BE441189A - - Google Patents

Description

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 procédé pour la préparation de méthyle- dihalogénog g-tétrahydrofurane-s et leur transformation en vitamines l ou en 
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 produits similaires. 
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 ün connaît plusieurs procédés employant, comme matières premières pour la préparation de la vitamine Ble la méthylGa-amino4-CthiOfQrmaJnidométhyle)s pyrimidine.

   Suivant un 
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 de ces procédés, on fait agir cette matière première sur l'acé- 
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 tate ou le benzoate de l'alcool -acéto- hal.ogénapropylique. 
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 Suivant un autre procédé, on fait agir cette matière première 
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 sur le méthyle2- alcaxYa-chlor03-tétrahydI'Ofurane.

   
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 La demanderesse a'constaté qu'on peut préparer 
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 les méthyle2-diha Zogéno3-tétrahydrof uranes (composés inconnus 

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 jusqu'à présent) et le cas échéant à partir de ces composés, la vitamine B1 et des combinaisons de constitution similaire, 
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 en soumettant l'alcool y -acéto -halogénopropylique, le composé cyclique correspondant ou un éther du compose cyclique, par exemple un éther alcoylique, l'éther 1 -oecéto /-halogénopropyli- que, des mélanges de ces composés, des produits de réaction contenant ces composés, ou des produits de réaction contenant l'un quelconque de ces composés à l'action d'agents capables de remplacer le radical hydroxyle par un radical halogène et, le 
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 cas échéant, en soumettant le méthyle2-dihalogéno3 tétrahydrofurane ainsi obtenu,

   de préférence en présence de réactifs neu- tralisant les acides, à Inaction d'alcoyle2-amina,7 ( thioformam± da-alcayle)5-pyrimidines. un emploie de préférence le méthyle2 dichloro2,3-tétrahydrofurçine qu'on soumet pour obtenir la vitamine Bl à l'action de la méthyl2 amin04-(thiOformamido-méthYle1; -pyrimidine. un effectue de préférence la réacticn entre les deux composés dans un milieu tel que l'acide formique. En outre, on emploie encore un-réactif neutralisant les acides minéraux, par exemple la pyridine. un peut cependant employer pour ce dernier but les sels alcalins d'acides organiques, par exemple le formiate de potassium. 
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  Les dérivés du méthyle dihalogéno3 tétrahyârofurane étaient inconnus jusqu'à présent. ues composés peuvent être facilement obtenus en sounettant l'alcool ? -ecéto-'-chloro- propylique (l'expression alcool-acéto-y-srhioroprcpylique com- prenant ici non seulement l'alcool proprement dit, mais aussi 
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 son éther semi-cyclique suivant Stevens et Stein, t./ourJ.1. of emer. 



  Chem. Soc. 62, lAS) à l'action de l'acide chlorhydrique gazeux; on obtient par cyclisation le dérivé suivant : 
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On peut aussi obtenir ce composé de la manière suivante: On décarboxyle par l'acide chlorhydrique concentré   la     -acéto-y   
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 -chloro-btityrolactone, on sature d'acide chlorhydrique gazeux le mélange produit par la réaction et on sépare de ce mélange le dérivé. de dichloro-tétrahydrofurane formé. un peut encore ob- tenir ces dichlorures par diverses autres méthodes, par exemple par l'action du chlorure de thionyle sur   l'alcool -acéto- -   chloropropylique.

   D'autres détails de la préparation des dérivés du dichloro-tétrahydrofurane sont décrits ci-dessous. un procède de la manière suivante en partant de l'alcool 
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 ac étachlor opr opylique: on sature d'acide chlorhydrique gazeux et sec, tout en refroidissant au moyen d'un mélange réfrigérant, 5u g. d'alcool acétochloropropylique ou de son éther suivant J.R. Stevens et 
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 Stein Journ. of Amer. Checn. Soc. 1u4 (1940).'L'augmenta- tion de poids est à peu près 18 g.; une couche aqueuse se sépara. 



  On ajoute au mélange produit par la réaction du sulfate de soude sec, on décante l'huile,qu'on distille sous une pression absolue ce 2 mm. de mercure. A 45  C environ, il passe de 47 à 50 g. de 
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 méthyle2-dichl.oro2,3 -tétrahydrofurane. Le produit distille, sous la pression ordinaire en se décomposant partiellement. 



   On peut aussi procéder de la façon suivante : 
On verse sur 5 g. d'alcool acétochloropropylique ou de son éther suivant Stevens, 5 g. de chlorure de thionyle. un constate un dégagement de gaz et une élévation de température. un tient le mélange siège de la réaction pendant une heure à 50 C, puis on disille l'excès de chlorure de thionyle sous le vide d'une trempe à eau. on distille le résidu huileux sous une pression absolue de u,5 mm. de mercure, un obtient, entre 39 à 
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 43003 2,8 g. de méthY12-dichloro2,3-tétrahYdrofurane qui est une huile' incolore, très mobile, d'une odeur piquante, fumant un peu à l'air. La teneur en chlore du produit est de 43,5% environ. 

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   Le dérivé tétrahydrofuranique peut être préparé a partir de   la ²     -acéto#   -chlorobutyrolactone comme suit un agite sur le bain-marie, jusqu'à la fin du dégagement de l'acide carbonique, 50 g. d'acétochlorobutyrolactone avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique a b% en volume, un constate la perte de poids qu'indique la théorie ;

   les deux couches originelles disparaissent, un refroidit le produit de la réaction dans un mélange réfrigérant et on le sature   d'adide   chlorhydrique gazeux un dissout l'huile obtenue dans du chloroforme ou de préférence dans de l'éther de pétrole, on le dessèche éventuellement à l'aide de sulfate de soude sec et, après avoir éliminé le solvant. on distille le résidu huileux sous une pression absolue de 1 mm. de mercure, un obtient environ 35 g. de méthyle2-dichloro2,3- tétrahydrofurane contenant de 43 à 45% de chlore. un peut aussi procéder de la façon suivante : un agite pendant 3 heures à 35  C. 50 gr.   d'acétochloro-   butyrolacétone avec 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Au cours de ce temps, le dégagement de gaz d'acide carbonique cesse. 



  Quand on chauffe pendant quelques minutes à 50 , on ne constate plus de dégagement notable d'acide carbonique, un refroidit dans un mélange réfrigérant et on sature pendant 3 heures avec de l'acide chlorhydrique gazeux. un dissout l'huile obtenue dans du chloroforme, on dessèche la solution à l'acide de sulfate de soude sec, on chasse par distillation le chloroforme et on frac- tionne le-résidu huileux sous une pression absolue de 1 mm. de mercure, un obtient de 26 à 28 g. de méthyle2-dichloro2,3-tétra-   hydrofurane,   d'une teneur en chlore d'environ 45%. un peut enc ore procéder de la manière suivante :

   un mélange l'acétochlorobutyrolactone avec à peu près 1 molécule-gramme d'eau et on introduit, à température normale et sous agitation, de l'acide chlorhydrique gazeux. un agite 

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 jusqu'à ce qu'on ne constate plus de dégagement d'acide carbo- nique. Dans l'entretemps, on peut élever la température jusqu'à 35 à 45 . Un refroidit dans un mélange réfrigérant, on sature d'acide chlorhydrique gazeux et on soumet le mélange produit par la réaction à-l'extraction par l'éther de pétrole, près avoir chassé par distillation l'éther de pétrole, on fractionne le résidu. La fraction distillant sous une pression absolue de 8 mm de mercure à 50  C environ   contient¯ le   méthyle2-dichloro2,3- tétrahydrofurane. 



   Au lieu de l'alcool acétochloropropylique, qui suivant la littérature est présent surtout sous sa forme cyclique, on peut employer pour les réactions décrites un éther quelconque   .à.   forme cyclique, par exemple un étheralocylique, ou bien   l'éther   fermé avec   l'alcool#-acéto-#-chloropropylique   (voir Stevens et Stein, Journ. of the Amer. Chem. Soc., Vol. 62. 1045)   qui 41   été tenu jusqu'à ces temps par plusieurs auteurs pour l'alcool acétochloropropylique même. Naturellement, on peut aussi employa? un mélange des composés cités, ainsi que des produits de réac- tion contenant de tels composés. 



   Les particularités des réactions servant a la prépara- tion de la vitamine B1 ou de composés similaires sont décrites ci-dessous, mais il convient de remarquer qu'au lieu du composé pyrimidinique décrit, on peut aussi. employer ses homologues. un mélange 10 cm3 d'acide formique à 91% d'abord avec 7,7 g. de méthyle2-dichloro2.3-tétrahydrofurane, et ensuite, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, avec   3,9   g. de pyridine. un ajoute à ce mélange 5 g. de méthyle2-amino4-(thioformamido- méthyle)5 -pyrimidine. un observe une légère élévation de la température pendant laquelle un composé cristallin se dépose ;

   on tient pendant 4û heures à 50 C dans un thermostat le mélange produit par la réaction. un ajoute, à la solution brun clair. ainsi obtenue, 55 cm3 d'alcool absolu et 5 cm3 d'alcool absolu   contenant   environ 30% d'acide chlorhydrique gazeux. un fait 

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 bouillir le produit de la réaction, après quoi la vitamine B1 cristallise en paillettes blanches régulières. un laisse reposer pendant 1 a 2 heures dans de l'eau glacée,, on filtre sous l'ac- tion du vide et on lave a 1 alcool absolu, un sèche le produit sous le vide. Le rendement est d'environ 4,9 à 5,3 g. Le produit fond à 240    e nviron.   



   Dans l'exemple   précédent,   on a employé la pyridine comme réactifpour neutraliser l'acide. Dans l'exemple suivant, on indu- quera l'emploi du formiate de potassium comme agent de neutra- lisation. un ajoute à 2 cm3 d'acide formique   a   100%, tout en re-   froidissant   et en agitant, l,5 g. de méthyle2-dichloro2,3-tétra- hydrofurane, u, 85 g. de formiate de potassium,sec finement pul- vérisé et, en dernier lieu, 1 g. de méthyle2-amino4-(thioforma-      midométhyle)5-pyrimidine;

   on tient pendant 65 heures dans un thermostat à 50 C le mélange produit par la réaction et on y ajoute ensuite 9 cm3 d'alcool absolu et 1 cm3 d'alcol absolu contenant environ 30% d'acide chlorhydrique gazeux. un fait bouillir la solution et, après une heure environ de repos, on filtre sous l'action du vide les cristaux qui se sont déposés. un sèche le produit, puis on le dissout dans lu cm3 d'eau et on ajoute à la solution 1,7 g. de picrate d'ammonium dissous dans 2U cm3 d'eau chaude, un filtre sous l'action du vide après et un court repos le picrate obtenu, on le lave a l'eau/on le des- sèche sous le vide. Le poids de picrate est¯de 2,3 g.; son point de fusion est de 2u3 à 204  environ.

   Pour décomposer le picrate, on le fait bouillir avec 2u cm3 d'alcool absolu, et avec 5 cm3   d'aclool   absollu contenant 30% d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui le dissout passagèrement; la vitamine B1 se sépare ensuite à l'état de chlorhydrate, près un repos d'une heure, on filtre sous l'action du vide, on lave avec   lucm3   d'alcool absolu et on dessèche le produit sous le vide, un obtient 0,9 g, de vitamine B1 dont le point de fusion est 248 C. 

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   Les réactions décrites produisent la vitamine B1 avec rendement excellent et ne sont pas accompagnées de réactions secondaires formant des résines ou des dépôts carbonisés.

Claims (1)

1. RESUME.

   @ EMI7.1 1.- Procédé pour la préparation de méthyle2-dïhalogéno23 tétrehydrofurcines et leur transformation, le cas échéant en vita- mine-B1 ou en des produits similaires, caractérisé en ce qu'on soumet l'acool#-acéto-# -halogénopropylique, ou le composé cyclique correspondant, ou un éther du composé cyclique, par exemple un éther alcoylique , ou l'éther #-acéto-# halogéno- propylique, ou des mélanges de ces composés, ou des produits de réac.tion contenant des composés, ou des produits de réaction contenant l'un quelconque de ces composés, a l'action d'agents généralement utilisés pour remplacer le radical hydroxyle par un radical halogène et en ce qu'on soumet, le cas échéant, le EMI7.2 méthyle2-dihalOg6nQ2,3-tétrahydrofurane,

   de préférence en présence de réactifs neutralisant les acides, à l'action d'alcoyle -amino4-(thio ormamido-alcoYle)S-pyrimidines.

   2.- Mode d'exécution du procédé, caractérisé en ce qu'on soumet l'alcool #-acéto-# chloropropylique, le composé cyclique corres- pondant ou les éthers du composé cyclique à l'action des agents généralement utilisés pour le remplacement du radical hydroxyle, par du chlore et en ce qu'on soumet, le cas échéant, le méthyle EMI7.3 -dichloro23-tétrahydrof urane obtenu à l'action de la méthyle- amino 4- (thieormamidométhyle),-pyrimidine.

   3. - Le procédé est, en outre, caractérisé par les points sui- vants, pris ensemble ou séparément : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 a) > La réaction entre le ;nétiyle2 dichloro-'étrahydro- furane et le dérivé pyrimidinique est effectuée dans l'acide for- mique comme milieu. EMI8.2 b) 1,a réaction entre le méthyle2-dichloro2,3-tétrahydrO- t'urane et le dérivé pyrimidinique est effectuée en présence de pyridine comme gent de neutralisation de l'acide chlorhydrique. EMI8.3 c) La réaction entre le méthyle::rdichloro2,3-tétrahydro- t'urane et le dérivé pyrimidinique est effectuée en présence de sels décides organiques, par exemple de formiate de potassium comme agent de neutralisation de l'acide chlorhydrique.