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procédé de préparation d'une combinaison exerçant les mêmes effets que l'acide pantothénique.
L'acide pantothénique est une substance qui est fort répandue dans les produits de la nature (aliments), qu'on peut déceler le mieux par ses effets sur la croissance des organis- mes inférieurs, mais qui est précieuse également pour l'alimen- tation des animaux supérieurs. On peut dissocier l'acide panto- thénique naturel par voie nydrolyticue en deux constituants et réunir par voie chimique, a l'état d'acide p[antothénique, complètement actif, ces deux constituants dont l'un est la alanine. un admet qu'il se produit dans ces conditions une
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soudure, du genrede celle des peptides, de la 13 -alanine avec
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un acide dioxyvalérianique.
un devrait donc pouvoir produire par synthèse l'acide pantothénique lorsqu'on connaît celui ues nombreux acides dioxrvalrïaniques possibles qui est un des constituants de l'acide pantothénique naturel. contt'airement a cette opinion a laquelle unt abouti les recherches dans le présent domaine, un G cuns te; té qu'on peut préparer une combinaison, qui des points ae vue physiologique;
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chimique et physique se comporte comme l'acide pantothénique, lorsqu'on condense la lévo -p(- oxy - }j3 - dimétlzyle-butyrolac- tone (c'est a dire la lactone d'un acide d ioxyc apr onic, ue) ob- tenue par voie synthétique avec la ss -alanine ou ses dérivés dans des conditions telles qu'il se produise une soudure du genre de celle des peptides (groupement d'acides amidés).
Les procédés qui peuvent être appliqués pour la réalisation de cette réaction sont connus dans la chimie de la prépara tion des pep- tide s .
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L' tel -OJ,:y-fij3 - dirnéthyle-butyrolactone est c unnue (voir ;. Glaser, 1.ionatshc;fte fur chemie, l'orne 3, lbl8; page 293). 'un peut, pour la condensation, l'utiliser a l'état racé-
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mique ou sous la forme lévogyre qu'on obtient l'acilement par la dissociation usuelle, à l'aide de cases optiquernent actives (par exemple la quinine). Avant la condensation, on peut acyler les groupes oxygénés du dioxyacide obtenu par hydrolyse de la
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lactone. un peut, sans rompre 1, soudure peptioique, séparer de nouveau les radicaux acyle dans le produit final, par une saponification prudente.
Pour la condensation, lê::..J3 -I;\lanine est employée telle quelle ou sous la l'orme d'un dérivé @ppre- prié, par exemple à l'état d'ester ou de sel. r, partir de la
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lactone lévogyre et de 1G-alanine, il se rorme, suivant l'in- vention, une combinaison de2troLyi-e répondant a la cor...s t::..tllÍvn suivante :
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Exemples de mise en oeuvre du procédé;
1.- un mélange 400 mg. d' Ó- oxy-ss ss - diméthyle;- buty- rolactone avec 9UU mg. environ d'ester ss-alanine - méthylique et on chauffe le mélange pendant deux heures à 70 .
On saponifie a froid, a l'aide de l'hydroxyde de baryum u,4 x N., le mélange produit par la réaction et on soumet la solution à l'extraction continue à l'éther pour éliminer la lactone inchangée, un élimine complètement le baryum au moyen d'acide sulfurique et, après ad- dition d'une petite quantité de pyridine, on évapore a siccité la solution. un soumet le résidu a 1'extraction par l'acétone sèche dans laquelle la ss -alanine est insoluble, un estérifie au moyen du diazométhane la substance soluble dans l'acétone, on acétylyse l'ester au moyen de- l'anhydride acétique et de la pyridine et on distille entre 95 et 110 C sous une pression de
10-5 mm.
un saponifie le produit de la réaction à l'aide d'hydro- xy.de de baryum 0,45 x N., on élimine complètement le baryum au moyen d'acide sulfurique, on neutralise la solution au moyen de soude caustique (PH = 7,2), on évapore à siccité et on soumet a la cristallisation fractionnée dans l'alcool iso-propylique le sel sodique oinsi obtenu. un acétylyse le sel de ;sodium, on l'hydrolyse à l'hydroxyde de baryum, on élimine le baryum, on évapore la solution a siccité et on reprend le précipité dans de l'éther, un (obtient, a partir de l'éther, la substance pure, un liquide jaune, visqueux, qui possède l'activité physiologique de l'acide pantothénique, dont l'analyse correspond a celle de cet acide et dont la formule a été indiquée plus haut.
La combinaison racémique n'a que la moitié de l'activité ce la forme aextrogyre qu'on obtient a partir de la lévo- Ó - oxy.
ss ss -diméthgyle - Ó- butyrolactone suivant les prescriptions indi- quées plus haut.
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2.- un mélange 12:3 z. ci '± -. u:'::/- } - c;ii=iét;x5-le - y -()u- tyrolactone avec un excès de sel sodique ce (obtenu a partir de la.)'-a1anine et d'un équivc:.1ent iToLécai8i:ne *'1.i¯-E.o- xyde de sodium) et on chauffe ce úlc::1è±l1&e a b5 pendent une neure dans un tube. un (,oit veiller ici a l'exclusion absolue de i'eau, parce que sinon le rendement en s ic=L'ii?à?ait, lazn le cÏ1c;Ui':La.:;e, la lactone rond et les substances participant a la réaction se l"é1an- gent Dien. >prés un chaui'z'age d'une heure, on arrête le. réaction et on peut isoler le sel sodique de lucide pantothénique, C0C.lllle
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il est dit à l'exemple 1. 3.- un a joute goutte a goutte à une solution, refroidie
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à la gl;-zce5 de 53 g, d'esterj3-blanique, :rré;(icl1eJ1Ïe:
t distillé, dans 150 cm3 de pyridine absolue, 11? g. de chlorure de lucide dextro, 1 évo - ± , Y -diacétcuy --diméthylLUty. ic;ue (outenu a partir d'acide dextro, lévo - 4 / - diacétoxy:fi - cilméthyl- butyrique et de chlorure de thionyle). un évapore, c<près un repos d'une nuit à la température comblante.. un reprend le sirop avec de l'eau et on agite avec du chloroforme, J>pJ'ès évaporation du chloroforme, on dissout le résidu dans ;iL, cr-i3 d'eau e-u on le saponifie, a la tanpérc:ture ambiante, en y ajoutant des portions successives de lessive 1 x H.;
on évapore a siccité et on éioufiie-i a l'extraction a l'alcool absolu. rpr ès evaporation, on ootient, a partir de l'alcool, un sirop jaune, visqueux, qui 1..îç;l1J.este
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l'activité biologique de l'acide pantothénique.
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H e v e n d i cation.
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procédé de péraparation d'une corabinaison exerçant les mêmes effets que l'acide pantothénique, caractérisé er ce qu'on condense 1 X-ox>-J J -dànétl1yLe - ( - butyrolactone lévogyre, obtenue par synthèse, avec laj -alanine ou ses dérivés dans des conditions telles qu'il se produit des soudures du -enre de celles
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