CH304627A - Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation     d'une        sulfonamide        hétérocyclique.       La présente invention est relative à un  procédé de préparation de la     2-n-propionyl-          amino-1.,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide,    qui est  une     sulfonumide    hétérocyclique nouvelle.  



  On sait que de nombreuses     fonctions    et  comportements du corps humain sont réglés  dans une large mesure par une grande variété  d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes  est appelée     anhydrase    carbonique, car     elle     intervient     dans    le     métabolisme    de l'anhydride  carbonique. Cette enzyme a également d'a-Litres       fonctions;    elle peut catalyser la conversion  de l'anhydride carbonique en acide     carbonique.     On pense que l'excrétion d'acides par les reins  est due à cette fonction de     l'anhydrase    car  bonique.  



  L'excrétion. d'acides par les reins est un  processus grâce auquel le corps     conserve    nor  malement son sel. Le maintien d'une propor  tion constante de sel dans l'eau du corps est  d'une importance exceptionnelle pour la santé  générale. Dans certains cas, cependant, un  excès de sel et d'eau s'accumule dans les tis  sus, provoquant une affection nommée     odème.     On la rencontre souvent accompagnée d'une  défaillance congestive du cour. L'excès d'eau  et de sel provoque un gonflement désagréable  des tissus et soumet le     c#ur    à un effort sup  plémentaire.

   Pour combattre cette affection.,  on     utilise    parfois des     agents    dits diurétiques;  pour augmenter l'excrétion de     l'excès    d'eau    et de sel. Ces agents ont été jusqu'ici pour la       plupart    des dérivés du mercure.     Comme    ces  composés contiennent du mercure, ils ne sont  pas sans présenter     une        certaine    toxicité si on  en- fait un usage prolongé et,     de    plus, on doit  les     administrer    par injection.  



  Peu après le début de l'utilisation à grande  échelle de la     sulfanilamide,    Mann et     geilin     ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle,  mais aucune     des    autres     sulfamides,    inhibait  spécifiquement l'enzyme     anhydrase    carboni  que. Jusqu'à ces dernières     années,    on a     utilisé          expérimentalement    la     sulfanilamide        dans        p@u-          sieurs    cas de     défaillance    congestive du cour.

    Bien que la     sulfanilamide    aide à     augmenter     l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est  pas suffisamment     active    pour être     administrée     avec sécurité en     doses    adéquates.  



  On a trouvé que la     nouvelle        sulfonamide          hétérocyclique,    dont la préparation fait l'objet  de l'invention, présente une activité bien plus  grande que la     sulfanilamide    comme inhibiteur  de     l'anhydrase    carbonique et pourrait se révé  ler précieuse pour le traitement d'infections;       d'oedèmes        associés    à des     défaillances    conges  tives du     cour    et d'autres troubles dans les  quels l'inhibition de     l'anhydrase    carbonique  doit intervenir.  



  Selon la présente invention, on prépare<B>là</B>  nouvelle     sulfonamide        hétérocyclique,    qui pré  sente la     formule    suivante:    
EMI0002.0001     
    en faisant- réagir un halogénure de     2-n-pro-          pionylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle    avec  de     l'ammoniac.       Ledit halogénure de     sulfonyle    peut être  obtenu en faisant agir un excès d'halogène  sur le     2-n-propionyl-amino-5-mercapto-1,3,4-          thiadiazole    en solution aqueuse acide, l'halo  gène, par exemple le chlore,

   étant ajouté à  -une     vitesse        telle    que la. température ne s'élève  pas de façon     excessive,    et jusqu'à ce     qu'in     excès soit présent dans le mélange     réactionnel.     Pendant la     chloruration,    on maintient de pré  férence la     température        dans    l'intervalle de  -10  C à 25  C. En revanche, pendant la  réaction entre     l'halogénure    de     sulfonyle    et       l'ammoniac,    on peut élever la, température       jusqu'à        environ    60  C.

      L'exemple suivant montre     comment    on  peut réaliser l'invention.         Exemple:       Le produit de départ est préparé     comme          suit            On.        introduit    lentement     dans    un ballon de  500     cms    à     trois        tubulures,    renfermant 100     em3     de     pyridine    et 26,7 g (0,20 mole) de     2-          amino    - 5 -     mercapto    -1,3,4-     thiadiazole,    20,0 g  (0,216 mole)

   de     chlorure    de     propionyle,    la  température étant maintenue entre 25 et 40  C.  On chauffe ensuite le mélange réactionnel à  65  C et le maintient     pendant    11/4 h. à une  température de 65 à     68     C. Puis on refroidit  à une température de 60  C et on ajoute  130     cm3    d'eau. Le précipité cristallise lente  ment. Après     un.        refroidissement    d'une durée  de 11/2 h., on filtre la matière solide et on la  lave avec 100     cm3    d'eau.

   La matière     humide     est     introduite    dans 100     cm3    d'eau contenant  35     em3    d'acide chlorhydrique     concentré,    puis  <U>mis</U>e en     suspension,        refiltrée    une fois de     phis       et lavée avec 100     cm-'    d'eau.

   Le     2-n-propionyl-          amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole    est purifié  par dissolution dans 140     cm3    d'eau contenant  20     cm3    d'hydroxyde d'ammonium concentré,  décoloration à 40  C à l'aide de charbon activé  et précipitation de la, solution clarifiée à l'aide  d'acide chlorhydrique concentré     jusqu'à    l'ob  tention d'une tache bleue sur du papier de  rouge Congo. Le produit est séparé par filtra  tion, lavé. avec 200     cm3    d'eau et séché à 50  C.

         Le        rendement        est        de        29,7        g,        soit        78,5%        de        la.     théorie.

   10 g (0,046 mole) de     2-n-propionyl-          amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole    ainsi ob  tenu sont ajoutés à 100     cm3    d'acide chlor  hydrique 1 N qui se trouvent     dans    un ballon  à     trois        tubulures        d'in    volume de 250     cm3          muni    d'un agitateur, d'un tube pour l'intro  duction de gaz et d'un thermomètre.

   La sus  pension est refroidie à 5 à 10  C,     après        quoi     on fait barboter du chlore gazeux     dans    la       suspension    tout en maintenant la. température  du mélange réactionnel à     moins    de 10  C. On  peut considérer la     chloruration    comme com  plète lorsque trois gouttes de suspension ajou  tées à 10     cm3        d'acétate    d'éthyle donnent une  solution claire.

   Le     chlorure    de     2-n-propionyl-          amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle        est    isolé,  lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide  d'une trompe à eau.    Le produit essoré est introduit     dans     55     cms    d'hydroxyde d'ammonium concentré  (280/0), en maintenant la température de la  solution à moins de 20  C.

   On ajoute à cette  solution claire environ 5 g de charbon activé  et on clarifie la     suspension.    La     2-n-propionyl-          amino-1,3,4-thiadiazol-5-slLlfonamide    est     recris-          tallisée        dans    600     cm3    d'eau, isolée et séchée.

    Le rendement en produit purifié     est    de 6,4 g       (0,027        mole,        soit        51%        de        la        théorie)        de        cris-          taux        blancs.    Les propriétés du produit sont  les suivantes: point de     fusion    147-148  C (dé  composition), peu soluble dans l'eau chaude,  soluble dans de l'alcali,     pKal    = 7,1,     pKa2     = 8,3.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de 2-n-propiony l- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonaxnide, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un halogénure de 2-n-propionylamino-1,3,4-thiadiazol-5-suUonyle avec de l'ammoniac. Le produit ainsi obtenu fond à 147-148 C en se décomposant. SOUS-RDVDNDICATION: Procédé suivant la revendication, caracté risé en ce qu'on opère à une température infé rieure à 60 C.