BE466310A - - Google Patents

Description

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 procédé de préparation d'une naphtoquinone   antihémorragique   soluble dans l'eau   destinée   u être administrée par voie buc- cale ou parentérale. 



   La présente invention concerne la préparation d'une naphtoquinone   antihémorragique   soluble dans l'eau a   adminis-   trer par voie buccale ou parentérale. 



   Des expériences faites sur des animaux et des recher- ches cliniques ont indiquées que la   2-méthyl-l,4-naphtoquinone   a les propriétés de la   vitamine K   à un degré élevé. Les tenta- tives faites pour utiliser cette substance n'ont, toutefois, pasété complètement satisfaisantes, (J'est ainsi qu'on a cons- taté qu'on ne peut pas obtenir les concentrations convenables pour l'administration par voie parentérale, du fait de la so- lubilité   extrêmement   faible de la substance dans tous les sol- vants convenant pour l' administration par voie parentérale. 



  On a constaté, en outre, que les solutions de la substance sont relativement instables et tendent   u   perdre leurs proprié- tés de vitamine K après quelque temps de conservation. 



   L'invention a pour objet un traitement de la 2-méthyl- 1,4-naphtoquinone tel que ces inconvénients soient supprimés. 

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   1.' invention présente est fondée sur la. découverte que: 1 ) les bisulfites solubles dans l'eau réagissent avec la 
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 &->;éthyl-1 ,4-naphtoquinone pour donner des composés qui ont, sous forme convenable, les propriétés de   vitamine   désirées; 2 )   Lesdits   composés sont beaucoup plus solubles dans   1' eau   
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 que .La 2->iéthyl-1,4-nephtoqùinone elle-même et cet accroisse- ment de   solubilité   permet d'obtenir facilement des solutions de concentrations désirées pour l'administration par voie   pa-   rentérale;

   3 ) lesdits composés, ainsi que leurs solutions, sont stables et conservent pendant de longues années les pro- 
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 priétés de vitanine K propres a la 2-zûèthyl-1,4-naphtoquînone, 
La présente invention concerne un procédé de prépara- tion d'un composé de naphtoquinone   antihémorragique   pour l'aa- 
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 l;ir.dstration par voie buccale ou parentérale, suivant lequel on fait réagir la 2-aéthyl-l,4:-naphtoquinone avec un bisulfite soluble dans l'eau pour former un composé de 2-iiléthyl-1 ,4- naphtoquinone soluble dans l' eau, stable et présentant prati- 
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 quement toutes les propriétés de vitenine A de cette napnto- quinone. 



   On peut préparer les composés suivant la présente invention en mélangeant la   2-méthyl-1,4-naphtoquinone   et le bisulfite en présence d'eau. Il est généralement désirable de   chauffer   légèrement le mélange aqueux pour faciliter la dis- 
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 solution, On peut indiquer, ;, titre d'exerllples, les mélanges suivants : 
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 BX<uà.Li 1 - 2-x:xéthyl-1,4-naphtoquinone 250 mg bisulfite de sodium;,1 149 mg eau (distillée) 250 cm3 
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 la';.1'c;

   II - 2-::èthyl-1,4-maphtoquinotie 250 ig bisulfite de potassium 349 mg, eau (distillée) 250 cm3 A l'exemple 1, on   utilise   des proportions moléculaires 
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 équivalentes de bisulfite de sodium et de 2-uiéthyl-l,4-xaßhto- quinone; a l'exemple lI, on utilise deux: équivalents Molécu- laires de biaulîite de potassium pour l équivalent moléculaire ae 2-;:èthyl-1,4-naphtoquinone. ues exemples, qui cciiiporteut des proportions préférées des constituants, ne sont donnés qu'u titre indicatif non limitatif. 



   On peut   remplacer   lessels alcalins utilisés dans les exemples précités par les bisulfites   alcalino-terreux,   tels quels bisulfite de calcium et ses sels azotés, comprenant le sel d'ammonium et les sels d'ammonium substitués, tels que les 
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 01 oulfi tes dIaLiiiies primaires, secondaires et tertiaires a radicaux alkyle ou alkyle substitué et les bisulfites d' a::.:111O- nium quaternaire   correspondants,     les   groupes alkyle appropriés on peut citer les sels de mono-, di-, tri- et tétra- 
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 "éthyl-, ètnyl-r propyl-, butyl-, amyl-, hexyl-, etc.. a,izîes et les sels correspondantes d'hydroxya.Lkyl- ou alkanolfullines. 



  On peut aussi employer les i>l1él1yla.Lkylalüines, telles que la -oenZYla1Jl.iüe, et les aulnes aromatiques, telles que 1 ' ai-i î 1 ne , Outre iex aï,:iïzd5 ;:.écitée>, ofi peut utiliser lus c;yclo8J.kyl8- H:L1el:.! comportant d. - gxou, 5 cycloe-lkyle d8.u.::> lesquels 11 atOúlt1 alazote fait ciluii noyau ilété;('ooy"liqU0. On 1,eJt ainsi   utiliser   d'autres   aminés     hétérocycliques   comportant un troisiè- 
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 ..le élément dans le noyau, telles que la ;:.orpholine. 



  Bien que l'on puisse,   comme déjà   indiqué, utiliser 

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 . un bisulfite quelconque soluble dans l'eau pour solubiliser et stabiliser la naphtoquinone, on préfère utiliser les bisul- fites (SO3H) de sodium   (-Na),   de calcium   (-ca),     d'éthanolamine   
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 (-oHOH2üH2WH2), de diéthylamine ( -uzHS ) 2 NE), de diéthylhydro- xyéthylamine(-C2Ë5)2 iWtl2ÜH20H) et de n-bgtylanine   (-U4Hg   NH2). Des sels tels que le bisulfite de baryum bien qu'efficaces ne sont pas   recommandables,   eu égard a la toxicité relativement élevée du baryum. 



   Les composés résultant du procédé suivant l'invention sont stables a la lumière solaire et a La chaleur.   Des   essais effectués en ampoules ont   montré,   par exemple, que des solutions aqueuses des composés obtenus ne sont pas décomposées après une exposition d'un mois a la lumière solaire ;

   d'autres essais ont montré que les solutions des composés préférés conservent une efficacité primitive (a) après un séjour de 15 jours dans un four maintenu à 60 C, (b) après une stérilisation obtenue par un séjour d'une demi-heure dans un autoclave sous une pression voisine de 1   kg/am2.   ues résultats soulignent les différences essentielles entre les composés 
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 stables suivant la présente invention et la 2-mèthyl-l,4-naphto- quinone dont   l'instabilité   caractéristique est indiquée par 
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 sa sensibilité, c'ast-a-dira sa décomposition, quand on l'ex- pose a la lumière, plusieurs essais, en particulier, la véri- fication de la température constante du point de fusion,

   in- diquent que les substances obtenues   grce   au procédé suivant l'invention sont de véritables combinaisons chimiques du bi- sulfite et de la   2-méthyl-l,4-anthraquinone.     L'action   que ces substances exercent l'une sur l'autre et le changement de so- lubilité sont clairement indiqués par le faitt que les bi sul- fites des amines a radical alkyle de poids moléculaire élevé, tels que le bisulfite de laurylamine forment des solutions 
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 savonneuses troubles que l'addition de 2-méthyl-l,4-naphto- quinone relativerrent insoluble transforme en solutions limpi- des donnant des reflets. 



   Les solutions aqueuses diluées de la plupart des composés (par exemple, des solutions contenant 1   mg   de naphtoquinone par cm3) résultent de la réaction d'équivalents molé- 
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 culaires de bisulfite et de 2-aéthyl-1.,4-ngphtoquinone ont une très faible coloration jaune, alors que des solutions analogues de composés résultant de la réaction de 2 molécules 
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 de bisulfite avec 1 molécule de 2-9iéthyl-l,4-anthraquinone ont, pour la plupart, la limpidité de l'eau, c'est-à-dire sont incolores. Au contraire, les solutions concentrées (par exem- ple, contenant   1/2 à   1 molécule-gramme de   naphtoquiAone)   ont une coloration accusée jaune clair et les solutions du sel 
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 d' auimoni uni sont- rougeâtres. 



   Les solutions contenant la proportion la plus granae de bisulfite (par exemple, exemple II) ont ',généralement la 
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 préférence, car elles sont moins thex2nolabiles et permettent ainsi une température de stérilisation plus élevée que celle pouvant être appliquée aux solutions contenant des proportions plus petites de bisulfite. On peut, toutefois, utiliser avan-   tageusenient   de faibles proportions de bisulfite, par exemple un équivalent moléculaire ou moins, étant donné que le bisulfite, même lorsque sa proportion est inférieure a un équivalent moléculaire, accroît la solubilité de la naphtoquinone et contribue a la stabilisation des solutions.

   On peut, de manière analogue, utiliser de plus grandes quantités de bisul- 

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 fite, par   exacte   2,5 ou 3 équivalents moléculaires, Dien que l'emploi de bisulfite et de naphtoquinone en quantités telles que le rapport de la quantité de   bisulfite et   la quantité de naphtoquinone   dépasse;:::   ne soit pas accompagné   d'un   accroisse- 
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 ment proportionnel des avantages yharr.laV8utiques. 



   Les composés obtenus grâce au procédé suivant la présente   invention   ont des propriétés de vitamine K identiques 
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 -, celles de la 2-w.éthYl-l,.1-naphtoquillone contenue dans la molécule du CQJ],posé..Lesdi ta coinposés, bien qu'appropriés a l'administration, par voie buccale, sont particulière1l1ent appro- priés sel 1' adudüi stration en solution aqueuse par voie paren- térale dans le traitement desaccidents hémorragiques.

Claims (1)

1. R E S U M E La présente invention a pour objet : Il Un procédé de préparation d'un composé de napnto- EMI4.3 quinone antihéxiorragique destiné à être administré par voie parentérale ou buccale, remarquable notamment par les carac- téristiques suivantes considérées séparément ou en combinaison : EMI4.4 a on fait réagir la 2-méthyl-l,4-naphtoquinone avec un bisulfite soluble dans l'eau pour former un composé de 2-1=éthyl-1,4-naphtoquinone stable, soluble dans l'eau et ayant pratiquement toutes les propriétés de vitamine R de ladite naphtoquinone ; b) on utilise, comme bisulfite, un bisulfite alcalin, EMI4.5 alcalino-terreux, d'anmonium, d'auine ou d'alkanola,,'iine;

   c) .Le bisulfite soluble dans l'eau est le bisulfite a sodium, de calcium, d'éthanolamine, de diéthyla"Üne, de ai6tnyinydroiryéthylaiiîne ou de n-buty18mlne.