BE491329A

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Publication number: BE491329A
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Description


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  Procédé pour la préparation de sels de l'acide héparinique. 



   Pour la prévention des thromboses, on utilise des agents stimulant le système circulatoire sanguin, ainsi que des agents inhibiteurs de la coagulation du sang. Parmi les agents stimulant la circulation, une série de composés repré- sentés par la formule générale 
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 a été introduite en pharmacie; dans la formule sus-indiquée R1 et R2 représentent OH, NH2 ou H; R3 et R représentent H ou OH; R5 et R6 représentent H ou un groupe alcoyle. Pour inhiber la coagulation sanguine, on utilise aujourd'hui de manière géné- rale l'héparine, qui est un ester polysulfurique de la mucoitine. 



   Il a été établi suivant l'invention présente que les sels de l'acide héparinique avec certaines bases correspondant à la formule générale indiquée ci-dessus, possèdent simultané- ment une action stimulante sur le système circulatoire et une action inhibitrice sur la coagulation du sang. Les sels mention- nés peuvent être préparés par la mise en réaction, en présence d'un solvant, de bases de la formule générale 
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 dans laquelle R1 et R2 représentent OH, NH2 ou H; R3 et R re- présentent H ou OH; R5 et R6 représentent H ou un groupe alcoyle. 



  En faisant évaporer la solution salée formée, on obtient les sels sous forme de poudres plus ou moins finement granulées. 



   L'acide héparinique est préparé à partir du sel so- dique par traitement de ce dernier avec une résine échangeuse cationique. Quand on administre les nouveaux sels par injection intraveineuse, on observe, à part l'effet inhibiteur puissant de l'héparine sur la coagulation sanguine, une amélioration si- multanée de la circulation. Dans le cas d'une injection intra- 

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 musculaire, ces deux effets sont remarqués également,avec cette différence que l'action de l'héparine dure plus longtemps ensuite de l'action vaso-constrictive de la composante basique. 



   Exemple 1.. 



   On prépare une solution de l'acide héparinique en dis- solvant 2 g d'héparine dans 20 cc. d'eau, en faisant passer cette solution à travers une colonne contenant une résine échangeuse cationique (par exemple l'AMBERLITE IR 100), et en rinçant cette dernière avec de l'eau jusqu'à ce que le pH de l'éluat, de 1,9 au début, se soit élevé à 4,5. A cette solution sont ajoutés 1,3 g de p-hydroxy-phényl-éthylamine dissous dans 20 ce. d'alcool. 



  Le pH de la solution obtenue est 6. En concentrant dans le vide jusqu'à siccité, on obtient 2,8 g de sel. Le composé est très aisé- ment soluble dans l'eau, mais insoluble dans les solvants organi- ques. 



   Exemple 2. 



   Une solution d'acide héparinique préparé, suivant l'exemple 1, est additionnée d'une solution de 1,4 g de l-(p-hydroxy- phényl) -2-diméthylamino-éthanol. Le pH de la solution est 4. On fait évaporer dans le vide jusqu'à siccité et on triture le résidu résineux avec de l'acétone, pour obtenir le sel héparinique sous forme granuleuse. 



   Exemple 3. 



   Une solution d'acide héparinique (20   ce.),   obtenue sui- vant l'exemple 1 à partir de 1 g d'héparine, est additionnée d'une 
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 solution de 50 mg de l-(?,4'-dihydroxyphényl)-2-méthylamino-éthanol 

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 dans 5 ce. d'eau, puis le pH de la solution est ajusté à 3,8 par adjonction d'hydroxyde de sodium dilué. On fait évaporer dans le vide jusqu'à siccité, en absence d'air, et on triture avec de l'acétone, pour obtenir le sel sous forme d'une poudre de couleur brunâtre. 



   Exemple 4. 



   2 g d'héparine sont dissous dans 20 ce. d'eau, puis la solution est traitée par   l'AMBERLITE   IR 100, ce qui donne lieu à la formation d'une solution aqueuse d'acide héparinique d'un pH de 2. On additionne une solution de 1,5 g de   l-(3'-amino-4'-hydroxy-   phényl)-2-méthylamino-éthanol dans 20 cc. d'alcool. Le pH s'élève à 5. Après avoir fait évaporer dans le vide jusqu'à siccité, on obtient le sel sous forme d'une poudre soluble dans l'eau. 



   Revendications. 



   1. Procédé pour la préparation de sels de l'acide hépa- rinique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir, dans un solvant, l'acide héparinique avec une base de la formule générale 
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 dans laquelle R1 et R2 représentent OH, NH2 ou H; R3 et R repré- sentent H ou OH; et R5 et R6 représent H ou un groupe alcoyle.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'une partie seulement des fonctions acides dans l'acide héparinique sont neutralisées par la base.

Fait à Bruxelles, le 26 septembre 1949.