BE421374A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de nouveaux composes énoliques possé- 
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 liant le squele't1:ô des stéarines" 
La demanderesse   a.trouvé   qu'on peut obtenir d'une manière surprenante de nouveaux composés énoliques possédant le sque- lette des stérines lorsqu'on fait agir des agents acylants sur les   composée   3-cétoniques possédant le squelette des stérines, en présence ou en l'absence d'agents susceptibles de fixer des acides. 

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   Parmi les agents acylants propres à l'exécution du procédé de la présente invention on peut mentionner par exemple les ha- logénures ou les anhydrides des acides organiques ou inorgani- ques. Lorsqu'on emploie les halogénures d'acides organiques, on peut obtenir les éthers-sels organiques des énols ou les halogénures correspondants ou l'un et l'autre.   On   obtient les premiers surtout   lorsqu'on   opère en vase ouvert, ce qui permet   à   l'acide halogènebydrique formé de   s'échapper;   on obtient les seconds surtout lorsqu'on opère   envase   clos.

   En faisant agir de cette manière le chlorure de benzoyle par exemple sur la. 
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 4'-cholésténone-(3), on obtient soit l'éther-sel benzoïque de l'énol, de formule I, ou le chlorure correspondant de formule   II :   
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Ces nouveaux composés énoliques peuvent être employés en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la prépa- ration de composés ayant une action thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1 
On chauffe pendant 40 heures à l'ébullition 10 parties de 
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 4,5-cholesténone-() avec 8 parties de chlorure de benzoyle dans 50 parties d'essence minérale pure   (.point   d'ébullition 100 ). après avoir éliminé autant que possible l'essence minérale et 

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 le chlorurée benzoyle par   distillation   dans le vide, on chauf- fe le produit réactionnel avec une solution 1/2-normale d'hydro- xyde de sodium au   bain-marie,   puis on dilue avec de l'eau et reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium.

   Le benzoate de l'énol de la chole- sténone cristallise en partie par évaporation du dissolvant; on empâte la masse ainsi obtenue avec un peu d'acétone en une bouillie, filtre et lave sur le filtre avec de l'acétone froide, jusqu'à ce que l'acétone passe incolore. On obtient ainsi 9,1 parties d'éther-sel incolore fondant à 116-117 . On peut en- core en retirer une certaine quantité des eaux-mères. L'éther- sel énolique donne aveo le   tétranitrométhane   une coloration rouge foncé. 



   On peut aussi effectuer cette réaction sans dissolvant,par exemple en chauffant la cholesténone avec du chlorure de ben- zoyle à   160-170 .   Pour lier l'acide chlorhydrique formé on peut ajouter une base tertiaire telle que la pyridine. 



   On obtient aussi de manière analogue l'éther-sel benzoïque 
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 de l'énol isomère, à partir de la d l'-cholesténone-(3). 



   Exemple 2 
On chauffe 22 heures à 100 , dans un tube scellé, 10 par- ties de cholesténone avec 50 parties de chlorure de benzoyle. 



  Après avoir éliminé le chlorure de benzoyle ex excès par distil- lation dans le vide, on chauffe le produit huileux avec une solution 1/2-normale d'hydroxyde de sodinm pendant 30 minutes, au   bain-marié,   puis on dilue avec de l'eau et reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium et de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium, Le produit réactionnel huleux cristallise par addi- 

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   ,correspondant tion d'un peu d'acétone; on obtient 9 parties du chlorure correspondant à     1'énol.   $ l'état pur il   fond   61,5 -   62,5 .   Le tétranitro- méthane colore ce nouveau chlorure en brun-jaune. 



   Exemple 3 
On chauffe 16 heures à 1000, dans un tube   scellé,   2 parties de cholestanone avec 10 parties de chlorure d'acétyle. Après avoir versé le contenu, du tube dans de   l'eau, - on   extrait le produit réactionnel avec de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. L'huile qu'on obtient-en évapo- rant le dissolvant ne donne pas de semicarbazone et cristallise 
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 lorsqu'on l'abandonnera elle-mema. Le chlorure abtenu ne con- tenant qu'une double   liaion   peut être recristallisé dans   l'acé-   tone, dans un mélange d'alcool et   d'héxane   ou d'alcool et de benzène.

   Il fond à 81  et donne avec le tétranitrométhjane une forte coloration jaune., 
Exemple 4 
On chauffe 40 heures à l'ébullition 10 parties   de /)   4,5   androstène-dione-(3.17)   avec 16,5 parties de chlorure de ben- zoyle dans 400 parties d'essence minérale (point d'ébullition 100 ). En refroidissant à la température ordinaire, le nouvel éther-sel se sépare sous forme de beaux cristaux. On filtre et lave avec de l'essence minérale froide. Ce composé s'agglu- tine   à   168  et fond en se décomposant entre 176 et 180 . Ces fines aiguilles incolores donnent avec le tétranitrométhane une coloration brun-jaune. 



   Le rendement de l'éther-sel énolique se monte à environ 70%; l'analyse montre qu'on se trouve en présence d'un monoéther-sel 
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 de 1 androatène-dione énolisée en position 3 

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Exemple 
En opérant comme on l'a décrit à l'exemple 1, on obtient à partir de 20 parties de oholestanone et de 16 parties de chlo- rure de benzoyle, 21,5 parties de benzoate de l'énol de la cho- lestanone fondant à 127-128  (cristallisé dans l'acétone). 



   Exemple 6 
On chauffe pendant 45 heures à l'ébullition 0,2 partie de 
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 Q 4'S-androstène-dione-(3.17) avec 7 parties d'anhydride acé- tique et 0,2 partie d'acétate de potassium fraîchement fondu. 



  On verse.le contenu du récipient dans de l'eau et reprend le produit réaotionnel par de l'éther. On lave la solution éthé- rée avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec une solution d'un hydroxyde alcalin et enfin avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du dissol- vant il reste un mélange cristallisant en partie, qu'on peut filtrer après avoir ajouté un peu de méthanol. On dissout en- suite le produit dans du méthanol et élimine les fractions hui- leuses qui se séparent.

   Après évaporation de la solution et refroidissement prolongé à -10  le   monoacétate   de   l'énol   de 
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 la Q 4'S-androstène-dione-(3.17) cirstallise sous forme de bel- les aiguilles, qu'on peut recristalliser dans le méthanol et qui fondent à 127-129 ; elles donnent avec le   tétranitrométhane   une coloration brun-jaune.. 



   Exemple 7   On   chauffe pendant environ   44   heures à l'ébullition 0,256 parties de benzoate de téstostérone dans un mélange de 12,5 par- ties d'essence minérale avec 2,3 parties de chlorure de benzoyle. 



  Après avoir éliminé l'essence minérale et le chlorure de benzoyle par distillation dans le vide le benzoate de l'énol du 17-ben- zoate de testostérone- cristallise. On peut l'obtenir à l'état 

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 pur en le traitant avec un peu d'acétone. Il fond à. 183-184  en se décomposant. 



   Exemple 8 
On chauffe à l'ébullition pendant environ 42 heures 0,1 partie de testostérone avec 3,5 parties d'anhydride acétique et 0,2 partie d'acétate de potassium fraîchement fondu. On verse le   produit   réactionnel dans de l'eau et le reprend par de l'éther. Après avoir lavé la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec une solution d'un hydroxyde alcalin et enfin avec de   1'eau,   on sèche la so- lution éthérée avec du sulfate de sodium, évapore le dissol- vant, traite le produit réactionnel avec de l'acétone et fil- tre. L'acétate de l'énol du   17-acétate   de testostérone peut 
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 être recrista-ilied dans de l'alcool. Avec le tétranitrométha- ne il donne une couleur brune et fond à   150-151 .   



   En   ohauffant   la   oholesténone   avec de l'anhydride acétique jusqu'à ce que la réaction soit complète, avec ou sans dissol- vant, on obtient de manière analogue l'acétate de l'énol de la   oholesténone,   fondant à 78 . Il donne avec le tétranitro- méthane une coloration brune et peut être recristallisé dans un mélange d'acétone et   d'alcool.   



   A la place de l'anhydride acétique on peut aussi employer un halogénure de   1 ' acide   acétique, le chlorure ou le bromure d'acétyle par exemple. Comme agents acylants on peut aussi employer les   cétènes,   par exemple la   cétène   elle-même. 



   Exemple 9 
On chauffe 41 heures à l'ébullition 0,2 partie de propio- nate de testostérone et 0,4 partie d'acétate de sodium anhydre dans 7 parties d'anhydride acétique. En opérant comme il a été 

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 indiqué'dans les exemples précédents, on obtient l'acétate du 3-énol du 17-propionate de testostérone,   fondent   à   140-141 ,   et donnant avec le tétranitrométhane une couleur brune. 



   On obtient de manière analogue le propionate du 3-énol du 17-acétate de testostérone à partir de l'acétate de testosté- rone. 



   Exemple 10 
On chauffe environ 5 heures à l'ébullition au   refrigérant   à reflux, 0,1 partie de testostérone (ou de 17-propionate de testostérone) avec 4 parties d'anhydride de l'acide propioni- que et 0,2 partie de propionate de sodium. En traitant oomme il a été indiqué à l'exemple 8, on obtient le propionate du 
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 3-énol du 17-propionate de testostérone fondant à 125-i27o, donnant une couleur brune avec le   tétranitrométhane   et une dé- pression du point de fusion avec le 17-propionate de testosté-   rone,   
On peut aussi préparer de manière analogue d'autres diéthers- sels simples ou mixtes de la testostérone avec d'autres acides, l'acide formique,, par exemple avec les   ac es   n- et iso-butyrique, les acides va- lériques ou l'acide palmitique. 



   On peut obtenir également les éthers-sels énoliques corres- 
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 pondants en partant par exemple de l'androstane-dione-(3.17), de l'androstanol-(17)-one-(3), de la jl,2-androstène-diOne, de la \1.2Olesténone, de la àl.2 -addrosténol-(17)-one-(3) ou de leurs dérivés. 



   Exemple 11 
On   chauffe   40 heures à l'ébullition 0,1 partie de progesté- rone avec 3,5 parties d'anhydride acétique et 0,2 partie d'acé- tate de sodium anhydre. En opérant comme il a été décrit dans les exemples précédents, on obtient l'acétate du 3-énol de la 

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 progestérone, fondant à 135-136,5  et donnant une couleur brune avec le tétranitrométhane. 



    Exemple 12    
On chauffe 5 heures à l'ébullition au réfrigérant   à   reflux 0,1 partie de progestérone avec 5 parties d'anhydride propioni- que et 0,2 partie de propionate de sodium anhydre. Le propio- nate du   3-énol   de la progestérone obtenu est recristallisé dans 
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 le méthanol et fond à 134-136 . Il donne avec,letétran1tromé- thane une couleur brun foncé, et avec la progestérone une dépres- sion du point de fusion. 



   On peut obtenir de manière analogue d'autres éthers-sels énoliques de la progestérone tels que les butyrates, les valé- rianates, le stéarate ou le benzoate. 



   On peut aussi transformer de manière analogue les composés de la série des hormones   cortico-surrénales,   par exemple l'hor- mone cortico-surrénale elle-même, la   21-oxyprogestérone   et ses éthers-sels en leurs dérivés énoliques, tels que leurs   acétate   
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 leurs propionate4 leurs acétate-propionatea,, etc..

Claims (1)

1. R e v e n d i c a t i o n .

   Un procédé de préparation de nouveaux dérivés énoliques possédant le squelette des stérines, consistant à faire agir des agents acylants sur les composés 3-cétoniques possédant le squelette des stérines, en présence ou en l'absence d'agents susceptibles de fixer les acides.