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Procédé de -préparation de dérivés de l'arylacétonitrile et de base cyclique ddérivée de ces derniers.
La condensation de l'éthylènechlorhydrine avec le cyanure de benzyle conduisant à l'Ó-(-oxyéthyl)-Ó-phényl- acétonitrile est une réaction connue. En traitant ce produit par du chlorure de thionyle, on obtient le Ó-(ss'-chloroéthyl)- Ó-phénhl-acétonitrile correspondant (cf Knowles & Cloke, J.
American Chemical Society, t. 54, p. 2028).
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L'introduction de deux groupes -ha1ogénoa1coyle dans les arylacétonitriles n'a pas enore été effectuée jusqu'à ce jour.
L'invention présente permet de préparer facilement des
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oc:-bis-(4'-ha1ogénoalcoyle)-arylacétonitriles de formule générale
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dans laquelle R représente un groupe aryle, pouvant porter des substituants n'étant pas affectés par la réaction, X et Y re-
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présentent des groupes à-ha.losénoalcoyle. Ces composés peu- vent être transformés en bases cycliques, telles que des déri- vés de pipéridine, par condensation avec des amines primaires; les nitriles basiques ainsi formés peuvent être transformés en acides et dérivés d'acides correspondants.
Pour la préparation
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des -:m-bis-(y'-haloZénoalcoyle)-arylac6tonîtriles, on conden- se des arylacétonitriles, dont le groupe méthylénique réactif est libre, comme le cyanure de benzyle par exemple, avec un
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peu plus de deux molécules d'un 6 -halogénoalcoyle-vinyléther, tel que lef-chloroéthyl-vinj-léM1er, en présence d'un métal al- calin ou d'un dérivé de métal alcalin (sodium ou amidure de sodium) capable de former un composé alcalin avec l'arylacétonitrile. Le produit obtenu, c'est-à-dire le Ó;Ó-bis-(ss'-
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vinyloy,y-lcoyle)-a3-jlacétonitrile, perd par hydrolyse douce au moyen d'un réactif acide, ses deux groupes vinyle sous forme d'aldéhyde acétique et livre le :^-b.s-(/.'-oralcoyle)- arylacétonitrile correspondant.
Ce composé traité par un agent halogénant capable de remplacer un groupe hydroxyle par un ha- logène sans provoquer l'hydrolyse du groupe nitrile, fournit
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le :-bis-('-halogénoa1coyle)-arylacétonitrile des aminés primaires, on obtient un dérivé de la aryle-4-pipéridinonitri- le-4. On peut ensuite, s'il le faut, hydrolyser ce composé par 1''acide chlorhydrique concentré à 180 et le transformer
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en acide aryl-4-pipcridinscarboxylique-4. Les dérivés de cet acide, tels que les esters, les amides, etc., sont obtenus de manière usuelle.
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La préparation de dérivés du pipéridino-4-nitrile par condensation d'arylacétonitriles possédant un groupe méthylé- nique libre, avec certaines amines tertiaires contenant un
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groupe /3 halogénoaleoyle, en présence d'un réactif capable d'éliminer les halogénures d'hydrogène, est un procédé connu (brevet anglais no. 501'135).
Exemple. 1.
6,5 parties en poids d'amidure de sodium pulvérisé sont ajoutées, en plusieurs portions, à un mélange de 17,5
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parties en poids de /3-ahlorcéthyl-vinyléther, de 9,6 parties en poids de cyanure de benzyle et de 100 parties en volume de toluène sec. Le. mélange réactionnel est agité mécanique- ment etla température est maintenue à 30 - 40 C pendant l'addition progressive de l'amidure de sodium.
Une fois l'addition de l'amidure de sodium terminée, le mélange réactionnel est chauffé lentement au point dd'ébulli- tion et l'ébullition est maintenue pendant 11/2 heure. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on sépare la couche toluénique. La couche aqueuse est extraite à l'éther. Les extraits éthérés et toluéniques sont réunis et lavés avec de l'eau, sèches sur du sulfate de sodium anhydre et finalement évaporés. Le résidu est distillé sous une pression de 0,2 mm Hg. La fraction qui bout à 135 - 140 C représente le Ó;Ó-bis-
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('-vinyloxyéthyl)--phénylacétonitrile. 8 parties en poids de ()( :-bis-(tl'-v1nyloxyéthyl)-q'- phénylacétonitrile sont ajoutées, en agitant vigoureusement, à 60 parties en volume d'eau de 80 C.
On ajoute 2 parties en volume d'acide chlorhydrique .concentré (d = 1,18) et on continue à agiter pendant 10 minutes à 80 - 90 C. Après le refroidissement, le mélange est extrait plusieurs fois à l'é-
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ther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu, est recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (bouillant
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à 60 - 80 C), ou dans de l'eau. Le -bis-('-cxyéth%1)-c¯ phénylacétonitrile est obtenu sous forme de cristaux incolores qui fondent à 90 - 98 C.
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6 parties en poids de a-bis-('-oréth,rl)--phên,l¯ acétonitrile sont dissoutes dans 12 parties en poids de
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diéthylaniline. Le mélange est refroidit à 0 o C et 12 parties en poids de chlorure de thionyle sont ajoutées lentement, en agitant; après cette opération, le mélange est chauffé pen- dant 45 minutes au bain-marie. Après le refroidissement, la matière huileuse, de couleur sombre, est versée sur un mé- lange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Après un re- pos de 15 minutes, la masse solide, de couleur brun-pâle, qui s'est déposée, est extraite à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et il est séché sur du sulfate de sodium anhydre.
Après l'évaporation de l'éther, le résidu est recris- tallisé dans de l'éther de pétrole (bouillant entre 40 et 80 C).
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Le cc.,,(-bîs-('-chloro6uhyl)-m-phénylacétonîtrile se sépare sous forme de cristaux incolores, fondant à 52 - 54 0 C.
4,8 parties en poids de :-bis-('-chloroéthyl) -c- phénylacétonitrile sont chauffées, en tube scellé, avec une solution de 2,5 parties en poids de méthylamine anhydre dans 15 parties en volume d'alcool absolu, pendant 6 heures, à 100 - 115 C. Après cette opération, le contenu du tube en est enlevé par lavage avec de l'alcool. L'alcool est évaporé dans le vide et le résidu est repris dans de l'acide chlor- hydrique dilué. Après avoir extrait le résidu avea de l'éther, afin d'éliminer les matières non basiques, la couche aqueuse
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est alcalinisée au moyen d'hydroxyde de sodium, puis elle est extraite à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre.
Après l'évaporation de l'éther, le résidu est distillé dans le vide poussé, li- vrant ainsi le méthyle-1-pipéridinonitrile-4,. bouillant à 1260 C, sous 0,2 mm Hg.
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7,5 parties en poids de méthyle-1-phényl-4-pipéridino-ni- trile-4 sont chauffées dans un autoclave avec 30 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18), pendant 5 heures à 130 c. Après refroidissement, le contenu de l'au- toclave est alcalinisé au moyen d'hydroxyde de sodium 4- n .
La solution alcaline est extraite avec de l'éther, afin d'é- liminer le nitrile n'ayant pas réagi, puis elle est neutra- lisée avec de l'acide chlorhydrique dilué, sur quoi l'acide méthyle-1-phényl-4-pipéridinecarboxylique-4 de point de fu- sion 308 c cristallise. Si on désire avoir l'ester corres- pondant, on traite l'acide ci-dessus par de l'acide chlorhy- drique alcoolique. L'ester éthylique de l'acide méthyle-1-
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phényl-4--pipéridinecarboxylique-4- est un liquide bouillant à 143 C sous 1,5 mm Hg, qui forme un hydrochlorure du point de fusion de 188 C.
Exemple 2.
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5,6 parties en poids de G{ :1t-bis-C,1'-chloroéthyl)- ,- phénylaoétonitrile sont chauffées en tube scellé avec une solution de 5 parties en poids de benzylamine dans 12 par- ties en volume d'alcool, pendant 8 heures à 140 C. Le con- tenu du tube est enlevé par lavage avec de l'alcool, puis ce dernier est évaporé dans le vide. Le résidu est dissous en chauffant dans de l'acide chlorhydrique dilué; en refroidis-
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sant, on obtient l'hydrochlorure du benzyle-2=phényl-°-pipé- ridinonitrile-4. Apres une recristallisation dans de l'eau, son point de fusion constant est de 260 - 2620 C.
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Exemple ;;.
A une solution de 11 parties en poids de cyanure de o-méthylbenzyle et 39 parties en volume de ss-chloroéthyl- vinyléther dans 80 parties en volume de toluène sec soigneu- sement agitées, sont ajoutées, en petites portions, 10 par- ties en poids d'amidure de sodium pulvérisé, de telle manière que la température soit maintenue entre 30 et 400 C. Après l'addition de l'amidure de sodium, le mélange de réaction est chauffé à l'ébullition pendant 2 heures. On isole le
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-bis-(1-vînyloxyéthyl)-m-(o-tolyl)-acétonîtrile exacte- ment de même manière que dans l'exemple 1 , sous forme d'une huile à point d'ébullition 135 - 140 sous 0,02 mm Hg.
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7 parties en poids de e: -bîs-(4'-vinyloxy6thyl)-m- (o-tolyl)-acétonitrile sont ajoutées, en agitant énergique- ment, à 57 parties d'eau de 90 Puis on ajoute 1,7 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et on continue de chauffer et d'agiter pendant 10 minutes encore. Pendant le refroidissement, il se sépare une substance solide, qui fond, après recristallisation dans le benzène, à 101 C; il
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s'agit du d-bis-((à-oxyêthyl)--(o-talyl)-acétonîtr9le. A 8 parties en poids de a:-bis-('-oxyéthyl)--(o-tolyl)- acétonitrile et 16 parties en poids de diéthylaniline refroi- dies à o , on ajoute lentement et en agitant, 16 parties en poids de chlorure de thionyle. Le mélange est agité encore pendant 30 minutes à 0 , puis il est chauffé au bain-marie pendant 45 minutes.
Le mélange de réaction est traité par un excès d'acide chlorhydrique glacé, puis le mélange est extrait soigneusement à l'éther. Le résidu, obtenu après le séchage et l'évaporation de la solution éthérée, est une huile distil-
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lant à 145 - 150 U, sous 0,1 muni livrant ainsi le : -bis-(j'- oxyéthyl)-a-(o-tolyl)-acétonitrile.
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Quand il est condensé avec la méthylamine, de la même manière que dans l'exemple 1 , le Ó;Ó-bis-(ss'-chloroéthyl)- Ó-(o-tolyl)-acétonitrile se transforme en méthyle-1- pipéridinonitrile-4, dont l'hydrochlorure fond à 280 -285 C.
L'hydrolyse du nitrile mentionné ci-dessus, effectuée par chauffage avec de l'acide chlorhydrique concentré pen- dant quelques heures à 130 C, conduit à l'acide méthyle-1- (o-tolyo)-pipéridinecarboxylique-4 du point de fusion 305 - 310 c; l'ester éthylique de cet oxyde est une huile bouil- lant à 175 C, sous une pression de 11 mm Hg.
Revendications.
Procédé de préparation de Ó;Ó-bis-(ss'-halogénoalcoyle)- arylacétonitriles de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe aryle pouvant porter des substituants n'influançant pas la réaction, X et Y repré- sentent des groupes ss-halogénoalcoyle, caractérisé par le fait qu'un arylacétonitrile, dans lequel le groupe méthylénique est libre, est condensé, en présence d'un métal alcalin ou d'un dérivé de métal alcalin pouvant former un composé alcalin avec l'arylacétonitrile, avec un peu plus de la quantité mo- léculaire double d'un ss-halogénoalcoyle-vinyléther, que le composé formé est soumis à une hydrolyse douce au moyen d'un réactif acide et que le Ó;
Ó-bis-(ss'-oxyalcoyle)-arylacétoni- trile est soumis à une réaction avec un agent d'halogénation, capable de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène, sans toutefois hydrolyser le groupe nitrile.