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On connaît la grande activité antiarthritique de deux
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nouveaux corticostérotdes, la '''"pregnadiène 17",2l-diol 3, 11, 20-trione (ou métacortandracine ou 1-déhydrocortisone) et la ,61,4¯pregnadiène 11fi, 17o<.,21-trio1 3,U-dione (métacortan- dralone ou Lll-déhydrocortiso1) (Herzog et coll., Science 1955, 121, p.176.).
L'objet de la présente invention est la préparation de la 17c(-hydroxy 2, 4, 21-tribromo pregnane 3, 11, 20-trione de for- mule I, inconnue jusqu'ici. L'intérêt de ce composé, I, réside
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dans le fait qutil permet l'accès à la 17Ó-hydroxy 21-bromo ¯1,4 -pregnadiène 3, 11, 20-trione,II. En procédant, selon les méthodes connues, la débromhydratation s'effectue sans attaque du brome en
21, ce qui ne pouvait pas être prévu,
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La saponification du nouveau 21-bromo diène-1,4,11, ainsi obtenu, conduit à la ¯1 -déhydrocortisone, III, ou métacortan- dracine, tandis que par acétoxylation, on prépare l'acétate cor- respondant, IV.
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La 17Ó-hydroxy 2, 4, 21-tribromo pregnane 3, 11, 20-tri- one, I, peut exister sous deux formes stéréoisomères. Ces deux formes, qui dépendent de la position qu'occupe dans l'espace le , brome en 2, se différencient nettement par leur pouvoir rotatoire.
L'une d'elles, la 17Ó-hydroxy 2Ó, 4ss, 21-tribromo pre- gnane 3,11, 20-trione est lévogyre, tandis que l'autre, la 17Ó- hydroxy 2ss, 4ss, 21-tribromo pregnan@e 3,11, 20-trione est dextrogyre. / v.
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L'obtention de l'une ou l'autre de ces formes dépend es- sentiellement de la méthode de bromuration utilisée au moment de la fixation du brome sur le carbone 2. C'est ainsi qu'en trai-
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tant la IH,21-dibromo 17±-hydroxy pregnane 3, 11, 20-trione, V, (dont la préparation a-été décrite pour la première fois par L.
Velluz et coll.. Bull.Sac.Chim. (1953) 906)par le brome dans le dioxane, on obtient la forme lévogyre (2cC). On obtient par contre la forme dextrogyre (2 A) par bromuration en 21 de la l70G -hydro- xy ,1.-dibrnmo pregnane 3, 11, 20-trione, VI, décrite dans l'exemple $ du brevet français 1 085 842 du 20 mai 1953 de la Société demanderesse, composé obtenu par dibromuration avec oxy-
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dation simultanée de la 3o(, 17±-dihydroxy pregnane 11, 20-dione, VII, par le N-bromosuccinimide au sein de l'acide acétique, en présence d'un alcool oxydable et d'une faible quantité d'eau. Le
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même composé-'r In dextrogyre peut être obtenu directement au départ de VII p'ibromuration avec oxydation simultanée dans les con- ditions précédemment indiquées pour la dibromuration...
La double débromhydratation en 2 et 4 selon les méthodes
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connues.t1;ppliquée à l'une ou l'autre des formes stéré.oi,somères de 1$.-cc4gduit directement au diène cherché, II. Un peut pour ce- la, set opérer avec le chlorure de lithium au sein du diméthyl- formamide (J.Am.dém.Soc., 1953, 75, 4432), soit passer par l'in- termé4iaire d'une dinitrophényl hydrazone selon Demaecker et Martin, (Nature 1954, 173 p.266).
Par saponification du brome en 21 du diène, II, on accède directement à la métacortandracine ou Ô 1-déhydrocortisone, III.
Si, au lieu de saponifier le brome, on fait réagir sur le diène bromé, II, des sels de sodium, de potassium, de lithium ou d'ar-
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gent d'acides organiques, on aboutit aux esters de la i 1-dëhydro- cortisone. Selon une variante,'pour obtenir par exemple l'acétate de métacortandracine, IV, on peut d'abord faire réagir l'iodure de sodium sur le composé II pour remplacer le brome par l'iode.
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L'acétate de potassium conduit alors, par formation d'iodure de
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potassium, à l'acétate de /.. 1-débydrocortisone, IV.
Chacun des exemples suivants illustre l'une des étapes de l'invention sans toutefois la limiter. On peut notanunent chan- ger de produit de départ, ou faire varier la température ou la nature de l'alcool oxydable employé ou celle du solvant, utiliser d'autres sels minéraux que le chlorure de lithium pour la débrom- hydratation, sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention.
C'est ainsi qu'on peut préparer l'une ou l'autre forme stéréoiso-
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mère de 1 en dibromant avec oxydation la 2lwbromo 3 aE;17 .àihy droxy pregnane 11, 20-diène, VIII, selon le procédé décrit dans le brevet français 1 Qa3 842 du QO mai 1953 de la société deman- deraonos On parvient encore au composé 1 en appliquant le pro- cédés de bromuration ci-avant, à la il-broma l7-hydroxy pregna- ne 3, 11, 20-trîone, IX, ou en utilisant,comme produit de départ) la 17o(-hydroxy pregnane 3, 11, 20-trione, X.
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Les fairrtules développées des différents composés sont reproduites sur lesschéma annexé. Les points de fusion figurant dans les exem- ples sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne.
Les positions spatiales des bromes en 2 et 4 ont été déterminées par spectrographie infrarouge ainsi que par d'autres analyses d'ordre chimique.
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Exemple 1 : Préparation de 17 -hydroxy 2 . 4 g1-tribromo pregnane 3. 11. 20-trione, I, dextrogyre.- On dissout par chauffage vers 40 ,dans un litre de chloro-
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forme.,50 g de 2 /l, 4. 1-dihromo 17o6-hydroxy pregnane 3, 11, 20- trione, VI, substance décrite dans l'exemple 4 du brevet français 1085 $l de la Société demanderesse, lo.1120 - +63 1 (c = 055% acétone), et dont la teneur en brome est de 31,4%. On introduit ensuite 5 cm3 d'une solution chloroformique à 10% d'acide bromhy- drique sec et brome par addition de 79 cm3 d'une solution chloro- formique de brome à 21% d'halogène, ce qui correspond à un excès
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de 5% environ.
La bromuration terminée, on fait passer un courant
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d'azote pendant quelques minutes puis ajoute 50 g; d'un ra6lanlrr,e glace-eau et 50 cm3 d'une solution'de bisulfite de sodium à 36
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Bé. Après agitation et repos, on décante la couche chloroformi- que et extrait la couche aqueuse une deuxième fois au chloroforme,., Les extraits chloroformiques réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous vide. Le composé I cristallise au cours de la concentration. On refroidit ensuite vers -10 et essore le composé I que l'on puri-.. fie par lavage avec deux fois 50 cm3 de chloroforme glacé. Après séchage à l'air à la température ambiante, on obtient, avec un
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rendement de 54%, le composé I, F (décomposition) : 11 ; /oc 20.
+ 820; 5 2 (c 1%, acétone). Ce produit est suffisamment pur pour être débromhydraté. Pour analyse, on le purifie par recris- tallisationssuccessives en diméthylformamide, acétone et finale- ment dans;l'acide acétique aqueux. On essore, lave à l'eau jus- qu'à neutralité et sèche F (décomposition) : 231 ; /Ó/D= + 830;
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5 + 1 ,5 .(c " 1%, acétone).
Le produit est soluble dans l'alcool, l'acétone et dans le diméthylformamide, peu soluble en éther et chloroforme, inso-
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luble dans 1 r eau e¯t le benzène.
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Analyse ::021H2704Br3 = 583,19 Calculé : C% 13,21 H% 11.,66 Br% Il-1,11
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<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 43,2 <SEP> 4,7 <SEP> 40,9
<tb>
Ce composé est nouveau.
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Exemple 21- *.,,Préparation de la 17o(.-hvdr>oxY 20 4,/,' .21-tribromo regnane 3. 11, SO-trione. I.1évogyre.- 0-dissout, à 35 , dans 100 cm3 de dioxane, 10 grammes de lH ,1-d.bromo 17±-hydroxy pregnane 3, 11, 20-trione, substance décrite par L.Velluz et coll. (Bull. Soe. (;hini. (1953) 06 /C( /DO + 105 ZQ '(c * 1%, acétone},, et dont la teneur en brome est de 31%. Un ajoute ensuite 1 cm3 d'une solution diacide bromhydrique
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gazeux dans l'acide acétique cristallisable titrant 38,8 g d'aci- de bromhydrique pour 100 cm3 de solution et introduit trou rapi- dement 36,6 cm3 d'une solution acétique de brome à 10% (soit un excès de 15%). L'absorption du brome est instantanée. Le mélange réactionnel est alors versé dans 1000 cm3 d'eau contenant $ g d'acétate de sodium cristallisé.
Le précipité blanc formé est es- soré puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de Lava;le. Un essore à fond et reprnnd le produit humide par 40 cm3 d'acide acétique en tiédissant puis on ajoute deux volumes et demi d'ea..
Un essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité puis sèche sous vi- de à la température ambiante. On obtient 11 g de dérivé tribromé (soit un rendement de 95%) titrant 38,8% de brome, que l'on puri- fie par deux nouveaux lavages par l'acide acétique. Après séchage
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sous vide, F (décomposition) = ?30.,3 ; /o6/ = -4 + 2 (c = 0,5% acétone). Le produit est soluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, peu soluble dans l'acide acétique, l'isopropanol, insoluble dans le benzène et l'eau.
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Analyse : 0 21H,.-,O,,Br 3 = 583,19
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<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 0% <SEP> 43,24 <SEP> H% <SEP> 4,66 <SEP> Br% <SEP> 1.1, <SEP> Il <SEP>
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 43,4 <SEP> 4,7 <SEP> 41,0
<tb>
Ce composé est nouveau.
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Exemple 3 : Préparation de la 2t-oromo 170.::: -hvdroxy 1E nenn4 diène 3. Il. 20-trione au départ du composé I dextro- gyre.
On traite selon la méthode de Holysz (J.Am.Chem.Soc., 1953,75, 4432) 20 g de composé I dextrogyre obtenu selon l'exem- ple I par 9,72 g de chlorure de lithium en solution dans :;00 cm3 de diméthylformamide. Un porte à l'ébullition pendant environ cinq minutes, on refroidit rapidement et verse dans l'acide acé- tique dilué. On essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sous vide à la température ordinaire. Le rendement, est d'environ
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70% de la théorie. F (décomposition) : 198 , //iO a + 1(1 ! ;o (c = 1%, diméthylformamide) .
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Le produit est suffisamment pur pour la transformation ultérieure en ¯ 1-déhydrocortison.
Pour le purifier, on le dissout à 70-80 dans 56 volumes de diméthylformamide à 50% d'eau, laisse refroidir à 0 pendant une heure, essore et lave avec deux fois un volume de diméthyl- formamide à 50%,on essore, lave à l'eau et sèche par lavage à l'acétone puis à l'éther. Le diène 21-bromé ainsi purifié fond à 250-252 (décomposition); /[alpha]/20D = + 177 ¯ 2 (c = 1%, dimé- thylformamide); À max. 239 m avec ¼ = 15 000 (éthanol). Il est soluble dans l'alcool et le diméthylformamide, peu soluble dans le-benzène et le chloroforme, insoluble dans l'acétone et l'eau.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C21H25O4Br <SEP> = <SEP> 421,33
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C% <SEP> 59,85 <SEP> H% <SEP> 5,98 <SEP> 0% <SEP> 15,19 <SEP> Br% <SEP> 18,97
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 60,1 <SEP> 6,0 <SEP> 15,4 <SEP> 18,9
<tb>
Ce composé est nouveau.
Exemple 4 : -Préparation de la 21-bromo 17Ó-hydroxy ¯1,4-pregna- diène 3,11,20-trione au départ du composé I, lévogyre.-
On traite 2,65 g de composé 1 lévogyre, obtenu selon l'e- xemple 2, par le chlorure de lithium en présence de diméthylforma- mide. On obtient 1,4 g de diène brut qu'on purifie par lavage avec de l'acétone puis par recristallisation en diméthylformamide aqueux. Après essorage et séchage, on obtient la 21-bromo 17Ó-hy- droxy ¯1,4-pregnaidène 3, 11, 20-trione identique au composé séparé dans l'exemple 3.
Exemple 5 : Préparation de 1'acétate de ¯ 1-déhydrocortiosone. -
On mélange 3 g de 21-bromo 17Ó-hydroxy ¯1,4-pregnadiène 3, 11, 20-trione obtenue selon l'exemple 3 ou 1, avec 1,3 g d'iodu- re de sodium sec et ajoute 45 cm3 d'acétone et 21 cm3 d'alcool absolu à la température ordinaire. Le diène se dissout très rapi- dement et le bromure de sodium'précipite. On laisse en contact quinze minutes, essore le bromure de sodium et lave avec un peu d'acétone anhydre.
L'acétone de lavage est réunie au filtr du bromure de sodium, on ajoute 3,55 g d'acétate de potassium sec
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et 0,3 cm3 d'eau et porte au reflux pendant une heure et quart sous courant d'azote . Le mélange refroidi est versé dans l'eau glacée, on essore et lave à l'eau jusqu'à ce que celle-ci ne renferme plus d'iodure de potassium. Après essorage et séchage,
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on obtient l'acétate de L11-déhydrocortisone brut avec un rende- ment de 80%. On purifie par cristallisation dans l'acétone en décolorant au noir végétal et obtient l'acétate de ¯1-déhydrocor-
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tisone pur fondant à 224 puis 236 ; 1 o(/O:: + 185 (c = 1%, dioxane).