BE442577A

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Publication number: BE442577A
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Description

Prooédé pour la préparation de la 2-(phénoxy-méthyl)-imida- zoline.

De toutes les préparations hypertensives, c'est l'adrénaline qui possède la plus forte action. Elle occupe par ce fait une place importante en thérapeutique, bien que sa faible oxydabilité soit un désavantage important pour son emploi. En outre, on lui reproche surtout de ne pas âtre hyper- tensive lorsqu'on l'administre par voie buccale.

On a trouvé maintenant que la 2-(phénoxy-méthyl)- imidazollne
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possède les marnes propriétés que l'adrénaline et qu'en outre, elle n'est pas du tout attaquée par les agents oxydants. Une dose de 0,2 mg de cette combinaison agit comme 0,01 mg d'adré- naline. Elle est donc environ 1/20 fois aussi hypertensive que l'adrénaline. En outre, la 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline est supérieure à toutes les bases hypertensives qui ont été pré- conisées jusqu'ici comme succédanés de l'adrénaline. Toutefois, elle possède aussi la stabilité qui manque à l'adrénaline, car outre la base qui est distillable sans se décomposer, ses sels sont complétement stables vis-à-vis des agents oxydants. Ce corps est aussi actif par voie buccale, ce qui le différencie avantageusement de l'adrénaline.

Il est aussi surprenant de constater que cette
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2-(phénoxy-méthyl)-imidazolîne, inconnue jusqu'ici, possède des propriétés analogues à celles de l'adrénaline tout aussi accusées. Ainsi, un dérivé de l'imidazoline de constitution tout à fait analogue et privé d'hydrogène, la 2-benzyl-imida- zoline, possède une action directement inverse, c'est-à-dire qu'elle produit une chute de la pression sanguine. (Schweizeri- sche Medizinische Wochenschrift 20, 1939 p.1271).

On peut préparer la 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline de diverses manières. On peut chauffer l'acide phénoxy-acétique avec des sels d'éthylène-diamine. On obtient aussi par fusion
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de la N,NI-di-(phénoxyacétyl)-éthylène-diamine avec du sodium, la 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline ou enfin, en faisant

réagir du chlorhydrate de l'imino-éther-sel de l'acide phénoxy- acétique avec de l'éthylène-diamine anhydre.

La 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline est assez diffi- cilement soluble dans le benzène et l'éther. On obtient, à partir de solutions concentrées dans ces solvants, des cristaux bien formés, fondant à 54-55 . Ce corps peut être distillé sans décomposition à 168-170 / 10 mm. Il donne avec des acides minéraux des sels hydrosolubles. Le chlor- hydrate a un point de fusion à 1020. La base donne un picrate aveo l'acide picrique, dont le point de fusion est à 2000.

La 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline ne s'oxyde pas à l'air et elle est relativement stable vis-à-vis des agents oxydants. Ce corps est d'une façon générale très stable; ainsi il n'est pas modifié par les alcalis forts.

La 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline possède une toxicité relativement faible. La dose létale pour la souris est de 33 mg/kg. Le mécanisme d'action est très semblable à oelui de l'adrénaline. Son action sur la pression sanguine est plus durable que celle de l'adrénaline.

Exemple 1.

33 parties en poids de N,N'-di-(phénoxyacétyl)- éthylène-diamine sèche (point de fusion 156 , obtenue en chauffant 2 molécules d'acide phénoxyacétique avec 1 molé- cule d'éthylène-diamine à 150-1600) sont chauffées avec 2 parties en poids de sodium pendant une heure 2500.

Le produit de la réaction refroidi est additionné d'eau et de lessive de soude et extrait aveo du benzène. La solution benzénique est évaporée et le résidu est distillé

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dans le vide. On obtient la 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline ayant un point d'ébullition 10 à 168-170 .

Exemple 2.

31 parties en poids d'acide phénoxy-acétique sont additionnées en agitant d'une solution de 16 parties en poids d'hydrate d'éthylène-diamine dans 50 parties en poids d'eau. Le mélange est additionné de 20 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré et chauffé en agitant lentement. On chasse l'eau par distillation et on porte la température jusqu'à 200 . On refroidit après avoir chauffé pendant une heure à 200-210 . Le produit de fusion épais est trituré avec de la lessive de soude et une grande quantité de benzène. L'extrait benzénique est évaporé et le résidu distillé dans le vide. La 2-(phénoxy-méthyl)-imidazoline distille à 173-175 / 15 mm sous forme d'une huile incolore, qui se prend en une masse par refroidissement et qui possède un point de fusion de 550.

On obtient le chlorhydrate ayant un point de fusion de 102 , en le dissolvant dans l'acide chlorhydrique, en concentrant la solution et en refroidissant avec de l'eau glacée.

Exemple 3.

7,6 parties en poids de phénoxyacétonitrile (point d'ébullition 10 à 100-102 ) sont dissoutes dans 30 parties en poids de chloroforme sec et additionnées de 3 parties en poids d'alcool éthylique séché avec du magnésium. On introduit lentement de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturation en refroidissant avec un mélange réfrigérant. Le

chlorhydrate de l'éther-sel imido de l'acide phénoxy-acétique précipite partiellement sous forme cristalline. On évapore alors dans le vide jusqu'à siccité. On additionne le résidu avec 18 parties en poids d'une solution alcoolique a 10% d'éthylène-diamine anhydre et on chauffe pendant 5 heures au réfrigérant à reflux et à l'abri de toute humidité.

Le solvant est chassé par distillation, le résidu est aloalinisé fortement et extrait à plusieurs reprises avec de l'éther.

Les extraits éthérés sont réunis et évaporés. Le résidu est distillé dans le vide. On obtient la 2-(phénoxy-méthyl)-imida- zoline pure.

Claims

¯ Revendication.

Procédé pour la préparation de la 2-(phénoxy-méthyl)- imidazoline, consistant à ohauffer la N.N'-di-(phénoxyacétyl)- éthylène -diamine avec du sodium ou à condenser les acides phénoxy-acétiques avec des sels d'éthyléne-diamin ou àà faire réagir le chlorhydrate de l'éther-sel imido de l'acide phénoxy-acétique avec de l'éthylène-diamine anhydre.