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Procédé de préparation de dérivés sulfamidiques.
Certains dérivés amino-arylsulfoniques de composés hétérocycliques contenant un groupe aminique ont une action
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thérapeutique appréciable. Les dérivés mono-arylsulfoniques ne s'obtiennent pas toujours en rendement satisfaisant quand ¯ils sont préparés par acylation directe. Par contre, le ren- deraer.t qu'on obtient avec les dérives di-arylsulfoniques est généralement satisfaisant.
On. a trouvé qu'on peut obtenir avec le rendement le 'plus satisfaisant des dérivés sulfamidiques précieux, en faisant réagir, en présence de la pyridine ou d'une base ter-
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tiaire similaire, des dérivés des amino,,- thiazols,acyl6s par deux groupes aryl-sulfoniques, avec des composés hétérocy- cliques contenant un groupe aminique. Les composés hétéro- cycliques préférés sont ceux qui contiennent le groupe ami- nique dans la position 2, par rapport à l'atome d'azote hété-
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rocyclique. Des exemples de tels C0!c.?osés sont llamino2-
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thiazol, ltamino2-méthyle4-thiazol, 1'oÇ-arrino-pyridine,
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l' a,aino 2- pyra-,-,iidire, 1 T ¯mino,-:é thy1e4-pyrimidine, ["Y:1Íno 2thiodi.zo1 et l'u.minoZ-m¯êthyle5-th.iodiazol.
Les dérivés des aminop-thiazols qui ont été acylés par deux groupes arylsulfoniues et qui servent de matière première pour le procédé de la présente invention, sont dé-
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ri véé3 de la forme teuto;flérique de Ilzt,-iino2-thiazol (thiwzo- lone-1.v.:ide) un de leurs groupes 8.rylsulfonillues est lié @ au groupe iminique et le deuxième lié à l'atome d'azote
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hétérocyclique. .Dans le cas de l' :uino-thiazol p;,r exemple, leur structure correspond prob3blement à 1. formule suivante:
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Ces composés sont décrits dans le brevet français
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866.456 du z8 mai 1940. <tu:nd on désire que les dc:uc groupements arylsulfoniques soient différents, on introduit d'abord le groupe arylsulfonique dans le groupe amunique qui sc trouve dans la position 2, en employant les procédés dé- crits dans le brevet français ? 872. 505, tandis qu'on peut introduire,par une acylation subséquente, l'autre groupe
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arylsulfonique dans les dérivés arylsulfoniques d'amino- thiazols ainsi obtenus. La seconde acylation est de préfé- rence effectuée par les procédés décrits dans le brevet françaisN 866.458.
Un mode d'exécution avantageux du présent procédé
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consiste à soumettre le benzènesulfino2-thiazo1, acylé par un croupe p-acétanino-benzénesulionique,ii l'action de 1'arrino-thiazol ou de lTamino2-:éthyle4-thiazol, de l'oe -ami- no-pyridine, de l' araino2-pyrimidine, de l'8.1:1ino2-méthyle4- pyrimidine, de l'amin02-thidiazol ou de l'am'n02-rléthyle 5thiodiazol. Il est avantageux aussi de faire entrer le di-lP-acét*,l1linO-benzènesUiiol-au1inOz-méthYie-mia-zoi en ré-
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action avec l'aznino-rnéthyle4-thiazol ou le di-(p-acétamino- benzènesulfo)-amino2-thiazol avec l'amino2-thiazol. On peut également soumettre le di-(p-nitro-benzènesulfo)-amino2- méthyle4-thiazol à l'action de llamino2-méthyle4-thiazol.
Le procédé objet de l'invention est illustré, dans
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le cas de ltamino2-thiazol par l'équation suivante:
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Dans ces formules, R1 et R2 représentent les mêmes groupes aryle ou des groupes aryle différents. Une réaction
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analogue se produit quand on emploie 1'c -amino-pyridine, l'a.mino2-pyrimidine, l'ai,ino2-méthyle4-pyrimicîine, llamino2- thiodiazol ou l'amino-méthyle5-thiodiazol au lieu de l'amino2-thiazol> La réaction objet de l'invention se produit seulement en présence de pyridine ou d'une base similaire tertiaire. Il est préférable d'employer la pyridine à raison de 50 à 70% du mélange soumis à la réaction. On effectue la réaction de préférence en chauffant de 2 à 3 heures à 100 environ. Cependant, on peut aussi appliquer des températures plus basses.
La séparation des composés arylsulfamidiues, produits par la réaction, peut être effectuée de différentes manières. Par exemple quand seulement un des groupes aryl- sulfoniques contientun substituant basique ou un substituant qui peut être transformé en une base, le produit arylsulfoni- que contenant ce groupe arylsulfonique avec le substituant @
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basique peut être séparé de l'autre par un acide dilué, par
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exemple par l'acide chlorhydrique dilué . 'q,u2nd le s deux grou- pes arT1su1foni'iues sont identiques, aucune séparation n'est nécessaire, excepté au cas où les noyaux hétérocycliues des deux composés formés au cours de la réaction sont diffé- rents.
Dans ce dernier cas, les produits de la réaction peu- vent être séparés l'un de l'autre soit par cristallisation, soit d'une autre manière.
Le procédé est décrit en détail dans les exemples développés ci-après qui, bien entendu, ne limitent pas l'in- vention. Les conditions de la réaction données dans les exem- ples, aussi bien que les matières premières, peuvent varier de différentes manières.
Exemple 1.-
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On chauffe 4,4 g. de (benzènesulfimido) 2- (p-acéta- [,1 in01)enzène sulfo );-thiazoline (point de fusion 169 ) et 1,2 c' d'i,.i.iinog-1;;ét?iyle-tYiiazol avec 6 cm3 de pyridine sèche, pendant environ 2 à 6 heures aubain-marié. Après cela, on élimine la. pyridine sous le vide ; fait bouillir le résidu sous un réfrigérant à reflux pendant 3/4 d'heure avec 35 cm3 d'une solution 2 X normale de soude caustique et on M verse
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ensuite 25 C1,l:j d'acide chlorhydrique à 23 'f{. Le benzènesulf- ar:lino,,-thiazol se sépare à l'état de cristaux (point de fu- sion 1680) eu rendement presu' é.1 à celui qu'indîuue la théorie.
On traite par une solution d'alcali le filtrat ob- tenu, jusqu'à ce que le précipité séparé se dissolve, après uuoi on le réacidifie par addition d'acide acétique glacial.
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Le p-u,,Jino-bcm:0ènesulfOlr.6thyle,Cthiazol se sépcre. Le rende- ::.e:i E:St d'environ o 0 ;...
On peuL procéder d'une L1Dnière analogue quand on emploie l'i.:Ün02-thÍéI.z.ol, 1',:( -amino-PYJ."idine, l'Çi.::1Íno?- pyrimidine, l'amino2-méthyle-pyrimiâine, Ilamino2-thiodiazol
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ou l'amino2-méthyle!5-thiodiazol au lieu de l'arain 02-mé thyle - 4 thiazol.
Exemple 2.-
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On chauffe 4,4 g. de (benzènesulfimido)2-(p-acêtaminobenzènesulfo)3-thiazoline et 0,95 g. d-µ'oç-cmino-p%ridine avec 6 cm3 de pyridine sèche, pendant 3 heures, au bain-marie chaud. On élimine la pyridine sous le vide, après quoi on fait bouillir le résidu avec 30 cm3 d'une solution 2 x nor- male de soude caustique pendant 3/4 d'heure. Après refroidis- sement, on y verse 24 cm3 d'acide chlorhydrique à 18 %. Le précipité, qui est d'abord visqueux, se cristallise. Le henzènesulfamino-thiazol se sépare avec un rendement pres- qu'égal à celui qu'exige la théorie. On traite par une solu- tion de soude caustique le filtrat obtenu, jusqu'à ce que le précipité se dissolve de nouveau, on ajoute:alors 3 cm3 d'acide acétique glacial.
On laisse sur la glace pendant une nuit, puis 'on enlève les cristaux par filtration. On
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obtient de 1,6 à 1,8 g. de p-aminobenzène-sulfamin2-pyridine qu'on peut recristalliser dans 10 cm3 d'alcool à 66 %.
Exemple 3.-
On chauffe 5,1g. de di-(p-acétamino-benzènesulfo)-
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aminoN-méthyle4-thiazol et 1,2 g. d'ainino 2-méthyle 4- thiazol avec 6 cm3 de pyridine sèche, pendant 3 heures, au bain-marie chaud. Vers la fin du chauffage, il se produit une cristal- lisation abondante. On élimine la pyridine sous le vide, et on triture le résidu avec 20 cm3 d'eau. On sépare les cris- taux par filtration sous l'action du vide. On obtient ainsi
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de 5,1 à 5,3 g. de p-acêtaminobenzènesulfo-amino2-r:éthyle4- thiazol, et dans ce cas le rendement est d'.environ de 89 à 90 % de celui que fait prévoir la théorie. Le produit est complètement soluble dans la solution de soude caustique.
Si l'on désire une purification complémentaire, on peut le
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recristalliser dans l'alcool à 80 %.
Exemple 4.-On chauffe 10,5 g. de di-(p-nitrobenzène-
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::iUlfo)-o.rJ.in02-1iiéthY184-thiazOl et 2,5 g. dlernino 2 4 thiazol, pendant 5 heures avec 20 cm3 de pyridine sèche dans
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un bain d'eau bouillante. Vers la fin du ch,uL-fago, le mé- lange, produit de la réaction, cristallise. On chasse la 'pyridine sous le vide et on triture le résidu avec de l'eau, puis on le filtre à la trompe. On extrait à froid le produit c.vec 100 ci,:5 d'une solution normale de soude caustique. On sépare par filtration le résidu non dissout de la matière première, c 'est-à-dire le dérivé di-(p-nitrobenzènesulfoni- que) et, dans le filtrat, on précipite par l'acide acétique,
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le p-nitrobenzènesulfa.mino,,-raéthyle4-thiazol.
Le rendement est d'environ 70 % de celui qu'annonce la théorie. Le point de fusion est de 193 à 199 environ. Le produit forme des cristaux jaunes. On peut en exécuter une purification com- plémentaire en le recristallisant dans l'alcool.
Exemple 5. -
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On chauffe 3,9 g. de di-(benzène suifo)-amin0pméthyle4-thiazol et 1,15 g. d'araino;,-:né thrle4-tilia.z0l, pen- dant 5 heures, avec o cm3 de pyridine sèche dans un bain d'eau. Un chasse la pyridine sous le vide et, après qu'on a
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vrituré le résidu avec c U cm3 d'eau, on filtre les cristaux sous l'action du vide. Un obtient de 3,2 à 3,5 g. de
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belizènesulfo-amino 2 -,-iéthile 4- ';li.iazol et, dans ce cas, le rendement estd'environ 65 à '70 % du rendement théorique.
Le point de fusion est de 2400 environ-
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La préparation des composés di-(ürylsulfo)-alliino- thiazoliques, mentionnés comme matière première dans les exemples précédents, peut être exécutée comme suit :
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On mélange 10 g. dt.llll0-thiazol et 17,6 g. de chlorure de l'acide benzènesulionique avec 24 c:a3 d'acétone;
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ensuite, on ajoute, tout en refroidissant et agitant, 10 cm3 de pyridine sèche.On fait bouillir, pendant 2 heures, le mé- lange soumis à la réaction, après uoi on chasse l'acétone par distillation, d'abord à la pression atmosphérique et finalement sous le vide; on ajoute environ 100 cm3 d'eau tiède au résidu, à la suite de uoi le benzènesulfo-amino-2-thiazol cristallise immédiatement.
On peut, si on le désire, recris- talliser le produit dans l'acétone. Le point de fusion est 178 environ.
On mélange 7,2 g. du produit mentionné ci-dessus avec '7,,5 g. de chlorure de l'acide p-acétamino-benzènesulfo- nique. On ajoute 30 cm3 d'acétone et ensuite, à 15 C, tout en remuant, 32 cm3 d'une solution normale de soude caustique.
Après qu'on a remué encore pendant quelque temps, la réaction alcaline disparait, et la p-(benzènesulfimido )2- (p-acétamino- benzènesulfo)3-thiazoline se précipite, tout d'abord à l'état d'huile et finalement sous l'aspect de cristaux solides qu'on sépare par filtration, u'on lave d'abord à l'aide d'une so- lution d'alcali dilué, et finalement à l'aide d'eau. Le pro- duit peut être utilisé dans cet état pour le procédé objet de la présente invention. Si l'on désire une purification plus grande, on peut recristalliser ce produit dans 17 foisson volume d'alcool. Le produit recristallisé fond à 169 environ.
Le reste des matières premières du procédé peut être préparé d'une façon similaire.