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Publication number: BE500096A
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    PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU.DERIVE DE.LA BENZALACETONE'NITREE EN ORTHO,' META.ET/OU PARA .ET-DERIVE OBTENU'PAR CE PROCEDE.   



   La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la benzalacétone nitrée en ortho, meta et/ou para et concerne, en particulier, la préparation de la thiosemicarbazone de la benzalacétone nitrée en ortho, méta et/ou   parao   
On sait que les cétones aromatiques non saturées ou chalcones possèdent des propriétés bactériostatiques intéressantes, notamment vis-à- vis du bacille de Koch (voir, par exemple, à ce sujet -   Journ.   Chem. Soc. 



  London - 1947 - P.   1419-20,   Arch. Biochem - 16 - 1948 - p. 423-35; Natur-   forschung -   3 b.- 1948 - po 163-171). De plus, les travaux de Domagk et ses collaborateurs (Naturwissenschaften - 33 - 1946 - po 315) ont montré que les thiosemicarbazones des aldéhydes-cétones'cycliques possèdent des propriétés bactériostatiques   vis-à-vis   du bacille de Koch.

   Enfin, FRAHM & LEMBKE (Zentrallblatt für Bakteriologie 154 P. 315 à 324 - 1949) ont mon- tré que la thiosemicarbazone de la   benzalacétcne   possède une action inhi- bitrice du développement du bacille de   Kocho   
Comme on pouvait s'y attendre, la thiosemicarbazone de la pa- ra-nitrobenzalacétone possède également, ainsi que les demandeurs ont pu le constater, une action inhibitrice du développement du bacille de Koch. 



   Les demandeurs ont trouvé également-que la thiosemicarbazone de-la para-nitrobenzalacétone est active sur les Bacterium Brucellaeo On sait (Florey et ses collaborateurs - Oxford Médical Publications - année 1949) que les antibiotiques agissent de façon sélective soit sur le bacille de Koch, soit sur les   Brucellaeo   Ainsi, in vivo, la streptomycine inhibe le développement du bacille de Koch et est sans action sur le Bacterium Brucella Abortuso De plus, d'autres antibiotiques, tels que   l'hemipyocyani-   ne, la quercétine et la subtilisine sont actives sur le Bacterium Brucella 

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 Abortus et sont sans action sur le bacille de koch.

   Il s'ensuit donc que la découverte faite par les demandeurs de l'action bactériostatique de la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone ne pouvait logiquement ê- tre prévue, étant donné l'action de cette thiosemicarbazone sur le Mycobac- terium Tuberculosis. 



   La thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone se révèle intéressante pour le traitement de la Brucellose, maladie qui se caractéri- se chez la vache par l'avortement. 



   Le tableau suivant rend compte des résultats constatés lors d'essais d'inhibition de la croissance du Bacterium Abortus Infectiosi par la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone en fonction du nombre de germes, de la concentration de la substance active et du temps de culture. 



    TABLEAU   
 EMI2.1 
 
<tb> Nombre <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> mgr <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> thiosemicarbazone.
<tb> de <SEP> ger-
<tb> 
<tb> mes <SEP> par
<tb> :ce <SEP> de
<tb> 
<tb> : <SEP> bouillon: <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.2 
 : de cul- 2,5 1, 2 : 0, 6 : 0, 3 : 0,15 : 0,075 0,037 0,018 0, 009:

   K: 0 ture. ô --------...------------------------------------------------------------ 
 EMI2.3 
 
<tb> Après <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> 108 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb> 
<tb> 107 <SEP> @ <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb> 
 
 EMI2.4 
 10 - ---- - + + + o-:+ 105 ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ . ¯ , 10 i , i , 103 - e - a - : - e - ,-,- 
 EMI2.5 
 
<tb> 102
<tb> 
 
 EMI2.6 
 g¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯--------------------------------- 
 EMI2.7 
 
<tb> Après <SEP> 48 <SEP> heures
<tb> 
 
 EMI2.8 
 10 8 + + 1 g + 1 g + 1 , + : , + + + + o-ô+ 
 EMI2.9 
 
<tb> 107
<tb> 
 
 EMI2.10 
 10 - o + e + : + + + + + i O - O 1 + 105 ¯ , , , , qu + + s-:t 10 4 - : - O t * + :

   O + + + + + e-:'!" 1V ¯ O , O ¯ , O O + O O , + + + + + o-:+ 10 ¯ O O + , O O + , O O + + + + + o-:+ t-------------------------------------------------------------------- 

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 EMI3.1 
 
<tb> Après <SEP> 72 <SEP> heures
<tb> 
 
 EMI3.2 
 100 + + . , + + + . O o O @ + 
 EMI3.3 
 
<tb> 107
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> @ <SEP> +. <SEP> +
<tb> 
 
 EMI3.4 
 106 O O O O 10 i z ¯ Q + g + + + + + + + ¯ g g g + 10 4 É Î Î Î + + + É 103 - : - g t + t i + + + + + + .-;+ 10 0 g e ¯ O ¯ O e Q + O o + O o + O g O + O o + O o g + O o 1 + O o O o + O 0 o O O O e O e O e o o O o O O O o 9 o O o 
Dans ce tableau - signifie qu'il y a inhibition de la croissance du bacille;   +   signifie que¯la croissance du bacile n'est pas inhibée ;

   K désigne un bouillon-témoin, auquel n'ont pas été additionnés de germes; 0 désigne un bouillon-témoin sans substance active. 



   On remarquera notamment que pour se manifester, l'action inhi- bitrice de la thiosemicarbazone de la paranitrobenzalacétone sur le Bacte- rium Abortus   Infectiosi   nécessite une certaine concentration de la substan- ce active, qui dépend de la concentration des germes et de la durée d'ac- tion. 



   Les thiosemicarbazones de   benzalacétones   nitrées en ortho, méta et/ou para se préparent, suivant l'invention, en faisant réagir de la thio- semicarbazide sur de la benzalacétone nitrée. 



   Suivant un mode d'exécution du procédé selon l'invention, on pré- pare les thiosemicarbazones de benzalacétones nitrées par réaction de thio- semicarbazide et de nitrobenzalacétone dissoutes dans un solvant organique, tel que l'acide acétique glacial ou l'alcool éthylique. 



   Suivant un autre mode d'exécution du procédé selon l'invention, on fait réagir de la thiosemicarbazide sur de la benzalacétone nitrée en solution éthanolique saturée à 60-70 Ci Dans ce dernier cas, on mélange, de 
 EMI3.5 
 préférence, une solution.'éthanolique saturée à 60-7C C de benzalacétone ni- trée à une solution aqueuse saturée à 90 C de thiosemicarbazide, puis on chauffe le mélange des solutions en question au bain-marie et on le refroi- dit ensuite lentement jusqu'à une température inférieure à 0 C, en mainte- nant le milieu réactionnel à cette dernière température jusqu'à fin de cris- tallisation. 



   L'invention concerne également les thiosemicarbazones de benzal- acétone nitrée en ortho, meta et/ou para, ainsi que les compositions de matières thérapeutiquement actives, contenant au moins une telle thiosemi- carbazone. 



   D'autres particularités et détails de l'invention   apparaîtront   au cours de la description de quelques modes opératoires du procédé suivant l'invention, étant entendu   que.ces   exemples ne sont nullement limitatifs. 



   EXEMPLE 1. 



   On met 1,5 gr. d'ortho-nitrobenzalacétone en solution dans 10 cc d'alcool éthylique absolu. A cette solution, on ajoute 0,71 gr de thiosemi- carbazide dissoute dans 5 ce d'eau chaude. Après une demi-heure de chauffage 

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 sous reflux, il s'est formé un précipité jaune clair de thiosemicarbazone   d'ortho-nitrobenzalacétone,   qui est recristallisé dans l'alcool éthylique chaud. 



     EXEMPLE   2. 



   On dissout 1,5 gr. de para-nitrobenzalacétone dans 20 ce d'aci- de acétique glacial. A la solution obtenue, on ajoute   0,71   gr de thiosemi- carbazide dissoute dans 5 ce d'acide acétique glacial. Le mélange est   chauf-   fé sous reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement, le précipité de thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone, fondant à 238 - 240 C, est recristallisé dans l'alcool éthylique. 



   EXEMPLE 3. 



   On opère comme dans l'exemple 2, si ce n'est que la para-nitro- benzalacétone et la thiosemicarbazide sont toutes deux dissoutes dans de l'alcool éthylique absolu. 



   EXEMPLE 4. 



   On dissout 191 gr de 3-nitro-benzalacétone, préparée selon Vör-   lander   (Ann- 299- p. 1293) dans de l'éthanol à 95 Bé, de manière à obtenir une solution saturée à 60 - 70 C.A cette solution, on ajoute une solution saturée de thiosemicarbazide dissoute dans de l'eau à 90 C. Le mélange des deux solutions susmentionnées est chauffé au bain-marie pendant une demi- heure, puis refroidi lentement jusqu'à température ambiante. A ce moment la solution prend une coloration jaune. On la refroidit alors jusqu'à -4 C et on la maintient à cette température jusqu'à fin de cristallisation. 



   Les cristaux obtenus sont essorés, recristallisés dans l'alcool éthylique et séchés sous vide. Ces cristaux fondent à   22l-223 C.   



   La réaction d'obtention de la thiosemicarbazone de   3-nitrobenzal -   acétone peut se schématiser comme suit 
 EMI4.1 
 3-nitrobenzalacétone thiosemicarbazide 
 EMI4.2 
 thiosemicarbazone de la 3-nitrobenzalacétone 
On donnera ci-après quelques exemples de compositions de ma- tières contenant de la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone, sous forme de crayons vaginaux ou d'onguents pour le traitement de la Brucellose chez les animaux. 



  FORMULE 1 - onguent. 



  - thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 1,32 gr - alcool laurique sulfoné 3,5 gr - talc 0,2 gr - vaseline de paraffine liquide   46,25   gr - Eau q.s. pour 100 gr FORMULE 2 - crayon vaginal. 



  - thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - gélatine 0,2 gr - amidon soluble 0,4 gr 

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 - glycérine 0,9 gr - sirop simple 1,5 gr   FORMULES -   crayon vaginal. 



  - thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - amidon soluble 0,4 gr - Postonal ou oxyde d'éthylène polymérisé 1,2 gr - paraffine solide fondant à 52 C 0,4 gr   FORMULE   4 - crayon vaginal. 



  - thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - Postonal q.s. ad 5,4 gr. 



   Il est évident que l'invention n'est pas exclusivement limitée aux modes opératoires décrits ci-dessus, ni aux exemples de compositions de matières susindiqués, et que bien des modifications peuvent y être appor- tées, à condition que ces modifications ne soient pas en contradiction avec l'objet des revendications suivantes. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé de préparation d'un nouveau.dérivé de la benzalacé- .tone nitrée en ortho, meta et/ou para, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide et de la nitro-benzalacétone.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide et de la'nitrobenzalacétone dissoutes dans un même solvant organique.

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide et de la nitrobenzalacétone dissoutes dans de l'alcool éthylique absolu.

4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide et de la nitrobenzalacétone dissoutes dans de l'acide acétique glacial.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide sur de la nitrobenzalacétone en solution éthanolique saturée à 60-70 C.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare.une solution éthanolique saturée à 60-70 C d'une chalcone, on prépa- re une solution aqueuse saturée à 90 C de thiosemicarbazide, on chauffe les deux solutions mélangées au bain-marie et on les refroidit lentement jus- qu'à une température inférieure à 0 C, en les maintenant à cette dernière température jusqu'à fin de cristallisation.

7. Procédé de préparation de thiosemicarbazone de benzalacétone nitrée en ortho, meta et/ou para, en substance, tel que décrit dans les exemples ci-dessus.

8. Thiosemicarbazone de benzalacétone nitrée en ortho, méta et/ ou para, obtenue par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

9. Composition de matières à usage thérapeutique, notamment pour le traitement de la maladie de Bang, caractérisée en ce qu'elle con- tient de la thiosemicarbazone de para-nitrobenzalacétone.