BE471642A - - Google Patents

Description

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  " Procède pour la préparation de 3-cyanoguanidines-l- substituées et de biguanidines 1.5 substituées". 



   La présente invention be rapporte à la préparation   de 3-cyanoguanidines 1-substituées et de biguanidines s   1,5-substituées. 



   Conformément à la présente invention, on prépaie des composés par réaction de dicyanimide ou d'un de ses sels avec une quantité déterminée à   1'avance   d'une primai- re ou secondaire ou d'un de leurs sels de manière   pro-   duire une 3-cyanoguanidine 1-substituée, puis, si on le désire, en faisant réagir cette dernière avec une, nouvelle quantité de la même aminé primaire ou secondaire 'ou d'un de ses sels, ou d'une amine différente, de   manière &   pro- duire une biguanidine   1-substituée,   une réaction générale conforme à la présente   inven-   

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 EMI2.1 
 tion permettant d'obtenir des 3-Cyanoguaaidiaes 1-substi- tuées est donnée par l'équation suivante (1) dans laquelle Rai est de l'hydrogène ou un radical aliphatique ,

   aromati- que ou hétérouyalique et R 2 est un radical alipliatique, aromatique ou hétroeycliq3e : 
 EMI2.2 
   La présente invention vise aussi le fait que les s   
 EMI2.3 
 5-cyanoguanidin8s peuvent être préparées par réaction d'un sel d'aminé primaire ou secondaire avec un sel de di çyazlimi- de . La réaction de ces produits comporte la formation d'un sel minéral et la libération simultanée à la fo is de 
 EMI2.4 
 l'aminé libre et de la dieyanimide libre qui réagit alcrs suivant l'équation (1) . La réaction complète de l'aminé sus- mentionnée et des sels de dieyaaimide produisant la 5-oyano- guanidine substituée est montrée par l'équation (2) : 
 EMI2.5 
 où   R 1 et   R2 ont les   significations   indiquées ci-dessus,où M est un ion métallique et X la partie anionique d'un aoi- de. 



   La littérature antérieure Concernant la'réaction de 
 EMI2.6 
 la dicyanimide et la préparation, des 3-Cyanoguanidlnes 1-substituées est limitée . Pellizzarl (Cazz.Chim.Ital. 



  53 , S84-9â (19a3) montre le traitement de la 1-ph6ayl-1- méthr3.-iguanide et de la l.l,-,ipéridylbiuanide avec l'acide nitreux de manière à obtenir la 1-phnyl-mhy1-3- cyanoguanidine et la 1,1,-pi,pridyl-3-cyanouanidi.ne,res- pectivement. Toutefois, le traitement analogue de la 1- ph6ayl-biguanide ne fournit pas la 3.-unyl-3-oyau.oguani- dine   correspondante .   Ainsi donc la méthode de Pellizzari 

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 est limitée à la préparation des 3-oyanoguanidines   1.1-di-   
 EMI3.1 
 substituées et est incapable de fournir les 3 -Cyanoguani- dines l.moncsubstituées.

   Ainsi qu'il apparaît de la discus- sion ci-dessus, le procéda de la présente invention fournit non seulement les 3-oyanoguanidines l.l-disubstituées mais encore les 3-cyanoguanidin l-monosuostituées et st par conséquent d'une utilité générale beaucoup plus grande. On a déjà préparé des 3-cyanoguanidines 1-substituées mais les méthodes employées dans leurs préparations sont   limites   
 EMI3.2 
 à la preluetion des l-aryl-3-cyanoguanidines. Wheeler (J.A.C. 



  S. 35, 719 (1903) révèle une méthode dans laquelle on fait réagir l'isothiooyanate de phényle avec la cyanamide, le produit privé de l'ion thio étant amené à réagir avec 1'ammoniac pour donner la i-phényi-5-9yanoguaniàine. Walther et Griashamer (J. Prakt. hem., 2& , 209 (1915) indiquant la réaction du chlorure de phényidiazonium avec la 3-cyanoguani- dine et le chauffage ultérieur éliminant l'azote-et fournis- sant,de méme la l-phényl-3-oyanoguanidine. Bard (J.A.C.S. 



  50, 192 (1988) indique la réaction du bromure de cyanogène avec   l'acide   sodique et la réaction ultérieure du produit ob- tenu avec l'aniline et l'hydrogène sulfuré conduisant égale- 
 EMI3.3 
 ment à un dérivé 1-phényle . Pohl (J, Prakt. Chem. 77, 533-8 (1908) indique la réaction de la formaldéhyde avec la 3-Çyario- guanidine fournissant la 1-hydroxyméthyl-6-oyanoguaniàine, composé qui n'entre pas dans le cadre de la prÉsente'ànven- tion puisque le composé amino qui serait nécessaire,confor-   mément   au procédé de la présente invention, ne peut être considéré comme existant à proprement parler et par consé- quent ne peut être classécomme amine .

   Les amines sont ces composés dans lesquels l'atome de carbone lié à l'azote est lui-même fixé à d'autres atomes de carbone ou d'hydrogè- ne et ne peut porter des groupes négatifs comme,   l'oxygène,   un hydroxyle, un   halogène   et analogues. Pour ce qui concerne les réactions des dicyanimides qui font l'objet de la pré- ' 

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 seate invention, les chercheurs antérieurs comme   slotta   (Ber. 62, 1394   (199)   indiquent que ces dicyaninides ne peu- vent être employées que pour la préparation des biguanides symétriques aliphatiques 1.5-substituées, par réaction avec c les amines.

   Contrairement à Cette proposition, la présente invention montre que la préparation des 3-cyanoguanidines 1-substituées est possible par réaction d'un seul des groupes nitriles de la   dicyanimide   avec une amine, et pour la première fois rend possible la préparation d'un grand nombre de ces 3-cyanoguanidines 1-substituées. 



   Dans la pratique on préfère préparer les 3-cyanoguani- dines   de   la présente invention par réaction d'un sel d'une amine primaire ou secondaire avec un sel de la   dicyanimide   qui est la forme sous laquelle la dioyanimide est habituelle- ment préparée, récupérée, et conservée. 



   Une réaction générale conforme à'la présente invention en vue de l'obtention des biguanides 1.5-substituées est donnée par l'équation suivante (3) dans laquelle R1 et R ont les significations antérieurement données : 
 EMI4.1 
 dans laquelle R1 et R2 ont les significations antérieurement données. 



   La présente invention intéresse également le fait que les   iguanides   substituées peuvent être préparées par la   réaction   d'un sel   d'une   amine primaire ou secondaire avec un sel de la idcyanimide. Le produit final obtenu par la 

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 nide substitué et un sel minéral. 



   Dans la pratique on préfère préparer les biguanides substituées par réaction d'un sel d'amine   primaire   ou secon- daire aromatique avec un sel de dioyanimide, qui est la forme sous laquelle la dicyanimide est habituellement préparée, récupérée et conservée. une autre   réaction   générale conforme à la présente invention en vue de l'obtention de biguanides 1.5-substituées est fournie par les équations (4) et (5) dans lesquelles R1 et R3 sont des radicaux aliphatiques, aromatiques ou hétéro- cycliques identiques ou différents et R2 et R4 sont de l'hydrogène ou les mêmes radicaux aliphàtiques, aromatiques ou hétérocycliques, ou des   radicaux   différents:

   
 EMI5.1 
 
La même biguanide substituée obtenue par l'équation (4) peut également être obtenue par la réaction montrée par l'équation (5) : 
 EMI5.2 
 où les lettres R ont les mêmes significations précédemment données. 



   La présente invention intéresse également le fait que l'on peut préparer les biguanides substituées par réaction d'un sel d'une aminé primaire ou secondaire avec une   3-cyano-   guanidine 1-substituée . Dans bien des pas il est plus commo- de - et   9'est   ce qu'on   profère   souvent - utiliser un sel   d'aminé   dans la réaction   avec   la   -cyanoguanidine   1-substi- tuée. Le mécanisme de la réaction'est le même que celui mon-   tre.   par les équations (4) et (5), à celà près qu'il se 

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 forme un sel de biguanide substituée au lieu de la base libre. 



  La présence du sel facilita souvent l'isolement et la récupé- ration de la biguanide substituée en raison de ce que nom- bre de bases liures ne cristallisent et (ou) ne distillent pas facilement. 



   Les amines primaires et secondaires qui peuvent être utilisées dans la présente invention peuvent être aliphati- 
 EMI6.1 
 ques, aromatiques et hêtiropyaliques, et peuvent être saturées ou non-saturées. Les amines utilisables sous forme de, leur sel d'addition avec un acide, en tout ou partie, dans la réaotion de la présente invention, sont les suivantes : 
 EMI6.2 
 .Amines aliphatiques :

   Iéthgla.m3.ne, dim6.thyleminee éthyla."lline, .0 -hydraxythylamlne, diéthylamine, propylamitee, dipropylamine, isopropylamine, diisoprapylamine, Y-m6thoxy- propylamine, butylamine, dibutylamine, hexylamine, dihexylami- ne ,-thylûexylamina, Z.2-diéthylhexylamine, octylamine, dod4cylamine, ootadêcylamine, allylarnine, 0-chlorallyl"lle, diallylamine, octadécénylailline, êthylènediamine, propylène- diamine, tétraméthylènediamine, hexamethylènediamiae, déca- méthylënediamina, ehlorohexylamine, d19yclohexylamine, oyqlo- pentylamina, benzylamine, dioeJlzylamine, 0-hnYlêtlVlami#, naphtylméthy lamine. 



  Amines aromatiques : 1I.niline, 0<.. -naphtylamine, 0 -naph- tylamine, o-aminodiphényle, acide sulfanilique, sulfanilami- de, 2-sulfanilamidopyrimidine, sulfaailylguanidine, 2-sul- fanilamidopyrazine, 2-sulfanilamidopyridine, 2-sulfan11amido- thiazole, agides aminonap3atalènesulfoliques, acides amino- toluènesulf oniques, aminophénols, aminonaphtols, toluidi#s, xylidines, am1noéthyloenzènes, pBényléneàimmines, naphtylène- diamines, agides aminobeazoïclues, u-éthylaniline, N-éthyla- niline, hloanilines, bromaaailines, fluoroauilines, nitro- anilines, anisidines, diaminoplynols, diaràinonaphtols, diami- 
 EMI6.3 
 nodip.heaylméthajoe. 

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 EMI7.1 
 



  Amines hêt4rocycliques : Pipéridile, 3-amînopyriaille, morpholine, thiomorpholine, pyrrclidine, pipêrazine, furfu- ryleçaiae, th.'nylamine. 



  L'aminé r6agisaaate peut contenir deux substituants ou dava-itages, qui peuvent être identiques ou différents, comme .iJ8r exemple dans les enlorotoluidines, cliliroani sidines et analogues. il est bien entendu que ces   aminés   peuvent être substi- tuées par divers radicaux organiques, groupes ou éléments qui n'empêchent pas la réaction avec les   dicyanimides.   



  Nombre de   substituants   ont déjà été indiqués dans la liste ci-dessus   d'aminés.   



   Dans les   divarses   réactions Conformes à l'invention, 
 EMI7.2 
 l'aminé réagissante est généralement employée sous la forme de son sel diacide . Dans le Cas des amines aromatiques,la réaction se fait mieux quand l'amine est pratiquement entiè- rement sous forme de; sel, tandis que dans le cas des amines aliphatiques, on a trouvé qu'il était préférable qu'il y ait une certaine quantité d'amine libre en présence.

   Les sels d'amine aromatiques se dissociant dans une mesura beau-   coup   plus large que les sels d'amines aliphatiques,on pense qu'il existe probablement une quantité considérable d'amine 
 EMI7.3 
 aromatique libre dans le mélange rtiactionnel dans les t7onli- tions préférées pour la réaction des amines aromatiques# Le sel d'amine peut être fourni par addition au mélange réaotion- nel à 11tat-gr-form, ou par addition d'acide au mélange: réaotionnel contenant l'amine. Dans le cas des aminés qui contiennent dans leur structure des groupes acides tels que des groupes aOides\sulfOLliques, le sel d'aminé est fourni par la formation d'un sel interne de telle sorte qu'il n'est pas besoin d'employer d'acide. 



   La réaction de la présente invention peut   être légalisée   
 EMI7.4 
 en pr4senç? de solvant ou de diluant, ou par fusion des -ao7 

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 tifs. On emploiera l'une ou   1'autre   de les   méthodes   sui- vant les réactifs particuliers employés, et plus spéciale- ment suivant les solubilités des réactifs .particuliers dans les solvants d'une   part:,   d'autre part suivant les points de fusion des mélanges particuliers des réactifs.

   Quand la réac- tion est effectuée en présence d'un solvant, le sel d'aminé peut être fourni en ajoutant de   l'acide   à l'amine présente dans le mélange réactionnel, où en ajoutant directement le sel de   l'amine,   tandis que dans la méthode de fusion des rêac- tifs, on trouvera généralement plus   commode   d'ajouter   direc-     tement   le sel de l'amine en raison de Ce qu'il est presque impossible d'ajouter les acides minéraux forts préférésau mélange fondu .

   Par ailleurs, on peut ajouter au mélange en fusion des acides comme l'acide acétique, l'acide oxali- que ou l'acide benzoïque bien   qu'ils   soient moins reeomman- daoles que les acides minéraux forts sus-mentionnés tels que l'acide Chlorhydrique , l'acide sulfurique, l'acide bromly- drique, l'acide phosphorique et analogues. 



   L'emploi d'aminé à l'état de sel est particulièrement avantageux dans la   préparation   des biguanidessubstituées de la présente invention. en ce qu'il facilite généralement l'isolement et la récupération des biguanides substituées, nombre de biguanides n'étant pas facilement cristallisables et (ou) distillables à l'état libre .   'J'est   ainsi que le   sa-1   d'addition de la biguanide avec un acide Correspondait au sel d'acide particulier de l'aminé employée dans la   laotien   peut également être   ootenu   directement.

   D'autre part, si l'on désire obtenir la biguanide libre, on peut traiter le sel au moyen d'une base appropriée comme la soude du la potasse caustiques, la chaux vive ou hydratée , le carbonate sodique et analogues dans des conditions   propices   à la neutralisation de l'acide et permettant l'isolement de la biguanide libre. 



  De même, la biguanide libre étant obtenue, les sels d'addi- tion avec d'autres acides que l'on peut désirer peuvent 

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 être préparés par traitement de la biguanide libre au moyen de l'acide correspondant. 



   Bien qu'on puisse employer un grand nombre de solvants dans la réalisation de la présente invention, on préfère employer l'eau et les solvants organiques solubles dans 
 EMI9.1 
 l'eau comme le dioxane, l'acétone, l'alcool t.1-lirue lt al- cool butylique, les   "cellosolvas"   (mono-éthers de l'éthylène glycol), les   "carbitole   " (mono-éthers du diéthylène glycol) et analogues, le solvant ou la combinaison particulière de solvant: employés dépendant des réactifs particuliers mis en oeuvre. Plus préférables encore sont les membres 
 EMI9.2 
 d'un groupe ccsiportant l'eau, les alcools ou les mélanges s d'alcools solubles dans l'eau comme   l'éthanol   et le butanol, 
 EMI9.3 
 les "oelhsolves" les "carbitols" et analogues.

   Pour permettre une Qçmeh4hansion plus Complète da 1' invention, voici une description   dtaille   au moyen d'exemples particuliers de préparation de 3-cyanoguanidines 1-substituées et de biguanides 1.5-substituées. 
 EMI9.4 
 le) Préparation de 3-Qyanonuanidiries 1-substituées. 



  Bien que la réaction de la présente invention en vue de la production de 3-cyanoguanidines 1-substituées puisse être effectuée dans de larges limites de température.,il est en général préférable d'utiliser une température compri- se entre 50 et 125 C., des températures notablement supérieu- res amenant la formation de quantités appréciables de biguani- 
 EMI9.5 
 de. cependant les 3-cya.noguanidines 1-substituées peuvent encore être obtenues, bien que polluées de biguanides substi- tuées, à des températures plus élevées, en particulier aveo 
 EMI9.6 
 des durées plus courtes de réaction et quand la dioyanimide et l'amine réagissantes sont employées en quantités équimo- ,léoulaires.

   Bien que les limites de température.s ci-dessus données comprennent les temp¯ér,ature.s auxquelles pratiquement toutes les amines puissent réagir dans les meilleures condi- 

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 tions , la très grandemajorité de ces amines et (ou) leurs sels d'addition avec les acides réagissent mieux entre environ 75 et   115 C,   En outre l'expérience a montré que dans la réaction de la présente invention les aminés aromatiques sont beaucoup plus actives et peuvent réagir à des températures inférieures à celles requises pour la réac- tion des aminés aliphatiques.   Généralement   les amines aro- matiques et (ou) leurs sels d'addition avec les acides exigent des températures de 75 à 95 C.

   seulement tandis que la majorité des aminés aliphatiques et (ou) de leurs sels d'addition avec les acides demandent des températuresde l'ordre de 85 à   105 C.,   pour obtenir les meilleurs résultats. 



   Si l'on utilise pour cette   réaction   un sel métallique de la dicyanimide, il est bien entendu qu'on peut employer tout sel métallique de qui la dicyanimide puisse être libé- rée. Cependant il est préférable d'utiliser les sels de cal- cium, de sodium et de potassium de la   dicyanamide   en raison de ce que ces Composés sont les sels de dicyanimide les moins   Chers   et les plus facilement préparés. 



   Si   l'on   emploie un sel d'aminé   pomme   source d'aminé pour la réaction de la présente invention, on préférera employer les sels communs comme le chlorhydrate, le sulfate et   l'acétate,   Tout sel dont l'amine peut être libérée con- vient à cette réaction. 



   Les exemples suivants montrent la préparation de 3- cyanoguanidines 1-substituées caractéristiques. 



    EXEMPLE   1. 



   1-phényl-3-cyanoguanidine. 
 EMI10.1 
 



     Réactifs   Proportions moléculaires   Dicyanimide   potassique 1,02 Aniline 1,00 ACide chlorhydrique 1,00 Eau 15,30 

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On mélange une solution de la   dieyanimide   potassique dans environ les trois quarts de l'eau avec l'aniline dans un appareil à réaction et on chauffe à sensiblement 90 C. 



  L'acide chlorhydrique est étendu avec le reste de l'eau et l'on ajoute cet acide étendu goutte à goutte au   mêlant     réac-     tionnel   chaud agité. Quand la moitié environ de l'acide a été ajouté,des cristaux se séparent de la solution* Le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi à sensiblement 90 C pendant à peu près la moitié du temps exigé pour l'addition de l'acide étendu .

   Le mélange réactionnel est alors refroidi et acidifié au moyen d'une petite quantité   d'acide ,     ohlorhy-   drique ou acétique, et le solide cristallisé est récupéré et lavé à   l'eau.   Après séchage la 1-phényl-3-cyanoguanidine fond à   194-195 C.   et est insoluble dans l'eau , et les acides et les alcalis étendus, mais légèrement soluble dans l'al- cool éthylique -,tendu . Il ne donne pas de complexe coloré par traitement au moyen de sulfate de cuivre alcalin. 



  EXEMPLE II. 



   1-p-sulfophényl-3-ycanoguanidine. 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
<tb> 



  Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> pal <SEP> pique <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> Acide <SEP> sulfanilique <SEP> monohydraté <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 17,5
<tb> 
 
On ajoute lentement   l'acide   sulfanilique solide à la solution agitée de dicyanimide clacique, la température étant   maintenue     sensiblement   à 90 C. Le mélange réactionnel reste à. l'état de solution claire jusqu'à ce que l'addition de l'acide sulfanilique soit presque complète, et à ce moment il commence à se former un   préoipité .   On chauffe alors le mélange réactionnel pendant environ deux heure s, puis on re- froidit.

   Le sel   calcique   de la 1-p-sulfophényl-3-cyanoguanidi- 

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 ne se sépare, on le récupère, on le   lave à   l'eau et on le sècheà   l'air,   Ce sel   calcique   est complètement insolu- ble dans l'eau Chaude.

   L'acide libre peut être   récupère   par traitement du sel de calcium au moyen   d'acide     ehlorhy-   drique étendu à froid. 
 EMI12.1 
 di1ùiPL& III. 1-méthyl- 1-pàériyl-,j- oyanoLanicline.. 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 iiéaotifs Froportioiw moléculaires Dioyenimide calcique J,5 Méthylanl1ine 1,0 Aoide enlorhydriclue 1,0 
 EMI12.4 
 
<tb> 'Eau <SEP> 20,0
<tb> 
 
 EMI12.5 
 On dissout la dioyanimide àe calcium dans environ les trois quarts do la quantité d'eau et on ajoute la mé: thyla- niline à cette solution. Le mélange obtenu est alors agité et chauffé à sensiblement 80Q\$.

   On étend l'acide chlorrwdri- .que au moyen du dernier quart d'eau et on ajoute lentement la solution étendue d'acide au mélange réaQio(inel,la tem- pérature étant maintenue sensiblement à   L'amine   se dissout lentement et il se sépare un produit huileux du 
 EMI12.6 
 mélange réactionnel qu' on abandoone au refroidissement après addition complète de l'acide. Ce produit huileux est agité jusqu'à cristallisation.On r9upère la 1-mêtll-1-piuxyl-3- oyanoguanidine ainsi obtenue, on la lave 3t on la sè Che et on la fait re-pristalliser au sein d'alcool éthylique étendu; les cristaux incolores fondent alors entre 129 et 134 C. 



  EXEMPLE   IV .   
 EMI12.7 
 



  1 - o( -naphtyi-3-cyanounidine 
 EMI12.8 
 

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 EMI13.1 
 R6aCtil's vroportions moieoulaires DiQyanimide caloi.:J.ue 0,5 G{, -na9.1 tyla.mine 1,0 Aoide phlorhydrique 1,0 
 EMI13.2 
 
<tb> Eau <SEP> 20,0
<tb> 
 
 EMI13.3 
 On prépare un mélange d' 0< -na.,phty1amine et de dicyanimide ca1ciue dans l'eau et on le chauffe vers 80*C. comme indiqué dans l'exemple II. On étend semblablement l'acide chlorhydrique et on l'ajoute lentement au mélange en agitant à   80.Ç.environ.   



  La vitesse d'addition est telle que le pH demeure supérieur à 4 jusqu'à ce que les dernières portions d'acide   aieiit  été ajou- tées. Il se sépare pendant la réaction une huile pourpre, qui, par refroidissement prend la   forme   d'un solide   poisseux,de   
 EMI13.4 
 1-<-naphtyl-5-Oyanoguaniàine brute. Par recristallisatioa dans l'acétone, on obtient des cristaux incolores de 1-- naphtyl-3-oyanoguaniàine fondant à 238.. 



  ExiimPL- V . l.l' -p-,hénylèrue-bis-3.3' - Cyauoguanidina, 
 EMI13.5 
 
 EMI13.6 
 Réactifs Proportioris moléulaires Dioyanimide calcique 1,0 p-phénylènediamine 1,p Acide clilor hydrique , 0 
 EMI13.7 
 
<tb> Eau <SEP> 40,0
<tb> 
 
On prépare un mélange de   p-phénylène   diamine et de   diyanimide     calgique   suivant la méthode de l'exemple II. On Chauffe le mélange   réaotionnel   sensiblement à 80 C. en ajou- tant lentement de l'acide chlorhydrique étendu au moyen du quart de la quantité totale   d'eau -   Le pH est maintenu au- dessus de 4,5 pendant l'addition de l'acide à la température élevée d'environ 80 C.

   Quand la moitié environ de l'acide a été 

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 EMI14.1 
 ajouté, des produits solides COillm0aCent à précipiter de la solution, et quand l'addition de l'acide Chlorhydrique est 
 EMI14.2 
 complète, on refroidit le mélange réaotionnel. La l.l'-p- ahénylène-bis-:"5-eynnoguaidine brute obtenue est soluole dans les solvants organiques usuels avec une osrtaine diffi- oulté. 'Elle est toutefois suffisamment soluule dalls la Çcllo- solve (3-éthoxyethanol-l) pour qu'on la fasse re-cristalliser en son sein et on obtient ainsi un solide inoolore qui ne se décompose pas   jusqu' à   314 C. 
 EMI14.3 
 EXTIlv'[J?LlJ: VI. l-m-#yàroxyphényl-6-oyanoguaniàine. 
 EMI14.4 
 
 EMI14.5 
 
<tb> 



  Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI14.6 
 DiQyanimidE) caloique 0,5 m-arai, no phê no 1 1, 0 
 EMI14.7 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 20,0
<tb> 
 Suivant encore le   procède   de l'exemple Il,   on.   ajoute 
 EMI14.8 
 lentement l'acide ohlorhydrique au mélange réationr 1 à 83 C et le pli demeure supérieur à   4,5   jusqu'  ce   que la presque totalité de l'acide ait été ajoutée mesure que la réaction progresse le   m-aminophénol   se dissout et on obtient une solu- tion brun clair. Quand   oette   solution est refroidie,la 1-m- 
 EMI14.9 
 hydroxyphényl-3-yanQguanidine oristallise et, av.s récupéra- tion , recristallisation dans l'eau et séQhage,fond à 199- 200 C. 



  EX El,1PLJ. VI I . 



  1-o-hdroxyphênyl-3-Gaaobuanidine, 
 EMI14.10 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 RéaCtifs lroporcions moléculaires Cyaûiwide calsique 0,5 o-emiuophénol 1,0 
 EMI15.2 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 20,0
<tb> 
 Le   procédé   suivi est essentiellement le même que 
 EMI15.3 
 celui utilisé dans l'exemple. VI Ci-dessus. Lto-aminophnol se dissout   'et   il précipite un produit visqueux brut qui cris- tallise lentement par refroidissement du mélange réactionne 1. 



  La plupart des impuretés Colorées présente dans cette l-o- 
 EMI15.4 
 hydroxyphéay'L-3-Qyanaguanidine brute peuvent être extraites au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique avant sa reoristallisation dans l'eau chaude. Les aiguilles brunâtre obtenues au moyen de ce traitement se décomposent avec déga-   gement   d'ammoniac vers 173 C. 



  EXEMPLE VIII. 
 EMI15.5 
 1- Cy c lollexyl-3- cyanogu anidine 
 EMI15.6 
 
 EMI15.7 
 (a) Réactifs Propos tiens moléculaires Dipyanimide oaloique 0,5 Chlorhydrate de oyclohexylamine 1,0 
 EMI15.8 
 
<tb> Eau <SEP> 35,0
<tb> 
 On dissout ces réactifs dans l'eau et on ajuste le pH 
 EMI15.9 
 à 7 - 7;5 au moyens. d'une petite quantité d'acide Qhlorhydri- que , Un chauffe alors le mélange   réac tienne:!   dans un appareil à réaction équipé d'un condenseur à reflux pendant environ 
 EMI15.10 
 24 heures à 95-10000. Une huile- se sépare pendant la réa0tim, mais il ne se dégage pas d'ammoniac . Après dissolutioo de cette huile dans un milieu éthanolique étendu, on   récupère   /qui/ 
 EMI15.11 
 la 1-cyclohexyl-3-çyanoguaaîdiae brute/fond à 1.5-150 C. 



  Le produit est ensuite purifia par ré-cristallisation dans l'alcool   étendu   de manière à donner un produit cristallisé 
 EMI15.12 
 fo.nda:t à 158-160"C. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> (b) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI16.2 
 Dieyanimide sodique 1,0 
 EMI16.3 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> oyolohexylamine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Isopropanol <SEP> 16,5
<tb> 
 
On Chauffe au reflux pendant 4 heures environ un mélange des Composes ci-dessus. La   dicyanimide   sodique n'est pas très soluble dans l'isopropanol de telle sorte qu'il est difficile de la distinguer,   d'avec   le chlorure de sodium qui se sépare au cours de la réaction de la dicyani- 
 EMI16.4 
 mide . Le mélange réactionnel est refroidi et le chlorure de sodium éliminé.

   Après évaporation de la solution iso- propanolique, on obtient un résidu gommeux qu'on purifie par dissolution dans l'alcool étendu . On obtient un pro- 
 EMI16.5 
 duit cristallisé fondant à 155*9. de l-cyolohexyl-3- eyanoguanidine par cristallisation de cette solution et séchage. Une nouvelle purification élève le point de fu- sion à 158-15940. Il n'y a pas besoin d'éliminer le ohloru- re de sodium par filtration, mais on peut le lessiver à l'eau à partir du résidu obtenu après évaporation de   l'isopropanol.   
 EMI16.6 
 



  (o) Réactifs Proportions M016eulaires 
 EMI16.7 
 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI16.8 
 Chlorhydrate de oyo1ohexy1- 
 EMI16.9 
 
<tb> amine <SEP> 1,0
<tb> 
 un mélange les sels secs dans un   récipient   ouvert et 
 EMI16.10 
 on chauffe à 9UG., il se forme un produit eomaeux, un élève alors la température sensiblement à   100*0.   et on la maintient pendant une heure environ. On ne note aucune réaotion exothermique,non plus qu'un dégagement   d'ammo-   
 EMI16.11 
 nias, Le mélange réaotio/nnel est alors refroidi,le chloru- re de sodium lassivé à l'eau et le résidu re-cristallisé dans l'alcool éthylique étendu de manière à donner la 1- 
 EMI16.12 
 Cyclohexyl-3-Qyanoguanidine fondant à lb8-1g0'. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
<tb> 



  (d) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléoulaires
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI17.2 
 Chlorhydrate de oyolohezylamine 0,9 
 EMI17.3 
 
<tb> Eau <SEP> 5,5
<tb> 
 
On chauffe le mélange ci-dessus à sensiblement 10 C. pendant sept heures et demi environ.. Il se   form&   deux phases liquides au bout de trois heures de chauffage 
 EMI17.4 
 environ. lit huile qui se sépare prend une consi stan  gom- meuse quand la réaction s'a9iéve et ce produit,après récu- pération et re-oristallisation dans l'alcool éthylique étendu, domne la 1-oyalohezyl-3-oyanoguanidine fondant à 158-159 C. 
 EMI17.5 
 



  EXJ1MPLE IL 1-butyl-3-oyanoguanidine 
 EMI17.6 
 
 EMI17.7 
 Rëaatifs Proportions malé'oulaires Dîçyanîmide potassique 1,0 
 EMI17.8 
 
<tb> 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> butylamine <SEP> 0,9
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 1,4
<tb> 
 
 EMI17.9 
 Oes trois composés sont mélanges et agitas à sa risi- blement 100 C. dans un appareil à réaction équipe d'un condenseur à reflux* Au bout d'une heure et demie environ 
 EMI17.10 
 le mélange réaotiamel perd son homogénéité et après deux nouvelles heures de chauffage, on le refroidit, on retend d'eau et on le laisse reposer pendant la nuit. Cette huile insoluble no cristallise pas facilement tant qu'elle n'est pas ensemencée , mais après ensemencement on obtient la   l-butyl-3-oyanoguanidine   cristallisée.

   On fait alors re- cristalliser ce produit dans l'eau chaude et l'on obtient un produit cristallisé incolore fondant à 72-74 C. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 



  X1'tü'I,iFS' X. 1-ootyl-3-oyanoguanidine 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 Réa9tifs Proportions moléoulaires Oetylamine 1,0 Aoide phlorhydrique 1,0 
 EMI18.4 
 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 0,99
<tb> 
 On ajoute aveo précaution l'acide chlorhydrique con- 
 EMI18.5 
 centré à l'o9tylomine de manière à obtenir une solution   rencontrée   du sel de ltamine , On ajoute alors la   dicyani-   mide sodique et on chauffe le mélange à sensiblement   100.C.   en récipient ouvert. Pendant la première heure le pH s'élève du point neutre à environ 8,5 et l'eau   s'évapore   complètement, On poursuit le chauffage pendant encore cinq à six heures et on étend le mélange réactionnel final au moyen d'eau, on refroidit, on acidifie et on agite jusqu'à 
 EMI18.6 
 obtention d'un produit cristallisé.

   La 1-optyl-3-pyano- guanidine   incolore   cristallisée est récupérée et lavée à l'eau. Après séchage elle fond à 65-66 C. 



  EXEMPLE XI. 
 EMI18.7 
 l-dodéçyl-3-cyanoguanldine 
 EMI18.8 
 
 EMI18.9 
 
<tb> (a) <SEP> Réaotifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI18.10 
 Doddoylamine 1,0 Chlorure d t anm ont um 1,05 
 EMI18.11 
 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,05
<tb> 
 
On prépare d'abord le chlorhydrate de   dcdéoy lamine   par chauffage de l'aminé et du chlorure d'ammonium en présence d'une petite quantité d'eau et d'alcool éthylique dans un récipient ouvert à la température d'environ 90 C. 
 EMI18.12 
 de manière à éliminer l'ammoniac libéré.

   La diqyanimide sodique et une petite portion d'eau sont alors ajoutés à   [alpha]   la masse pâteuse neutre du chlorhydrate de l'amine et ce 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 mélange est   chauffa   pendant environ trois heures et demie   sensiblement   100 C. Après cette période de   chauffage   le pH est ajusté à 8,5 au moyen d'une petite portion de do-   décylamine   et le chauffage est poursuivi pendant encore six heures à sensiblement 100 C. Le mélange réactionnel devient une substance huileuse fluide et on ne note aucune tendance à des phénomènes exothermiques. Ce chauffage achevé, le mélange réactionnel est étendu au moyen d'eau froide et agité jusqu'à formation d'une matière cristallisée.

   On fil- tre le produit solide et on en refait une bouillie avec de l'eau contenant une petite quantité de soude caustique. 



  Après une seconde filtration le gateau humide est dissout dans l'éthanol chaud et la légère alcalinité résiduelle est neutralisée au moyen d'acide acétique. Cette solution alcoolique est étendue au moyen d'une petite quantité d'eau et abandonnée au refroidissement lent. il se sépare la 1-dedécyl-3-cyanoguanidine cristallisée et après fil- tration, lavage à l'eau contenant une petite quantité   d'acide   acétique et séchage à l'air, le produit   cristalli-   sé obtenu fond à 86-89 C. 
 EMI19.1 
 
<tb> 



  (b) <SEP> Réaotifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dodécylamine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,12
<tb> 
<tb> Butanol <SEP> 4,4
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 5,6
<tb> 
 
L'acide sulfurique est étendu avec la moitié de la quantité d'eau indiquée ci-dessus et cette solution est ajoutée avec précaution à la solution butanolique de dodé-   oylamine.   Le   pH   de la solution de dodécylamine ainsi obte- nue à l'état de sulfate est de 7 à 8 environ- On ajoute la   dioyanimide   sodique et le mélange   raotionnel   obtenu est chauffé à 95-100 C.

   L'eau est éliminée sous une pression 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 légèrement réduite en l'espace de 45 minutes, cependant   qu' on   poursuit le chauffage pendant environ deux heures et demie . La moitié d'eau restante est alors ajoutée, puis éliminée comme   dcrit   ci-dessus* On chauffe encore le mélange réactionnel pendant une heure 'en tiers à sensi- blement 100 C. La présence d'une petite quantité   d'e au   dans cette réaction facilite la formation de sulfate da sodium et accélère la réaction.Le chauffage ci-dessus terminé, on ajoute un grand volume d'eau et on sépare le butanol du mélange réactionnel par distillation azéotropique.

   La 1- 
 EMI20.1 
 doddoyl-3-oyanoguanidine cristallise dans la phase aqueuse résiduelle et,après purification et re-oristallisation au sein d'alcool éthylique étendu comme indiqué dans l'exemple XIa, le produit fond à 86-89 C. 



  EXEMPLE XII. 
 EMI20.2 
 1-ootadéoyl-3-oyaaoguanidine. 
 EMI20.3 
 
 EMI20.4 
 
<tb> 



  (a) <SEP> Réaotifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'octa-
<tb> 
 
 EMI20.5 
 décYJ..W!ll.ilG l'O Dieyan1mide sodique 1,06 . 
 EMI20.6 
 
<tb> Eau <SEP> 6,20
<tb> 
 
 EMI20.7 
 on prépare un mélange des rédotifs oi-ti3ssus et on le chauffe en récipient ouvert à sensiblement 100 C. 



  On agite le mélange réactionnel et on ajuste le pH à 8-9 au moyen d'une petite quantité   d'octadécylamine,   Au bout   d'une   heure environ le solide visqueux se   transforme   en une huile fluide et le chauffage est poursuivi pendant quatre heures et demie, Pendant le chauffage l'eau s'évapore du mélange réactionnel à l'aide d'un courant d'air modéré pas- sant à la surface dudit mélange réaetionnel. Le chauffage terminé on étend avec de l'eau et l'on récupère le produit 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 solide résultant.

   Celui-ci est mis sous forme de bouillie dans un grand volume d'eau contenant une petite   quantité   de soude caustique 'Après filtration du produit solide de cette solution alcaline, on redissout le gateau humide dans un grand volume d'alcool éthylique chaud et l'alcalini- té résiduelle est neutralisée au moyen   d'aeide   aoétique   .La   solution alcoolique est refroidie, ce qui entraîne la cris- tallisation de la 1-octadécyl-3-cyanoguanidine. On récupè- re le produit   cristallisé   et après lavage au moyen d'une nouvelle quantité d'alcool éthylique et séchage ,il fond à   95-96'C.   
 EMI21.1 
 
<tb> 



  (b) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires¯
<tb> 
<tb> Octadécylamine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,05
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 7
<tb> 
 
On prépare   l'acétate   d'o9tadéeylamine par dissolu- tion dans l'eau de l'amine et de l'acide   acétique .  On ajou- te alors au mélange réactionnel la dicyanimide sodique et on élève la température à sensiblement 100 C. Le procé- dé de   préparation   de la 1-octadécyl-3-cyanoguanidine est sensiblement le même que   dans)le   cas de l'exempta XIIa. 



  La 1-octadécyl-3-cyanoguanidine solide cristallisée fond au même point que celui indiqué dans l'exemple sus-mention- né. 
 EMI21.2 
 
<tb> 



  (c) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Octadécylamine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,1
<tb> 
<tb> Butanol <SEP> 2,2
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 
On prépare une solution de sulfate d'octadécylamine par addition précautionneuse d'acide sulfurique étendu de 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 la moitié de la quantité d'eau indiquée ci-dessus à une solution butanolique de l'aminé* On ajoute alors la dioyani- mide sodique au sel d'amine obtenu et on   élèva   la tempéra- ture ,et on la maintient sensiblement à 100 C. On élimine l'eau sous une pression légèrement réduite pendant la du- rée de chauffage du mélange réactionnel, qui est de une heure trois quarts.

   On ajoute alors deux port lois séparées d'eau et de butanol au mélange réactionnel, puis on   proeè-   de à la distillation   azotropique .   Comme encore dans l'exemple XIb, cette eau sert à faciliter la formation de la 1-octadécyl-3-cyanoguanidien et du sulfate de sodium. 



  Chaque distillation azéotropique et chaque période de chauffage dure une heure environ. La durée totale de chauf- fage à   90-100 C   est d'environ quatre heures. Le chauffage terminé, on ajoute un grand volume d'eau au mélange réac- tionnel et on distille le butanol   azéotropiquement.   Le produit huileux résiduel cristallise par refroidissement, et après récupération et re-cristallisation, la 1-octadécyl- 3-cyanoguanidine obtenue fond   à     95-96 C.   



  EXEMPLE XIII. 



   1. 1-cyclopentaméthylène-3-cyanoguanidine, 
 EMI22.1 
 
 EMI22.2 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Pipéridine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
 
On ajoute avec précaution la pipéridine à l'acide chlorhydrique concentré de manière-à préparer une solution concentrée de ohlorhydrate de   pipéridine .   Il peut être nécessaire d'assurer un refroidissement extérieur du réci- pient de réaction dans lequel-on prépare la solution ci-
A 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 dessus. On ajoute la   diyanimide   sodique à la solution concentrée de chlorhydrate de   pipêridine   et ce mélange réactionnel est agité et chauffé à sensiblement 100 C.

   On maintient cette température pendant environ deux heures et demie en faisant passer pendant ce temps un courant d'air à la surface dudit mélange réactionnel pour aider à l'éva- poration de l'eau, le pH ±tant maintenu à 7,5 - 8,5 . Ce mélange réactionnel est étendu d'eau, refroidi et le soli- 
 EMI23.1 
 de cristallisé est filtre. La 1.1-cyclopentem6thylène-3- Qyanoguanidine brute est recristallisée dans un grand volu- me d'eau chaude; le solide cristallisé obtenu fond à 166-168 C. 
 EMI23.2 
 



  EX]1>JIPL XIV. 11-dibut,1-3-yanouanidina. 
 EMI23.3 
 
 EMI23.4 
 
<tb> 



  (a) <SEP> Réactif <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dibutylamine <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI23.5 
 àoiàe phlorhydrique 1,0 D1Cyan1m1de sodique 1,0 
La solution aqueuse concentrée de Chlorhydrate de dibutylamine est préparée par addition précautionneuse de l'acide à   l'aminé.   Il peut être nécessaire de refroidir extérieurement pour aider à l'élimination de la chaleur de neutralisation . On ajoute alors   à   la solution   concen-   trée du sel de ltamine la   dioyanimide   sodique et on Chauffe le mélange réactionnel   à   sensiblement 100 C. La durée de chauffage du mélange réactionnel est d'environ oinq heures et demie durant lesquelles l'eau ajoutée   s'évapore ,  le pH étant maintenu entre 7,5 et 8,5.

   Il existe deux phases liquides avant l'élimination de l'eau. 
 EMI23.6 
 Le chauffage étant terminé, le mélange réactionnel est 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 étendu au moyen   d'eau,   refroidi et agité   jusqu'à   ce que le produit gommeux cristallise . on )rend la bouillie légère- ment aoide au moyen d'acide acétique et après filtration, 
 EMI24.1 
 lavage et séchage à l'air la lel-dibutyl-3-oyanoguanidîne obtenue fond à 72-75 C. 
 EMI24.2 
 
<tb> 



  (b) <SEP> Réactifs <SEP> ProPortions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dibutylamine <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI24.3 
 Aoide sulfurique 0, '5 DiOyanim1de sodique 1,1 
 EMI24.4 
 
<tb> Butanol <SEP> 2,27
<tb> 
 On prépara une solution butanolique de sulfate de dibutyl- amine par addition d'acide sulfurique étendu de la moitié de la quantité ci-dessus de butanol à la dibutylamine dissoute dans le reste du butanol. On ajuste le pH du mélange à 8 au moyen d'une petite quantité d'aminé et on 
 EMI24.5 
 ajoute la dioyanimîde sodique finement broyée, on chauffe le mélange pendant oinq heures et demie à   95-10000, pais   on   le   verse dans un grand volume d'eau.

   Après refroidisse- ment extérieur du mélange obtenu au moyen   d'eau   glacée, le produit huileux se solidifie, on le filtre, on le lave à l'eau et à l'alcali étendu, puis on le sèche sous vide. 
 EMI24.6 
 on fait re-cristalliser la 1,1-dibutyl-3-oyanaguanidine brute au sein   d' alcool   éthylique étendu. Elle fond alors à 72-75 C. 



    EXEMPLE XV.   
 EMI24.7 
 



  1.11-décaméthylène-bio-â,3'oyanoguanidine. 
 EMI24.8 
 
 EMI24.9 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaire
<tb> 
 
 EMI24.10 
 Décamèthylènediamine (di- 
 EMI24.11 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> ) <SEP> 0,46
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 2,8
<tb> 
<tb> Butanol <SEP> 1,37
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 On mélange le dichlorhydrate de dêcaàdthylènediamine et la   dicyanimide   sodique dans l'eau et on ohauffe sensi- blement à 100 C.

   On insuffle de. l'air à la surface du mélan- ge pour aider à l'élimination de l'eau, laquelle est   eomplè-   te au bout de une heure, on ajoute alors le butanol au ré- sidu solide huileux et on adapte un condenseur à reflux à l'appareil de réaction, on chauffe le mélange réaotionnel pendant encore six heures à sensiblement 100 C. A peu près à la fin de la deuxième heure de chauffage, le produit huileux cristallise exothermiquement. La période de chauffage terminée, on ajoute un grand volume d'aau et on 
 EMI25.2 
 distille le butanol azdotropiquement du mélange réactionnel. 



  La 1,IÎdeoam6thylène-bie-3.3t-Qyanoguanidine cristallisée est filtrée, lavée à l'eau et   l'acétone   et séchée. on peut faire   re-oristalliser   le produit dans une solution aqueuse 
 EMI25.3 
 dtalçool éthylique . Le produit sec fond alors à 180-18500. 



  EXEMPLE XVI. téthylène-bis-(l.l-phénylène-3,'-Cyanouanidina, 
 EMI25.4 
 
 EMI25.5 
 Réaet11's .t'roport1ons moléculaires 4 , ' -d i am inod i pny 72st hane 0,5 
 EMI25.6 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,13
<tb> 
<tb> Ethanol <SEP> 6,4
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 13,8
<tb> 
 
Tous les produits, sauf   l'aeide   chlorhydrique, sont places dans un appareil à réaction équipé d'un agitateur, d'un   thermomètre,   et d'un condenseur à reflux, ainsi que 
 EMI25.7 
 dtun dispositif pour l'addition lente de l'ae1de . on chauf- fe le mélange reaotiortnol au reflux et on ajoute lentement   l'aoide   pendant une période d'environ une heure.

   Le produit solide   précipite   progressivement de la solution à mesure 
 EMI25.8 
 que la réaction progresse < Après refroidissemeat on filtre      

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 du mélange réactionnel la mêthylèu.e-bis-(1,1'-p-phnylène- 3,51-oyanoguanidine). On lave soigneusement le produit solide à l'eau et à   l'acétone   et on obtient un produit 
 EMI26.2 
 qui, après séchage à l'air, se décompose à 873-874*0. Ce produit est insoluble dans tous les solvants courants. 



  EXEMPLE XVII. 
 EMI26.3 
 l-benzyl-3-eyanoguanidine. 
 EMI26.4 
 
 EMI26.5 
 Réaet if 'Proportions moleculaites. 
 EMI26.6 
 
<tb> 



  Benzylamine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> 0,56
<tb> 
 
 EMI26.7 
 Di Oyanim1de{sod1que l 7., 
 EMI26.8 
 
<tb> Butanol <SEP> 11,7
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 4,1
<tb> 
 
Après dilution de l'acide sulfurique dans environ 21 % du butanol, on l'ajoute lentement à un* solution de benzylamine dissoute dans les 79 % restant du butanol. Le pH de cette solution est d'environ 7 à 8. On ajoute la dL- cyanimide sodique et environ 30 % de la quantité d'eau indiquée ci-dessus à la solution du sulfate d'amine. 



  On chauffe le mélange, réactionnel à sensiblement 100 C. pendant une durée totale d'environ six heures et demie. 



  Pendant ce chauffage on ajoute en plusieurs fois de lte au au mélange réaotionnel, laquelle est ensuite distillée. 
 EMI26.9 
 



  Le chauffage terminé, on étend le mélange ré'aot1onm l d'un grand volume d'eau et on distille le butanol azéotropique- ment. Le produit huileux résiduel cristallise par refroi- 
 EMI26.10 
 dissemente Cette 1-bonzyl-3-oyanoguanidine brute est trai- tée par la soude étendue et l'aride acétique pour éliminer 
 EMI26.11 
 l'amine résiduellet. Le produit solide est alors récupéré, lavé à l'eau et re-cristallisé au sein d'eau chaude : on obtient ainsi la 1-banzyl-3-oyanoguanidîne fondant à 108- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 109 C. 
 EMI27.1 
 



  EXEMPLE XVIII exemple 1- J-snlfél-3-C,anouanidine. 
 EMI27.2 
 
 EMI27.3 
 
<tb> 



  Réactifs <SEP> proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Taurine <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 22,2
<tb> 
<tb> Butanol <SEP> 5,5
<tb> 
 
La taurine est dissoute dans l'eau et la solution obtenue est neutralisée au moyen d'une petite qualité de 
 EMI27.4 
 solution de soude caustique à 10 yo. La dioyanimide sodique et le butanol sont alors ajoutés et le mélange réaetionr l est chauffé  à   90-100 C. Ce mélange est chauffé pendant trois à quatre heures à Cette température   cependant   que l'eau   s'élimine '   Le chauffage terminé les solvants scat éliminés sous pression réduite du mélange réactionnel, et on obtient un résidu huileux qui, par refroidissement se présente sous forme d'un solide gommeux.

   Apres séchage prolongé sous vide ce solide gommeux donne des cristaux de sel de sodium brut de la 1-ss -sulfoéthyl-3-oyanoguani- 
 EMI27.5 
 dine qui fondent à 1C5-180'C, La 1-(3-sulfot$yl--cyano- guanidine peut être préparée par   acidification   de son sel 
 EMI27.6 
 de sodium au moyen de l'acide ohlorlydrique à froid. 



  EDMPLE XIX 1-Isopropyi-3-oyanoguanidine 
 EMI27.7 
 
 EMI27.8 
 Réactifs Proportions noiéoulairaa Isopropylacitne 3,47 
 EMI27.9 
 
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> 95 <SEP> % <SEP> 1,24
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 1,5
<tb> -27-
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 
<tb> Butanol <SEP> 22,0
<tb> 
<tb> Bioyanimide <SEP> sodique <SEP> 2,72
<tb> 
 
Un dissout l'isopropylamine dans le butanol, on neu- tralise la solution par addition de l'acide sulfurique, puis on élimine l'eau par distillation d'environ 400 cc. de bu- tanol, sous vide On ajoute alors la dioyanimide sodique, on ajuste le pH à 7,5 8,5 , et on chauffe le mélange à 90-92 C. pendant 18 heures.

   La solution est alors filtrée pour éliminer le sulfate de sodium, le butanol est éliminé à son tour sous pression réduite et l'on ajoute alors de l'eau pour assurer l'élimination totale du butanol par oo- distillation. La solution limpide finale d'un volume d'en- viron 500 oc.est refroidie de manière à obtenir la 1-iso- 
 EMI28.2 
 propyl-3-eyanoguanidine oristallisée, qu'on recueille par filtratiou, qu'on lave avec de petites portions d'oau froi- de (en tout 60 ce. environ). Le,produit est alors séché à l'air et l'on obtient 217 gr., soit   70 %   de la théorie. 
 EMI28.3 
 La 1-isopropyl-3-pyanoguanidine est très soluble dans l'a- cétone, les alcools y compris le butanol et l'eau chaude.Le produit brut obtenu de cette manière fond à 99-100 C. Par 
 EMI28.4 
 re-cristallisation dans l'eau chaude,le point de fusion s'élève à 102-104 ç.

   Par reprise des liqueurs-mères,on ob- tient encore 15 gr. de 3-oyanoguanidine brute. 



  La 1-isopropyl-3-oyanoguanidine peut alors être amenée à réagir avec la p-chloroani1ine pour donner la 1- isopropyl-5-p-ch].orophénylbiguanide, précieuse en pharmaco- logie en raison de son action anti-malarienne prononcée. 



  .i:!:X :JlvlPL':: l#. 



  1-p-chlorophényl-3-cyanoa;uanidine 
 EMI28.5 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 
<tb> Réaotifs <SEP> Proportions <SEP> moléulaires
<tb> 
 
 EMI29.2 
 p-ohloroanlliae 1,4 I7ieyanimide calcique 0,75 
 EMI29.3 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 1,4
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 45,0
<tb> 
 
L'acide chlorhydrique est étendu à 150 cc. par addition d'eau et ajouté sous agitation au mélange de   p-chloroani-   
 EMI29.4 
 line, de d.ioyanimide calcique et d'eau, maintenu à 8000. Le temps requis pour l'addition de l'acide est de 45 minutes environ. Pendant l'addition d'acide, la   p-chloroanaline   huileuse insoluble se dissout progressivement et il préci- 
 EMI29.5 
 pite de la 1-p-chlorophényl-3-ayanoguanidine cristallisée. 



  .Après chauffage pendant encore quinze minutes le mélange est refroidi et la 3-cyanoguanidine recueillie par filtration. 



  On en obtient 253 gr. soit 93 % de la théorie . La i-p-chlo-   rophényl-3-cyanoguanidine   brute obtenue de cette manière fond à 200 C. et n'est   qu'à   peine soluble dans l'eau, l'acétone et l'alcool éthylique . Par cristallisation au sein du butanol, on élève le point de fusion à   205 C,   
 EMI29.6 
 On peut faire réagir la 1-p-chlorophényl-3-cyanogua- nidine avec l'isopropylamine de manière à obtenir la 1-iso- propyL-5-p-chlorophénylbiguaniàe qui, comme on l'a rra nti on- né ci-dessus, est particulièrement précieuse en   pharmacolo-   gie en raison de son activité remarquable contre la   malaria.   



   Les exemples 1 à XX illustrent les types de 3-cyano-   guanid ines   1-substituéesqu'on peut préparer. Le substituant 
 EMI29.7 
 sur la 3-oyanoguanidine est déterminé par l'amine qui réagit avec la d1cyantmide . Il est ainsi possible par un choix judicieux de l'amine primaire ou secondaire de prépaeer une grande variété de 3-oyaaoguanidines 1-substituées amoyen de la méthode de la présente invention. 



  Les 6-oyanoguanidines 1-substituées de la présente invention sont de nouveaux intermédiaires chimiques organiques précieux pour la préparation de produits pharmaceutiques, de 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 colorants, d'insecticides, d'inhibiteurs d'xoydation, d'accé- lérateurs de vulcanisation, de plastifiants, de générateurs ou de modificateurs de résines, de résines d'échanges ioni- ques, d'agents de traitement de cuirs, de papiers, et de textiles, et   analogues.   



   2 - Préparation de biguanides   1,5-substituées.   
 EMI30.1 
 



  Rl MI E i9H Il Il 1 li 1 du type : :R2li -0 -N- 0 - zi zip2 typo: R2 N \ R2 
Bien que la réaction de la présente invention pour la production de biguanides 1.5-substituées du type indiqué puisse   être   réalisée dans de larges limites de température, il est en général préférable d'utiliser une température comprise entre 80 et 150 C., l'emploi de températures infé- rieures exigeant une plus longue durée de réaction et celui de températures fortement supérieures étant inutile et couvant en outre entraîner la formation de sous-produits indésirables. 



    L'expérience   a montré de plus que dans la réaction de la présente invention, les amines aromatiques   so,it   beaucoup plus actives et peuvent réagir à des température  s inférieu-   res à celles exigées pour la réaction des amines alip ha ti- ques. D'une manière générale les amines aromatiques et (ou) leurs sels d'addition avec les acides réagissent au mieux à des températures comprises entre 80 et 105 C., tandis que les amines aliphatiques et (ou) leurs sels d'addition avec les acides exigent une température comprise entre 120 et 150 C. pour donner les meilleurs résultats. 



   Si cette réaction est effectuée avec un sel   métallique   de la dicyanimide , il est bien entendu qu'on peut employer tout sel métallique de qui la dicyanimide puisse être libé- rée, On préfèrera toutefois utiliser les sels de calcium,de sodium et de potassium de la dicyanimide en raison de ce 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 qu'ils   constituent   les composés les moins cherset lesplus facilement   préparables   de la   dicyanimide.   



   Si l'on emploie un sel d'amine Comma source d'amine en vue de la réaction de la présente   invention,l'emploi   de sels courants comme le chlorhydrate , le sulfate et l'acétate est préférable . Tout sel de qui l'amine est libérable con- vient à cetteréaction. 



   Les exemples suivants montrent la préparation de bigua- nides 1.5-substituées typiques conformément à la présente invention,;'   EXEMPLE   XXI 
1.5-diphénylbiguanide 
 EMI31.1 
 
 EMI31.2 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires <SEP> s
<tb> 
 
 EMI31.3 
 Dicyanimide caloique 0,45 
 EMI31.4 
 
<tb> aniline <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> conc. <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 24,0
<tb> 
 
On ajoute la moitié de la quantité ci-dessus d'aniline à la solution de   dioyanimide   calcique   dians   environ un tiers de la quantité d'eau indiquée ci-dessus.

   L'acide   chlorhydri-   que est étendu au moyen de la quantité restante d'eau et cette solution est ajoutée leatement à sensiblement 80 C. au mélange agité contenant l'aniline et la dicyanimide   calcique.   



  Quand environ la moitié de l'acide chlorhydrique a été ajou- tée , on ajoute le reste de l'aniline . Des cristaux de chlorhydrate de   1.5-diphénylbiguanide   se séparent peu après que l'addition de l'acide chlorhydrique est achevée. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore 30 à 60 minu- tes, puis on refroidit et on filtre. on lave les Q.ristaux à l'eau froide et on les sècheà   l'air.   Le chlorhydrate de 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 1.5-diphénylbiguanid3 fond à 3-H5 C. La base peut être obtenue par traitement du chlorhydrate avec des quantités sensiblement   stoeohiométriques   de solution aqueuse de soûle Caustique à 10 ou 20 %. on récupère le précipité insoluble obtenu, on le lave et on le sèche . La 1.5-diphénylbiguani- de fond à 148- 149 C. 



  EXEMPLE XXII. 
 EMI32.2 
 



  1.5-di-p-sulfophénylbiguanide 
 EMI32.3 
 
 EMI32.4 
 Réactifs Proport ions moléculaires Dioyanhnide caloique 0,45 
 EMI32.5 
 
<tb> Acide <SEP> sulfanilique <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 35,0
<tb> 
 On dissout la dicyanimide calcique dans l'eau et on 
 EMI32.6 
 ajoute avec précaution l'acide gulfauilique au mélange agi- té; cependant   qu'on,   élève la température de 60 à 100 C. environ. Le mélange réactionnel reste à l'état de solution limpide et est soumis au reflux pendant un? heure. On le refroidit à 50 C. environ et on l'acidifie- au moyen   d'aci-   
 EMI32.7 
 de chlorhydriQue étendu. Le produit libérét qui est la 1,5-di-p-sulfohénylbiuanid$ est alors précipité de la solution aqueuse contenant son sel de calcium soluble. 



  On recueille le produit solide Incolore. 
 EMI32.8 
 M-1111PL.-i XXIII l*5-dim-éthyl-1.5-diphênylbiguanide . 
 EMI32.9 
 
 EMI32.10 
 
<tb> 



  Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dioyanimide <SEP> calcique <SEP> 0,45
<tb> 
 
 EMI32.11 
 Méthylaniline 2,p 
 EMI32.12 
 
<tb> Aoide <SEP> chlorhydrique <SEP> Cône. <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 33,0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 On mélange avec précaution la méthylaniline , l'acide 
 EMI33.1 
 ohlorhydrique et environ 40 10 de la quantité d'eau ciadssas de manière à former une solution aqueuse de chlorhydrate de m6thylaitlirie . La dioyanimide Qaloique dissoute dans le reste de l'eau est ajoutée avec précaution à'la solution aqueuse du chlorhydrate de l'aminé à 90-100 Ç.

   On x$oewôe   agit;   le mélange et on le chauffe pendant une heure   envimn   après que l'addition de la solution de dicyanimide   calci-   que a été achevés . on acidifie la solution et après repos il se sépare des cristaux de chlorhydrate de   1.5.diméthyl-   
 EMI33.2 
 l.5-àiphénylbiguaniàe . on filtre le produit, on la lave et on le sèche. Il se décompose à 2ù9-&la c, et passe à l'état de liquide clair à 3l5"C. Ce produit donne u-n hydrate qui perd son eau de cristallisation lentement au-dessous 
 EMI33.3 
 de 100"C., et méme moins si la déshydratation se f it sous vide. On obtient la base libre par traitement du chlorhydra- te au moyen d'une solution aqueuse de soude caustique. 



  EXEMPLE XXIV 
 EMI33.4 
 1"5-di- -naphtyloiguanide 
 EMI33.5 
 
 EMI33.6 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> sodique <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI33.7 
 0-naphtylamine 2,0 
 EMI33.8 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 13,9
<tb> 
 
 EMI33.9 
 2-étÀoxyéthaàol-1 1310 
 EMI33.10 
 On mélange la dicyanimide sodique et la f 3 -napntyl amine dans le ë-éthoxyéthanol -1 aqueux et on chauffe le mélange en agitant à sensiblement 95-100 C. On ajoute avec:   précaution,     Itacido   chlorhydrique et un précipité appa- 
 EMI33.11 
 ralt bientôt dans la solution limpide à l'origine. après 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 un chauffage d'une durée totale de une à deux heures à sensiblement 95-100 C., on enlève le précipité du mélange réactionnel chaud.

   Après lavage et séchage le chlorhydrate de   1.5-di-   -naphtybiguanide se décompose à 268 C. 



  Après refroidissement du filtrat original, on peut récupé- rer une nouvelle portion de chlorhydrate . Co sel est insoluble ou seulement légèrement soluble dals les solvants organiques habituels et   également   dans l'eau   chaude .   On peut préparer la base liure à partir de son   chlorhydrate   en met- tant celui-ci en suspension dans l'alcool éthylique et ajoutant un léger excès d'un alcali par rapport à la quan- titi théorique requise . La base libre est récupérée , lavée et séchée...Elle se déoompose à 175-177 C. et est   insoluble   dans l'eau, et seulement légèrement soluble dans l'alcool éthylique chaud. L'acétate peut être préparé à partir de ladite base libre et est insoluble dans l'eau   chaude,   mais soluble dans l'alcool éthylique chaud. 



   Les biguanides substituées de la présente invention du type indiqué constituent des produits chimiques pré- cieux comme intermédiaires dans la préparation d'agents chimiothérapeutiques,   pharmaceutiques,   de textiles, pour caoutchouc, matières plastiques, résines et analogies. 



   3 - Préparation de biguanides 1.5-substituées 
 EMI34.1 
 R 1H H NH R du type: 1> 1\1 - C - \1 h - 1 \1 C - N <:5 R 
Bien que la réaction de la présente invention, pour produire les biguanides 1.5-substituées du type indiqué puisse être réalisée dans de larges limites de tempéra- tures, il est en général préférable d'employer des tempé- ratures oomprises entre   80   et   150 0.,   l'e,mploi de tempéra- tures inférieures exigeant une durée plus longue de réactian 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 et des températures fortement supérieures étant inutiles et pouvant amener la formation de sous-produits indésira- bles .

   en outre, l'expérience a montré que dans la réac- tion de la présenteinvention les amines aromatiques sont oeauooup plus actives et peuvent réagir à des températures inférieures à celles requises pour la réaction des amines aliphatiques. D'une manière générale les amines aroma- tiques et (ou) leurs sels d'addition avec les acides réagissent dans les meilleures conditions entre 80 et   105 C.   tandis que la grande majorité des aminés aliphati- ques et (ou) leurs sels d'addition avec les acides exige 
 EMI35.1 
 des températures de l'ordre de 1Q à 150*C. pour donner les meilleurs résultats. 



   Si l'on emploie un sel d'amine comme source   d'aminé   pour cette réaction, on préférera l'emploi de sels cou- rants comme le   chlorhydrate ,   le sulfate et l'acétate. 



  Tout sel de qui l'aminé peut être libérée convient à la réaction. 



   Les exemples suivants montrent la   prparation   de 
 EMI35.2 
 biguanides 1.5-substituées du type indiqué confornsnent à la présente invention. 
 EMI35.3 
 



  M2Ìàil?LE hvv. 1.5-dlphénylbdguanide 
 EMI35.4 
 
 EMI35.5 
 
<tb> (a) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI35.6 
 1-Phényl-S-Oyanoguanidine 1,0 
 EMI35.7 
 
<tb> Aniline <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> cône. <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 48,0
<tb> 
 
 EMI35.8 
 On onauffe à % 0, environ un mélange d'anili# et de 1-phényl-à-oyanoguanidine , en agitant, dans environ 80 à 90 % de la quantité d'eau ci-dessus. On étend l'a Bide 

 <Desc/Clms Page number 36> 

   ohlorhydrique   avec les 10 ou 20 % de l'eau restants et on ajoute avec   précaution   cette solution au   mélan   réactionnel chaud.   L'addition   de l'acide étant complète, on chauffe le mélange réactionnel au reflux.

   On main- tient le reflux pendant 30 à 60 minutes : il se ferme pendant ce temps une solution limpide. On refroidit cette solution et le chlorhydrate de   1.5-diphénylbiguani-   de oristallise. On filtre le produit, on le lave et on le sèche . Le chlorhydrate de 1.5-diphénylbiguanide fond à 223-225 C. On peut obtenir la base libre par traite- ment du chlorhydrate au moyen de quantités sensiblement stoeohiométriques de solution à 10 ou   20 la   de soude caustique . Le précipité insoluble obtenu est recueilli lavé et séché. La   1.5-diphénylbiguanide   fond à 148- 149 C. 
 EMI36.1 
 
<tb> 



  (b) <SEP> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Dicyanimide <SEP> calcique <SEP> 0,45
<tb> 
<tb> Aniline <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 24,0
<tb> 
 
On ajoute la moitié de la quantité indiquée ci- dessus d'aniline à une solution de dicyanimide oaloi- que dans environ deux tiers de la quantité d'eau. On étend l'acide chlorhydrique avec le reste de l'eau et on ajoute lentement cette solution au mélange agité contenant l'aniline et la dicyanimide Calcique , à sen- siblement 80 C. Quand la moitié environ de l'acide est ajoutée, on ajoute  le   reste de   l'aniline .   un élève la température sensiblement à 100 C. et on ajcute avec précaution le reste de l'acide .

   Il se sépare des oris taux de chlorhydrate de 1.5-diphényloiguanide peu après que l'addition de l'acide chlorhydrique est ter- mince. On chauffe le   mélange     réactionnel   pendant en core 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 30 à 60 minutes, on refroidit et on filtre. on lave les cristaux à l'eau froide et on les sèche à l'air.Le 
 EMI37.1 
 chlorhydrate de 1.5-diphénylbiguanide fond à ;-5 C, Oïl peut ootenir la base libre par traitement du Chlo rhy- drate au moyea. de quantités sensiblement stoeshiométriques de solution de soude caustique de 10 à 2Q Çl, 3n re- cueille le précipité insoluble obtenu, on le lave et on le sècne. La 1.5-diphénylbiguanide fond à ln=8-149 C. 



  ...x.i!lVIPL xx. VI 1-phc.,zl-5-p-sulP..p.W:¯,rlii;aani.;.e 
 EMI37.2 
 
 EMI37.3 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI37.4 
 Í-phényl-6-cyanou8Llidine 1,0 Acide sulfanilique 1,0 
 EMI37.5 
 
<tb> Eau <SEP> 70,
<tb> 
 
La solution aqueuse des réactifs ci-dessus est agitée et chauffée au reflux pendant 30 à 60 minutes.Le 
 EMI37.6 
 mélange réaotionnel devient limpide au bout de 15 à zig minutes, puis la luphényl-5-P-sulfophénylbtguanide cris-   tallisée   commence à précipiter. Après refroidissement du mélange réactionnel on recueille le produit solide 
 EMI37.7 
 incolore , on le lave à l'eau et on le sèche ? l'air. 



  La 1-phñyl-5-p-suàfophényl lguanide fo nd à :54-85 C. On peut également préparer la. I-phényl-5-p-sulfopre nyl- biguanide par réaction de la 1-p-sulfophéAyl-3-oyenogue- nidine avec l'aniline. 
 EMI37.8 
 



  .riJ#:MPL.lli XXVII ..lt-diphênrl-bis-5.5'-p-phén lènebiuanide, 
 EMI37.9 
 
 EMI37.10 
 Réaotifs proport ion moléculaires 1-hén31-3-cyanogua.id ie 1,0 d 
 EMI37.11 
 
<tb> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 p-pàénylénediamine 0 , 5 Acide chlorhydrique cône. 1,0 
 EMI38.2 
 
<tb> Eau <SEP> 60,0 <SEP> 0
<tb> 
 on chauffe à sensiblement 100 C. le mélange agit 
 EMI38.3 
 de p-phénylènediamine et de l-phênyl-3-oyanoguaniditB dans environ 80 à 90 % de la quantité d'eau indiquée/9i- dessus. On étend l'acide chlorhydrique aveo le reste de l'eau et on l'ajoute   lentement;   au   mélare   réactionnel de telle manière que le pH atteint 3 à la fin de la réac- tion.

   Ce mélange réactionnel est chauffé pendant environ une heure et est traité par du charbon décolorant pendant à peu près le dernier quart d'heure de chauffage, Après   élimination   du charbon décolorant, on refroidit la solu- 
 EMI38.4 
 tion de tells sorte que le dichiorhydrate de 1.1'-31- Phnyl-bis-5.5'-p-phénylèebiguanide cristallise. On recueille la produit solide, on le lave à l'eau frcjde et à l'acétone et on le sèche à l'air . Le dichlorh-yd rate de 1,à'-diphényl-bis-5.5'-p-plié=1;àénebijuaniàe fond à 
233 C., après cristallisation au sein de   l'eau.   On peut obtenir la base libre par traitement du chlorhydrate au moyen de quantités sensiblement   stoechiométriques   de soude 
 EMI38.5 
 YT/ Caustique.

   La 1,1'-dilWrayl-bis-5,5' lhênylGnebi;uaride 
 EMI38.6 
 fond à .19-0 C, lle est insoluble, dans l'acétone froide l'alcool ¯i16thyliue, l'eau et l'acide sulfurique étendu. 



  Elle est soluble dans l'acide acétique glacial, l'acide acétique étendu et l'acide chlorhydrique étendu. 
 EMI38.7 
 ; I PI, XXv'111 1-bubyl-5-oot,y.loijguaniàe 
 EMI38.8 
 
 EMI38.9 
 Ré,actif Proporticns rroléculaires 1-octyl-3-cyaQGuDnidine 1, 
 EMI38.10 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> butylamine <SEP> 1,1
<tb> J
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 On mélange ces deux produits et on les #gite méoaai- quement pendant; environ trois à quetre heures à sensible- 
 EMI39.2 
 ment àôo-135 C. Le mélange devient homogène sans manifes- ter'd3 phénomènes fortement exothermiques. Après refroi- dissement du mélange réactionnel le chlorhydrate de 1--w tyl- 5-ootylbiguanide est dissout dans l'eau de manière à former une solution opalescente analogue à un el.

   Cet.te tolu- tion est traitée par un excès de sulfate de sodium ba rapport à la quantité théorique requise et le sulfate de l-butyl-5-octylbisuanide insoluble précipite. On recueille le sel brut et on la lave à l'acétone. On le fait   reo ri s-   talliser au sein d'isopropanol contenait une petite quan- tité d'eau, et le sulfate de   l-butyl-5-octylbiguanide   
 EMI39.3 
 ainsi récupéré fond alors à. 1- ;l.i  l, La base libre P3 ut être obtenue par traitement du sulfate au moyen de   quanti-   
 EMI39.4 
 tés stoeohiométriques d'alcali. 1'est un  matière g#urBuse à la température ordinaire .

   On peut préparer le Cl1lorby- drate èn ajoutant de 1'aPide Chlo,rhy'1rique à la base   liure;   après récupération, il se présente sous forme d'un solide   cireur   très soluble dans   l'eau.   
 EMI39.5 
 



  On peut également préparer la 1-r..tyl-5-octyloiuani- de d'une manière analogue par réaction de   1-butyl-3-cyano-   
 EMI39.6 
 guanidine avec l'oatylam3ne, EXEMPLE :2± 1-dodéoyl-5-éthylbiguanide. 
 EMI39.7 
 
 EMI39.8 
 
<tb> 



  Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI39.9 
 l-doléoyl-5-oyanQguaaidine ijo Chlorhydrate d'éthy lamine 0,9 Les deux réactifs ci-dessus sont Chauffés pendant 
 EMI39.10 
 environ quatre heures à la température de 125-lôo C., sensiblement. Après refroidissement du mélange, réactionnel, on dissout dans l'eau le Chlorhydrate de 1-dddéqyl-5- 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 éthylbiguanide brut obtenu . La solution aqueuse obtenue 
 EMI40.2 
 est traitée par un. excès de sulfate de sodium par rapport à la quantité théorique requise, et le sulfate, de 1- 
 EMI40.3 
 dodécyl-5-étiïylbi;uanide précipite. Après récupération 
 EMI40.4 
 et reoristallisation eu sein d'isopropanol Contenant une 
 EMI40.5 
 petite quantité d'eau, le sulfate de l-àodécyl-5-3ttvlbi- guanide fritte à 1:, G, et fond à .31-;:;14  ::.

   La base libre est un solide cireux obtenu par traitement du sulfate au moyen de quantités sensiblement stoechiométriques de soude 
 EMI40.6 
 caustique . Le chlorhydrate s'obtient par acidification de la base libre au moyen d'acide chlorhydrique, c'est égale- 
 EMI40.7 
 ment uri solide cireux qui donne avec l'eau une solution 
 EMI40.8 
 trouble et moussante. 
 EMI40.9 
 



  On peut éale:r,ent préparer la l-dodécyl-5-éthylbiguani- de d'une manière analogue par réaction de la 1-éthtl-,- cyanoguanidine avec la dodépylartilae. 



  1GT PL¯, Xxi l-butyl-5-phényloiguanide. 
 EMI40.10 
 
 EMI40.11 
 



  (a) :3éactifs Proportion=: moléoulaires l-butyl-6-oyanoguanidine j sniline 1, J ..",cide ohlorhydrique 1,0 
 EMI40.12 
 Les trois réactifs ci-dessus sont 'nélarl'2;és avec précaution et agités cependant qu'ils sont cuffés à sen- siblemerit 90 C. pendant deux heures environ. Après refroi- dissement du .mélange réactionnel le 911larhydrate de 1- butyl-5-phénylbiguanide cristallise de la solution. On re- cueille le produit solide,on le lave et en le sèci.0 9 et après re-cristallisation dans l'eaa, il fond à :31J-11 C. 



  On prépare la base liore par addition d'une quantité sensi- 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 blement stoechiométrique d'alcali, et après élimination 
 EMI41.1 
 du Chlorure de sodium, on obtient la 1-butyl-5-phénylbig>Jani- de sous forme d'une gomme incristallisable . On peut prépa- rer le nitrate à partir de la base libre par addition d'une quantité sensiblement stoechiométrique d'acide nitrique. 



  Il fond à 152-154 C. 
 EMI41.2 
 



  ( b) Réactifs Proportionsmoléoulair es 1-phényl-3-oyanoguanidine 1,0 Chlorhydrate de butylamine 1, Z-éthoxyéthanal-1 0, Le mélange ci-dessus des trois réactifs est chauffé 
 EMI41.3 
 à sensiblement 160-140 0. pendant trois à quatre heures. Après refroidissement du mélange réaltionnel, on 116,Puise à l'eau à la température ordinaire. On alcalinise l'ex- trait aqueux et la 1-butyî-5-phénylbisuanide gommeuse préeipit'. Cette base libre est transformée en chlorhydra- te et recristallisée pour donner le chlorhydrate de 1-butyl-   s-phénylbiguanide   fondant à 210-211 C. 



  EXEMPLE   XXXI   
 EMI41.4 
 1-oyalohexyl-5-p-sulfophénylbiguanide. 
 EMI41.5 
 
 EMI41.6 
 



  Réaotifs I:'ropor t; 10±1S moléculaires 1-oyolonexyl-à-cyanoguanidine 1,3 Acide sulf8.nLlique 1,0 
 EMI41.7 
 
<tb> Eau <SEP> 42,0
<tb> 
 
Le mélange aqueux des réactifs ci-dessus est agité et   chauffé   au reflux: pendant deux à trois heures. Jn obtient d'abord une solution limpide, puis il se sépare une tuile qui se solidifie ensuite. Après refroidissement,on recueille 
 EMI41.8 
 la 1-oyoloàexyl-5-p-sulfophénylbiguanide brute solide. On 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 la purifie par dissolution dans un alcali   étendu   puis   repréoipitation   par addition d'un acide , En répétant ce procédé de purification dans l'alcool,on obtient la 1-cy- 
 EMI42.1 
 Clohexyl-5-p-sulfopiiénylbiguanide cristallisée qui eprès récupération et séchage, fond à 58-s59 L. 



  La 1-oyolohe#yl-5-p-sulfophényl'oiguanide peut égale- ment être préparée par réaction de la 1-p-s-ulfopliényl-3- cyai.o,-,uanidine aveo la oyclohexylamil1E: en suivantf'sensi- blement le même procédé que celui décrit dans l' 8.xBmp1e XXXb. 



  EXEMPLE   XXXII   
 EMI42.2 
 I-dodé oy1- 5-phéuylbiguanide 
 EMI42.3 
 
 EMI42.4 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI42.5 
 1-dods Crl-;; e;ano,ôuan.dine 1,ù Aniline 1,0 Acide Cillorl1ydrique 10 j I)J2 Rthanol 1, 
Ce mélange est chauffé à 90 C. environ pendant t rois heures et demie . La solution limpide résultante est éten- due au moyen d'eau, et après élimination de l'alcool par distillation, on obtient un résidu analogue à un gel. Ce résidu est étendu au moyen d'un grand excès d'eau et la solution obtenue est filtrée pendant qu'elle est encore 
 EMI42.6 
 chaude, après refroidissement le filtrat de 1-dodéoyl-5- phénylbijuanide précipite à l'état de ch10rhydrate . J,i récupère ce produit solide, on le lave et on le sèsh$,il. f,oad alors à 173-174 C. 



  On peut également préparer la l-dodécyl-5-phenylbi- guanide par rêactioai de la 1-phényl-3-oyanoguanidine avec la   dodécylamine   suivant description à l'exemple XXXb. 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 RX3'.îPL XXXIII l-dodëcyl-5-p-sulfophéaylbi3uaQid3 
 EMI43.2 
 
 EMI43.3 
 Réactifs Proport ioiis mo1écula j-ce 1-dod6CY.L-,-oyaaoguaaidine 1, 0 
 EMI43.4 
 
<tb> acide <SEP> sulfanilique <SEP> 1,04
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 100,0
<tb> 
 
 EMI43.5 
 -tlzoJétîiaxol-1 3,1 
 EMI43.6 
 on mélonge les réactifs ci-dessus,on agite et on chauffe = sensiblement; loooc. pendant eavi ron CL1Q heures. 



  AU bout de deux heures environ, l'acide   sulfanilique   est   complètement   dissous et une matière huileuse lourde a ppa- raît. Le chauffage terminé, on refroidit le mélange réactionnel et l'huile se solidifie en une nasse. solide 
 EMI43.7 
 cireuse. Ji recueille la 1-dodécyl-5-p-sulfophénylbiuanide, on la lave et on la sèche; on obtient un solide cireux: soluble dans les alcalis et dans l'alcool éthylique.   L'addi-   tion de sulfate de cuivre à une solution alcaline de 1- 
 EMI43.8 
 dodêcyl-5-p-sulfophénylbiguanide entraîne la formation d'une solution colorée violette. 



  La 1-dodéGyl-5-p-sulfophér.ylbiJuani3e peut également être préparée par réaction de la 1-sulPopi?ényl-3-cyanogua- nidine avec la dodéçylam1ae comme dans l'exemple XXXb. 



  BX2L\IPL":: XXKIV 1-d.odéryl5-p-suifoaraidophénylbiuaa.ide 
 EMI43.9 
 
 EMI43.10 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proporti <SEP> cas <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI43.11 
 1-âode:, 1--.üranouanidicle 1,J Sulfanilariine 1,05 AÇiàe Chlorhydrique 10 p 1,0 ,; t hanca 1 4, 3 
 EMI43.12 
 
<tb> Eau <SEP> 7,0
<tb> ¯il
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 Ja chauffe en agitant le mélan? de 1-àodéoyl-3- cyano;u8aidine et de sulfanilamiéle dans l'alcool et l'eau, a 80-9'J C. 3n ajoute lanternant au M.:e la rl2 réaet tonne l l'a- oide oniorhydrique étendu et çebte addition achevée on a1- te la solution limpide et on la chauffe au reflux   pendant   encore environ une heure et demie . On distille alorsl'al- cool et l'on étend la solution limpide d'un grand excès d'eau.

   On traite cette solution avec une quantité   suffisante   de chlorure de sodium pour provoquer la précipitation du 
 EMI44.2 
 ohrzydrate de l-dodéoyl-5-p-sulfonamldophenylbiguanide. .b.. cLaud, ce mélange se présente sous. la forme d'un solide gommeux, mais il cristallise par refroidissement. On re- cueille le chlorhydrate, on le lave, on le sèche e   t'il   
 EMI44.3 
 fond alors à 128-160 ';. Le sulfate préparé à partir de la l-dodée,yl-5-p-aulfonamidophénylbiguanide à l'état de ohlor- hydrate par addition de sulfate de sodium est insoluble 
 EMI44.4 
 dans l'eau cnaude et légèrement soluule dans l'acétone. 



    La base libre préparée à partir des sels ci-dessus est t   un produit cireux et gommeux. 
 EMI44.5 
 uli peut préparer la l-dodécyl-5-p-sulfonamidobiguani- de par réaction de la 1-p-sulfonamidophényl-à-cyanoga ani- dine avec la dodécylamine comme dans l'exempt XXXb. 



  "r,'3F.::iPh XXY,6.V. l.l-dibutyl-5-phénylbiguanide 
 EMI44.6 
 
 EMI44.7 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI44.8 
 l.l-dibutyl-;5-CJaaoduanidine 1,0 
 EMI44.9 
 
<tb> Aniline <SEP> 1,0
<tb> 
 
 EMI44.10 
 Acide clilorhydrique 1,1 
 EMI44.11 
 
<tb> Eau <SEP> 13,9
<tb> 
<tb> Dioxane <SEP> 4,7
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 on ajouta le.1teK8.1t l' acid2- chlorhydrique étendu au mé18cl,..;e de 1.1-diDUGyl-J-Oy8Clop;;uarJ.idi# et d'aniline dans le dioxaae aqueux, la température étant maintenue à 90-1000Ç. On chauffe le mélange =é.actiaineL pendant environ 1 à 3. heures, et pendant la dernière partie de chauffage il s'élimine environ 78-80 fa dedioxa- ne aqueux. La solution limpide résiduelle est t étenk e au moyea d'une nouvelle quantité d'eau et refroidie.

   La L,l-àib.Jtyl-5-pÀénylbiguaaiàe se forme l'état de chlor- hydrate et donne un précipité gommeux. ce   mélange,   ré ac- tionnel est truite au moyen d'un léger excès de soûle caustique de manière à former la base libre qui est éga- lement un produit gommeux. L'addition de quantités sen- siblement   stoechiométriques   d'acide sulfurique étendu provoque la formation du sulfate neutre, sous forme cris- 
 EMI45.2 
 tallisée , /prés récupération et séchageî ie sulfate neutre constitue un hydrate qui fond à 69-71 C. et perd son eau d'hydratation à   95-10500.   sous la'pression at,nos- 
 EMI45.3 
 phérique.

   Le sulfate neutre de l.l-dibutyl-5-'phénylblgua- nide est insoluble dans l'eau et l'acétone et soluble dans le   méhanol.   
 EMI45.4 
 1ill(1!MPL.& XAXVI iéth lë:e-bis-1.1'.. -phénz lène-5,5'-ot lbi ucnide, 
 EMI45.5 
 
 EMI45.6 
 
<tb> Reactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI45.7 
 1-octyl--cyanoguaniàie 3,8 4.4'-diaminoàiphénylméthane 1to 
 EMI45.8 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 27,8
<tb> 
 
 EMI45.9 
 Lthanol 8,6 
 EMI45.10 
 On ajoute avec précaution l'acide ohlorbydrique étendu à la solution hydro-alecolique de l-octyl-5- 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 oyanoguanidine et de à.4'-diaziinoàiphéiiyl;.iéthan<P. Le mélan- ge rcactionnel est chauffé pendant environ 4 heures après s quoi la'masse principale de l'alcool est éliminée par distillatioti,.

   La solution limpide résiduelle est étendue d'eau et il se forme un précipité gOI11J.lleux. Ce di(,IlilnrlVdrate de méthylène-ois-(l.l'-p-phénylène-5.5'-octylbiguanide) qui est tout d'abord à L'état gommeux quand il est précipite de la solution chaude, cristallise par refroidissement sen- siblement à la température ordinaire. On   recueille   le di- chlorhydrate brut, on le lave à l'eau et l'acétone et   on.   le 
 EMI46.2 
 sèche . Le dichlorhydrate de mthylène-is-(1,1'-p-phênylène- 5.5'-octylbiguanide) obtenu xarest transformé en. base ll1bre par traitement au moyen d'un excès dtalcali en solution hydroracthanolique , La base libre est un produit gcmia3U!!: qui, en poursuivant l'agitation, se   solidif-ie   à froid.

   Ce produit solide est récupéré, lavé   'et   séché sous vide.: 
 EMI46.3 
 on ootient la méthylène-bis-(l,l'-p-pïéaylèae-5.5i-octyl- biu8nide) fondant à 11-133QC. 
 EMI46.4 
 ',;± ' ' PL.'s WXII 
 EMI46.5 
 Iéthlène-bis(1.1'- phénylèe-5,5'-phyylbihuanie), 
 EMI46.6 
 
 EMI46.7 
 Réactifs Proportions moléoulaires I-phényl-3-cyai10guanidine <.; ,18 4.4'-dia;linoHphénylméthane 1,J 
 EMI46.8 
 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 55,J
<tb> 
 
 EMI46.9 
 -éthoayétnanol-1 3,4   on   ajoute lentement l'acide chlorhydrique étendu   -au   
 EMI46.10 
 mélange agité de l-phényl-3-cyanoguanidlne, 3t de 4.4'-d4ami- D.o-diphény1rriéthanc en milieu aqueux et de 8-ethoxysthafD 1-1, à 100 C. environ.

   Le chauffage du mélange réactionnel dure 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 environ deux heures, et vers la fin de cette période de Chauffage un   précipite   cristallisé de méthylène-bis-(l.l'- 
 EMI47.1 
 p-phênylène-5,5- phénylbiguanide) à l'état de chlorhydrate commence à se former. La réaction   achevée,   on refroidit 
 EMI47.2 
 le mélange réactionnel et on recueille le dighlorlydrate cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche. Après re- cristallisation dans l'eau le dichlorhydrate de méthylène- 
 EMI47.3 
 bis-(1,1'-p-ph±nyléne-5.5'-phénylbisuaniàe) fond à 249-25100 On prépare la base libre en mettant en suspension la dichlor- hydrate dans un mélange d'eau et d'alcool méthylique et en traitant par un léger excès de soude caustique , par rap- port aux proportions stoechiométriques requises.

   La méthy- 
 EMI47.4 
 lène-bis-(1.11-e-phénylène-5.5t-phénylbiguanide) résultante insoluble fond à E5-r;6'C. , elle n'est pas très soluble dans l'eau ou les   aloools,   
 EMI47.5 
 EXEMPLE 1III , - - r A.- -. - . i- -- ¯0. & -. ¯.¯ ¯¯ 
 EMI47.6 
 t'Ol meTnyj.ene-Eiis.J.'-p-pnonyj.ene-&. 5-(ie?a.meT:ny.eaeoigua- nide) ] 
 EMI47.7 
 
 EMI47.8 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI47.9 
 1.1'-àoàé9améthyléne-bis 3.3t-yanauanidiu 1,0 4,41-diaminodiphénylmêthane 1,0 Acide chlorhydrique 10 % 2,0 
 EMI47.10 
 
<tb> Eau <SEP> 18,5
<tb> 
<tb> Ethanol <SEP> 17,5
<tb> 
 
 EMI47.11 
 On ajoute lentement 1 s.Aide ohlorhydrique étendu â un mélange agité de 1,14-dodecamêthylène-bis-3.31-oyanogua- nidine et de 4,4'-àiaminoàiphényIné%hane dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau .

   L'addition de l'acide étendu étant achevée, on obtient une solution limpide . On élimine alors l'alcool par distillation et l'on élève   lentement   la 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 température à 90-100 C qu'on maintient pendant   quatre   heures environ, Au bout de ce temps le mélange réactionnel est quelque peu gélatineux; dilué au moyen d'un grand volume d'eau, il passe à   létat   de solution limpide. Le   chlorhydra-   
 EMI48.1 
 te de oly mthylne-bls-(l,l-p-hnylène-5,5'-dáméthy- lènobiguanide)1 est précipité du mélange réactionnel froid par addition d'une solution concentrée de sel. on recueille le produit   solide., on   le lave et on le sèche; le polymère 
 EMI48.2 
 obtenu se ramollit légèrement à 205-22000.

   Ce chlorhydrate m . de polyéthylène-bis-(1.1'-p-phénylène-5.5'-désaméthylènebigua   nide)   donne une solution claire dans l'eau aux faibles concentrations mais aux   concentrations   élevées il se forme un gel opalescent. On peut préparer la base libre par trai- tement du chlorhydrate au moyen d'une quantité équivalente de soude   caustique .   Ce polymère linéaire est un solide blanc amorphe, résineux à température élevée. 



    EXEMPLE XXXIX   
 EMI48.3 
 1-isoPropl-5-P-chlorophd lbiuani8e 
 EMI48.4 
 
 EMI48.5 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
 
 EMI48.6 
 1-isopropyl-3-cyanoguanidine 0,52 
 EMI48.7 
 
<tb> p-ohloroaniline <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 22,0
<tb> 
 
On étend l'acide ohlorhydrique au moyen de 75 cc. dteau et on l'ajoute à un mélange de la   l-isopropyl-3-cyano-   guanidine de la p-chloroaniline et de l'eau, à 97 C., la- dite addition exigeant une demi-heure. Vers la fin de 
 EMI48.8 
 l'addition de l'acide, le ohlorhydrate cïa biguanide oommen- ce à précipiter.

   On poursuit le chauffage et ltagitation pendant   encore   une demi-heure, on refroidit le mélange,on l'acidifie au moyen de 5 cc. d'acide acétique et on recueil 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 le le sel de biguanide par filtration, on le lave à l'eau froide et à l'acétone et on le sèche à l'air.   Le-*rendement   
 EMI49.1 
 en chlorhydrate de l-isopropyl-5-p-Phlorophénylbiguanide est de 120 gr., soit 83   %   de la théorie , On   récupère   des liqueurs-mères   une seconde     récolte   se montant à 6 gr. 
 EMI49.2 
 



  Le ohlorhydrate de 1-isopropyl-5-p-chlorophénylbiguani- de est seulement légèrement soluble dans l'eau chaude mais il est plus soluble dans les alcools. Le produit obtenu de 
 EMI49.3 
 cette manière fond à a46eO,, s* re-cristallisatica dans l'eau n'élève pas son point de fusion. 



   Le chlorhydrate de biguanide est transformé en base 
 EMI49.4 
 libre par dissolution dans l'a.loo3. étendu et traitement au moyen d'un léger exoès d'un hydrate d'un métal   aloalin,   ce qui entraîne la précipitation de la biguanide libre. 
 EMI49.5 
 Le produit séché à l'air fond à 100-105*Ç. et est apparem- ment un monohydrate son séchage à 60 C. pendant quelques heures n'élimine qu'une   molécule   d'eau; le point de fusion s'élève à 128-132 C. 
 EMI49.6 
 



  La l-isopropyl-5-p-ohlorophénylbiguanide peut de même se préparer par traitement de la 1-p-ohlorophényl-3-oyano- guanidine au moyen de l'isopropylamine, en opérant dans les Conditions de l'exemple XXXb dans lequel on fait réagir 
 EMI49.7 
 la l-phényl-3-eyanoguanidine avec la butylamine. La 1-iso- propyl-5-chlorophénylbiguanide est particulièrement précieu- se en pharmacologie en raison de son activité antimalarienne élevée. 
 EMI49.8 
 



  Les biguanides 1.5-substituées de la présente invention du type indiqué constituent des produits Chimiques pré- cieux comme intermédiaires dans la préparation d'agents chi- miothérapeutiques, pharmaceutiques, textiles, de Colorants,   d'insecticides,   de produits pour caoutchouc, de matières plastiques, de résines et analogues. 



  Le sel de calcium de la   dicyanimide   qui est utilisa 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 pomme réactif dans   Certains   des exemples précédents de l'invention peut se préparer par réaction de l'eau sur la cyanamide calcique et le chlorure de cyanogène;La réaction est Conforme à l'équation suivante: 
 EMI50.1 
 
La dicyanimide calcique est un nouveau sel de la   dioyanimide et sa préparation comprend l'emploi de matiez s   premières peu coûteuses . La température de la réaction peut Stre maintenue entre les limites de 0 à 50 C. sensible ment, mais on préfère habituellement préparer la dicyanimi- de calcique entre 20 et 30 C. La cyanimide calcique d'une pureté de 10 à   100 %   peut être employée .

   La qualité   commer-   oiale de cyanamide calcique qui comporte   en mêlant   dela chaux, du graphite et des traces de ohlorure de sodium possède une teneur en cyanamide de 50 à 70 % . Ce produit convient parfaitement pour la réaction ci-dessus. 



   La récupération de la dicyanimide calcique cristalli- sée est quelque peu compliquée en raison de sa grande solu- bulité dans l'eau. S'il n'existe que de petites quantités de sels minéraux en solution avec la dicyanimide calcique, on peut évaporer l'eau pour obtenir la dicyanimide celcique cristallisée à l'état relativement pur. Mais si par exem- ple on emploie comme matière première de la cyanamide cal- cique brute, la présente de sels minéraux en solution aveo la dicyanimide calcique peut entraîner   à   la récupération l'obtention d'un produit de basse qualité par évaporation de l'eau.

   Il peut alors être bon d'éliminer de la dicyanimi- de les composés minéraux qui la souillent . on peut le faire par précipitation d'un sel de dicyanimide insoluble comme le sel de suivre ou de zinc et récupération de ces sels privés d'impuretés minérales. La dioyanimide calcique peut alors être régénérée par réaction d'une bouillie aqueuse 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 des sels sus-mentionnés insolubles de la dicyanimide sur la chaux hydratée. Il en résulte la formation d'un hydrate insoluble de zinc ou de cuivre qui peut être 41iminé de la solution aqueuse de dioyanimide clacique. La dioyanimide calcique pure peut alors être récupérée par évaporation de l'eau,   Voici.un   exemple   caractéristique   de la réaction ci- dessus pour la préparation de la cyanimide calcique. 



  EXEMPLE   XL   
 EMI51.1 
 
<tb> Réactifs <SEP> Proportions <SEP> moléculaires
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> cyanogène <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Cyanimide <SEP> (sol, <SEP> aq. <SEP> 10 <SEP> %) <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> Chaux <SEP> hydratée <SEP> 1,2
<tb> 
<tb> Eau <SEP> 11,1
<tb> 
 
On ajoute avec précaution l'hydrate de chaux à la solution de cyansimide, en agitant, en combattant toute tendance à réchauffement par refroidissement. on ajoute alors lentement le chlorure de cyanogène à agitant vigoureu- sement le mélange réactionnel; il est alors facilement ab- sorbé. On ne doit pas laisser la température s'élever sen- siblement au dessus de 30 C. L'addition de chlorura de cyanogène terminée, on agite le mélange réactionnel jusqu'à ce que la réaction n'ait plus tendance à l'exothermicité.

   On neutralise le mélange réactionnel avec une petite quantité d'acide ohlorhydrique et on filtre pour enlever tous les produits insolubles. Le filtrat limpide est concentré et la dicyanimide calcique récupérée. 



   La dioyanimide calcique forme un dihydrate qui pard son eau de cristallisation à¯sensiblement   100*0.   et ne fard pratiquement pas au-dessous de 315 C. Voioi, tour   oaracté-   riser ce solide, ses propriétés optiques et   oristallogra-   phiques. Le dihydrate de dicyanimide calcique   cristallise   en prismes allongés aveo développement de dômes et d'ai- guilles; elle possède un clivage parallèle à l'axe "b" 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 et est optiquement positive , Mes indigos de réfraction sont 
 EMI52.1 
 les suivants : 01 * 1,05 0,005; - 1,480 0,005; <3 en- viron 1,82.

   L'angle axial optique apparent observé dans l'air est de 86 , et l'angle axial optique vrai calcula d'après lui est de 55 , Le plan axial optique ou la section optique principale est perpendiculaire au plan   (Olo).   Les cristaux sont orientés de telle manière que la direction principale de vibration   [alpha]   est parallèle à "b" , axe allongé du   cristal.   



   L'eau d'hydratation est éliminée soit par chauffage du dihydrate de   dioyanimide   calcique à sensiblement 100 C., soit par séchage à plus faible température sous vide, 
Les sels des métaux alcalins de la diçyanimide oal- oique sont utilisés comme réactifs dans certains des exem- ples précédents de la présente invention; ils peuvent être 
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 préparés par réaction de la d19yanimiàe oalçique avec un sel d' un métal   aoàlin ,   la partie anionique de ce sel donnant un sel pratiquement insoluble avec le calcium. La réaotion générale est donnée par l'équation suivante : 
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 où A est un métal alcalin et AX un sel d'un métal   alcalin   dont la partie anionique X donne avec le calcium un sel pratiquement insoluble. 



   Voici un exemple caractéristique de la réaction ci- dessus pour la préparation des sels alcalins de la dicyani- mide :   EXEMPLE   XLI 
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 Une solution de dlçyanimide çaloique obtenue par la réaction de la cyanimide calcique avec le chlorure de oyano- gène donne de la   dicyanimide   sodique   par   traitement au moyen du carbonate ou du sulfate de sodium ou de la soude 
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 oaustique . Outre 14 oyanimide val4ique,ae méiange *aotionÔ 

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 nel contient du chlorure de calcium. Le calcium est oomplè- tement précipité par une addition suffisante de solution de carbonate de sodium à 15-20 % pour assurer la combinai- son aveo les ions calcium de la dioyanimide et du chlorure. 



  Le carbonate de calcium pratiquement insoluble est éliminé par filtration et ledfiltrat aqueux contenant à la ibis le chlorure de sodium et la dicyanimide sodique est   concen-   tré. A mesure que   l'éliminatio n   de l'eau progresse au point que la concentration en chlorure de sodium est de 25 à 35   %,   la dioyanimide sodique cristallise facilement et est récupérée à   l'état   de cristaux incolores qui ne fondent pas avant 315 C. 



   Pour   caractériser   ce solide, en voici las propriétés 
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 optiques et cristallographiquea : la dioyanimide sodique cristallise en lamelles et est optiquement positive. Les indioes de réfraction principaux observas en lumière blan- 
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 ohe sont les suivants : o - 1,410 ..t. 0,003 ; ) = 1,484 + 0,003 . L'angle axial optique apparent observé dansl'air est de 86. et   L'angle   optique axial vrai calculé d'après lui   est  de 55 . 



   Il est bien entendu que diverses modifications peuvent âtre introduites dans les procédés particuliers   décrits   sans sortir du cadre de la présente invention. 



    REVENDISSIONS.   
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  1. Procédé de préparation de 3-oyanoguanidinesl-subati- tuées et de biguanides   1.5-substituées ,   caractérisé en ce qu'on fait réagir la dioyanimide ou un de ses sels avec une quantité déterminée à l'avance d'une amine primaire ou se- 
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 condaire gu d'un de ses sels dans des conditions 7t t e lles qu'il se forme une 3-oyanoguanidine   1-substituée,,,en   ce /cette dernière/ qu'on fait réagir ensuite ,si on le désire avec une nouvelle quantité de la même amine primaire ou secondaire ou d'une amine différente de manière à produire une bigua- nide 1.5-substituée;

   

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 2.   Procéda   suivant la revendication 1, pour la prépa- 
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 ration d'une 3-cyanoguanidine 1-substituêe, caractérisé en ce qu'on chauffe de la dioyanimide ou un de ses sels avec une amine primaire ou secondaire ou l'un de ses sels dans des conditions telles qu'il réagit sensiblement une molécu- le de dicyanimide avec une molécule de l'amine. 



   3. Procédé suivant la revendication 2,   Caractérisé   en ce que le mélange réactionnel est chauffé  à   une tempéra- ture comprise entre 50 et 125 C environ. 



     4:.   procédé suivant la revendication 2,   Caractérisé   en ce que., si l'on emploie une amine ou l'un de ses sels, le mélange réactionnel est chauffé à une température d'environ 75 à 95 C. 



   5, Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, si   1',on   emploie une amine   alphatique   ou l'un de ses sels, le mélange réactionnel est chauffé à une température comprise entre 85 et 105 C. environ. 



   6. Procédé suivant la revendication 2, pour la   prêpa-   
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 ration de la l-isopropyl-5-oyanoguanidine, caractérisé en ce qu'on chauffe de lf isopropylamine ou un de ses sels avec la dioyanimide ou l'un de ses sels à une température   compri-   se entre 85 et 105 C. environ. 



   7, Procédé suivant la   revendication   2, pour la prépa- 
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 ration de la 1p-ahlorophnyJ..3-yanoguanidine, earactris en ce qu'on chauffe de la p-ohloroaniline ou un de ses sels aveo la dioyanimide ou l'un de ses sels à une température d'environ   75   à 95 C. 



   8. Procédé suivant la revendication 1 pour la prépara- 
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 tion d'une biguanide-1,5-substitneaaraetripé en ce qu'on chauffe de   la     dicyanimide   ou "un de ses sels avec une amine primaire ou secondaire ou un de ses sels dans des conditions telles qu'il réagit sensiblement une mo-   lécule   de dicyanimide avec deux molécules de   l'aminé.   



   9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est chauffé à une température' 

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 oomprise entre 80 et   150.C.   



   10. Procédé suivant la revendication 8,   caractérisé   en ce que, si l'on emploie une amine aromatique ou l'un de ses sels, le mélange réactionnel eat   Chauffé   à une température comprise entre environ 80 et 105 C. 



   11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce quasi l'on emploie une amine aliphatique ou en un de ses sels, le mélange réactionnel est chauffé à une tempéra- ture comprise entre environ 120 et   150 C.   



   12. Procédé suivant la revendication 1 pour la prépa- 
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 rat,ion d'une biguanide 1.5-substitU6eoaraotdris6 en ce qu'on chauffe une 3-oyaaoguanidine 1-substituée avec une amine primaire ou secondaire ou l'un de ses sels dans des conditions telles qu'il réagit sensiblement une   molécule   de cyanoguanidine   avec   une molécule de   l'amine.   



   13. Procédé suivant la   revendication   12, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est chauffé à une tempéra- ture comprise entre 80 et 150 C. 



   14. Procédé suivant la revendication   18,caractérisé   en ce   que,si   on emploie une amine aromatique ou l'un de ses   sels.le   mélange réactionnel est chauffé à une tempéra- ture comprise entre environ 80 et   105 0.   
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  15. procédé suivant la revendioation le, 9>araQt4risé   /si/   en'ce que on emploie une amine aliphatique ou un de ses sels, le mélange   réactionnel   est chauffé à une température compri- se entre environ 120 et 150 C. 



   16. Procédé suivant la revendication 12, pour la pré- 
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 paration de la l-isopropyl-5-p-chlorophénylbiguanide, carac- t4ris6 en ce qu'on fait réagir de la 1-isogropyl-3-oyaaogua- nidine ou un de ses sels avec la p-phloroaniline ou un de ses sels à une température comprise sensiblement entre 80 et 105 C. 



     17.   Procédé suivant la revendication 12 pour la   prépa-   
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 ration de 1-isopropyi.-5-p-Chloroph$nylbiguanide,Caract$ris$ 

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 en ce qu'on chauffe de la 1-p-ohlorophdayl-3-Qyaaoguanidine ou un de ses sels avec l'isopropylamine ou un de ses sels à une température comprise sensiblement entre 120 et 150 C. 



   18. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la dioyanimide est utilisée sous la tonne de son sel de calcium préparé par réaction d'une bouillie aqueuse de cyanimide calcique avec le chloru- re de cyanogène à une température Comprise entre environ 0 C et 50 C. 



   19. Procédé suivant l'une oà l'autre des   revendications   1 à 11, caractérisé en ce que la dicyanimide est utilisée sous la forme d'un de ses sels de métaux alcalins préparé par réaction au sein de l'eau du sel de calcium de la dioya- nimide avec un sel d'un métal alcalin dont la partie ioni- que forme avec le calcium un sel pratiquement insoluble, 
20.   3-oyanoguanidine-l-substituée,   dans laquelle au moins un substituant est un radical aliphatique ou   hétéro-     cyclique.   
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  Si.1-dode cyl-3-cyanoguanidine. ha, 1-oyelohexyl-3-oyanoguanidine. 23. 1,11-Deamethylène-bis-3,31-eyaaoguanidine. 



  24. Biguanides 1,5-substituées de   formule   
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 dans laquelle R1 et R3 sont des radicaux aliphatiques aroma- 
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 tiques ou h6térooycliques et IL. et Rj sont de l'hydrogène ou des radicaux aliphatiques,'aromatiques ou hétérocycli- ques. 



   25. 1,5-Diphénylbiguanide. 
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  26. l-Dodeeyl-5-phénylbiguanide. 

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  8T. l-Dodepyl-5-sthylbiguanide. 



  28. 1-Isopropyl-5-p-ohlorophénylbiguanide. 



  Zg. 1-isoprogyl-3-ryanoguanidine. 



  30. 1-p-çhloraph6nyl-3-ayanoguanidiue.