BE457027A

BE457027A -

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Publication number: BE457027A
Application number: BE457027A
Authority: BE
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1943-07-30
Filing date: 1944-07-29
Publication date: 1944-08-23
Also published as: NL58836C; GB581230A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Ether-sels basiques et amides dérivant d'acides   aryl-hydroxy-     acétiques #-substitués   et leur procédé de préparation" 
On ne connaît pas jusqu'à présent d'éther-sels basiques et d'amides d'acides   aryl-hydroxy-acétiques   utilisables en   théra-   peutique; on a en effet expérimenté l'action spasmolytique d'éthersels basiques, dérivant d'acide phénoxy-acétique, d'acide diphénoxyacétique et d'acide phénoxy-iso-butyrique, et l'on a constaté qu'ils étaient inactifs   (B.N.     Halpern,   Archives internationales de Pharmacodynamie, 59,188   (1938).   



   La Société   défenderesse   a par contre fait l'étonnante. constatation que les éther-sels basiques et les amides d'acides   aryl-hydroxy-acétiques #-substitués,   répondant à la formule générale 
 EMI1.1 
 possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques; dans cette formule R1 représente un radical aromatique, X représente un radical alcoylique,   cycloMalcoylique   ou arylique, Y représente de l'hydrogène ou un groupe alcoylique (X et Y peuvent également être cyclisés pour former un anneau alicyclique), R2 représente le radical d'un amino-alcool   N-disubstitué   ou d'une alcoylène-diamine.

   Cas dérivés sont caractérisés par une bonne action spasmolytique et possèdent en outre une action musculotrope et semblable à la 

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 papavérine, de même qu'une activité semblable à celle de l'atropine; dans ces combinaisons les actions secondaires de l'atropine, qui sont souvent indésirables, passent à l'arrière-plan ou font com-   plètement   défaut ; en outre, plusieurs de ces nouvelles combinaisons présentent une action   analgétique   caractéristique. 



   La préparation des éther-sels faisant l'objet de la présente invention peut se faire suivant divers   procédés;   on fait, par exemple, réagir des dérivés d'acides aryl-hydroxy-acétiques définis ci-dessus et susceptibles de réaction, tels que, par exemple, leurs, halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhydrides ,en absence ou en présence d'agents de condensation sur des amino-alcools N-disubstitués; on peut aussi faire réagir des éther-sels d'amino-alcools susceptibles de réaction, spécialement les éthersels d'acide halogène-hydrique ou d'acide   aryl-sulfonique,   etc.., avec les acides mentionnés ou leurs sels éventuellement en   présence   d'agents servant à fixer les acides. 



   On peut aussi transfonùer les acides carboxyliques en leurs éther-sels halogène-alcoyliques suivant les procédés habituels, puis les faire réagir avec des amines secondaires. 



   Pour préparer les amides basiques, on fait réagir, par exemple, les acides mentionnés ci-dessus ou leurs dérivés fonctionnels avec des alcoylène-diamines, qui contiennent un groupe   amino-   gène primaire ou secondaire et un groupe aminogène tertiaire; on peut aussi faire réagir des éther-sels d'amino-alcools susceptibles de réaction avec des sels, spécialement des sels alcalins d'amides d'acides carboxyliques correspondants. On peut aussi préparer les amides basiques en faisant réagir les amides halogène-alcoyliques des acides carboxyliques correspondants avec des aminés secondaires. 



   En outre,on peut aussi obtenir les éther-sels basiques et les amides faisant l'objet de la présente invention en opérant de la façon suivante: on fait réagir des combinaisons réporrlant à la formule générale 
 EMI2.1 
 dans laquelle Z représente un atome ou un groupe d'atomes susceptibles d'être échangés,
R2, X, Y correspondent à la définition donnée ci- dessus, avec des combinaisons répondant à la   fonaule   générale
R1 - CH 

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 dans laquelle R1 correspond à la définition donnée ci-dessus, ou leurs sels, éventuellement en présence d'agents servant à fixer les acides. Comme atomes ou groupes d'atomes susceptibles de réaction, on peut citer les halogènes, les groupes alcoxyliques, benzyl-hydroxyliques ou les radicaux d'éther-sels sulfoniques, etc.. 



   On connaît déjà en partie les acides aryl-hydroxy-acéti-   ques #-substitués;   quant à ceux qui ne le sont pas, on peut les préparer d'après les méthodes décrites dans la bibliographie. 



   Les éther-sels et les amides basiques faisant l'objet de la présente invention sont, sous la forme de leurs sels d'acides inorganiques ou organiques solubles dans l'eau avec réaction neutre. 



  On peut aussi préparer les combinaisons quaternaires d'éther-sels et d'amides en opérant suivant les procédés habituels. 



   L'invention porte sur le procédé de fabrication, à l'exclusion des produits eux-mêmes, sauf dans le cas où ils ne seraient pas utilisés en thérapeutique. 



  Exemple 1. 



   On dissout 21,2 parties de chlorure   d'acide #-phénoxy-   isovalérianique dans 250 parties (en volume) d'éther absolu, puis on refroidit à 0 ; on ajoute goutte à goutte, tout en continuant à refroidir et en remuant, une solution de 13 parties de   di-éthyl-     amino-éthanol   dans 50 parties (en volume) d'éther absolu ; on remue ensuite durant une heure à la température ordinaire, puis on secoue le mélange réactionnel deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué; on alcalinise ensuite les solutions aqueus6s réunies, jusqu'à réaction alcaline à la phénolphtaléine, puis on recueille dans l'éther la base qui s'est précipitée; on lave ensuite la solution d'éther avec de l'eau, on sèche aur du carbonate de potassa et on distille le solvant.

   L'éther-sel du di- éthylamino-éthanol de   l'acide #-phénoxy-isovalérianique   ainsi obtenu et réporrlant à la formule 
 EMI3.1 
 bout à.   1280-1300   (0,1 mm). 



   Si, au lieu du chlorure d'acide   #-phénoxy-isovalérianique,   on utilise, dans l'exemple ci-dessus, d'autres chlorures d'acide   aryl-hydroxy-acétique,   on obtient les éther-sels basiques suivants: 

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 EMI4.1 
   Tableau   1. 
 EMI4.2 
 1 point d'4bul- 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> ¯¯¯ <SEP> lition. <SEP> mm.
<tb> 



  1 <SEP> o-tolyl- <SEP> 1300 <SEP> - <SEP> 132  <SEP> 0,15
<tb> 2 <SEP> m-tolyl- <SEP> 1150 <SEP> - <SEP> 1180 <SEP> 0,05
<tb> 3 <SEP> p-tolyl- <SEP> 130  <SEP> - <SEP> 132  <SEP> 0,15
<tb> 4 <SEP> 3,4-crésyl- <SEP> 1280 <SEP> - <SEP> 130  <SEP> 0,07
<tb> 5 <SEP> 3,5-crésyl- <SEP> 124  <SEP> - <SEP> 126  <SEP> 0,05
<tb> 
 
 EMI4.4 
 6 2-méthyl5-isopropyl-phényl- 1320 - 134  0,05 7 Z-isopropyl-5-méthyl-phényl- 128  - 1300 0,08 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> o-diphényl- <SEP> 1880 <SEP> - <SEP> 1900 <SEP> 0,15
<tb> 9 <SEP> 1-naphthyl- <SEP> 1730 <SEP> - <SEP> 1750 <SEP> 0,15
<tb> 10 <SEP> 2-naphthyl- <SEP> 168  <SEP> - <SEP> 1700 <SEP> 0,03
<tb> 
 temple 2. 
 EMI4.6 
 



  On dissout 22,8 parties d'acide  -(m-cnloro-zphénoxy)-isovalérianique dans 250 parties (en volume) d' ttl8r-sel acétique sec, puis on ajoute 15 parties de "chloro-éthyl..diéthylaIr1ine et 15 par- ties de carbonate de potasse et on remue le tout durant 24 heures à température d'ébullition.

   Après avoir refroidi, on filtre le résidu inorganique, on lave ensuite avec de l'éther-sel acétique et on extrait à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué; on extrait   à   l'étner la solution acide, puis on alcalinise à la phénolphtaléine et on recueille dans de l'éther la base qui s'est précipitée; après avoir séché sur du carbonate de potasse,on évapore l'éther, puis, après avoir distillé le résidu, on obtient l'éther- 
 EMI4.7 
 sel du diéthylamino-éthanol de l'acide 0( -(m"chloro"phénoxy)-isova"   lérianiaue,   répondant à la formule 
 EMI4.8 
 point d'ébullition 134  - 136    (0,07   mm) 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 On peut préparer de la même façon les combinaisons suivantes :

   
 EMI5.1 
 Tableau 2. 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> point <SEP> d'ébullition <SEP> mm.
<tb> 
 
 EMI5.3 
 



  1 o-metnoxy-phényï- là5o - 1370 0,1 2 mrnéthoxy-phényl- l38o - 140 0,05 3 p-méthoxy-phényl- 1:500 - 1320 0,07 4 o-éthoxy-phényl- 14.  w 1460 0,05 5 m-Éthoxy-phényl- 1400 1 ''0 0,05 6 p-éthoxy-phényl- 1490 - 1510 0, 03 7 iù-ixopropoxy-shényl- 1380 - 140o 0,05 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 2,6-diméthoxy-phényl- <SEP> 1580 <SEP> - <SEP> 1600 <SEP> 0,1
<tb> 9 <SEP> p-phénoxy-phényl- <SEP> 1780 <SEP> - <SEP> 1800 <SEP> 0,07
<tb> 
 Exemple 3. 
 EMI5.5 
 



  Un dissout 8 parties de glycol-elilorhydrin6 dans 100 parties de pyridine sèche, puis on ajoute ensuite goutte à goutte , en remuant, 23 parties de chlorure d'acidetX-(o-crésoxy)-isovalériani- que, tout en maintenant la température au-dessous de   00;   on verse ensuite sur de la glace, on acidifie jusqu'à réaction acide au congo et l'on extrait à l'éther ; après avoir lavé, séché et évaporé 
 EMI5.6 
 l'éther, on obtient l'.9ther-sel t3wchloréthylique de l'acide - 10créso2y)"isovalérianique (point d'ébullition: 10-50-ll(P (0,01 ma . 



   On dilue 13,5 parties de cette combinaison dans 100   par-   ties (en volume) de toluène absolu, on ajoute 8 parties de   diathyl-   amine, puis on chauffe dans l'autoclave durant 6 heures à 100  - 120 . 



  En terminant la préparation suivant les indications de l'exemple 2, 
 EMI5.7 
 on obtient l'éther-sel du diéthylamino-éthanol de l*acidect"(o-'orés-' oxy)-isovalérianique (voir tableau 1; N  1). 



  Exemple 4. 



   On pulvérisa finement 25,6 parties du sel sodique de'acide 
 EMI5.8 
 <..(m-crésoxy) -cyclopentyl"acétique, puis on le met en suspension dans 200 parties (en volume) de benzène absolu; après addition de 15 parties s de t1-chloréthyl-diéthylamine, on chauffe à ébul- lition en remuant durant 12 heures. On termine la préparation de la nouvelle base, répondant à la formule 

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 EMI6.1 
 suivant les indications de l'exemple 2; la nouvelle base présente un point d'ébullition de 136  - 1380 (0,08 mm). 
 EMI6.2 
 On peut préparer d'après les mêmes procéd9 les comoinai- sons suivantes : 
 EMI6.3 
 Tableau3. 
 EMI6.4 
 



  No. Rl X Y ', ;oift!1bU1 IJll1.- 1 C6rI5.. -c2IP H 1300 - 133  0,03 u6.r5.. -cZn5 0 1.'.13  .. 1350 0,1 3 C6H5¯ ...U2H5 "C2If5 1380 - 1400 0, 08 4 l;'H5- -CHS n-C'H7 1430 - 14ilio 0,1 Cl5- -CH/ U 132  1350 ù,05 C6H5- -Mi H 1530 - L35o U, U5 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> # <SEP> CH <SEP> 3
<tb> 
 
 EMI6.6 
 6 C6H5 -CH-CH###CH-CH" 1420 - 1440 0,12 o"(C)o6g4- -CH¯-CHZ CH-CH2- 1560 - 100 J, 05 8 C6H- -C"C"'C1f---CH2..C" 19  - 1440 0, 08 
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> x <SEP> y
<tb> 9 <SEP> C6H5- <SEP> C6H11- <SEP> H <SEP> 1500 <SEP> - <SEP> 1520 <SEP> 0,03
<tb> 
 
 EMI6.8 
 10 C6H5- u5P - H 1460 - 1480 U U5 Il (J {5... C H5- H 1650 - 1680 0,iL 12 C- 0'" (CHÔ)uôu4- H 1710 1730 0,U9 13 C6H5¯ o-(CH)C- H 1720 - 1740 0, 06 Exemple  5.   
 EMI6.9 
 



  A. partir de 23 parties de chlorure d'acide 0( -(m..crésoxy)isovalérianique et 10 parties de diméthylamino-étilanol, on obtient, d'après les indications de l'exemple 1, l'éther-sel du dimàthylamino-éthanol de l'acideôi-(m-er6soxy)-isovalérianique, répondant à 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 la formule 
 EMI7.1 
 point d'ébullition 118 -120    (0,1   mm). 



  Si, dans l'exemple ci-dessus, on utilise, au lieu de diméthylamino- éthanol, d'autres amino-alcools ou des chlorures d'acide, on   obtient   les combinaisons suivantes : 
 EMI7.2 
 point d'ébullition 1550-1560 (0,3 mm) 
 EMI7.3 
 point d'ébullition   1360-1380   (0,2 mm) 
 EMI7.4 
 Tableau 4. 
 EMI7.5 
 



    .¯ ¯ 1 'Ji?- point d' mm lition 1 m-<cP>e6+- -o-cx2-iy2-N-c%1  1440 - 1460 0,1 2 0-(OH3)C²w -4wCH..CH.N¯C5H1C 1590 - 1400 '0,15 3 m- ("Ù)CIi- ¯0¯CH¯CHw¯Nyt,'Ü 165 - 1680 0,35 m-( OH3)C" -0-CE2-ùH-ChÀ-lI dxP 130P w 132  0,05 m-( CH3)CTi- -O'-CHOH'-CH-'N , 1500 - 1530 0,05 \ if-H? o-(UH)0- ().. CW.. Olt ..CW ..il" 02H5 1310 133  0,15 C,i') \02H5 131  133  0,15 ;H3 02H5 6 m..(l}If)06H4.. "o-üH2..b...mt-/ 1380 - 1400 0,1 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> CH3 <SEP> C2H5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 No. Ri p2 point d'4bul- "¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯R¯¯¯¯¯¯¯¯¯ lition. mW. 



  7 ra- C 6li4¯ ¯O¯CH2¯CH2¯CH2¯U¯C5HlQ 148o - lôoo 0, OS 8 o-<uF>d8F- -0-CHGHZ-LH2-Nt;il0 1450 - 1460 0,15 0" Ltl') tr"H "0"H"iHZ" cF 0¯ (CH3) C6li4¯ -0-CI-CH-U-N \ 1190 - 1200 0,18 Vll   temple   6. 



   On fait réagir, suivant les indications de l'exemple   1,   
 EMI8.2 
 21,2 parties de chlorure d'acide,4-.phénozy-valérianîclue avec 13 parties de 11,N-diéthyl-éthylène-diaiuine et on obtient, en terminant la préparation comme d'habitude, la base répondant à la formule 
 EMI8.3 
 C15 - ... 0 cx - CUIiH - 01- - OH2 - N/ U2H5 bh2 \ u2H5 1:t 1 'point 8bull i ti on 150 -153  (0,013mn) . C113 point d'p'bullitiori 1500-1530 (OtO-Znm).

   De la même manière, on peut également obtenir les combi- 
 EMI8.4 
 nais eus suivantes : H C'HI) 1) m-(CH)C-0-CH-CONH-CH-CH-N .# ' ""h' UI éii point rl'6bullition 1480-1500 2) m-( CH3) C;6H4-0:H-COId-.;H2-CH-I C 2 H r- Ù,1 ÎfIn . point d'ébullition U3o -1400 ( 0,1 um -2p 3) m- ( CX) ciÀ - 0- CE- é0-11-<%Hf - ili-1" CH ÉX 02H5 point d'ébullition 140-14,9.0 ( 0,1 Mm). 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   exemple 7.    



   On chauffe à ébullition durant 4 heures 19,3 parties 
 EMI9.1 
 d'amide d'acide "'''phénoxy..isova.lérianique et 4 parties d'amidure de sodium finement   pulvérisé   dans 200 parties (en volume) de toluène absolu ; on laisse ensuite couler goutte à goutte 15 parties de 
 EMI9.2 
 -chloré thyl"diethy lamine dans 50 parties (en volume) de toluène alsolu et on chauffe encore 4 heures à ébullition, tout en remuant. En terminant la préparation 'suivant les indications de   l'exemple   2, on isole la nouvelle base répondant à la fonnule 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 point d'ébullition 1500-1530 (0,1 irrn). 



  Exemple 8. 



   On met en suspension 81 parties de sel potassique de gaïacol dans 500 parties (en volume) de xylène, puis on ajoute 140 
 EMI9.5 
 parties d'éther-sel de diéthylamino-éthanol de l'acide ot"bromisovalérianique (point d'ébullition 950-1000 (0,4 tm) ) et on chauffe à ébullition en remuant durant 4 heures; après avoir refroidi, on filtre le résidu, onlave avec du xylène et on distille le xylène dans le vide; on dissout ensuite le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on l'extrait à   l'éther,   puis on précipite la nouvelle basa avec une solution de carbonate de sodium; on la recueille dans de l'éther, on la lave et on la sèche sur du carbonate de potasse. Après avoir distillé   l'éther,   on obtient par distillation 
 EMI9.6 
 en bon" rendement l'éther-sel du diéthylamino-éthanol de l'acide 0( ..

   (o-méthoxy-phéiioxy)-i-govalé'ria-nique. 
 EMI9.7 
 
 EMI9.8 
 point d'ébuLLition 13bO-13'{U   (0,1 mm) .    



  Au lieu des bromures utilisés dans l'exemple ci-dessus, on peut aussi utiliser la combinaison chlorée analogue ou une autre combinaison du genre d'un éther-sel, tel que   l'éther-sel   de l'acide toluène-sulfonique; les combinaisons du genre d'éther-oxydes, telles 
 EMI9.9 
 que les combinaisons analogues raéthoxyliques ou benzyl-hydroxyli- ques sont également appropriées.

Claims

R E S U M E .

Cette invention concerne, à l'exclusion des produits eux-mêmes dans le cas où ils seraient utilisés en thérapeutique.

1 - Un procédé de fabrication d'éther-sels basiques et EMI10.1 ,l'amides d'acides aryl-hydroxy-acétiques -substitués, répondant à la formule générale EMI10.2 EMI10.3 dans laquelle RÙ représente un radical arOlllatiqu6. X représente un radical alcoylique, cycloalcoylique ou arylique, Y représente de l'hydrogène ou un groupe alcoylique (X et Y peuvent égalaient être cyclisés pour fonner un anneau alicyclique), EMI10.4 R2 représente le radical d'un amb10-alcool 11-disub- stitué ou d'une alcoylène-diamine, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on transforme des aci- EMI10.5 des aryl-hydroxy-acétique3<< "substitués répondant à la formule générale EMI10.6 EMI10.7 (dans laquelle Rl, X et Y correspoiid6rit aux définitions ci-ue ssus, ou leurs dérivés fonctionnels)

en leurs éther-sels amino-alcoylés ou leurs amides, suivant les procédés habituels.

2 - Un mode d'exécution du procédé spécifié sous 1, suivant lequel on transforme, suivant les procédés habituels, les acides carboxyliques mentionnés ci-dessus, ou leurs dérivés fonctionnels, EMI10.8 en leurs éther-sels halcgène-alcoyliques, ou en leurs amides halogène-alcoyliques, puis on fait réagir ceux-ci avec des aminés secondaires.

3 - Une modification du procédé spécifié sous 1, caracté- risé par le fait qu'on fait réagir des combinaisons répondant à la foruiule générale EMI10.9 <Desc/Clms Page number 11> dans laquelle Z représente un atome ou un groupe d'atomes suscep- tibles d'être échangés et R2, X et Y correspondent à la définition donnée ci-des- sus, avec des combinaisons répondant à la formule générale R1 - OH dans laquelle R1 correspond de nouveau à la définition ci-dessus, ou leurs sels.