BE641424A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de d{r1vés de 1'1m1l1zo1.. 



   La présente invention concerne un procédé de   prépa-   ration de   dérivés   de   l'imidazole,   et plus   spécialement   la pré- 
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 paration d#hydroXY-2$ éthyl-3 nitro-4 imidazole de formule générale : 
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 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant un   atome   
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 d'hydrogène et les radicaux alcoyle (contenant del à 5 atomes de carbone), aryle, 8r8100yle et cycloalcoyle. 

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  Les coinnosès répondant h la formule I possèdent des propriétés thé!'routiqUe8 de valeur. Ils sont notamment utiles dans le traitement des infections par protozoaires pathogènes 
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 tels qu'amibes ou trichomonas, par exemple Trichomonas vaginale. 



  Ces composas présentent en même temps une très faible toxicité. 
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  On a déjà obtenu lea composés de formule I par conden- sation de nitro. (ou-5) 1m11'Azoles substituas ou non en -2 sur la ehlorhydrine du glycol ou le p.tolunesulton8te de benxyloxydthyle, en OD0fAnt à chaud pendant un tempe R8SGZ long. Ces procédas, qui sont   longs,   ne conduisent   généralement   qu'à de faibles rendements en produit désiré, comme illustré pnr exemple 
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 dans le brevet canadien n  605.7 demnndd le 8 mai 1958. 



  La présente invention concerne un nouveau procède, rapide et économique, pour la préparation d'nydroxy-2' étliyl-3 n1tro-4 imidazoles substituas ou non en -2, é81gn'l aussi comme hydroxy-2* dthyl-1 nltro 5 iinidazoles substitués ou non en z. 



  Selon l'invention, ces composés peuvent être obtenue avec un degré de pureté excellent et des rendeMents élevés par condensa- 
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 tion d'un nitro-4. (ou -5) imidrzole substitue ou non en -2, de formule générale 
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 (dans laquelle R est défini comme ci-dessus) sur l'oxyde d'éthylène dans un milieu liquide contenant un acide organique solvant du dit imidazole, pnr exemple l'acide formique. 



   On effectue la condensation de préférence à   température   
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 ambiante, c'est-à-dire à 20-30*p mp1. on peut aussi opérera température plus basse ou plus   élevée,   par exemple entre 10 et 40 . 



  Des températures trop basses ralentissent la réaction et à des températures trop élevées on peut perdre de grandes quantités 

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 dioxyde d'thylnc par évaporation, ce qui Influence dètevors- blement 1* économie du proccdÉ . 



  L'acide organique peut être utilisa sous forme   concen-   
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 tirée ou diltié par de l'eau ou tout autre solvant. On peut égale- ment utiliser un mélange décides organiques, par exemple formique 
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 et trct3.eue. L'acide ou le Mélange d'acides doit être utilisé en quantité suffisante pour dissoudre complètement le nitro-4 (ou "5) imidmrole de départ k température ambiante, ce qui signifie qu'en   pratique   on en utilise plusieurs moles en excès par rapport au produit de déport. Un obtient les meilleurs résultats avec plus 
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 d'une mole d'oxyde d'éthylfene par rapport au nitro-4 (ou -5) 1midaole, et de préférence 3 à 5 moles, bien qu'on puisse égale- ment utiliser 1 ou plus de 5 moles d'oxyde d'éthylène. 



   Un effectue la condensation de   préférence   en   introdui-   
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 oont l'ostvde d'r1thvlne sous forme de gaz, liquide ou solution, dan une solution de nltro-4. (ou -5) imidnzole dnns l'ncide orgrniatie et en lnisssnt 1f\ réaction se produire sans apport extérieur de chaleur. 



   On isole ensuite les produits de la réaction par 
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 toute méthode connu , pnr oxe-ntue en éllmlnrnt le solvant par diat.il.tntion ot en purifiant le produit par cristallisation. 



  LF! fup\r1()r1 V du présent procdt" sur les prooddéo connus apparaît {.Jtnlp,t1f'nt par lo 1'111 t que le produit de départ peut être récupéré facilement à   l'état   très pur et   utilise   dans une condensation ultérieure sans purification. 
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 lna les emplois thérapeutiques, les nouveaux 1m1dAoleft , sont   utilisés   do   préférence   tels quels ou sous forme de sels d'addition avec Ion acides relativement inoffensifs envers 
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 l'or'l'Iniume nnimnl nux doses thérapeutiques des sels (par exemple chlorhydrate, suJfntes, acétates etc.) afin que les propriétés phtf^ia.oainuea bénéfinueo inhérentes à ces bases ne soient pas perturbées pnr les effets secondaires dus aux anions. 

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    Les exemples suivants illustrent l'invention t   Exemple 1. 
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  Zon introduit lentement 2,3 g d'oxyde d'ethylene dans une solution de 1,27 g de méthyl-ii nitro-4 imidazole dans 10 cm3 d'acide fornique à 93,s! en maintenant la to:np, rature au-dessous de 35 . On .laisse la solution à température ambiante pendant 30 minutes, puis élimine le solvant par distillation sous vide et reprend le   résidu   par 2-3 cm3 d'eau. Le produit de départ non réagi, insoluble, est récupéré par filtration) on récupère ainsi 0,33 g de produit pratiquement pur. On alcalinise le filtrat par une solution de soude et isole le méthyl-2   hydroxy-2'     éthyl-3   nitro-4 imidazole cristallin par filtration. Le rendement est 
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 de Cl,3 de produit sec fondant à 148 . L'extraction du filtrat au chloroforme, suivie d'élimination sous vide du solvant, donne encore 0,20 g du produit.

   Une recristallisation dans le mélange acétate   d'éthyle/méthanol     élve   le point de fusion à 160 . Le rendement est ainsi de 82% par rapport eu produit de départ non   récupéré.   
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 kxemiola On introduit lentement 11,0 g d'oxyde d'éthylène dans une solution de 6,35 g de a tny..: nitro-4 imidazole dans 50 cm3 d'acide forlt,rue à 65, en Maintenant la température à 25.30". 



  Quand l'Addition est ter'1nf,' on laisse le mélange reposer à   température   ambiante pendant 75 minutes de plus. Le traitement   du mélange réactionnel comme à l'exemple 1 donne 2,6 g du produit   
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 de départ pratiquement pur et ejO6 g de méthyl-2 hydroxy-2#   éthyl-3     nitro-4   iinidazole brut, fondant à 152 . 



     Apres   une recristallisation dans le mélange acétate 
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 dthyie/mrthanol le produit fond à 160 . Le rendement est ainsi de 100% par rapport au produit de départ non récupéré. 

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  On introduit lentement 11 g d'oxyde   d'éthylène   dans 
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 une solution de 6,35 g de m6thyl-2 nitro-4 imidazole dans 60 cam3   d'acide   fornique à 65%.   Apres   1 heure de repos à   température     amiante   on traite le mélange réactionnel de la manière   habi-   
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 tuelle. On rc'cupre 3,1 g de produit de départ pratiquement pur et 4,35 g de méthvl-2 hydroxy-2' éthyl-3 nitro-A imidazole fondant 150-1520e et fondant à 161  après une recristallisation dans'le mêlant?*? 7cts.te d'éthyle/méthanol. Le rendement est de 99w par rapport au produit de départ non   récupéré    
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 àxcnl.e.. 



  On introduit lentement 11 g d'oxyde d'éthylène dans une solution de 6,35 g de ra<5thyl-2 nitro..4 imidazole dans 50 ct93 du   mélange   1:1 d'acides formique et acétique. On laisse reposer pendant 2 heures et demie à   température     ambiante   et traite le mélange réactionnel de la   manière   usuelle. On récupère   0,52   g de 
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 produit de départ pratiquement pur et 6,2- g de methyl-2 hydroxy-2' dthyl"3 nitro"4 imidazole fondant à 153-1550; et fondant à 161  Pprs une recristallisation dans le mélange acétate dlethyle/mdthanol. Le rendement est de 80,1 sur le produit de déport non récupéré. 



  Une solution de lOï5 g d'oxyde d'éthylène dans 15 em3 de méthanol est introduite par portions dans une solution de 
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 6j35 g de methyl-2 nitro-4 imidazole dans 35 cm3 d'acide formique      à 98%. On laisse reposer pendant 90 minutes à   température     ambiante        
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 et traite le mc'lsnee réaetîonnel de la manière usuelle. On récupère ! i 2,13 g de produit de départ pratiquement pur et 3,79 g de   méthyl-2        
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 hydroxv-2* /-thyl-3 nitro-4 lnidazole fondant à 152-153", et fondant à 1610 après une recristallisation dans le mélange acétate d' éthyle/ m('thanols Le rendement est de 65,5," par rapport au produit de départ non récupéré. <

Claims (1)

1. EMI6.1

   R E S U M b ..........................- ri - #> #> ## ## # >mh<# procede de préparation d'un n(.r1v de loîmidezole de formule gén(rttlo EMI6.2 EMI6.3 dans leouella h est choisi dons le groupe comprenant un atome d'hydro!?,'ne et les radicaux nlcoyle (contenant de 1 à 5 atome de carbone), afH1e, arolcoyle et cycionicoylo, cafftct6rlstJ en ce qu'on fait rPA1r un nitro-4 (ou -5) 1I11irtF<:ole de formule gn('rale ! ta EMI6.4 EMI6.5 (dans laquelle R est défini comme ci-dessus) EMI6.6 et l'oxyde dP4thyléne drlns un milieu liou1rlo contenant un acide organique solvant du dit nltro-4 (ou -5) îinidazolej notamment l'acide formique, et isole le dit dr1v(' de .1.'1rIl1dy.ole.