BE523721A - - Google Patents

Description

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   CIBA SOCIETE   ANONYME,   résidant à BALE   (Suisse).   



  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX AMINOBENZENE-SULFONAMIDES ET NOUVEAUX 
COMPOSES AINSI OBTENUS, 
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 6-(para-amino-beznène-sulfonamido)-3-halogxnopyridazines de formule : 
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 dans laquelle le symbole hal représente un atome de chlore ou de   brome,,   et de leurs   sels) par   exemple leurs sels de métaux alcalins et   alcalino-ter-   reux,en particulier de   sodium.   Vis-à-vis des aminobenzène-sulfonamides comparables connus.,ces nouveaux composés possèdent des propriétés chimio- thérapeutiques précieuses.   Û'est   ainsi que l'on peut avantageusement les utiliser aussi bien dans les infections à microbes du groupe des micrococ- cau que contre la malaria.

   Une constatation particulièrement remarquable est que la solution aqueuse de leurs sels de sodium présente un pH très faibleà savoir de seulement 7,9. Cela est d'autant plus surprenant que les solutions   d'autres   6-(param-amino-beznène-sulfonamindo, -pryidazines con- nues montrent des valeurs beaucoup plus élevées du pH, le dérivé   3-méthylé     correspondant par exemple un pH de 92 3,. .   



   Ces nouvelles aminobenzène-sulfonamidopyridazines peuvent être obtenues diaprés les méthodes connues en elles-mêmes pour la préparation de para-amino-benzène-sulfonamides. Le procédé consiste par exemple à fai- re réagir l'un sur 1autre des composés de formules : 

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 dans lesquelles le symbole hal représente un atome de chlore ou de brome, X- et Y dep restes se scindant au cours de la réaction, à l'exception du groupe iminogène -NH- qu'ils renferment, et R le groupe aminogène ou un substituant transformable en groupe aminogène, et à transformer en groupe aminogène, dans les composés obtenus, un substituant éventuellement pré- sent et transformable en groupe aminogène . 



   C'est ainsi, par exemple, que l'on peut faire réagir un halo- génure d'un acide   benzène-sulfonique.,   en particulier le chlorure, présen- tant en position para un substituant transformable en groupe aminogène par hydrolyse ou réduction, tel qu'un groupe acylaminogène, un groupe NO2' un 
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 groupe azoïque, sur la 6-amino-3-chloro- ou la 6-amino 3-bramo-pyridazine Il est d'autre part possible de faire réagir un amide d'un acide benzène-   sulfonique.,   substitué de façon appropriée en position para, sur une= 6-halo- 
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 géno 3-ctlorom ou 6-halogéno-3-bromopyridazine, sur une 6-alcoyl-mercapto- 3-chloro- ou sur une 6..a.lcoy1m.ercapto-3-bromo-pyridazine" La réaction se- lon ce procédé est avantageusement réalisée en présence d'agents de dilu- tion et d'agents de condensation. 



   A partir des nouveaux   aminobenzène-sulfonamides,   on peut ob- tenir leurs sels de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des bases comme les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, ou des bases or-   ganiques .    



   Les substances de départ sont connues ou bien peuvent être obtenues selon des méthodes connues en elles-mêmes. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci- dessus 
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il   y a le   même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube . Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1 
On met en suspension 15,3 parties en poids de   3-chloro-6-amino-   pyridazine dans 50 parties en volume de pyridine, puis on ajoute 43 parties 
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 en poids de chlorure de l'acide para-carbéthoxyamino-benzène=sulf onique Tout en agitant, on chauffe peu à peu à 80  et   l'on   abandonne 2 heures à cette température. En versant le mélange réactionnel dans un excès d'acide 
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 chlorhydrique binormal refroidi par de la glace, la 6-(g-carbéthoxyamino- banzène-sulfonamido)-3-ohloropyridazine se sépare à l'état solide. Elle fond à 19-Dfl o On chauffe 1 heure à l'ébullition 10 parties en poids de ce composé dans 100 parties en volume d'hydroxyde de sodium normal. 



  Après refroidissement à 60 , on ajoute à la solution réactionnelle de 1' 
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 acide acétique, la 6-(para-amino-benzène-sulf'onamido--3-chloro-pyridazine précipitant alors à l'état cristallin. On peut, en vue d'une purification complète, la recristalliser dans de l'alcool aqueux, elle fond alors à 139-190  Cette nouvelle substance forme des cristaux jaunâtres se dissol- vant facilement dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium Sa 

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 La 3-ehloro-6-amino-pyridazine utilisée comme substance de départ peut être obtenue de la façon suivante   On   chauffe 1 heure, au bain-marié5 parties en poids de 3,6- dihydroxy-pyridazine en présence de 25 parties en volume d'oxychlorure 
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 de phosphore.

   On élimine ensuite sous vide lloxychlorure de phosphore en excès Gr:. ajoute de l'eau glacée au résidu , la 3 >6-dichloropyridazine se   séparant alors. Après recristallisation dans l'hexane, elle fond à 70  .   



     On   chauffe 6 heures, à   100  ,  en autoclave5 parties en poids 
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 de ,6-d.ichloropyridazine avec 50 parties en volume d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque Après refroidissement, on obtient, en essorant environ 4,, parties en poids de 3chlaro-6mamino-pyridazine fondant à bzz Exemple 2 On chauffe 4. heures à   1500   un mélange formé de 15 parties en 
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 poids de ,6-ââ.cia:orompyridazine , de 17 parties en poids de para-amino- benzène-sulfonamide et de 14 parties en poids de carbonate anhydre de po-   tassium   il se dégage du gaz carbonique avec formation de mousse.

   Après refroidissement, on traite le mélange qui s'est pris en une masse par 130 parties en volume d'eau et l'on sépare un peu-de para-amino-benzène-sul- fonamide non dissous, qui n'est pas entré en réaction. On acidifie le fil- trat avec de l'acide acétique, ce qui précipite la 6-(p-amino-benzène-sul- 
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 fon-amido,-3-chloro-pyridazine<, On la purifie en la faisant bouillir avec de Peau, puis en la recristallisant dans de l'alcool aqueux, et l'on ob- tient un produit identique à celui obtenu   à   l'exemple 1. 



   Exemple 3 
On met en suspension 3,5 parties en poids de 3-bromo-6-amino- pyridazine dans 15 parties en volume de pyridine, puis on ajoute 5,5 par- ties en poids de chlorure de l'acide para-carbéthoxyamino-benzène-sulfoni- que. On chauffe le mélange réactionnel 1 heure, à 80  environ,puis on le verse dans 30 parties en volume d'acide chlorhydrique binormal en re- froidissant à   l'aide   de morceaux de glace. On reprend le produit séparé (fondant à 190-192  en se décomposant; la   6-para-carbéthoxy-amino-benzène-   
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 sulfonamido-3-bromo-pyridazinep recristallisée dans de l'alcool à 90%. fond à 195-1970) dans 10 fois sa quantité d'une solution normale d'hydroxyde de sodion, puis on élimine par filtration de petites quantités "d'impuretés . 



  On chauffe la solution alcaline 1 heure à l'ébullition. On précipite la 6- (paraaminombenzènesulfonamido) 3-bromo-pyridazine de formule 
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 par addition d'acide acétique à 50%, puis on la recristallise dans de 1' alcool à 50%. Ce nouveau composé ne possède pas un point de fusion net mais il se décompose au-dessus de 200  
La   3-bromo-6-amino-pyridazine   utilisée comme substance de dé- part peut être obtenue par exemple de la façon suivante 

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On malaxe 9 parties en poids de 3,6-dihydroxy-pyridazine avec 70 parties en poids de pentabromure de phosphore, puis on chauffe une heu- re et demie au bain-marié bouillant. Il se forme tout d'abord une masse fluide qui se solidifie ensuite à nouveau.

   On décompose le mélange avec   150   parties en poids d'eau glacée et l'on obtient ainsi un précipité soli- de Après refroidissement à 5 ,on essore, lave avec un peud'eau glacée   et sèche . La 3 ,6-dibromopyridazine ainsi obtenue fond à 117-118 .   
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  On chauffe 6 heures, à 1±3-11t , 16 parties en poids de ce com- posé avec 160 parties en poids d'une solution aqueuse concentrée d'ammonia- que, dans un tube scellé. On essore la   3-bromo-6-amino-pyridazine   cristal- lisant par refroidissement,la lave avec un peu d'eau et la sèche. Elle ne possède pas de point de fusion net, mais devient.noire au-dessus de 180 . 



   Revendications 
L'invention concerne : 
1) Un procédé de préparation de nouveaux aminobenzène-sulfonami- des et de leurs sels,caractérisé par le fait qu'on prépare des 6-(para-ami-   no-benzène-sulfonamido)-3-halogéno-pyridazines de formule s   
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 dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, ainsi que leurs sels, suivant les méthodes en elles-mêmes connues de préparation d'amino- 
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 benzène-sulfonamides. a) On fait réagir l'un sur l'autre des composés de formule 
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 dans lesquelles hal représente un atome de chlore ou de brome, X. et Y des reste se scindant au cours de la réaction, à l'exception du groupe imino- 
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 gène -NH- qU'ils renferment, et R le groupe aminogène ou un substituant transformable en groupe aminogène.

   On transforme en groupe aminogène,, dans les composés obtenus, un substituant éventuellement présent, trans- formable en groupe aminogène, et si on le désire , on transforme la 6-(para- 
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 amino-Denzène=sulfonamido)-3-halogéno=pyridazine obtenue en ses sels. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2) A titre de produits industriels nouveaux. b) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé dé- fini sous 1) EMI4.7 c) Les 6-(para-amino-benzène-sulfonamido}-3-halogého-pyridazi- nes de formule s <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, et leurs sels