
AU2010341530B2 (en) 2009-12-22 2016-03-10 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR101781789B1 (ko) 2010-01-27 2017-09-26 에이비 파르마 리미티드. C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
EA201290882A1 (ru) 2010-03-09 2013-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103038237A (zh) 2010-03-24 2013-04-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
NZ602872A (en) 2010-04-07 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012018534A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
JP2013540122A (ja) 2010-09-29 2013-10-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
WO2012061248A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Rfs Pharma, Llc Novel specific hcv ns3 protease inhibitors
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2857705A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof
WO2012175700A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Digna Biotech, S. L. Treatment of chronic hepatitis c with ifn-a5 combined with ifn-a2b in a cohort of patients
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20140378416A1 (en) 2011-09-14 2014-12-25 Michael P. Dwyer Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2847083A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013072328A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Sanofi Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP4556010A3 (en) 2011-11-30 2025-07-23 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
JP5923181B2 (ja) 2011-12-16 2016-05-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
HK1200835A1 (en) 2011-12-20 2015-08-14 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
MY171577A (en) 2011-12-20 2019-10-21 Hoffmann La Roche 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
US9040479B2 (en) 2012-01-12 2015-05-26 Cocrystal Pharma, Inc. HCV NS3 protease inhibitors
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
US8999922B2 (en) * 2012-02-16 2015-04-07 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US10260089B2 (en) 2012-10-29 2019-04-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Compositions and methods for recognition of RNA using triple helical peptide nucleic acids
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
AU2014272055A1 (en) 2013-05-16 2015-12-24 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
EP2996695B1 (en) 2013-05-16 2022-04-13 Riboscience LLC 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3033352A4 (en) * 2013-08-14 2017-04-19 RQX Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
US11072635B2 (en) 2015-11-20 2021-07-27 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
HUE064412T2 (hu) 2016-06-21 2024-03-28 Orion Ophthalmology LLC Heterociklusos prolinamid-származékok
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
CA3026505A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Orion Ophthalmology LLC Aliphatic prolinamide derivatives
JP2019526563A (ja) * 2016-08-23 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体
JP6989864B2 (ja) 2017-05-05 2022-02-03 ジーランド ファーマ，アー／エス ギャップ結合細胞間コミュニケーションモジュレータ及び糖尿病性眼疾患の治療のためのそれらの使用
GB2563396B (en) * 2017-06-12 2020-09-23 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr V V I Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases
EP3684374B1 (en) 2017-09-21 2025-07-30 Riboscience LLC 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
ES2961566T3 (es) 2019-05-28 2024-03-12 Hoffmann La Roche Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
JPH0480541A (ja) * 1990-07-24 1992-03-13 Matsushita Seiko Co Ltd 加湿機
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5484410A (en) * 1992-06-24 1996-01-16 Science Incorporated Mixing and delivery system
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
EP0604182B1 (en) * 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
EP1302468B1 (en) 1992-12-29 2008-12-17 Abbott Laboratories Processes and intermediates for manufacturing retroviral protease inhibiting compounds
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP0639585A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Elastase inhibitor
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP1019410A1 (en) 1995-11-23 2000-07-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US6900238B1 (en) 1995-12-07 2005-05-31 The Scripps Research Institute HIV protease inhibitors
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
CA2252465C (en) 1996-04-23 2007-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
ATE320432T1 (de) 1996-09-25 2006-04-15 Merck Sharp & Dohme Spiro-azacyclische derivate, deren herstellung und verwendung als tachykinin-antagonisten
CA2268255A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Colorado State University Research Foundation Catalytic asymmetric epoxidation
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6211338B1 (en) 1997-11-28 2001-04-03 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis C virus NS3 protease and NS4A cofactor peptide
DK1066247T3 (da) 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
ES2306646T3 (es) 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
CA2367017C (en) 1999-03-19 2009-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1261611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
ES2317900T3 (es) 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
AU2001253621A1 (en) 2000-04-19 2001-11-07 Schering Corporation Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
EP2289887A3 (en) 2000-06-30 2011-07-06 Seikagaku Corporation Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SK742003A3 (en) 2000-07-21 2003-06-03 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CN1498224A (zh) 2000-07-21 2004-05-19 ���鹫˾ 用作丙型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6939692B2 (en) 2000-09-12 2005-09-06 Degussa Ag Nucleotide sequences coding for the pknB gene
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
US6602718B1 (en) 2000-11-08 2003-08-05 Becton, Dickinson And Company Method and device for collecting and stabilizing a biological sample
ES2263687T3 (es) 2000-11-20 2006-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores tripeptidicos de la hepatitis c.
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
JP4848528B2 (ja) 2000-12-28 2011-12-28 株式会社Ｉｈｉ イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置
WO2002057425A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2436518A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A quantitative assay for nucleic acids
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP1381673B1 (en) 2001-03-27 2009-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods useful for hcv infection
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
JP2005500322A (ja) 2001-07-03 2005-01-06 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ３−フェニルイソセリンの製法
IL159087A0 (en) 2001-07-11 2004-05-12 Vertex Pharma Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
AU2002348414B2 (en) 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
JP3812678B2 (ja) 2002-04-25 2006-08-23 小野薬品工業株式会社 ジケトヒドラジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP2006507235A (ja) 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BRPI0407587A (pt) 2003-02-18 2006-02-14 Pfizer inibidores do vìrus da hepatite c, composições e tratamentos que os utilizam
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
CA2521835A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1636208B1 (en) 2003-04-11 2012-02-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2004240704B9 (en) 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1646642A2 (en) 2003-07-18 2006-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
WO2005025517A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
WO2005028502A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US6933760B2 (en) 2003-09-19 2005-08-23 Intel Corporation Reference voltage generator for hysteresis circuit
RS20060197A (sr) 2003-09-22 2008-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Makrociklični peptidi koji su aktivni protiv hepatitisa c virusa
JP4525982B2 (ja) 2003-09-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼの大環状インヒビター
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
CA2543696A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinations for hcv treatment
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
WO2005042484A1 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Preparation of 4,5-dialkyl-3-acyl-pyrrole-2-carboxylic acid derivatives by fischer-fink type synthesis and subsequent acylation
US20050119318A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005054450A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for hcv infection
BRPI0416902A (pt) 2003-12-11 2007-01-16 Schering Corp inibidores de ns3/ns4a serina protease do vìrus da hepatite c
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CN103102389A (zh) 2004-02-27 2013-05-15 默沙东公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
AU2005219824B2 (en) 2004-02-27 2007-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel ketoamides with cyclic p4's as inhibitors of ns3 serine protease of hepatitis c virus
SG150547A1 (en) 2004-03-12 2009-03-30 Vertex Pharma Processes and intermediates
US7901707B2 (en) 2004-03-15 2011-03-08 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
US20050249702A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Schering Corporation (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide as inhibitor of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
DE602005015452D1 (de) 2004-05-20 2009-08-27 Schering Corp Substituierte proline als hemmer der ns3-serinprotease des hepatits-c-virus
KR20120039763A (ko) 2004-06-08 2012-04-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 약학 조성물
EP1763531A4 (en) 2004-06-28 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int ANALOGUE OF HEPATITIS-C INHIBITING PEPTIDES
EP1786280A1 (en) 2004-07-02 2007-05-23 The Governors of the University of Alberta Aqueous solutions containing beta-glucan and gums
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP4914355B2 (ja) 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
RU2007116265A (ru) 2004-10-01 2008-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибирование протеазы ns3-ns4a вируса hcv
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
WO2007022459A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
JP5313124B2 (ja) 2006-03-16 2013-10-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 立体的化合物を製造するための方法および中間体
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
TWI428125B (zh) 2006-03-20 2014-03-01 Vertex Pharma 對包括vx-950之藥物實施噴霧乾燥之方法及由此方法製備之產物
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US7651520B2 (en) 2006-05-30 2010-01-26 Ostial Solutions, Llc Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery
CA2653625A1 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Controlled release formulations
US7708294B2 (en) 2006-11-02 2010-05-04 Gm Global Technology Operations, Inc. Detachable dual-use platform apparatus and method
WO2008106058A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7959488B2 (en) 2007-10-15 2011-06-14 Tania Alessandra Talamo Brassiere pad system

Also Published As

Publication number Publication date
HK1023779A1 (en) 2000-09-22
NO991832L (no) 1999-06-17
ATE212037T1 (de) 2002-02-15
MXPA05003026A (es) 2005-06-15
JP2008063341A (ja) 2008-03-21
BG103392A (en) 2000-01-31
AP9901512A0 (en) 1999-06-30
DE69709671D1 (de) 2002-02-21
SK286105B6 (sk) 2008-03-05
TW530065B (en) 2003-05-01
PT932617E (pt) 2002-06-28
NO329751B1 (no) 2010-12-13
BR9712544B1 (pt) 2013-10-22
KR100509388B1 (ko) 2005-08-23
TR199901602T2 (xx) 1999-10-21
US20020032175A1 (en) 2002-03-14
HUP0000152A3 (en) 2000-09-28
CZ298749B6 (cs) 2008-01-16
UA66767C2 (uk) 2004-06-15
US20130012430A1 (en) 2013-01-10
ZA979327B (en) 1998-05-11
PL332872A1 (en) 1999-10-25
EP2314598A1 (en) 2011-04-27
NO991832D0 (no) 1999-04-16
AU5147798A (en) 1998-05-15
EP2409985A3 (en) 2013-05-01
EA199900388A1 (ru) 1999-12-29
JP4080541B2 (ja) 2008-04-23
JP5301523B2 (ja) 2013-09-25
EE9900161A (et) 1999-12-15
CA2268391A1 (en) 1998-04-30
AP1019A (en) 2001-10-16
JP2001502694A (ja) 2001-02-27
JP4783353B2 (ja) 2011-09-28
EP0932617B1 (en) 2002-01-16
US7388017B2 (en) 2008-06-17
EE04023B1 (et) 2003-04-15
IL129407A (en) 2008-11-03
WO1998017679A1 (en) 1998-04-30
KR20000049263A (ko) 2000-07-25
US8314141B2 (en) 2012-11-20
SK51099A3 (en) 2000-04-10
IL129407A0 (en) 2000-02-17
GEP20012471B (en) 2001-06-25
EP0932617A1 (en) 1999-08-04
HU227742B1 (en) 2012-02-28
DE69709671T2 (de) 2002-08-22
CN1133649C (zh) 2004-01-07
PL192280B1 (pl) 2006-09-29
BR9712544A (pt) 1999-10-19
ES2169880T3 (es) 2002-07-16
IN183120B (uk) 1999-09-11
IL191905A0 (en) 2008-12-29
NO20100145L (no) 1998-04-20
IS5028A (is) 1999-04-15
NZ335276A (en) 2000-09-29
ID21649A (id) 1999-07-08
HUP0000152A2 (en) 2000-07-28
PL194025B1 (pl) 2007-04-30
US6617309B2 (en) 2003-09-09
CZ134099A3 (cs) 1999-08-11
AU719984B2 (en) 2000-05-18
JP2011093912A (ja) 2011-05-12
CN1238780A (zh) 1999-12-15
EP2409985A2 (en) 2012-01-25
US20090143312A1 (en) 2009-06-04
US20040266731A1 (en) 2004-12-30
DK0932617T3 (da) 2002-04-22
EA001915B1 (ru) 2001-10-22
US6265380B1 (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79749C2 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
CA3183081A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
BR112021022419B1 (pt) Compostos antivirais contendo nitrila e composição farmacêutica
JP2021138694A (ja) ＳＡＲＳ−ＣｏＶ−２複製を阻害し、コロナウイルス疾患２０１９を処置する方法
CN109563075A (zh) Tlr7/8拮抗剂及其用途
WO2013007106A1 (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物
SA110310221B1 (ar) مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية
EP1646642A2 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CN108289866A (zh) Sestrin-gator2相互作用的调节剂和其用途
HK1251162B (en) Use of ep4 receptor antagonists for the treatment of nash-associated liver cancer
CN1867572B (zh) 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
CN105555266B (zh) 用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合产品
US20240391880A1 (en) KCa3.1 INHIBITORS FOR PODOCYTE PROTECTION
EP3050871B1 (en) Novel bis-amide derivative and use thereof
CN107789344A (zh) 一种埃博拉病毒的抑制剂
DJILLANI et al. A. MANUSCRIT N
JP2012031098A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス感染阻害剤及びそれを含有する医薬組成物
CN108264524A (zh) 恩曲他滨膦酸酯化合物
MXPA06000686A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
BR112018010027B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
HK1167410A (en) Inhibitors of serine proteases, especially of the ns3 protease of the hepatitis c virus