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Publication number: BE441809A
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Description


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  Prooédé pour la préparation de méthyle2-(formYle-OXY)2ogéno3-tétrahydrofuranes et ,leur transformation en, Vitamine B. 



   La préparation de la Vitamine B1 à partir de la 
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 Méthyle z- amino 4- (thloformamido-mdtbyle) e .-pyrimidine et du -méthyle.e,lcoxy2-chloro3 tétrahydrofurane est déjà connue. 



  On a trouvé qu'on peut préparer les méthyle- (formyle-oxy)g-halogénog-t8trahydrofuranes, compo-sés jusqu'à présent inconnus, et   à   partir de ces composés la Vitamine B1 en soumettant à l'action de l'acide formique une acéto-halo- 
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 géno-butyrolactone, un alcool acéto-halogéno-propyliquey un 

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 méthyle2-oxY2-h.alogén03-tétrahydrofI1rane ou un éther de ce dernier composé, par exemple un éther formé avec un alcool Î-acéto-1-halogéno-propylique, ou en soumettant un méthyle2- d1halogén02.3-tétrahydrOfurane à l'action de sels de l'acide formique et/ou de l'acide formique et, le cas échéant, en sou- mettant le méthyle 2- (f Ormyle-oxy) 2-halogéno3-tétrahydrof urane ainsi obtenu à l'action de la méthyle 2-amino4-(thioformamido- méthyle)5-pyrimidine.

   On emploie pour la préparation de la Vitamine'B 1 de préférence le méthyle2-.(formyle-nxy) 2-chloro3w   tétrahydrofurane   et on effectue la condensation au sein de l'acide formique comme milieu de réaction. On emploie de pré-   férence   l'acide formique de 90 à 100 %. On effectue la conden- sation des deux composés de préférence à la température de 50 à 70  et, avec avantage, en'chauffant pendant 40 heures à 50 . de   réfêrence   
On effectue/letraitement du mélange, produit de la réaction, en ajoutant de l'alcool absolu et de l'alcool absolu contenant du gaz chlorhydrique et en séparant après un certain repos le chlorhydrate de la Vitamine B1 par filtration. La vitamine B1 ainsi obtenue est en cet état déjà blanche et le rendement est aussi excellent.

   Une purification de la vitamine par formation du picrate ou bien du picrolonate est superflue. 



   La préparation du dérivé furanique utilisé suivant le présent procédé pour la préparation de la vitamine B1 peut être éffectuée de manières différentes. Par exemple on peut l'obte- nir par l'action d'une quantité calculée de formiate de potas- 
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 sium sur le mêthyle2--dichloro23-tétrahydrofurane, dont la pré- paration est décrite dans la demande de brevet du 16 avril 1941 déposée sous le N  342.029. On peut aussi préparer le pro- duit en chauffant avec de l'acide formique à 100 % le compo- sé qui, suivant la littérature, a été tenu jusqu'en ces der- niers temps pour l'alcool acéto-chloro-propylique même, mais dont la constitution fut découverte par Stevens et Stein (voir   Journal   of the American Chemical Society, volume 62, page   @   

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 1045).

   On peut aussi procéder en faisant bouillir   l'acéto-     chloro-butyrolactone   avec une molécule d'eau et avec un excès d'acide formique à   100 %   environ pendant quelques heures et en séparant le produit par distillation fractionnée. 



   Les particularités de la préparation des méthyle2- 
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 fOUYloxY2-halogéno3-tétrahydrofuranes et de leur transforma- tion en Vitamine   Bi'sont   décrites dans les exemples suivants. 



   Exemples : 
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 I / On ajoute à 15,5 g. de méthyle2-dichloro2,3-tétra-, hydrofurane (voir la préparation de ce composé dans la demande de brevet du 16 avril 1941 déposée sous le N  342. 029) 20 cm3 d'acide formique à 100 % et 9 g. de formiate de potassium an- hydre pulvérisé. La réaction se produit ; on dissipe par re- froidissement la chaleur engendrée par la réaction. Pendant ce temps, le mélange obtenu par suite de la réaction s'échauffe à environ 60 . On le tient pendant une demi-heure au bain-marie bouillant et,pendant ce temps, ce mélange se colore en brun clair. On le refroidit, on y ajoute 50 cm3 d'éther sec et on filtre le sel minéral séparé, puis on concentre par évaporation la solution dans l'éther et on chasse l'acide formique par distillation sous une pression absolue de 20 mm. de mercure. 



  On distille le résidu huileux dans le vide sous une pression absolue de 1,5 mm. de mercure. Environ 12 g. de méthyle2- 
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 (formyle-oxY)2-chloro3-tétrahyd¯rofurane distillent; sous ce vide, il bout à 86    environ.   Le produit est un liquide inco- lore, dont le poids spécifique à 15  est d'environ 1,208. Te- neur en chlore: 21,8 
On tient pendant 24 heures dans un thermostat à 50  C 5 à 6 cm3 du produit précité avec 5 cm3 d'acide formique à 
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 99 % environ et avec 5 g. de méthyle2-aminO4-(thlOfOrmamidO- méthyle)5-pyramidine. On ajoute à la solution brun-clair environ 45 cm3 d'alcool absolu et environ 5 cm3 d'alcool absolu con tenant environ   20 %   de gaz chlorhydrique, on fait   bouillie   la   @   

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 solution et on la refroidit ensuite.

   Après un repos de quel- ques heures, on sépare par filtration les cristaux de Vitamine B1 et on les lave à l'alcool absolu. On obtient 6 g. de la vi- tamine B1 qui, dans cet état, est déjà blanche et fond à 246    en se décomposant. Teneur en chlore : environ19,8 %.   



   2/ On faitbouillir 13,6 g. d'alcool acéto-chloro- propylique du bien son éther, décrit par   Stevens   et Stein (voir Journal of the American Chemical Society,   volume62,   page 1046, colonne droite, premier alinea de la partie réservée aux expériences), avec 16 cm3 d'acide formique anhydre pendant 3 heures, sous un condenseur à reflux. On peut obtenir, à par- 
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 tir du résidu, par fractionnement, le methyle..(foxsnyle-oxy)- chloro3-tétrahydrofurane.   Mais   il est préférable de chauffer encore'préalablement le résidu avec de l'acide formique anhy- dre, d'éliminer ensuite l'acide formique par distillation et de fractionner le résidu sous le vide. On obtient environ 10 
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 à 12 g. de méthyle2-(formyle-oxY)2-chloro3-tétrahydrofurane. 



   On maintient 12 cm3 du produit mentionné ci-dessus, 10 cm3 d'acide formique   à     90 %   environ et 10 g, de méthyle- 
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 amino4-(thlofomamido-,méthyle)5-pyrimidine pendant 40 heures dans un thermostat à 50 . On ajoute au mélange résultant de la réaction 60 cm3 d'alcool absolu et 10 cm3 d'alcool absolu contenant environ 20 % de gaz chlorhydrique. On obtient une pâte cristalline épaisse constituée des cristaux fins. On la rechauffe et puis on la refroidit dans de   l'eau   de glace et on la filtre après un certain repos. On obtient 9   g   de Vita- mine B1 blanche, qui fond   à   2360 environ. 
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  3/ On ajoute à 16,2 g. dacéto-cliloro-butyrolactone 1,8 cm3 d'eau et 16 à 17 cm3 d'acide formique à   100 %   environ et on fait bouillir pendant 5 heures sous un condenseur à reflux. On élimine ensuite par distillation sous une pression réduite l'acide formique et on distille le résidu d'une cou- leur foncée dans le vide sous une pression absolue de 1,5 mm. 
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 de mercure. On obtient 11 à 12 g. de méthYle2-(fOrmYle-nx:f9 2- 

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 chloro3-tétrahydrofurane contenant 22 % de chlore. 



   On tient pendant 40 havres dans un thermostat, à 50  C, 10 à 12 cm3 du produit cité ci-dessus, 10 cm3 d'acide 
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 formique à 90 % environ et 10 g. de méthyle2-amino4-( thioformamido-,néthyle) 5-pyrlmidine. Le traitement du mélange résul- tant de la réaction peut être effectué suivant les procédés indiqués aux exemples 1 ou 2. On obtient 10,7 g. de Vitamine B1 qui, dans cet état, est déjà blanche et fond à 2360 C. 



   Les conditions op;ératoires des exemples précédents peuvent être modifiées de manières différentes. C'est ainsi qu'on peut effectuer la préparation de la Vitamine B1 à une température plus élevée, par exemple à 70 , mais en chauffant moins longtemps. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

R EE S U M E I/ Procédé pour la préparation de méthyle2-(formyle- EMI5.2 oxy),7halogéno3-tétrahydrofuranes et leur transformation en Vitamines B1, caractérisé en ce qu'on soumet à l'action de EMI5.3 l'acide formique un acéto-halogéno-butyrolactone, un alcool acéto-halogéno-propylique, le mêthyle axy2=.halogéno3 tstrahy- drofurane ou un éther de ce dernier composé, par exemple un éther formé avec un alcool acéto-q.:halogéno-propY1ique, ou en ce qu'on soumet un méthyle2:"'dihalogeno2.3:

"'tétrahydrofurane à l'action des sels de l'acide formique et/ou de l'acide for- mique et, le cas édhéant, en ce qu'on soumet le méthyle2- EMI5.4 (fo rmyle-oxy)2-halogéno3-tétrahydrofurane ainsi obtenu à l'ac- tion de la méthyle2.-am3no4-(thioformamïdo-méthyle)5-pyrimidïne 2/ Mode d'exécution du procédé, caractérisé en ce qu'on soumet l'acéto-chloro:

.loutyrolactone, ou l'alcool acéto-' ohloro-propylique ou le méthyleg-oxy--ohlor0g-tétrahydrofurane ou un éther de ce dernier compos-é, par exemple l'éther formé EMI5.5 par l'alcool -a oéto-1-ohloro-propylique à l'action de l'acide formique, ou en ce qu'on soumet le méthyle dïchloro23 têtra- hydrofurane à l'action des sels de l'acide formique et/ou de <Desc/Clms Page number 6> l'acide formique et, le cas échéant, en ce qu'on soumet le EMI6.1 méthyle2-(formyle-oxY)2-chloro3-tétrahydrofurane ainsi obtenu à l'action de la méthyle-amino4-(thiofoxmamido-méthyle)5- pyrimidine.

3/ Le procédé est en outre caractérisé en ce que la EMI6.2 réaction entre le m sthyle-(formyle-oxy)-halogéno3-tétxahydro- furane et le dérivé pyrimidinique est effectuée dans l'acide formique d'une teneur de 90 à 100 %, comme milieu.

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