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Perfectionnements à la préparation de dérivés d'arylamines
L'invention concerne des perfectionnements à la prépa- ration de dérivés d'arylamines et concerne la préparation de com- posés apparentés chimiquement aux produits dénommés "moutardes azotées" qui sont des amines tertiaires chlorées, et dont certains, lors d'expériences, ont montré une activité thérapeutique dans le traitement de tumeurs malignes.
Les moutardes azotées souffrent cependant d'une ins- tabilité en milieu aqueux due à l'hydrolyse en alcools correspon- dants, et 'cette instabilité oblige de les administrer sous forme intraveineuse par une opération très incommode. Les composés sui- vant l'invention sont plus stables à l'eau et peuvent dans cer- tains cas être administrés par voie orale.
L'invention concerne la préparation d'esters d'acides sulfoniques de bis-2-hydroxyalkylarylamines ayant la formule gé- , nérale (1) dans laquelle R3 est un radical naphtyle ou phényle
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(qui peut être substitué par des halogènes ou des groupes nitro, alkoxy, alkyles, carboxy, acylamino ou azylazo), R2 est un radi- cas naphtyle ou phényle (qui peut être substitué par des groupes nitro, alkoxy, amino, acylamino, alkyles, halogènes ou cyano) ou un radical alkyle ne contenant pas plus que 5 atomes de car- bone (qui peut être substitué) et R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle
EMI2.1
La position du radical R peut varier - dans certains cas, il peut être fixé au premier atome de carbone au lieu du second dans la chaîne éthylénique. On produit habituellement un mélange des deux isomères.
Certains composés correspondant à cette défi- nition ont une activité contre les tumeurs malignes et les trou- bles sanguins mais le degré d'activité varie d'un composé à l'autre.
Suivant la présente invention,, on prépare les composés spécifiés ci-dessus en traitant l'alcool correspondant (II) dans lequel R1 et R3 ont les mêmes significations qu'auparavant et où la position du radical R1 peut varier comme il est dit plus haut, par l'halogénure de sulfonyle approprié de préférence en présen- ce d'une base tertiaire.
On peut dissoudre les corps réagissant dans un tiers solvant. La réaction est exothermique et d'ordinaire un refroi- dissement est nécessaire.
Le procédé est illustré par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
EMI2.2
Préparation de N-bis-p-toluènEsulfonyloxyéthylaniline.
On dissout 13,5 grs de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 70 centimètres cubes de pyridine sèche, et on ajoute à la solution refroidie dans de la glace et du sel 30 grammes de chlorure de p-toluènesulfonyle par petites portions successives en agitant. On
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laisse la température monter à 40 C puis on refroidit le mélange et on le laisse au repos pendant 45 minutes à la température or- dinaire. Après agitation avec 350 cm3 d'eau, on obtient un pro- duit blanc gluant qui se solidifie au repos. Après trituration avec 80% de méthanol, on obtient 26,3 grs d'un corps solide blanc semi-cristallin qui, après recristallisation à partir de méthanol donne 12,8 grs du produit pratiquement pur fondant à 89-90 C.
Une nouvelle cristallisation donne le produit pur, fondant à 91 C.
EXEMPLE 2.-
EMI3.1
Préparation de N-bis-benzène-si,lfonvloxvéthlaniline.
On dissout 1,8 gr de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 6 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, 2,6 cm3 de chlorure de benzè- nesulfonyle par petites portions successives en remuant. On main- tient la température en dessous de 5 C, et on laisse le mélange au repos pendant une nuit à 4 C. Après avoir remué avec 100 cm3 de glace et d'eau, un corps solide blanc se sépare qu'on triture avec 80% de méthanol pour obtenir 2,9 grs d'un corps solide semi- cristallin. Par recristallisation à partir de méthanol, on ob- tient 1,2 grs de produit pur, fondant à 64-65 C.
EXEMPLE 3.-
EMI3.2
Préparation de N-bis-p-toluènesul:fonyloxyéthvl- /3 - naphtylamine.
EMI3.3
On dissout 2,3 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl- /? -naphtyla- mine dans 6 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, 4 grs de chlorure de p-toluènesulfonyle en petites portions en remuant, la tempé- rature étant, pendant ce temps, maintenue en dessous de 10 C. On laisse monter la température à 25 C et on laisse reposer le mélan- ge à la température ordinaire pendant une heure.
Après avoir remué avec 100 cm3 de glace et d'eau, on obtient un corps solide mou blanc, qui donne par trituration avec 25 cm3 de méthanol, 3 grs @ d'un précipité semi-cristallin qui fond en une gomme à 111-112 C.
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On le recristallise à partir de méthanol pour obtenir 0,9 gr de petites aiguilles blanches, fines, ayant un point de fusion constant de 113 -114 C.
EXEMPLE
EMI4.1
Préparation de N-bis p méthvl-m nitrobenzènesulfonrl- oxyéthylaniline.
On dissout 1,8 gr de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 6 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, 4, 7 grs de chlorure de 3-nitro-4- méthyl benzène sulfonyle, en remuant. On maintient la température en dessous de 5 C et on laisse reposer la masse jaune semi-solide résultante pendant une nuit à 4 C. On la mélange à de la glace et de l'eau, on lave complètement à l'eau, filtre et sèche la ma- tière solide dans un exsiccateur (4,5 grs). On fait recristalliser la matière solide à partir de chloroforme pour obtenir 3,7 grs de matière pure sous forme de petites aiguilles jaunes, fondant à 149 C.
EXEMPLE
EMI4.2
Préparation de N-bis-x-toluènesulfonylox,téth.yl-p-anisne.
On dissout 13,5 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-p-anisidine dans 45 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution, refroi- die dans un mélangeur de glace et de sel, 23,4 grs de chlorure de p-toluènesulfonyle, en remuant. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. Après mélange avec de la glace et de l'eau, on obtient un corps solide gluant. On le triture avec 90% de méthanol et obtient 13,5 grs d'un corps soli- de blanc, semi-cristallin, fondant à 88-89 C . On recristallise deux fois le solide à partir de méthanol pour obtenir la matière pure sous forme de prismes blancs, ayant un point de fusion cons- tant de 92-93 C.
EXEMPLE 6 . -
EMI4.3
Préparation de N-bis-p-aniso1sul:Conyloxyéthyl-p-anisidine On dissout 3,3 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-p-anisidine
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dans 9 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution refroi- die dans un mélange de glace et de sel, 8,0 grs de chlorure de p- anisolsulfonyle en remuant. On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition et on la laisse monter ensuite à la température ordinaire. Après mélange à de la glace et de l'eau, on obtient 8,5 grs d'un corps solide amorphe de couleur chamois.
On le fait recristalliser à partir d'un mélange de chloroforme et de pétrole léger (60-80 C) pour obtenir 6,7 grs d'une poudre cristalline finement divisée,ayant un point d'ébullition constant de 105-106 C.
EXEMPLE 7.-
EMI5.1
Préparation de N-bis- -acéiziaminobenzènesulfpml- oxyéthylaniline.
On dissout 3,6 grs de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 20 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution refroidie dans de la glace et de l'eau, 10 grs de chlorure de p-acétylamino- benzènesulfonyle en remuant. On maintient la température en des- sous de 15 C et on laisse ensuite reposer le mélange à la tempé- rature ordinaire pendant 48 heures., Après mélange avec 250 cm3 de glace et d'eau, il se sépare une matière jaune clair gluante qu'on triture ensuite avec 75 cm3 d'acide chlorhydrique addition- nés de 75 cm3 d'eau. On dilue la solution obtenue avec 500 cm3 de glace et d'eau pour produire un précipité légèrement rosé. On le recristallise à partir de méthanol pour obtenir le produit pur sous forme d'aiguilles blanches qui fondent en une gomme légère- ment opaque à 115 C et commencent à se décomposer à 215 C.
EXEMPLE 8.-
EMI5.2
Préparation de N-bis-p-anisolsulfonYloxvéthYlaniline
On dissout 3,0 grs de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 9 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution refroidie dans de la glace et du sel, 6,6 grs de chlorure de p-anisolsulfo- nyle en remuant. On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition et on laisse reposer le mélange à la tempéra-
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ture ordinaire pendant 30 minutes. On traite ensuite le mélange par 150 cm3 de glace et d'eau pour obtenir une matière solide blanche gluante, qui donne une poudre semi-cristalline par tri- turation avec du méthanol.
On la fait recristalliser à partir d'un mélange de chloroforme et de pétrole léger (60-80 ) et on obtient 4,2 grs de fines aiguilles blanches qu'on recristallise à nouveau pour obtenir le produit pur, fondant à 87-88 C.
EXEMPLE 9.-
EMI6.1
Préparation de N-bis=p-anisolsulf2aylox-vétlivl-19 - naphtylamine.
On dissout 2,3 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl- -naphty- lamine dans 8 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, 4,3 grs de chlorure de p-anisolsulfonyle par petites portions en remuant. On main- tient la température en dessous de 5 C pendant l'addition et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant une heure. Après dilution du mélange avec 100 cm3 de glace et d'eau, on obtient une masse solide blanche glu.ante, qu'on triture avec 50 cm3 de méthanol pour obtenir 3,5 grs d'un corps solide blanc semi-cristallin fondant à 143-144 C. On. le recristallise à par- tir d'un mélange de chloroforme et pétrole léger (40-60 ) pour obtenir le produit pur sous forme d'un corps solide microcristal- lin blanc fondant à 146 C.
EXEMPLE 10. -
EMI6.2
Préparation de N-biszp¯-aniso.sulf2=loxvéllMl-D- chloraniline.
On dissout 2,1 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-p-chlorani- line dans 6 'cm 3 de pyridine sèche et on ajoute à la solution, re- froidie dans un mélange de glace et de sel, 4,5 grs de chlorure de p-anisolsulfonyle par petites portions en remuant. On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant une heure.
Après mélange avec 100 cm3 de glace et d'eau, on obtient un corps ; solide blanc gluant qu'on triture avec 30 cm3 de méthanol, pour
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obtenir 4,4 grs d'une poudre blanche semi-cristalline. On la recristallise à partir d'un mélange de chloroforme et de pétro- le léger (60-800 ) pour obtenir le produit pur sous forme de prismes blancs (37 grs), fondant à 103-104 C.
EXEMPLE 11. -
EMI7.1
Préparation de N-bis p-toluènesulfonvloxéthil-2:.dinitroaniline.
On dissout 2,7 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-2:4-dini- troaniline dans 5 ml de pyridine sèche et on ajoute à la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, 4,3 grs de chlorure de p-toluènesulfonyle, par petites portions, en remuant. On main- tient la température en dessous dé 5 C pendant l'addition, et on chauffe ensuite le mélange à 55 C et le laisse reposer à la température ordinaire pendant 48 heures. Après mélange avec 50 cm3 de glace et d'eau, on obtient un corps solide de couleur orange, gluant, après agitation vigoureuse. On le triture avec 80% de méthanol et on recristallise le corps solide résultant à partir d'un mélange de chloroforme et de pétrole léger (60-80 ). On fait recristalliser la matière deux fois à partir de méthanol et obtient le produit pur sous forme de petits prismes jaunes, fondant à 116-117 C.
EXEMPLE 12 . -
EMI7.2
Préparation de N-bis-n-toluèresulfonylox3réthvl-p- chloraniline.
On dissout 21,5 grs de N-bis--2-hydroxyéthyl-p-chlorani- line dans 50 cm3 de pyridine sèche et on refroidit la solution dans un mélange de glace et de sel, auquel on ajoute 40 grs de chlorure de p-toluènesulfonyle par petites portions, en remuant.
On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition, et on laisse ensuite reposer le mélange à la température ordinai- re pendant 1 heure. Après avoir remué le mélange avec 100 cm3 de glace et d'eau, on obtient un corps semi-solide blanc, gluant, qui donne par trituration avec du méthanol un corps solide semi-
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cristallin blanc. On recristallise deux fois le solide à partir d'un mélange d'acétone et de pétrole léger (60-80 ) pour produire 23,5 gr de produit pur sous forme de prismes blancs, fondant à 103-104 C.
EXEMPLE 13.-
EMI8.1
Préparation de N-bis-méthanesilfop±loMéthyl-2:-4-7- dinitroaniline.
On dissout 2,7 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-2:4.-dini- troaniline dans 5 cm3 de pyridine sèche et on refroidit la solu- tion dans un mélange de glace et de sel, auquel on ajoute 1,53 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle, par petites portions en re- muant. On maintient la température en dessous de 5 C pendant la réaction, et on laisse ensuite la température du mélange s'élever jusqu'à la température ordinaire. On le maintient ensuite à 4 C pendant 18 heures. Après agitation du mélange avec 50 cm3 de glace et d'eau, il se forme un corps solide gluant, jaune-orange,qu'on dissout dans 25 cm3 de chloroforme et il se sépare de la solution 2,6 grs d'aiguilles jaune-orangé. On les recristallise une fois à partir d'un mélange d'acétone et de pétrole léger (60-80 ) pour obtenir le composé pur, fondant à 108 C.
EXEMPLE 14.-
EMI8.2
Préparation de N-bis-p-acétyla.m.inobenzènesulfon,ploxv- e thyl-p-chloraniline .
On dissout 4,3 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-p-chlorani- line dans 10 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute à la solution du chlorure de p-acétylaminobenzènesulfonyle par petites portions en remuant. La température s'élève au cours de l'addition et atteint un maximum de 54 C. On mélange le sirop obtenu à de la glace et de l'eau, et on triture la matière semi-solide avec 50 cm3 de mé- thanol refroidi. On obtient 7,6 grs d'une poudre blanche fine. On la fait cristalliser à partir d'un mélange d'acétone et de pétro- le léger (60-80 ) pour obtenir de petits prismes blancs.
On ré- pète la cristallisation et produit 5,8 grs de corps pur qui ne
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possède pas de point de fusion défini, mais se ramollit et forme une gomme à environ 160 C, puis finalement fond en noircissant et se décomposant à 201 C.
EXEMPLE 15.-
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Préparatlon#bs-D-aminobenzènesulfonYloéthYl-p- chloraniline.
On met 3 grs de N-bis-p-acétylaminobenzènesulfonyl- oxyéthyl-p-chloraniline en suspension dans 50 cm3 de méthanol.
On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la suspen- sion pendant 15 minutes. On obtient une solution limpide après 5 minutes, mais il commence rapidement à se former un corps so- lide blanc, cristallin qu'on sépare alors par filtration et qui pèse 1,65 gr. On triture ce solide avec de la glace et de l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, et on recris- tallise trois fois la poudre blanche obtenue à partir d'un mélan- ge d'acétone et de pétrole léger (60-80 ) pour produire le pro- duit pur sous forme de petits prismes blancs (1,3 grs) qui se ramollissent et se contractent à 124 C et fondent en un goudron noir à 260 C.
EXEMPLE 16.-
Préparation de N-bis-o-nitrobenzènesulfonyloxyéthyl- aniline.
EMI9.2
On dissout 1,65 grs de N-bis--2-hydroxyéthylaniline dans 6 cm3 dé pyridine sèche et on refroidit la solution dans un mé- lange de glace et sel. On ajoute à la solution 4,0 grs de chlo- rure de o-nitrobenzènesulfonyle en petites quantités en remuant.
On maintient la température en dessous de 5 C pendant l'addition, et on laisse ensuite le mélange au repos à la température ordi- naire pendant 30 minutes. Après mélange avec de la glace et de l'eau, il se sépare une huile rouge foncé qui donne par agita- tion avec du méthanol un corps solide jaune. On recristallise ce- lui-ci deux fois à partir de méthanol pour obtenir le produit pur sous forme de prismes jaunes, fondant à 200 C.
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EXEMPLE 17...-
Préparation de N-bis- ss -naphtalènesulfonyloxyéthyl- aniline.
On dissout 1,8 grs de N-bis-2-hydroxyéthylaniline dans 10 cm3 de pyridine sèche, et on refroidit la solution dans un mé- lange de glace et de sel. On ajoute à cette solution 4,6 grs de chlorure de /1 -naphtalènesulfonyle par petites portions en re- muant. On laisse ensuite le mélange reposer pendant une nuit à 4 C. Après avoir remué avec de la glace et de l'eau, on obtient une masse branche semi-solide, qui donne par trituration avec le méthanol 4,2 grs d'une poudre semi-cristalline blanche. On la re- cristallise deux fois à partir d'un mélange de chloroforme et de pétrole léger (40-60 ) pour obtenir le produit pur sous forme de grappes de petites aiguilles blanches fondant à 114-115 C.
EXEMPLE 18.-
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Préparation de N-bis- fi -n tal 4nesul fgnllox-vé t h -vl -r- chloraniline.
On dissous 2,2 grs de N-bis-2-hydroxyéthyl-p-chlorani- line dans 5 ml de pyridine sèche et on ajoute à la solution, refroi- die dans un mélange de glace et de sel, 4,7 grs de chlorure de ss -naphtalènesulfonyle en remuant. On laisse reposer le mélange à; la température ordinaire pendant 20 minutes puis on chauffe à 40 C. Après refroidissement et agitation avec de la glace et de l'eau, on obtient 5,8 grs d'un corps solide fin, blanc, serai- cristallin. On broie la matière avec 30 ml de méthanol, filtre et sèche (5,2 grs). On recristallise deux fois le solide à par- tir d'un mélange de dioxane et méthanol pour obtenir 3,2 grs de produit pur fondant à 164 C.
EXEMPLE 19.-
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Préparation de N-bis-(p-toluènesulfonyl-2-oxypropyl)-p- chloraniline et de N-bis- p-t;oluènesulfonvl-1-o.x3tpro,pvl - ss- chloraniline.
On chauffe ensemble 91,5 grs de p-chloraniline et 97 cm3 d'oxyde de propylène dans un autoclave à 170-180 C pendant 31/2 heu- res. Après refroidissement, on mélange le produit à 300 cm3 de
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méthanol et 300 cm3 d'eau, on filtre le produit solide et l'é- goutte à la pompe. On le dissout alors dans 500 cm3 de chlorofor- me, on sèche le solide au moyen de carbonate de potassium anhy- dre et on traite la solution filtrée par de l'éther de pétrole (4.0-60 C) pour produire 74 grs d'une poudre cristalline blanche, fondant à 110-1110C. Un autre cristallisation donne 60 grs de prismes blancs fondant à 112 C. Une nouvelle cristallisation n' arrive pas à modifier le point de fusion.
On dissout 9,6 grs de cette matière dans 20 cm3 de pyridine et on ajoute 16 grs de chlorure de p-toluènesulfonyle, en maintenant la température en dessous de 10 C. On chauffe ensuite à 40 C, on refroidit et maintient à 4 C pendant 40 heures, et on traite le mélange de réaction avec de la glace et de l'eau, on filtre l'ester brut précipité, on le lave au méthanol et on. recristallise les 17 grs de matière solide à partir de chloroforme pour produire 7,5 grs de matière cristallisée. Recristallisé pour obtenir le produit pur, à partird'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (40-60 C le produit forme des prismes blancs, fondant à 161 C.
De la liqueur mère de chloroforme, on obtient 4,8 grs d'un précipité cristallin par addition d'éther de pétrole, qui, par recristallisation à partir d'acétone et d'éther de pétrole, donne de longues aiguilles blanches fines, fondant à 135 C.
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