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" Procédé de préparation de dérivés analgésiques du 1-oxy- phényl-3-aminobutane ", --------------------------------------------------------------
On sait que la/3 (p-(oxyphényl)- isopropyl-amine et ses dérivés ont des effets circulatoires prononcés.
L'amine homologue immédiatement supérieure, le 1-oxy- phényl-3-aminobutane,fut préparée par Mannich par réduction à partir de la p-oxybenzylacétone en passant par l'oxime (Archiv für Pharmazie, Vol. 265, (1927), page 23). On consta- ta que dans le cas de ce composé les effets circulatoires .rétrogradent, cependant que des propriétés analgésiques peu- vent même y être décelées, mais celles-oi sont beaucoup trop faibles pour permettre un usage pratique.
Contre toute attente, on a découvert maintenant que les dérivés du 1-o-, -p- ou -m-oxyphényl-3-aminobutane de la formule générale
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dans laquelle X et Y signifient alcoyle, alcoylène, cyclo- alcoyle, cycloalcoylène, aralcoyle ou aralcoylène et dans lesquels X et Y peuvent aussi être fermés en un anneau, tel
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que, par exemple, un anneau de pyrrolidine ou de pipéridine, comme la nor-base connue, n'exerçant aucun effet circulatoire, en contraste avec celle-ci, mais exercent des effets analgé- siques remarquables.
Parmi ces composés dont le procédé de fabrication est revendiqué ici, ceux qui présentent une ac- tion analgésique particulièrement prononcée sont ceux dans lesquels la somme des atomes de carbone des radicaux liés à l'azote est égale à 2-6, tandis que les composés dans les- quels la somme est supérieure à 8 ont une importance moindre en pratique . Cette loi est suivie indépendamment du fait que le groupe OH du noyau benzénique se trouve en position ortho, para ou méta . Les substituants qui entrent en ligne de compte pour X et y sont, par exemple, les radicaux méthy- lique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, iso- butylique, amylique et isoamylique.
X et Y peuvent encore signifier des groupes alcoyléniques, par exemple allyliques, cycloalcoyliques, par exemple cyclopentyliques ou cyclohexy- liques; cycloalcoyléniques,par exemple cyclopentényliques ou cyclohexényliques; aralcoyliques, par exemple benzyliques ou phényléthyliques; ou aralcoyléniques.
Dans tous ces composés , X et Y peuvent signifier le même radical ou des radicaux différents.
La préparation des analgésiques définis plus haut peut avoir lieu, suivant l'invention, par différentes voies. On peut traiter le 1-oxyphényl-3-aminobutane d'une manière con- nue en soi par des agents propres à introduire le radical d'hy- drocarbure désiré, par exemple par des halogénures des hydro- carbures correspondants ou par des aldéhydes ou des cétones
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2 correspondante, les produits de condensation qui se forment dans ce cas, devant être hydrogénés,par exemple selon euckart-Wallach.
Dans ce mode de préparation, on peut employer le même halogénure pour introduire des radicaux identiques (X = Y) ou l'on peut employer des halogénures différents l'un après
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l'autre pour l'introduction de deux radicaux X et Y différents.
On peut évidemment partir d'une amine secondaire, c'est-à-dire d'un 1-oxyphényl-3-aminobutane déjà substitué par X ou Y sur l'azote et traiter cette amine, d'une manière connue en soi, par des agents qui sont propres à l'introduction du radical d'hydrocarbure désiré, par exemple par des halogénures des hydrocarbures correspondants.
Inversement, on peut aussi partir d'un 1-oxyphényl-3- halogènebutane ou des esters sulfoniques réagissant d'une ma- nière analogue, par exemple de l'ester p-toluènesulfonique du l-oxyphényl-3-oxy-butane, et faire réagir ceux-ci avec une amine secondaire , telle que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la méthyl-butylamine, la pyrrolidine, la pipéridine etc.
Dans la fabrication des composés définis plus haut, conformément à l'invention, on peut aussi partir d'bxybenzyl-
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acétone ou d'oxpbenza cétone , faire réagir celles-ci avec une amine secondaire et hydrogénr les produits de condensa- tion qui se forment, par exemple selon Leuckart-Wallach.
La manière la plus simple de préparer les composés définis plus haut conformément à t'invention, consiste à partir des
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x C4 alcoxycomposés correspondants et à couper le groupe oxyfalc yc- lé, par exemple par traitement par des hydracides halogènes,en particulier par de l'acide bromhydrique. On les obtient enco- re par saponification des composés substitués par des radicaux d'acides sur l'oxygène et l'azote ou sur l'un des deux.
Comme matières premières, on peut encore employer des composés substitués sur l'oxygène par des groupes alcoyli- ques; et sur l'azote, par des radicaux d'acides.
Un autre mode de préparation des composés définis plus haut consiste, selon l'invention, à chauffer les sels quater- naires correspondants , de préférence avec des hydracides halogènes, les bases tertiaires se formant ainsi moyennant élimination d'halogénures alcoyliques par exemple. Les com- posés définis plus haut peuvent encore être préparés à partir
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de 1-amino-phényl-3-aminobutanes substitués d'une manière correspondante sur l'azote, par diazotation du groupe amino lié au noyau benzénique au moyen d'acide nitreux et bouillage pour aboutir à l'oxycomposé désiré.
Enfin, on obtient encore # composé pipéridinique (X + Y = (CH2)5) par réduction, par exemple par hydrogénation cataly- ,'tique des sels quaternaires non hydrogénés correspondant,4,par
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exemple du bromure de N-(I-oxyphényl-butyl-3)-pyridînium, qui peut être préparé à partir de pyridine par fixation du 1-oxyphényl-3-bromobutane par addition au sel quaternaire.
EXEMPLES.
----------- 1.) 1-(o-oxyphényl)-3-(méthyl-n-butylamino)-butane
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2,0 g de 1-(o-oxyphényl)-S- n-butylaminobutane (cf. l'exemple 7 du brevet 440.626 ) sont chauffés pendant 3 heu- res à 100 avec 3,9 g d'iodure de méthyle dans un tube scel- lé. On ajoute de l'éther et de? l'acide chlorhydrique dilué, on extrait encore plusieurs fois à l'éther la couche chlor- hydrique, on libère la base avec de l'ammoniaque et on l'ex- trait à l'éther. La base tertiaire ainsi obtenue contient encore un peu de la matière première, qui est avantageuse- ment séparée par acétylation de la base brute.
A cette fin, on chauffe la base pendant 20 minutes à l'ébullition avec 4 g d'anhydride acétique, on évapore à siccité dans le vide, on reprend le résidu par de l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué, on épuise encore plusieurs fois à l'éther en milieu acide pour éliminer le produit O,N - diacétylique non basique de la base initiale et l'on obtient le composé 0-acétylique de la base tertiaire par alcalînisation de la couche chlorhy- drique avec de l'ammoniaque et par extraction à l'éther. Le
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1-(o-acétoxyphényl)-3-(méthyl-n-butylamino)-butane restant après le séchage et l'évaporation de la solution éthérée, bout dans un haut vide à 145-150 (température du bain) sous 0,01 mm.
Pour la saponification,on chauffe pendant 3 heures à
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l'ébullition avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2 normal, on li bère la base avec de l'ammoniaque, on l'extrait à l'éther et on la distille dans un haut vide. Le 1-(o-oxyphényl)-3- (méthyl-n-butylamino)-butane bout à une température du bain de 160-170 sous 0,05 mm.
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2.) 1(p-oxyphényl)3-(mêthyl-benzylamino)rbutane
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2,0 ÉÔ(p-oxyphényl)-5-néthylamino-butane (cf. l'exem- e. 2,0 -(P-.0zyph6nyl)-3-méthylamino-butane (cf. l'exem- ple 4 du brevet 440626) sont chauffés pendant 3 heures à 100 avec 4,0 g. de chlorure de benzyle distillé fraîchement.On additionne d'éther, on extrait la base par agitation avec de l'acide chlorhydrique dilué, on épuise encore plusieurs fois à l'éther la couche chlorhydrique, on rend ammoniacal et l'on obtient par épuisement à l'éther le 1-(p-oxyphényl)-3-
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(méthyl-benzylaminobutane ainsi mis en liberté, lequel,après une petite tête de distillation, passe à 220-230 (tempéra- ture du bain) sous 0,2 mm. On dissout la base dans l'éther et l'on précipite le chlorhydrate par de l'acide ohlorhydri- que éthéré.
Le produit obtenu à'abord à l'état amorphe peut être obtenu à léétat cristallin par cristallisation dans l'al- cool absolu par addition d'éther; après recristallisation dans l'alcool absolu, il fond à 163-166 .
Au lieu de transformer la base directement en chlorhy- drate correspondant, on peut aussi la purifier comme dans l'exemple 1 en passant par le composé acétylique.
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3. 1-(p-oxyphényl)-3pipêridino-butane 2,5 g de 1-(poxyphénylj-3-bromo-butane ayant un point d'ébullition de 115-120 sous 0,2 mm, qui avait été préparé selon l'exemple 3 du brevet 440.626, sont chauffés à l'ébulli- tion au reflux pendant 6 1/2 heures avec 20 cm3 de pipéridi- ne. On sépare à la trompe d'avec le bromhydrate de pipéridi- ne qui s'est cristallisé, on élimine l'exoès de pipéridine du filtrat par évaporation dans le vide, on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué, on épuise à l'éther pour
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éliminer les corps neutres, on alcalinise avec du carbonate de potassium, et l'on obtient par extraction à l'éther
1le(p-oxyphényl)-3-pipéridine-butane qui se précipite .
Il distille à 115-120 (température du bain) sous 0,8 mm et cristallise par malaxage avec de l'éther absolu, son point de fusion étant 112-113 . Le chlorhydrate préparé de manière usuelle peut être isolé de l'alcool absolu moyennant addition d'éther, avec un point de fusion de 145-146 .
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4.) 1-(p-oxyphényl)-S-diméthylamino-butane
9,3 g de 1-(p-oxyphényl)-3-bromo-butane (cf. exemple 3) sont chauffés pendant7 heures à 130-140 avec 20 cm3 d'une solution de diméthylamine à 35 %. On évapore dans le vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué au résidu , on épui- se à l'éther pour éliminer les corps neutres et l'on obtient comme dans l'exemple 3 le 1-(p-oxyphényl)-3-diméthylamino- butane, qui distille à 180 (température du bain) sous 2 mm.
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 161-163 après recristallisation dans l'alcool absolu.
5.) 1-(p-oxyphényl)-3-diéthylamino-butane.
4,6 g de 1-(p-méthoxyphényl)-3-diéthylamino-butane bouil- lant à 165-167 (température du bain) sous 2 mm, sont chauffés à l'ébullition pendant 2 1/2 heures avec 30 cm3 d'acide brom- hydrique à 48%. On évapore à siccité dans le vide , on dis- sout le résidu dans l'eau et l'on isole de manière usuelle la base libre, qui passe à 170-175 (température du bain) sous 0,1 mm. Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle fond à 156-157 après recristallisation dans l'alcool absolu.
La matière première est obtenue à partir de 1-(p-méthoxy- phényl)-3-oxy-butane (préparé selon Strauss et Grindel, Liebigs Annalen 439, 303 (1924) en passant par le 1-(p-métho- xyphényl)-3-bromo-butane bouillant à 144-146 sous 14 mm ob- tenu de manière usuelle avec du tribromure de phosphore,par chauffage pendant 6 1/2 heures à 130-140 avec de la diéthyl-
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amine et par achèvement usuel du travail.
6.) 1-(m-oxyphényl)-3-(n-butyl-allylamino)-butane
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3,8 g de 1-(m-méthoxyphényl)-3-(n-butyl-allrlamino)- butane du point d'ébullition de 170-180 (température du bain) sous 2 mm sont chauffés à l'ébullition pendant 2 1/2 heures avec 20 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. On achève le travail comme dans l'exemple 5 et l'on obtient le 1-(m-
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oxyphényl3-(n-butyl-allylamino)-butane bouillant à 170-180 (température du bain) sous 0,05 mm. Le chlorhydrate préparé dêune manière usuelle est amorphe .
La matière première est préparéede manière usuelle par hydrogénation aatalytique d'un mélange de m-méthoxy-ben- acétone zal@ (préparé selon Bauer et Vogel , Journal fûr prakt.
Chemie 88, 332 (1937) avec de la n-butylamine dans l'alcool,
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et réaction du l-(m-méthoxyphényl)'-3-n-butylamino-butane ainsi obtenu avec du bromure d'allyle .
7.) 1-(poxyphényl)-3-(éthyl-cyclopentylamino)-butane 6,8 g de l-(p-méthoxyphényl)-3-(éthyl-oyolopentylamino)- butane dont le point d'ébullition est égal à 190-200 (tempé- rature du bain) sous 0,01 mm, sont déméthylés avec 30 cm3 d'acide bromhydrique à 48% et traités ultérieurement comme dans l'exemple 5. Le 1-(p-oxyphényl)-3-(éthyl-cyclopentylamino)- tune ebtenu bout à 190-195 sous 0,01 mm. Le chlorhydrate pr.éparé de manière usuelle est amorphe.
La matière première est préparée @ @ de manière usuelle en analogie avec l'exemple 6 par hydrogénation cataly-
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jg tique d'un mélange d'anisa e 5t one avec de la oyolopentylamine
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et réaction du 1-(p-méthoxyphényl)-3-çyolopentylamino-butane ainsi obtenu, dont le chlorhydrate fond à 160-161 après re- cristallisation dans l'alcool absolue avec de l'iodure d'é- thyle.
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8.) 1-(p-oxyphényï)-3-dlêthylamino-butane
5,0 g de 1-(p-aminophényl)-3-diéthylamino-butane sont diazotés de manière usuelle dans un excès d'acide sulfuri- que dilué avec la quantité calculée de nitrite de sodium, et la solution de sel de diazonium est chauffée au bain-marie dusqu'à cessation du dégagement d'azote. On alcalinise ensuite à l'ammoniaque, on extrait à l'éther le 1-(p-oxyphényl)-3- diéthylaraino-butane qui se forme et on le distille, pour éli- miner les impuretés foncées, dans un haut vide, dans lequel il passe à une température du bain de 170-175 sous 0,1 mm. Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 156-157 après recristallisation dans l'alcool absolu additionné d'éther.
Il est identique au choorhydrate préparé selon l'exemple 5.
Pour la préparation de la matière première.le 1-phényl-3- diéthylamino-butane obtenu par réaction de 1-phényl-3-bromo- butane avec de la diéthylamine est nitré de manière usuelle et le nitrocomposé obtenu est réduit, également de manière usuelle, catalytiquement ou avec de l'étain et de l'acide
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chlorhydrique, à l'état de 1-(p-aminophényl)-3-diàthylamino- butane.
9. ) 1-(p-oxyphényl)-3-pipéridino-butane.
3,5 g du sel quaternaire , c'est-à-dire du bromure
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de ;I,-(1-p-oxyphênyl-butyl-;)-pyridinium, obtenu par fixation (addition) à la pyridine du 1-(p-oxyphényl)-3-bromo-butane qui avait été préparé selon l'exemple 3 du brevet 440.626 sont agités dans l'alcool absolu sous l'hydrogène avec 0,3 g d'oxyde de platine. Après absorption de 3 molécules-grammes d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête. On sépare du catalyseur par filtration, on évapore dans le vide et l'on obtient de manière usuelle le 1-(p-oxyphényl)-3-pipéridine-butane,qui distille à 115-120 (température du bain) sous 0,8 mm.
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 145-146 après moyennant
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;recristallisation dans l'alcool absolu/additionné à'éther; il
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est identique au produit préparé selon l'exemple 3.
REVENDICATIONS.
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1. Procédé de préparation de dérivés tertiaires analgé- siques du 1-o-, -m- ou -p-oxyphényl-3-aminobutane de la for- mule générale
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dans laquelle X et Y signifient alcoyle, alcoylène,cycloalcoy- le, cycloalcoylène,aralcoyle ou aralcoylène, caractérisé en ce qu'on traite du 1-oxyphényl-3-aminobutane ou son dérivé se- condaire par des agents qui sont propres à l'introduction du radical d'hydrocarbure désiré, par exemple par des halogénu- res des hydrocarbures correspondants; ou l'on fait réagir du 1-oxyphényl-3-halogènebutane ou un ester sulfonique du 1-oxy- phényl-3-oxybutane avec une amine secondaire;
ou l'on fait réa-
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gir de l'oxybenzylacétone ou de 1'oxybenzalacëtmne avec une amine secondaire et l'on hydrogène le produit de condensation qui se forme; ou l'on coupe des composés de la formule géné- rale, dans lesquels le groupe oxy est alcoylé pour aboutir à des composés à groupes oxy libres, par exemple par traitement par des hydracides halogènes; ou l'on saponifie des composés de la formule générale indiquée qui sont substitués par des radicaux d'acides sur l'oxygène et sur l'azote ou sur l'un des deux ; ou l'on diazote des l-amino-phényl-3-aminobutanes cor- respondants sur le noyau benzénique et on les fait bouillir pour obtenir l'oxyoomposé désiré ; ou l'on chauffe des sels qua- ternaires des composés de la formule générale indiquée;
ou, pour préparer le dérivé pipéridinique de la formule générale, ou t'hydrogène le dérivé pyridinique correspondant.