BE437478A - - Google Patents

Description

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 procédé pour la préparation de dérives à meneur   d'oxygène   de 
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 le série oy clope ata no-p olyhyclro-phéw athrène, Il est connu que, dans les composés de constitution sim- 
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 ple, le tétrade oôtate de plomb peut transformer on groupes roxy les atomes d'hydrogëoe mobiles, et particulièrement ceux qui se trouvent 4 un atome de carbone en position voisine à un groupe céto ou un groupe carboxyle, 
Il a été maintenant trouvé que cette réaction est appli- cable d'une manière générale dans la série des composée ey- 
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 olopelltsllo-poly1ydro-phétJBllthrènes et que, o01'Jform,q,ment, par exemple, on peut réaliser la synthèse suivante qui représente 

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 le passage d'un composé 0( -hydro# rboe dans un compose c( -oxycsrbole : -R. CE. 00.

   Pl -+ Pb.(eo)4. pb. 'ta)8 + H. e. + -R.c.e'9-<30.Ry- Ici, R désigne un radical oyolopenta no-polyhyàro-phén8nthréne dans le système cyclique duquel le groupe -CH-CO- peut être incorporé partiellement ou même totalement; dans le dernier cas, Rl désigne un constituant du système cyclique,   R,   ac 
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 désigne -0.00.OE39 Ri est une autre partie quelconque de la molécule qui représente, par exemple, un groupe hydroxyle 
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 dans un acide cerbonylet, 
Il se fait donc qu'un atome d'hydrogène, qui se trouve à côté   d'un   groupe activant, tel que le   sont.   par exemple, 
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 les groupes .Q, -Coont -ON, et, dans une moindre mesure, une ou plusieurs doubles liaisons (conformément au sens de la règle des doubles liaisons suivant Schmidt, comme, par exemple, un système aromatique),

   est attaqué avec un bon rendement par 
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 des agents dt oxydation, tels que le tètra-ecétate de plomb, et qu'il est transformé en un groupe   acétoxy.   il est vrai que quelques autres agents d'oxydation, par exemple les acides séléniques, réagissent d'une manière semblable, mais les agents 
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 d'oxydation, comme le tétim-ecdtgte de plomb, présentent ce- pendant quelques avantages c01lidérabl es à cté des agents d'oxydation usuels, notamment : 1) les réactions peuvent s'accomplir en solution plus homogène, 
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 étant donné que le tétre-acétate se dissout parfaitement dans quelque solvant organique; 8) la vitesse de réaction est plus grande; 3) la réaction s'accomplit malgré tout d'une façon   relativement   unitaire et cependant seulement duequ'à une phase détermi- née ;

   

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 4) la progression de la réaction peut   être   contrôlée en cas 
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 de besoin à tout moment par titration iodornétr1que, par laquelle on peut vérifier avec précision la teneur momen- tende du réactif non utilise, et 5) le réactif peut être préparé avec facilita à tout moment, à partir de minium et de vinaigre   glacial,   ou remplace par un mélange. 



   Comme matière   de   départ appropriée entrent en ligne de 
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 oompte toutes ces substances de la série ayolop ente no-p oiyhyclro- phénanthrène qui portent, à côté d'un groupe activant,un atone H mobile correspondant. D'autres groupements particulièrement sensibles à toute   oxydation   peuvent être   protégés   initiale- ment   d'une   manière intérimaire suivant des méthodes connues, 
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 par exemple, par estérleatioa ou autre transformation. 



   Il   a été,   en outre, constate qu'un composé qui présente, par exemple, en troisième position un groupe hydroxyle protégé 
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 par estériastion et, en position 5,6 une double liaison, est oxydé par du tétrs-soétste de plomb, sans que la double liai- son ou des groupes voisins soient attaqués de ce fait. 



   Quand on utilise un acide carbonyle de la série   cyclopen-   
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 tano-polyhydro-phananthrène, qui possède,particulièrement en position   17, une     chaîne   latérale avec le groupement 
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 R. pu. 00ce clans-laquelle R désigne un radical hydrocarbure ou de l'hydro" gène, il se forme-.premièrement un acide oéto-carbouy7.e"de la formule x. . 0 g-iOH. qui, après transformation en solde oxy-carbonyle libre, peut alors âtre   subséquemment   oxydé en cétone correspondant -R-CO- avec dissociation d'acide carbonique. 

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  En utilisant 1'aclde acétoxr..binorahol8ne, la réaction   s'accomplit   de la manière suivante : 
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 .AP,1&6 3008 ()êt oxy-b i !lor- oh olè ne. aholéne. esponif1cs'liion 
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 Allopregns nol one. 



  1,8 réaction décrite est d'une sigl1ifiestioa. pertlQul1ère pour la préparation de composés de la série   oyclopentano-poly-   à   hydro-phénanthrène   qui   présentent/l'etome   de carbone   17   le groupement suivant : 
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 étant donné que pareilles substances montrent une action cor-   ticale   prépondérante.

   Des composés de ce genre, qui peuvent ê- 
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 tre considérés comme dérivés d.i<-oxy'"eoébone9t peuvent être 

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 récupérés d'une manière simple quand on laisse réagir des agents oxydants sur des composés de ladite série, qui possè- 
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 dent, en position 17, le groupement ';a ;

  5. dans lequel R désigne un groupe hydroxyle ou un groupe transformable en groupe hydroxyle, par exemple un groupe ester ou éther, comme 
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 par exemple, le 17-LOXyprToges'cérone et ses,dr1ve.l3es agents oxydants étaat capables de transformer un groupe m4-Ghyle de position terminele, en un groupe méthanol, parmi les   dérivés   des composée cités, on désignera, en outre, tels sous-produits qui peuvent être   retransformés,par   de simples opérations   chimiques,   en matériau de   départ. A   ti- 
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 tre d'exemple, le groupe hydroxyle peut @tre, estérisé ou éth8 risé a.

   Interne de carbone 17, le groupe 9éto à l'atome de carbone 3 peut être un groupe hydroxyle ou un groupe ester correspondent, la double liaison peut se trouver entre les ato- mes de carbone   4   et 6 ou 5 et 6, elle peut, en outre, être protégée par de l'halogène.   etc..   



   Somme agent d'oxydation entrent, de préférence, en ligne 
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 de compte, les sels de plomb (4), oomme le tétl'8-eoé,tste de plomb, le tétra-propionate de plomb, etc.. on peut cependant utiliser aussi d'autres composée de miteux lourds à degré de valence supérieur sous forme de leurs oxydes, sels, etc., com- me, par exemple, le sel de   manganèse,le   sel de cobalt, gomme,, par 'exemple, l'acétate de manganèse ou l'acétate de cobalt, 
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 le tetw-oxycle d'osmium, etc.. Eventuellement, les dérivés acyles qui se sera.lent   parf oi s   produits dans   ces   cas, peuvent 
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 être treaeformée en oomposés oxy libres suivant des méthodes oonoues, par exemple par saponification. 



  L'oxycl tlon des composés 17-oxy de la série eyclopeateno- polyhydro-phénanthrêne, tels que le 7.7woxvprogstéroe, pré- sentent l'avantage à côté de   l'oxydation   d'autres matières de départ qui présentent, à l'atome de carbone   17,   un seul atome 

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 d'hydrogène à côté de la chaîne latérale, comme, par exemple, le progestérone, que la liaison tertiaire carbone-hydrogène de l'atome de carbone 17,particulièrement sensible à l'oxydation, est   déjà.     oxydée   et qu'il en résulte, p our ces motifs, des produits plus unitaires, 
Les composés   obtenus   ont en soi une signification théra- peutique et peuvent être transformés euivant des méthodes con -nues, par exemple par saponification des groupes acétoxyles et/ou oxydation,

   par exemple de groupes hydroxyles   eeoondai-   res, etc.., en matières à action hormonique . 



   La réaetion peut être expliquée à l'appui des exemples ci - après : Exemple 1 
1 gr. diacide acétoxy-binorcholène est dissous dane 50 cm3. de vinaigre glacial et chauffé au   ba in   de glycérine à environ 100 C. on ajoute l mol. de tétra-acétate de plomb cristallisé à teneur connue dissous dans un peu de vinaigre de glace et on chauffe en agitant souvent et   jusqu'au   moment où une goutte de   la   solution enlevée avec une baguette de verre ne teint plus en bleu le papier amidonné   d'iodure   potassique humidifié, pendant toute la durée de la réaction, on exclut autant que possible l'humidité de   ltair.   On verse dans une lessive de potasse froi- de en excès et on agite à répétition avec de l'éther   jusqu'à.   épuisement,

   La phase aqueuse d'extraction est ensuite acidifiée et éventuellement extraite à l'éther   jusqu'à,   épuisement. par évaporation des extraits éthérés épurés et séchée, on trouve 300   mgr.   de parties neutres et 600 mgr. de parties acides qui sont différentes de la manière de départ. 



    Exemple 2.   t 
1 gr. d'acide 3-acétoxy-binorcholène est oxydé avec du tétra-acétate de plomb, de la manière indiquée pour l'exemple 1. 



  Ensuite, le produit obtenu est versé dans 20 foie la quantité 

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 d'eau, extrait à l'éther jusqu'à épuisement, et   l'éther   est débarrassé de l'acide acétique par lavages répétés à   l'eau.   



  L'extrait éther est séché avec du sulfate de magnésium et   en    suite évaporé,   980   mgr. de l'huile jaune-clair obtenue sont 
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 enlevés dans 100 C1113 d'une lessive de potasse méthylalooolique 2   a, et   mis a bouillir pendant a heures dans l'appareil à re- 
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 flux da ns une atmosphère dTaZ01ie. on y verse alors 500 om8 d'acide ohlorhyarigue ti, on exereit a l'éther et l'extrait d'éther lavé et séché est ensuite évaporé. On obtient 750 mgr d'une substance amorphe d'un bla1'J3jaun.â'1ire.

   Ce produit brut est dissous dans une quantité suffisante de vinaigre de glace et additionné d'un excès de 1;étraOii#i.cha1ie de plomb dissous dans du vinaigre de   glace   (environ 1,5 - 2 mol. calcule par rapport a le matière de   départ)   et le tout est laissé en repos pendant deux jours à la température de ehambre. On dilue ensui- 
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 te avec 5 fois la quantité d'eau et on ajoute un peu, d'elilu superoxygénée diluée pour détruire le tétra-eoéfete en excès et le mélange est ensuite extrait à épuisement avec de   l'éther.   



  L'éther est débarrassé des ingrédients acides par lavages   ré.   pétés avec une lessive de potasse diluée, et ensuite lavé avec de l'eau. Du résidu   ci'évaporation   huileux de l'extrait d'éther lavé et séché, on sépare, de manière connue, au moyen de réac- tif Girard, le cétone qui s'est formé et, de cette fraction, 
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 on isole, par distillation sous vide élevé et redissolutions répétées dans de l'aaétone eau, le pregnénolone à point de fusion 192 C. 



  Exemple 3 : 
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 1000 mgr. de prognénol-à-on-%0-eOétate (µ) à point de fusion 147 , sont dissous dans 5 om3 de vinaigre de glace le plus pur, on ajoute une quantité de t6tw-eeétate de plomb correspondant environ a 1 mol. et   déterminé   par titration iodo- métrique, et on chauffe pendant deux heures jusqu'à ébullition 

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   louée,   Après cd temps, le réactif est consommé quantitativement. 



  On verse sur de la glace, on extrait à   l'éther,   on épure l'éther par lavage avec une lessive sodique diluée et de l'eau distillée et on sèche sur du sulfate de magnésium. par évaporation de la solution sèche, on récupère 1085 mgr. d'une huile jaunâtre en- tièrement cristallisante. a partir de laquelle on peut récupé- rer, par dissolution répétée dans du méthanol, 600 mgr. d'une matière cristallisant d'une façon parfaite et à point de fu- sion   156 à.   158 . Les propriétés et la composition analytique   certifient   la présence d'un di-acétoxy-pregnénolone. dans le- quel le groupe acétoxy nouvellement entré s'est mis avec la plus grande probabilité à la place de l'atome d'hydrogène aisé -ment mobile et l'a  tome   de carbone 17.

   Des eaux mères on   peu%   récupérer encore un peu de matière de départ à côté de la mê -me sub  stance.   



  Exemple 4 : 
3,7 gr. de 17-acétoxy-progestérone sont dissous dans 50 cm3 de vinaigre de gla oe pur dilué sur du permanganate de potassium,et chauffas en présence de 4.4 gr. de tétra-acétate de plomb jusqu'à ce que l'agent d'oxydation soit entièrement consommé. on enlève ensuite à l'éther et l'éther est lavé avec du bicarbonate et de   l'eau.   Le résidu obtenu après évapo- ration de l'éther est dissous dans du benzol et additionné de pentane jusqu'à ce qu'un trouble se produit, cette solution est chromatographice sur de l'oxyde d'aluminium, suivent la   méthode   continue et successivement éluée avec des mélanges de benzol et de pentane, du benzol et de l'éther.

   Des élutions au benzol on peut isoler une substance cristalline qui repré- sente un   #4-pregnendione-3,20-dioldis cétate-17,21.   une so- lution de nitrate d'argent ammoniacale est momentanément rédui- te par cette substance.

Claims (1)

1. EMI9.1

   R e v end i 0 a t ions.

   1.- procédé pour la préparation ae dérives contenant: de l* oxygène, de la série oyolopentano-polyhydro-phénanthrene, euwe -téris par le fait que des composés de la dJ.1,ie série, comportant un atome d'hydrogène mobile, sont traités avec des agents d'oxy- EMI9.2 dation, tels le totre-acetate de plomb.

   2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on traite avec des agents d'oxydation des composes ayant des atomes d'hydrogène qui sont activés par des groupes voisins ayant des liaisons multiples se trouvant à l'atome C. comme, pa r EMI9.3 exemple, des groupes 00, COQH, ? ou des liaisons Cwg.

   3,- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise,comme matière de départ,des stérines, des hormones de glandes germinales, des matières de la série oor- ticale etc., ::.ou louve dérivés.

   4.- procédé pour la préparation de composés oxy de la série EMI9.4 yolOpenta no-p olybydro..phé..#nthrè r1e, caractérisa par le fait qu' on 1ïrei1ie avec des agents d'oxydation, comme le tétra-aoë1iate de plomb, des composés qui comportent le groupement : EMI9.5 8. Cü COPH dans laquelle B désigne un radical hydrocarbure ou de l'hydro- EMI9.6 gène, les acides oxycarbonyles ainsi obtenus étant transfor- més en composée oxy correspondants par oxydation avec disso- ciation d'acide carbonique.

   5,- procédé selon la revendieation 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme manière de départ l'acide-3-oxy- EMI9.7 b inor eh o1s e.

   6.- procéda pour la préparation de dérivés dioxy-a cét ones de la série oy clope ate no-p olyhyclr o-phé m athrè ne, caractérisé par le fait qu'on laisse réagir des agents d'oxydation sur des composés de la série cyclOpeateaQ-polyhyclro-phénanthrène, qui ## R CO-CH. comportent, en position 17, le groupement R , dans le.. <Desc/Clms Page number 10> quel R désigne un groupe hydroxyle ou un groupe transformable en groupe hydroxyle, par exemple un groupe ester ou éther.

   7.- procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait quton utilise comme matière de départ le 17-oxyprogestérone, soit ses dérivés.

   8.- procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise,comme agent d'oxydation, des phaees de mé- taux lourde à valence supérieure, oomme les oxydes, les sels, etc., par exemple l'acétate de plomb tétra-valent ou de manganèse tètra-valent, du tétra-oxyde d'osmium, etc.. g.- Procédé selon les revendications 1 à 8, caracterisa par le fait quton utilise comme agent oxydant le tétra-acétate de plomb.

   10.- procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que des groupements de la matière de départ sensibles à l'égard de l'oxydation, tels les groupes hydroxyles,amino ou céto, les doubles liaisons, etc., sont protégée suivant des métho -des connues contre l'attaque de l'agent d'oxydation.

   11.- procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que les dérivés hydroxylés de la série cyclopentano-poly- hydro-phénanthrène ainsi obtenus sont transformés en matières à action hormonique, suivent des méthodes connues, par exemple par saponification des groupes acétoxy présents et/ou par oxyda- tion.