BE457093A - éthers-sels basiques d'acides mono-alcoyl-isobutyl-acétiques et procédé de préparation de ces produits - Google Patents

Description

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  " Ether-sels basiques d'acides   mono-alcoyl-isobutyl-acétiques   et procédé de préparation de ces produits "   @     @   D'après les recherches de   Fromherz   et d'autres auteurs (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmacologie   175, 124     (1955))   les éther-sels basiques d'acides carboxyliques aliphatiques ne possèdent pas d'importante action   antispasmodique.   De même les éther-sels aliphatiques d'acides carboxyliques, énoncés dans la- bibliographie des brevets, tels que ceux de l'acide isovalériani-       
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 que, de l'acide -bromo-iso-valérianique, de l'acide isopropylallyl-acétique$ l'éther-sel di-éthyl-acétique du 5-di-éthylamino-S,

   2-diméthyl-1-propanol ont de très faibles propriétés neurotropes et atropiques. Les éther-sels mentionnés par Halpern (Archives internationales de pharmacodynamie 59, 149 (1938)), tels que l'éther-sel   éthyl-butyl-acétique   ou   di-butyl-acétique   du di-éthyl-   amino-éthanol,   l'éther-sel di-butyl-acétique du di-éthylamino-(l)- 

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 propanol-(3), l'éther-sel acétique, propionique, n-butyrique, di-éthyl-acétique, éthyl-butyl-acétique ou di-butyl-acétique du di-éthyl-amino-(1)-pentanol-(4). 



   La Société demanderesse a trouvé par contre que les éthersels basiques d'acides mono-alcoyl-isobutyl-acétiques possèdent de remarquables propriétés antispasmodiques; ce fait est étonnant, car on ne s'attendait pas à trouver de telles propriétés. 



   Pour préparer les éther-sels mentionnés ci-dessus, on fait réagir, par exemple, des dérivés d'acides mono-alcoyl-isobutylacétiques, susceptibles de réaction, (leurs halogénures, leurs éther-sols ou leurs anhydrides), en présence ou en absence d'agents de condensation, sur des amino-alcools substitués tertiairement à l'azote; on peut également faire réagir des éther-sels d'aminoalcools susceptibles de réaction, éventuellement en présence d'agents servant à lier les acides, sur les acides mentionnés cidessus ou sur leurs sels. 



   Par éther-sels d'amino-alcools susceptibles de réaction, on entend en particulier les éther-sels d'acides halogène-hydriques, d'acides aryl-sulfoniques, etc. 



   On peut également transformer les acides mono-alcoyl-iso-butylacétiques en leurs éther-sels halogéno-alcoyliques et faire réagir ceux-ci avec des amines secondaires ; pour préparer les éther-sels   halogéno-alcoyliques, on procède comme suit : fait réagir en   présence ou en absence d'agents de condensation des   alcoylène-   halogéno-hydrines sur les acides   mono-alcoyl-isobutyl-acétiques   (leurs halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhydrides), ou encore des alcoylène-halogéno-hydrines ou des di-halogénures alcoyléniques sur des sels de ces acides, puis on remplace éventuellement dans les combinaisons ainsi obtenues les groupes hydroxyliques par des atomes d'halogène. 



   Les éther-sels basiques faisant   lobjet   de la présente invention sont solubles dans l'eau sous la forme de leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques. 

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   L'invention porte sur le procédé de fabrication, à l'exclusion des produits eux-mêmes, sauf dans le cas où ils ne seraient pas utilisés en thérapeutique. 



   Exemple I.-
On ajoute en remuant 9 parties de chlorure d'acide n-propylisobutyl-acétique ou des quantités correspondantes du bromure à 6 parties de di-éthylamino-éthanol, puis on chauffe le mélange durant peu de temps à 160 , tout en remuant; il se forme ainsi sous l'action de la chaleur une huile brun-clair et claire, à laquelle il est avantageux d'ajouter de l'eau à chaud; on extrait plusieurs fois à l'éther la solution aqueuse, puis on met la base en liberté avec de l'ammoniaque concentré; on recueille ensuite celle-ci dans de l'éther, puis, après avoir lavé une fois avec de l'eau et séché la solution éthérée, on distille le solvant ;   résidu ainsi obtenu bout à 145 -147  (16 mm.).   



   On peut également obtenir de façon tout-à-fait analogue les éther-sels avec d'autres alcools basiques, tels que, par exemple, le diméthyl-amino-éthanol (point d'ébullition 117-120  (12   mm.)),   le diméthyl-amino-propanol (point d'ébullition 130-132  ( 11   mm.)),   le di-éthylamino-propanol (point d'ébullition 148 -150  (11 mm.)), le pipéridino-éthanol (point d'ébullition 155 -158  (11 mm.)), le pipéridino-propanol et le m-diméthyl- ou méthyl-éthyl-amino-cyclohexanol. aussi 
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 On peut en outre/utiliser du méthyl-éthyl-amino-éthanbl ou -propanol, de l'éthyl-propyl-amino-éthanol ou-propanol, de même que du méthyl-propyl-amino-éthanol ou-propanol. 



   Exemple II. -
On chauffe à ébullition durant 24 heures, tout en remuant, 19 parties d'acide   di-isobutyl-aoétique   avec 14 parties de ss -chlor- éthyl-di-éthylamine et 20 parties de carbonate de potassium dans 25Q parties (en volume) d'acide acétique sec; après avoir refroidi, 

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 on filtre le chlorure de potassium, on lave ensuite le résidu avec de l'éther-sel acétique, puis on extrait ces diverses solutions réunies avec de l'acide chlorhydrique dilué; on extrait à l'éther la solution acide, puis on met la base en liberté avec une solution de carbonate de potassium et on recueille dans de l'éther; après avoir séché la solution éthérée, on évapore le solvant; le résidu obtenu bout à 98 -99  (0,8 mm.). 



   On peut également transformer de la même manière l'acide 
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 n-but7l-isobutyl-acétique et l'acide n.yl-isobutyl-acét1que en éther-sels basiques correspondants. 



   Exemple III.-
On fait réagir en présence de pyridine 35 parties de chlorure d'acide di-isobutyl-acétique (ou des quantités équivalentes du bromure) avec 17 parties d'éthylène-chlorhydrine; une fois la réaction terminée, on secoue le mélange réactionnel avec de l'éther et de l'eau; on sèche la solution éthérée et on distille le solvant; on fractionne ensuite le résidu dans le vide et on fait réagir à 
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 chaud 20 parties de 1'6ther-sel -chlor-éthylique de l'acide di- isobutyl-acétique ainsi obtenu avec 14 parties de pipéridine; on secoue ensuite le mélange avec de l'éther et de l'eau; après avoir    séché la solution éthérée, on distille le solvant ; résidu obte-   nu bout à   115 -117    (0,5 mm). 



   Exemple IV.-
On ajoute en remuant 9,5 parties de chlorure d'acide diisobutyl-acétique à 5,2 parties de diméthyl-amino-propanol, puis on chauffe le mélange durant peu de temps à 160 ; on termine la préparation du produit réactionnel, comme cela est indiqué dans l'exemple 1, et l'on obtient   l'éther-se1   diméthyl-amino-propanolique de l'acide di-isobutyl-acétique (point d'ébullition 137 -139  (12 mm.)). 

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   De façon identique, on obtient à partir du chlorure de l'acide di-isobutyl-acétique et du   di-éthylamino-propanol   d'éthersel correspondant, dont le point d'ébullition est de 152 -155    ( 11 mm. ).   

Claims (1)

1. RESUME ---------------- Cette invention concerne, à l'exclusion des produits euxmêmes dans le cas où ils seraient utilisés en thérapeutique: 1) Un procédé de fabrication d'éther-sels basiques d'acides mono-alcoyl-isobutyl-acétiques, caractérisé par le fait qu'on transforme, suivant les procédés habituels, des acides mono-alcoyl- isobutyl-aoétiques ou leurs dérivés fonctionnels en leurs éthersels amino-alcoylés.

   2) Un mode d'exécution du procédé spécifié sous 1), caractérisé par le fait qu'on transforme, suivant les procédés habituels EMI5.1 les acides mono-alcoyl-isobutyl-ac6tiques en leurs éther-sels halogéno-alcoyliques et qu'on fait réagir ceux-ci avec des amines pour introduire le radical amino-alcoylique.